DE69610037T2

DE69610037T2 - Verfahren zur Herstellung von 2-(2'-Hydroxyphenol)-Benzotriazolverbindungen

Info

Publication number: DE69610037T2
Application number: DE69610037T
Authority: DE
Inventors: Lal Chand Vishwakarma
Original assignee: Eastman Kodak Co
Current assignee: Eastman Kodak Co
Priority date: 1995-06-29
Filing date: 1996-06-21
Publication date: 2001-05-03
Anticipated expiration: 2016-06-22
Also published as: DE69610037D1; EP0751134A1; EP0751134B1; US5670654A; JPH0948768A

Description

Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese von 2-(2'-Hydroxyphenyl)- benzotriazol-Verbindungen, die als Vorläufer für die Synthese von ultraviolette Strahlung absorbierenden Verbindungen geeignet sind.
2-(2'-Hydroxyphenyl)benzotriazol-Verbindungen sind aus dem Stande der Technik als ultraviolette Strahlung absorbierende Verbindungen bekannt, die für Anstrichmittel, plastische Materialien, Polymere und Beschichtungen geeignet sind. Derartige Verbindungen werden besonders in fotografischen Silberhalogenid-Elementen verwendet, insbesondere sind sie geeignet für den Schutz von gelben, purpurroten und blaugrünen Bild-Farbstoffen in farbfotografischen Kopien vor dem Ausbleichen. Derartige Verbindungen mit einem 4'- oder 5'- Hydroxy- oder Amino-Substituenten sind aus dem Stande der Technik bekannt und werden zur Herstellung verschiedener ultraviolette Strahlung absorbierender Derivate der 4'- oder 5'- Substituenten verwendet. Die Verwendung von derartigen 4'- oder 5'-Hydroxy- oder Aminosubstituierten Verbindungen wird beispielsweise beschrieben in der US 3 123 058; US 3 072 585; EP 0 190 003; US S 372 922 und der veröffentlichten japanischen Patentanmeldung (Kokai) Nr. 63 [1988]-55542; der FR I 330 378; FR 1 324 898; FR 1 324 897; GB 991 204; GB 991 320; GB 991 142; GB 991 630 und der GB 991 204 sowie in den dort zitierten Literaturstellen.
Aus dem Handel erhältliche 2-(2'-Hydroxyphenyl)benzotriazole der Formel (VIII) unten:
mit 3',5'-Dialkyt-Substituenten (oder nur mit einem Substituenten oder keinem Alkyl- Substituenten), scheinen leicht aus ihren entsprechenden Azo-Farbstoffen durch bekannte Ringschluß-Methoden erhältlich zu sein. Andererseits sind den Verbindungen der Formel (VIII) ähnliche Verbindungen, jedoch mit einem 4'- oder 5'-Amino- oder Hydroxy- Substituenten (vergleiche Formel (VII) unten), schwierig in hohen Ausbeuten zu erhalten, durch reduktiven Ringschluß der entsprechenden Azo-Farbstoff-Verbindungen der Formel (IV):
worin X für O, S oder NR&sub8; steht.
In einer Arbeit von J. Rosevear und J. F. K. Wilshire im Australian Journal of Chemistry, Band 40, Seiten 1663-1673 (1987) wird ein Verfahren zur Herstellung von 2-(2',4'- Dihydroxyphenyl)benzotriazolen beschrieben, in dem zunächst die entsprechenden Azo- Farbstoffe mit 2',4'-Dimethoxy-Substituenten hergestellt werden. Diese werden dann mit Thioharnstoff-S,S-dioxid einem Ringschluß unterworfen. Die 2',4'-Dimethoxy-substituierten Farbstoffe werden hergestellt, durch Umsetzung der entsprechenden Methoxy-substituierten Aniline mit 2-Nitronitrosobenzolen. Eine Schwierigkeit im Falle des vorerwähnten Verfahren ist jedoch, daß die 2',4'-Dimethoxy-substituierten Azo-Farbstoffe nur in relativ niedrigen Ausbeuten (0% bis 67%) erhalten werden. Weiterhin muß das entsprechende Dimethoxyanilin als Ausgangs-Reagens verwendet werden. Die US 3 ß72 585 beschreibt den Ringschluß eines 2',4'-Dihydroxy-substituierten Azo-Farbstoffes unter Verwendung von Zink-Staub, um die entsprechende Benzotriazol-Verbindung zu erhalten. Die erhaltenen Ausbeuten sind jedoch relativ gering. Weiterhin ist Zink-Staub für viele Situationen aus Umweltschutz-Gründen unakzeptabel.
Wünschenswert wäre es, wenn ein alternatives Verfahren zur Herstellung von 2-(2'- Hydroxyphenyl)benzotriazol-Verbindungen mit einem 4'- oder 5'-Hydroxy- oder Amino- Substituenten bereitgestellt werden könnte, das gute Gesamt-Ausbeuten liefert und das umweltverträglich ist.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Erkenntnis zugrunde, daß bei der Herstellung einer Verbindung der Formel (VII) unten, der als Zwischen-Verbindung dienende, entsprechende Azo-Farbstoff in vorteilhafter Weise zunächst mit ungeschützten Hydroxy- oder Aminophenolen (d. h. -OH, -NH&sub2; oder -NHR&sub8;) hergestellt wird. Derartige Gruppen können dann vor dem reduktiven Ringschluß unter Erzeugung der entsprechenden Benzotriazol-Verbindung geschützt werden, und die schützenden Gruppen können unter Erzeugung der Verbindung (VII) entfernt werden.
Demzufolge wird durch die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VII) bereitgestellt:
worin:
R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; unabhängig voneinander stehen für: H, Halogen; Cyano; -CO&sub2;Y, worin Y für H steht oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 (vorzugsweise 1 bis 6) Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe mit 6 bis 20 (vorzugsweise 6 bis 10) Kohlenstoffatomen; eine Carbamoylgruppe mit 1 bis 12 (vorzugsweise 2 bis 9) Kohlenstoffatomen; eine Sulfoxidogruppe mit 0 bis 12 (vorzugsweise 2 bis 4) Kohlenstoffatomen; eine Sulfonylgruppe mit 0 bis 12 (vorzugsweise 1 bis 10) Kohlenstoffatomen; eine Sulfonatogruppe mit 0 bis 12 (vorzugsweise 1 bis 10) Kohlenstoffatomen; eine Sulfonamidogruppe mit 0 bis 12 (vorzugsweise 1 bis 10) Kohlenstoffatomen; eine Alkylgruppe mit 1 bis 18 (vorzugsweise 1 bis 10) Kohlenstoffatomen; eine Alkoxygruppe mit 1 bis 18 (vorzugsweise 1 bis 10) Kohlenstoffatomen; eine Arylgruppe mit 6 bis 20 (vorzugsweise 6 bis 10) Kohlenstoffatomen; eine Heteroarylgruppe mit 5 bis 20 (vorzugsweise 5 bis 10) Atomen und mit 1 bis 4 (vorzugsweise 1 bis 3) Heteroatomen, ausgewählt aus O, N oder S, eine Aryloxygruppe mit 6 bis 20 (vorzugsweise 6 bis 10) Kohlenstoffatomen; oder worin beliebige zwei oder mehr voneinander benachbarten Reste R&sub1; bis R&sub4;, oder R&sub6; und R&sub7; gemeinsam oder R&sub6; und R&sub5; gemeinsam, wenn sie einander benachbart sind, zusammen eine 1 bis 10 Kohlenstoffatome aufweisende, alicyclische Gruppe bilden können, oder worin sie zusammen mit den Kohlenstoffatomen des Benzolringes, an den sie gebunden sind, eine aromatische Gruppe mit 6 bis 20 (vorzugsweise 6 bis 10) Kohlenstoffatomen bilden können, oder eine Heteroarylgruppe mit 5 bis 20 (vorzugsweise 5 bis 10) Atomen mit 1 bis 4 (vorzugsweise 1 bis 3) Heteroatomen, die ausgewählt sind aus O, N oder S; oder R&sub7; für OH steht;
X für O, S oder NRg steht, worin R&sub8; für H steht, eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 (vorzugsweise 1 bis 6) Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe mit 6 bis 20 (vorzugsweise 6 bis 10) Kohlenstoffatomen, oder eine Heteroarylgruppe mit 5 bis 20 (vorzugsweise 5 bis 10) Atomen mit 1 bis 4 (vorzugsweise 1 bis 3) Heteroatomen, ausgewählt aus O, N oder S;
wobei die Methode umfaßt:
Schutz von -XH und -OH an einer Verbindung der Formel (IV) unten, unter Erzeugung einer geschützten Verbindung, durch Bildung von -X(PG) bzw. -O(PG&sub1;), worin PG und PG&sub1; Gruppen darstellen, die nicht während einer nachfolgenden Ringschluß-Stufe entfernt werden und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: einer Alkylgruppe mit 1-18 Kohlenstoffatomen, mit oder ohne 1 bis 6 unterbrechenden Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoff-Atomen; einer Acylgruppe mit 1-18 Kohlenstoffatomen; einer Carbamoylgruppe mit 1 bis 24 Kohlenstoffatomen; einer Sulfonylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen; einer Benzylgruppe; einer Tetrahydropyranylgruppe; und einer Trialkylsilylgruppe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen:
worin R&sub1; bis R&sub7; und X die oben für die Formel (VII) angegebenen Bedeutungen haben;
Durchführung eines Ringschlusses durch Umsetzung der geschützten Verbindung der Formel (IV) mit einem Reduktionsmittel, unter Erzeugung einer Verbindung der Formel (VI):
und
Befreiung der Verbindung der Formel (VI) von der Schutzgruppe, unter Erzeugung der Verbindung der Formel (VII), durch Ersatz von PG und PG&sub1; durch H; wobei das Verfahren in Abwesenheit von Zink-Staub durchgeführt wird.

Ausführungsformen der Erfindung

o-Nitroazobenzole vom Typ (IV-A) und (IV-B) können leicht in Keto-Form (IX) und in Imino-Form (X) existieren:
aufgrund einer ausgedehnten Konjugation. Dies kann den reduktiven Ringschluß kompliziert machen, durch Erzeugung von mehreren unerwarteten Nebenprodukten, als Folge eines Aufbruches der einzelnen N-N-Bindung oder einer vollständigen Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe und aufgrund anderer Probleme. Diese Faktoren können die Ausbeute der erwünschten Produkte (VII) beträchtlich vermindern.
Ohne Bindung an die vorliegende Beschreibung wird angenommen, daß der Schutz der OH- und NH&sub2;-Gruppen, wie oben beschrieben (so daß sich kein freies H an diesem befindet), einen sauberen und effektiven Ringschluß zu Benzotriazolen unterstützt, durch Verhinderung der Formation der Keto- und Imino-Formen von (IV-A) und (IV-B). Ein reduktiver Ringschluß der geschützten Azo-Farbstoffe kann dann leicht erreicht werden, durch üblicher Weise benutzte, aus dem Stande der Technik bekannte Reduktionsmittel, z. B. Thioharnstoff-S,S- dioxid, Saccharide mit einer Aldehydgruppe in Gegenwart von Fluorenol als Katalysator, Ammoniumsalzen der Ameisensäure in Gegenwart von Pd-C und dergleichen. Infolgedessen kann die Verwendung des traditionell verwendeten Zink-Staubes, der aus Umweltschutz-Gründen unakzeptabel ist, vermieden werden. Die Schutzgruppen-Entfernung nach dem Ringschluß kann nach üblichen, aus dem Stande der Technik bekannten Methoden erfolgen.
Wenn in der obigen Formel (I) Bezug genommen wird auf benachbarte Gruppen R&sub1; bis R&sub7;, so bedeutet dies, daß sie an die gleichen Kohlenstoffatome des dargestellten Benzol- oder 2'-Hydroxyphenyl-Ringes gebunden sind, wobei die Kohlenstoffatome miteinander verbunden sind. Es gilt ferner, daß vorzugsweise R&sub3; steht für F, Cl, Br, Cyano, Carboxy, Carbalkoxy, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 18 (vorzugsweise 1 bis 8) Kohlenstoffatomen, oder eine Sulfonylgruppe mit 0 bis 12 (vorzugsweise 1 bis 10) Kohlenstoffatomen; R&sub7; steht für H oder OH; R&sub5; und R&sub6; stehen unabhängig voneinander für eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 (vorzugsweise 1 bis 8) Kohlenstoffatomen oder H; und R&sub1; und R&sub2; stehen unabhängig voneinander für H, Cl oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 18 (vorzugsweise 1 bis 8) Kohlenstoffatomen.
In dem Verfahren der vorliegenden Erfindung ist -OH ferner an der Formel (IV) vor der Ringschluß-Stufe geschützt, unter Erzeugung von -O(PG&sub1;), wobei PG&sub1; eine von H verschiedene Gruppe ist, die während einer nachfolgenden Ringschluß-Stufe nicht entfernt wird, oder sie besteht aus einer Acylgruppe mit 1-12 (oder 2 bis 12, jedoch vorzugsweise 1 bis 10) Kohlenstoffatomen, einer Carbamylgruppe mit 1 bis 24 (vorzugsweise 2 bis 10) Kohlenstoffatomen, oder einer Sulfonylgruppe mit 1 bis 12 (vorzugsweise 1 bis 10) Kohlenstoffztomen. PG&sub1; kann somit aus der gleichen Gruppe wie PG bestehen oder aus einer von dieser verschiedenen Gruppe.
Die Angabe bezüglich PG oder PG&sub1;, daß sie während der nachfolgenden Ringschluß- Stufe nicht entfernt werden, bedeutet, daß mehr als 50% (vorzugsweise mehr als 70%, in am meisten bevorzugter Weise mehr als 90%) an der Verbindung der Formel (VI) nach der Ringschluß-Stufe und vor der Entfernung der Schutzgruppe verbleiben. Zu verschiedenen Gruppen, die für PG und PG&sub1; geeignet sind, gehören: eine Alkylgruppe mit 1-18 (vorzugsweise 1 bis 10) Kohlenstoffatomen, mit oder ohne 1 bis 6 die Gruppe unterbrechenden Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoff-Atomen; eine Acylgruppe mit 1-18 (vorzugsweise 1 bis 10) Kohlenstoffatomen; eine Carbamylgruppe mit 1 bis 24 (vorzugsweise 2 bis 10) Kohlenstoffatomen; eine Sulfonylgruppe mit 1 bis 18 (vorzugsweise 1 bis 10) Kohlenstoffatomen; die Benzylgruppe; eine Tetrahydropyranylgruppe; und eine Trialkylsilylgruppe mit 3 bis 20 (3 bis 10) Kohlenstoffatomen. Zu Beispielen von solchen Gruppen gehören Methyl; Ethyl; n-Propyl; Isopropyl; Butyl; Pentyl; t-Butyl; t-Amyl; Methoxymethyl; Methoxyethoxymethyl; Formyl; Acetyl; Benzoyl;
SO&sub2;R&sub1;&sub0;, worin R&sub1;&sub0; ausgewählt ist aus Methyl, Ethyl, Phenyl oder p-Toiuolsulfonyl; Dialkylcarbamyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen (z. B. Dimethylearbamyl oder Diethylcarbamyl); die Benzylgruppe; eine Tetrahydropyranylgruppe; und eine Trialkylsilylgruppe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen (z. B. Trimethylsilyl); oder COR&sub9;, worin R&sub9; steht für Methyl, Ethyl oder Phenyl; eine Phenylgruppe; Pyridinyl; Imidazoyl; Pyrrolyl; Furyl; und Thienyl.
Steht R&sub7; in (VII) für OH, so ist diese OH-Gruppe an der Formel (IV) auch vor der Ringschluß-Stufe geschützt, unter Bildung von -O(PG&sub1;), worin PG&sub1; eine von H unterschiedliche Gruppe ist, die während einer nachfolgenden Ringschluß-Stufe nicht entfernt wird, oder sie steht für eine Acylgruppe mit 1-12 Kohlenstoffatomen, eine Carbamylgruppe mit 1 bis 24 Kohlenstoffatomen oder eine Sulfonylgruppe mit 1 his 12 Kohlenstoffatomen. Beispiele für geeignete PG&sub1;-Gruppen sind die gleichen; die oben für PG&sub1; angegeben wurden.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung kann auch die Formation der Verbindung der Formel (IV) umfassen, durch Diazotierung der Verbindung der Formel (I) mit einem wäßrigen, sauren Nitritsalz, unter Gewinnung der Verbindung der Formel (II), und Kupplung der Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel (III), unter Gewinnung der Verbindung der Formel (IV), wie unten im Schema 1 dargestellt ist. Schema 1
worin R&sub1; bis R&sub7; und X die oben für Formel (VII) angegebene Bedeutung haben.
Die vorliegende Erfindung kann die Diazotierungs-Stufe anwenden, zur Herstellung von ungeschützten Verbindungen der Formel (IV), in Ausbeuten von 87 bis 99%, durch Diazotierung von 2-Nitroanilinen und Kondensation mit Resorzin, Phlorogluzin oder 3- Aminophenolen oder 4-Aminophenolen, nach dem allgemeinen Verfahren, das aus dem Stande der Technik bekannt ist, beispielsweise aus: US 3 072 585; US 3 159 646; US 3 813 255 und US 4 780 541; der schwebenden US-Patentanmeldung mit der Serial-Nummer 08/313 492; und der FR 1 330 378; FR 1 324 898; FR 1 324 897; GB 991 204; G8 991 320; GB 991 142; GB 991 630 und GB 991 204 sowie den dort zitierten Literaturstellen. Diese Literaturstellen und alle anderen Literaturstellen, die im Falle der vorliegenden Anmeldung zitiert werden, werden hier in ihrer Gesamtheit eingeführt.
Bezüglich des Schutzes von Verbindungen der Formel (IV) gilt, wie bereits angegeben, daß verschiedene Schutzgruppen verwendet werden können. Es ist verständlich, daß die genauen Reaktionsbedingungen, die angewandt werden, von der verwendeten Schutzgruppe abhängen. Reaktionsbedingungen für verschiedene Schutzgruppen werden in größerem Detail in den unten zitierten Literaturstellen beschrieben.
Bezüglich der Ringschluß-Stufe gilt, daß diese vorzugsweise durchgeführt wird, durch Umsetzung der geschützten Verbindung der Formel (IV) mit einem Reduktionsmittel, das ausgewählt ist aus einem Thioharnstoff-S,S-dioxid und einem Dithionitsalz (wie z. B. einem Alkalimetallsalz, z. B. Natrium- oder Kaliumdithionit) in einer basischen, wäßrigen Lösung. Die wäßrige Lösung ist vorzugsweise eine alkoholische, wäßrige Lösung, und die Reaktions- Temperatur kann bei etwa 60 bis 80ºC etwa 2 bis 3 h lang gehalten werden. Die Alkohole können beispielsweise ausgewählt werden aus Ethanol, Methanol und Isopropanol. Die Lösung kann beispielsweise, bezüglich des Hydroxidions, zwischen 1 bis 6 N liegen. Eine bevorzugte Lösung ist 4 N Natriumhydroxid in einer 50/50 (auf Volumen-Basis) Methanol/Wasser-Lösung.
Bezüglich der Ringschluß-Stufe gilt, daß diese nach verschiedenen bekannten Methoden durchgeführt werden kann. Hierzu gehört eine katalytische Hydrierung der geschützten Verbindung der Formel (IV). Eine katalytische Hydrierung erfolgt üblicherweise unter hohem Druck (z. B. 2-20 Atmosphären) Wasserstoffgas in Gegenwart eines Katalysators, wie z. B. Palladium-Holzkohle oder Platin, oder einer Kombination von Platin und Palladium. Eine andere Ringschluß-Stufe verwendet einen geeigneten Wasserstoff-Donor, wie z. B. ein Formiatsalz (z. B. ein Alkalimetallsalz, wie z. B. Natrium- oder Kaliumformiat oder Ammoniumformiat) in Gegenwart eines Katalysators (wie z. B. einem Palladium-Holzkohle-Katalysator).
Bezüglich der Stufe, in der die Schutzgruppe entfernt wird, gilt, daß die genauen Bedingungen, die angewandt werden, verschieden sind, je nach der speziell verwendeten Schutzgruppe. Im Falle von bestimmten Gruppen, die dazu benutzt werden, um die 2'- Hydroxygruppe oder R&sub7;, wenn R&sub7; eine Hydroxygruppe ist, zu schützen (diese Gruppen werden hier als PG&sub1; bezeichnet), können diese in manchen Fällen während des Ringschlusses entfernt werden. Zu derartigen Gruppen gehören eine Acylgruppe mit 1-12 Kohlenstoffatomen, eine Carbamylgruppe mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen oder eine Sulfonylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Diese speziellen Gruppen werden durch Hydrolyse während der Ringschluß- Stufe (zu einem anderen Zeitpunkt als während der katalytischen Hydrierung) entfernt. Speziell werden die vorerwähnten, speziellen Gruppen während des Ringschlusses entfernt, unter Verwendung von Thioharnstoff-S,S-dioxid oder einem Dithionitsalz.
Werden PG oder PG&sub1; ausgewählt aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einer Benzylgruppe, so kann die geschützte Verbindung der Formel (VI) von ihrer Schutzgruppe befreit werden, in Gegenwart eines Bortrihalogenides in einem halogenierten Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel. Zu Beispielen von geeigneten halogenierten Kohlenwasserstoff-Lösungsmitteln gehören Methylenchlorid, Chloroform und Dichloroethan. Liegt zusätzlich in einem Falle eine Benzylgruppe vor, so kann diese entfernt werden, durch eine wäßrige Mineralsäure oder durch katalytische Hydrierung mit einem Palladium-Holzkohle-Katalysator. Ist PG ausgewählt aus einer Acylgruppe mit 1-18 Kohlenstoffatomen, einer Carbamylgruppe mit 1 bis 24 Kohlenstoffatomen oder einer Sulfonylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, so kann die Verbindung der Formel (VI) beispielsweise von ihrer Schutzgruppe befreit werden, durch eine wäßrig-saure oder basische Hydrolyse:
Ist PG ausgewählt aus einer Benzylgruppe oder einer Tetrahydropyranylgruppe, so kann die Verbindung der Formel (VI) von ihrer Schutzgruppe befreit werden, durch Umsetzung mit einer wäßrigen Mineralsäure. Ist PG ausgewählt aus einer Trialkylsilylgruppe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, dann wird die Verbindung der Formel (VI) von ihrer Schutzgruppe befreit, durch Umsetzung mit einem wäßrigen Fluoridsalz (wie beispielsweise einem Alkalimetallfluorid, z. B. Kalium- oder Natriumfluorid oder Tetrabutylammoniumfluorid), in Gegenwart eines organischen Co-Lösungsmittels (vorzugsweise Tetrahydrofuran). Zu Beispielen von Mineralsäuren gehören Schwefel-, Phosphor- sowie Chlorwasserstoffsäure.
Vorzugsweise werden sämtliche Stufen der Synthese der vorliegenden Erfindung ohne die Isolierung von Produkten durchgeführt (anders als das End-Produkt der Verbindung (VII)). Unter "nicht isoliert" ist in diesem Zusammenhang gemeint, daß Lösungsmittel oder andere flüchtige Verbindungen entfernt werden können, nicht jedoch nicht-flüchtige Verbindungen, die nicht entfernt werden, und Zwischenprodukte werden nicht isoliert.
Zu den Nitroanilinen, die zur Diazotierung verwendet werden können, gehören, ohne daß eine Beschränkung hierauf beabsichtigt ist, 2-Nitroanilin, 6-Methoxy-2-nitroanilin, 4- Methoxy-2-nitroanilin, 4,5-Dimethoxy-2-nitroanilin, 4-Chloro-2-nitroanilin, 4-Fluoro-2-nitroanilin, 4-Bromo-2-nitroanilin, 4,5-Dichloro-2-nitroanilin, 4-Cyano-2-nitroanilin, 4-Carboxy-2- nitroanilin und dergleichen.
Zu den Phenolen, die als Kupplungs-Komponenten verwendet werden können, gehören, ohne daß eine Beschränkung hierauf beabsichtigt ist, 3-Aminophenol, Resorzin, Phlorogluzin, 4-Chlororesorzin, 4-Fluororesorzin, 4-Cyanoresorzin, 4-Carboxyresorzin, 4-Ethylresorzin, 4-Methylresorzin, 4-Propylresorzin und dergleichen.
Zu Beispielen von 2-Nitroazobenzolen der Formel (IV) gehören, ohne daß eine Beschränkung hierauf beabsichtigt ist:
2-Nitro-(2',4'-dihydroxyphenyl)azobenzol,
2-Nitro-(2'-hydroxy-4'-aminophenyl)azobenzol;
2-Nitro-(2',4',6'-trihydroxyphenyl)azobenzol,
2-Nitro-4-chloro-(2',4'-dnhydroxyphenyl)azobenzol,
2-Nitro-4-fluoro-(2',4'-dihydroxyphenyl)azobenzol,
2-Nitro-4-methoxy-(2',4'-dihydroxyphenyl)azobenzol,
2-Nitro-4,5-dimethoxy-(2',4'-dihydroxyphenyl)azobenzol,
2-Nitro-4-methyl-(2',4'-dihydroxyphenyi)azobenzol,
2-Nitro-(2',4'-dihydroxy-5'-chlorophenyl)azobenzol,
2-Nitro-(2',4'-dihydroxy-5'-fluorophenyl)azobenzol,
2-Nitro-(2',4'-dihydroxy-5'-ethylphenyl)azobenzol,
2-Nitro-4,6-dichloro-(2',4'-dihydroxyphenyl)azobenzol.
Ein wesentlicher Aspekt der vorliegenden Erfindung ist der "direkte Schutz" von Azo- Farbstoffen der Formel (IV), unter Erzeugung der geschützten Azo-Farbstoffe der Formel (V), wie im folgenden dargestellt:
Die folgenden Schutzgruppen, wie z. B. Methyl (Me); Isopropyl (i-Pr); Benzyl (Bz); Trimethylsilyl (TMS); Tetrahydropyranyl (THP); Acetyl (Ac); p-Toluolsulfonyl (PTS); Dialkylcarbarnyl, z. B. Dimethylcarbamyl; Methoxymethyl (MOM); Methoxyethoxymethyl (MEM); t-Butoxymethyl- und Benzoylgruppen, usw., können verwendet werden.
Der Schutz und die Entfernung des Schutzes von phenolischen Gruppen und Aminogruppen ist aus dem Stande der Technik allgemein bekannt. Bezüglich notwendiger Details zu diesem Thema sei verwiesen auf das Buch von T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Ausgabe, Verlag Wiley Interscience, New York, 1991. Zu anderen wichtigen Literaturstellen, die für die vorliegende Erfindung geeignet sind, gehören beispielsweise die Sulfonylierung und Desulfonylierung von Phlorogluzin, wie sie beschrieben wird von R. S. -Obregon, G. Hurtado, H. Barrios, B. Ortiz und F. Yuste in Organic Preparations and Procedures International, Band 18(3), Seiten 145-148 (1986); eine wirksame Demethylierung von Phenolethern mit Siliciumtetrachlorid / Natriumiodid ist beschrieben worden von M. V. Bhatt und S. S. EI-Morey in Synthesis, Seite 1048 (1982) und ebenfalls von C. C. Kanakam und Mitarbeitern im Journal of Chemical Society, Perkin Transaction I, Seiten 1907-1913 (1989); eine derartige Demethylierung wurde auch beschrieben von I. Rani in Indian Journal of Chemistry, Band 25B, Seite 1251 (1986), unter Verwendung von wasserfreiem AlCl&sub3; in Acetonitril; die Verwendung von Bortribromid in Methylenchlorid für die Demethylierung wurde beschrieben von 1 Rosevear und J. F. K. Wilshire in dem Ausiralian Journal of Chemistry, Band 40, Seiten 1663-1673 (1987) (die auch zitiert wird als ein der vorliegenden Erfindung am nächsten liegender Stand der Technik); eine Anzahl von billigeren Alternativen für eine nahezu quantitative Demethylierung wurde beschrieben von F. Xi, W. Basset, Jr. Und O. Vogl in Makromnlekular Chemistry, Band 185, Seiten 2497-2509 (1984), durch Verwendung von trockenem Bromwasserstoffgas in trockenem Dimethylformamid; die Verwendung von konstant siedender Bromwasserstoffsäure (48%) für die Demethylierung wurde beschrieben von N. A. Evans im Ausiralian Journal of Chemistry, Band 34, Seiten 691-695 (1981); der Schutz durch eine Tetrahydropyranylgruppe (THP) wurde beschrieben von CC. Kanakam und Mitarbeitern im Journal of Chemical Society, Perkin Transaction 1, Seiten 1907-1913 (1989) und von R. D. Johnston und Mtarbeitern in Synthesis - Stuttgart, Ausgabe 5, Seiten 393-394 (1988), unter Anwendung von Reillex 425-Hydrochlorid als Katalysator. Andere Schutzgruppen, die in Tabelle 1 aufgeführt sind, sind ziemlich leicht nach der Ringschluß-Stufe entfernbar, durch Säure- oder Basen-Hydrolyse, wie sie nach dem Stande der Technik üblich ist.
Tabelle 1 veranschaulicht Beispiele, die den Schutzbereich dieser Erfindung nicht beschränken, von geschützten Azo-Farbstoffen der Formel (VA). Tabelle 1
Tabelle 2 veranschaulicht Beispiele, die den Schutzbereich dieser Erfindung nicht beschränken, von geschützten Azo-Farbstoffen der Formel (VB). Tabelle 2
Die reduktive Ringschluß-Stufe kann nach dem Schema 2 unten durchgeführt werden. Schema 2
in ausgezeichneter Ausbeute, durch Verwendung von Thioharnstoff-S,S-dioxid, lediglich, wenn die Schutzgruppe (PG) gegenüber einer Base, wie z. B. Natriumhydroxid, unter den beschriebenen Reaktionsbedingungen stabil ist. Der reduktive Ringschluß von (V), mit Basenstabilen, schützenden Gruppen, kann auch durch Verwendung von anderen Reduktionsmitteln durchgeführt werden, wie z. B. durch Verwendung von Natriumdithionit, wie es beschrieben wurde von J. K. Makrandi und V. Kumari in Synthetic Communications, Band 20 (12), Seiten 1885-1888 (1990); die JP 92078633-B verwendet dieses Reagens in Verbindung mit Natriumformiat; durch einen Edelmetall-katalysierten, hydrogenativen Ringschluß, wie er weit verbreitet nach dem Stande der Technik durchgeführt wird; durch Aldehyd-enthaltende Saccharide, wie es in der US 5 262 541 beschrieben wird, und dergleichen. Der reduktive Ring- schluß von (V), mit Säure-Basen-labilen, schützenden Gruppen, z. B. Aeetyl, Benzoyl, Sulfonyl und dergleichen, kann unter nahezu neutralen Bedingungen durchgeführt werden, wie z. B. durch einen Edelmetall-katalysierten Ringschluß, wie es allgemein aus dem Stande der Technik bekannt ist, oder durch ein Wasserstoff spendendes Reagens, wie z. B. durch Ammoniumsalze der Ameisensäure in Verbindung mit Pd-C.
Die folgenden, nicht-beschränkenden Beispiele dienen dazu, die vorliegende Erfindung zu veranschaulichen. Beispiel 1 (Direkter Schutz)
Der ungeschützte Azo-Farbstoff (XI) wurde in 99%-iger Ausbeute hergestellt, durch Kondensation von 2-Nitrophenyldiazoniumchlorid (erhalten durch Diazotierung von 2- Nitroanilin mit Natriumnitrit in Chlorwasserstoffsäure) mit Resorzin, wobei das übliche Verfahren angewandt wurde, wie es aus dem bereits zitierten Stande der Technik bekannt ist. Der Azo-Farbstoff(XI) wurde in dieser Reaktion ohne weitere Kristallisation verwendet, da er eine Reinheit von 98-99% besaß, wie durch HPLC-Analyse festgestellt wurde. Eine Mischung von ungeschütztem Azo-Farbstoff (XI) (25,9 g, 0,10 Mole), Dimethylsulfat (31,53 g, 0,25 Mole, 23,66 ml), wasserfreiem Kaliumcarbonat (69,0 g, 0,5 Mole) und trockenem Aceton (600 ml) wurde in einem 21 fassenden 3-Hals-Rundkolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, Wasser-Kondensator und Argongas-Einlaß, auf Rückfluß-Temperatur erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde 16 h lang unter kräftigem, mechanischem Rühren auf Rückfluß-Temperatur erhitzt. Die Reaktion wurde durch TLC überwacht, unter Verwendung von Silicagel-Platten und Methylenchlorid als Entwicklungs-Lösungsmittel. Auch HPLC zeigte gerade eine Spitze, entsprechend dem Produkt (XII) mit einer Verweilzeit von 16,3 min. Die Keaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und durch einen Trichter aus gesintertem Glas von mittlerer Porosität flitriert, um anorganische Feststoffe zu entfernen, die gründlich mit Aceton (4 · 50 ml) gewaschen wurden, um das restliche Produkt und nicht-umgesetztes, überschüssiges Dimethylsulfat in das Filtrat zu überführen. Das Lösungsmittel wurde mittels eines Rotations-Verdampfers entfernt. Hell-orange-farbenes, festes Material wurde in 500 ml kaltes Wasser überführt und mit einem Spatel in Gegenwart von 3,0 ml (Äquivalent von überschüssigem Dimethylsulfat) einer Ammoniumhydroxid-Lösung verrieben, um überschüssiges Dimethylsulfat zu neutralisieren. Nach einer Stunde wurde das Produkt mittels eines Trichters aus gesintertem Glas abgetrennt, mit kaltem Wasser (3 · 300 ml) gewaschen und an der Luft getrocknet. Die Ausbeule lag bei 28,27 g (98,4% der Theorie). Dieses rohe Material hatte eine Reinheit von 99%, ermittelt durch HPLC-Analyse, was keine weitere Reinigung für den reduktiven Ringschluß erforderte. Die folgenden analytischen Ergebnisse wurden für dieses rohe Produkt erhalten. Seine ¹H NMR-Daten in CDCl&sub3; (unter Verwendung von Tetramethylsilan als internen Bezug) zeigten Spitzen bei δ 7,9 (d, 1H; arom.), 7,75 (d, 1H, arom.), 7,65 (m, 2H, arom.), 7,5 (m, 1H, arom.), 6,55 (2 Dubletten, 2H, arom.), 4,0 (s, 3H, Methoxy) und 3,9 (s, 3H, Methoxy), was eine vollständige Methylierung beider phenolischer Gruppen des Ausgangs-Azo-Farbstoffes anzeigte. Seine Elementar-Analyse für die rohe Probe wurde bestimmt für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub3;N&sub3;O&sub4; (MG. 287,3), Berechnet: C: 58,53; H: 4,56; N: 14,63. Gefunden: G: 58,36; H: 4,57; N: 14,47.
Es sollte erwähnt werden, daß in der Arbeit von J. Rosevear und J. F. K. Wilshire im Australian Journal of Ohemistry, Band 40, Seiten 1663-1673 (1987) angegeben wird, daß der Azo-Farbstoff (XII) in einer Ausbeute von lediglich 49% erhalten wird, wohingegen nach dem Verfahren der Erfindung eine Ausbeute von 98,4% erhalten werden kann.
Dieses rohe Produkt, der geschützte Azo-Farbstoff (XII), wurde als solcher ohne weitere Reinigung in der reduktiven Ringschluß-Stufe, wie im folgenden Beispiel beschrieben, verwendet. Beispiel 2 (Reduktiver Ringschluß)
Nach Durchführung der neuen "Direkt-Schutz"-Stufe, wie in Beispiel 1 beschrieben, wurde der reduktive Ringschluß, wie in dem vorliegenden Beispiel 2 beschrieben, routinemäßig durchgeführt, nach dem Verfahren, das von J. Rosevear und J. F. K. Wilshire in der angegebenen Literaturstelle beschrieben wird, unter Verwendung von Thioharnstoff-S,S-dioxid in Gegenwart von Natriumhydroxid.
Somit wurde eine Mischung aus dem rohen, geschützten Azo-Farbstoff (XII) (11,49 g, 0,04 Mole), 4 N Natriumhydroxid (100 ml, 0,4 Mole) und Methanol (100 ml) magnetisch in einem Ölbad unter Argon verrührt. Nach dem die Temperatur des Bades 80ºC erreicht hatte, wurde Thioharnstoff-S,S-dioxid (9,52 g, 0,088 Mole) portionsweise zugegeben. Nach 15-20 min langem Rühren wurde die Reaktionsmischung zu einer Suspension einer farblosen, festen Masse in einer überstehenden, dunkelbraunen Lösung. Daraufhin wurde etwas weiteres Thioharnstoff-S,S-dioxid (4,76 g, 0,044 Mole) portionsweise zugegeben. Die überstehende Flüssigkeit wurde rasch schwach-gelb, und sie wurde während der nächsten 30 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Sie wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und in einen Verdampfungs-Kolben überführt, wobei das restliche Material mit Aceton (50 ml) ausgewaschen wurde. Organische Lösungsmittel aus dieser Mischung wurden auf einem Rotations-Verdampfer entfernt. Der wäßrige Rückstand wurde mit Methylenchlorid (500 ml) extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das abfiltriert wurde, worauf das Lösungsmittel von dem Filtrat auf dem Rotations-Verdampfer entfernt wurde. Das rohe, dicke Viskose-Produkt von hellbrauner Farbe wog 10,21 g (100% der Theorie), das einen Spot auf der TLC-Platte zeigte.
Etwas mehr rohes Produkt (XIII) von einem separaten Ansatz einer vorangegangenen Stufe wurde mit diesem Ansatz kombiniert, um in der nächsten Stufe verwendet zu werden. Die blaue Fluoreszenz dieser Spots unter UV-Licht war ein gutes Anzeichen für das geschützte, einem Ringschluß unterworfene Benzotriazol-Produkt (XIII). Das Viskose-Produkt wurde fest, wenn es mit einer geringen Menge von Pentan verrührt und bei Raumtemperatur einige Stunden lang aufbewahrt wurde. Sein ¹H NMR-Wert in CDCl&sub3;, unter Verwendung von Tetramethylsilan als internem Vergleich, zeigte Spitzen bei δ 7,95 (2 Dubletten, 2H, arom.), 7,55 (d, 1H, arom.), 7,4 (2 Dubletten, 2H, arom.), 6,6 (m, 2H, arom.), 3,86 (s, 3H, Methoxy) und 3,82 (s, 3H, Methoxy). Beispiel 3 (Stufe zur Entfernung der Schutzgruppe)
Diese Stufe konnte mit dem rohen Produkt (XIII) durchgeführt werden, ohne weitere Reinigung, unter Verwendung von Bortribromid als Reagens zur Abspaltung der Schutzgruppe, wobei nach dem Verfahren gearbeitet wurde, das in dem nächstliegenden Stande der Technik angegeben wird.
Das rohe Material (XIII) (13,99 g, 0,055 Mole) wurde in Methylenchlorid (100 ml) gelöst und in einen 11 fassenden 3-Hals-Rundkolben gebracht, der mit einem mechanischen Rührer ausgestattet war und sich in einem Eisbade befand, einem Wasser-Kondensator, verbunden mit einem Argon-Einlaß-Röhrchen durch ein Gummi-Septum, und einem Druckausgleichs-Tropftrichter mit einer Kapazität von 500 ml. Der Reaktor wurde mit Argongas ausgespült und auf 0ºC abgekühlt. Nach 10-15 min wurde eine 1M Lösung von Bortribromid in Methylenchlorid (200 ml, 0,2 Mole, 3,6 Mol-Äquivalent) tropfenweise zu der gerührten, homogenen Reaktionsmischung während 1 h zugegeben. Nach dem die Hälfte zugegeben worden war, trat ein grünlich-gelber Niederschlag auf. Der Reaktor-Inhalt wurde 24 h lang gerührt, wobei er sich auf Raumtemperatur erwärmen konnte. Die Reaktionsmischung wurde in 500 ml Eiswasser gegossen und portionsweise mit festem Natriumbicarbonat (67 g, 0,8 Mole) behandelt, wobei mit einem Glasstab gerührt wurde, um Bromwasserstoffsäure, die sich in situ bildete, zu neutralisieren. Methylenchlorid wurde auf einem Rotations-Verdampfer entfernt, der Kolben wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und sein Inhalt wurde mit 1 N Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 3-4 neutralisiert. Das feste Produkt wurde auf einem Sinterglas-Trichter abgetrennt. Es wurde mit Wasser gewaschen (2 · 200 ml) und an der Luft getrocknet. Die HPLC-Bestimmung des rohen Produktes ergab eine Reinheit von über 98%. Die Ausbeute betrug 11,71 g (94% der Theorie). Sein FD-MS-Spektrum zeigte Molekular-Ionen bei mle 227. Dieses Produkt war identisch mit einer authentischen Probe von (XIV).
Das folgende Beispiel, ein Ein-Gefäß-Verfahren, bei dem sämtliche Stufen, ausgehend von der Diazotierung des 2-Nitroanilins, kombiniert wurden, veranschaulicht weiter seine Eignung zur Herstellung.

Beispiel 4

(Ein-Gefäß-Verfahren)

Dieses Beispiel wurde durchgeführt auf einer 0,1 Mole-Basis von 2-Ntroanilin, wie unten beschrieben, in den Teilen A bis D, unter Verwendung des gleichen Reaktionskolbens. Ausgewählt wurde ein 41 fassender 4-Hals-Rundkolben, um goße Volumina von Reaktionsmischungen handhaben zu können, die in jeder Stufe während des Prozesses erwartet werden konnten.

Teil A:

2-Nitroanilin (13,8 g, 0,1 Mole) wurde in Eisessig (70 ml) gelöst, durch Erhitzen auf einer heißen Platte. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (28 ml, 36%-ige Lösung) wurde zugegeben, unter Erzeugung einer Aufschlämmung von 2-Nitroanilinhydrochlorid. Dies geschah separat in einem 500 ml fassenden Erlenmeyer-Kolben. Dieser wurde in ein Eis-Salz-Trocken-Eisbad (-10ºC) gebracht, um mit einem Magnetrührer gerührt zu werden. Dann wurde eine Lösung von Natriumnitrit (6,9 g, 0,1 Mole) in 20 ml destilliertem Wasser tropfenweise während 15 min zu der gerührten Aufschlämmung von 2-Nitroanilinhydrochlorid zugegeben. Es wurde eine klare, hellgelbe, homogene Lösung des Diazoniumsalzes erhalten. Diese wurde bei der gleichen Temperatur (-10 bis -5ºC) während der nächsten 10 min gerührt. Resorzin (12,0 g, etwa 0,1 Mole) wurde in 200 ml Wasser in dem zuvor beschriebenen 41 fassenden Reaktor gelöst, der dann in einem Eis- Salzbad abgekühlt und mechanisch gerührt wurde, worauf die Diazonium-Lösung tropfenweise durch einen Tropftrichter während 10-15 min zugegeben wurde. Der kräftig-rote Azo- Farbstoff bildete sich sofort. Nach vollständiger Zugabe konnte sich der Reaktor auf Raumtemperatur erwärmen, wenn das Eis in dem Eisbad schmolz. Nach 2 h wurde 1 l Wasser zugegeben, es wurde gerührt, und der feste Azo-Farbstoff wurde (ohne Rühren) innerhalb von 4 h absitzen gelassen. Der wäßrige Teil wurde vorsichtig von dem Azo-Farbstoff abdekantiert. Der Dekantierungs-Prozeß wurde zweimal wiederholt, um die meiste HCl, Essigsäure und NaCl zu entfernen. Das restliche Wasser aus dem Reaktor wurde durch azeotrope Abdestillation in 2 l Toluol abgetrieben. Wenn kein weiteres Wasser anfiel, wurde soviel wie möglich Toluol abdestilliert. Restliches Toluol wurde durch Verwendung eines Haus-Vakuums entfernt. Teil A war zu diesem Zeitpunkt beendet, wobei der Azo-Farbstoff nicht aus dem Reaktor entfernt wurde.

Teil B:

Der Reaktor mit dem Azo-Farbstoff wurde mit trockenem Aceton (600 ml), wasserfreiem Kaliumcarbonat (69,0 g, 0,5 Mole, 5 Mol-Äquivalente, obgleich 3 Mol-Äquivalente ausreichend gewesen wären) und Dimethylsulfat (31,53 g, 0,25 Mole, 23,7 ml, Dichte-1,333) beschickt. Der Reaktor wurde dann mittels eines Heizmantels auf Rückfluß-Temperatur erhitzt, wobei der Reaktor-Inhalt mechanisch 16-18 h lang gerührt wurde. Er wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und mit 3,0 ml Ammoniumhydroxid-Lösung behandelt. Soviel wie möglich Aceton wurde abdestilliert. Das restliche Aceton wurde durch Anwendung von Haus-Vakuum entfernt. Dieser Teil wurde zu diesem Punkt beendet, wobei der methylierte (geschützte) Azo-Farbstoff nicht aus dem Reaktor entfernt wurde.

Teil C:

In den Reaktor mit dem festen Material von Teil B wurde 1 l kaltes Wasser gegeben, es wurde gerührt, das feste Produkt wurde absitzen gelassen, und der wäßrige Teil wurde vorsichtig abdekantiert. Dann wurde das verbliebene Material mit Methanol (250 ml) und 4 N wäßrigem NaOH (250 ml) verdünnt. Es wurde mechanisch gerührt und auf 80ºC erhitzt. Die Temperatur wurde mittels eines Temperatur-Überwachungsgerätes mit einer Thermoelement- Sonde gesteuert, die in eine Thermometer-Hülle eingeführt wurde. Die Temperatur wurde bei 80ºC gehalten. Thioharnstoff-S,S-dioxid (21,6 g, 0,2 Mole) wurde portionsweise während 10- 15 min zugegeben. Nach Rühren während der nächsten 15 min wurde wiederum Thioharnstoff- S,S-dioxid (11,88 g, 0,11 Mole) portionsweise während 5 min zugegeben. Die überstehende braune Lösung veränderte ihre Farbe rasch in schwach-gelb. Sie wurde bei der gleichen Temperatur während der nächsten 30 min gerührt. Sie wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 1 l kaltem Wasser verdünnt und 16 h lang stehen gelassen. Das zyklisierte Produkt setzte sich wie ein Gummi auf dem Boden des Reaktors ab. Die wäßrige Schicht wurde abdekantiert. Sie wurde gewaschen und zwei weitere Male mit kaltem Wasser dekantiert (jedes Mal 500 ml). Das restliche Wasser wurde durch ein azeotropes Gemisch in Cyclohexan abdestilliert. Wenn sich kein weiteres Wasser abschied, wurde Cyclohexan durch Anwendung von Haus-Vakuum abdestilliert. Teil C wurde zu diesem Zeitpunkt beendet, ohne Entfernung des Produktes aus dem Reaktor.

Teil D:

Der Heizmantel wurde durch ein Eis-Salzbad ersetzt. Der Reaktor wurde mit trockenem Methylenchlorid (200 ml) versetzt und mechanisch verrührt, unter Gewinnung einer homogenen Lösung. Dann wurde eine 1M Lösung von Bortribromid in Methylenchlorid (400 ml, 0,4 Mole, 4 Mol-Äquivalente) tropfenweise während 1,5 h über einen Tropftrichter unter einem statischen Druck von Argongas zugegeben. Die homogene Anfangs-Lösung veränderte sich zu einer grünlich-gelben Feststoff Suspension, wobei etwas weiße Dämpfe entwickelt wurden, deren Bildung rasch aufhörte. Unter Rühren wurde die Suspension auf Raumtemperatur über 24 h erwärmen gelassen. Drei Hälse des Reaktors wurden geöffnet. Wasser wurde langsam eingetröpfelt, während die Suspension in einem Eis-Salzbad gekühlt wurde. Die Zugabe von Wasser wurde fortgesetzt, bis keine weiteren HBr-Dämpfe mehr entwickelt wurden. Erforderlich waren etwa 200 ml Wasser. Dieses wurde dann portionsweise mit festem Natriumbicarbonat behandelt, bis ein neutraler pH-Wert erhalten wurde. Zu diesem Zeitpunkt wurde der gesamte Inhalt des Kolbens in einen Verdampfungs-Kolben überführt. Das organische Lösungsmittel wurde auf einem Rotations-Verdampfer entfernt. Der wäßrige Rest wurde weiter mit 350 ml Wasser verdünnt. Das unlösliche Produkt wurde auf einem Sinterglas- Trichter abgetrennt, mit kaltem Wasser gewaschen (3 · 100 ml) und an der Luft getrocknet. Die Ausbeute betrug 19,98 g (88% der Theorie). Seine TLC, in einer Mischung von Hexan und Ethylacetat im Verhältnis 1/1, zeigte einen Spot entsprechend dem gewünschten Produkt.
Die folgenden, nichtbeschränkenden Beispiele veranschaulichen weiter die allgemeine Anwendbarkeit des Verfahrens der vorliegenden Erfindung. Beispiel 5 (Direkter Schutz)
Der ungeschützte Azo-Farbstoff (XV) wurde in 99%-iger Ausbeute hergestellt, durch Kondensation von 4-Chloro-2-nitrophenyldiazoniumchlorid (erhalten durch Diazotierung von 4-Chloro-2-nitroanilin mit Natriumnitrit in Chlorwasserstoffsäure) mit Resorzin, wobei nach dem üblichen Verfahren gearbeitet wurde, wie es aus dem zuvor zitierten Stande der Technik bekannt ist. Der Azo-Farbstoff (XV) wurde im Falle dieser Reaktion ohne weitere Kristallisation verwendet, da er eine Reinheit von 98% aufwies, wie durch eine HPLC-Bestimmung ermittelt wurde. Eine Mischung aus ungeschütztem Azo-Farbstoff(XV) (110,86 g, 0,38 Mole), Dimethylsulfat (142,9 g, 1,133 Mole, 107 ml), wasserfreiem Kaliumcarbonat (168 g, 1,216 Mole) und trockenem Aceton (2000 ml) wurde in einem 21 fassenden 3-Hals-Rundkolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, Wasser-Kondensator und Argongas-Einlaß, auf Rückfluß-Temperatur erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde 16 h lang unter kräftigem, mechanischem Rühren auf Rückfluß-Temperatur erhitzt. Die Reaktion wurde durch TLC verfolgt, unter Verwendung von Silicagel, aufgetragen auf Glasplatten, und unter Verwendung von Methylenchlorid als Entwicklungs-Lösungsmittel. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und durch einen Sinterglas-Trichter von mittlerer Porosität filtriert, um feste, anorganische Stoffe zu entfernen, die gründlich mit Aceton (4 · 50 ml) gewaschen wurden, um das restliche Produkt und nicht-umgesetztes, überschüssiges Dimethylsulfat in das Filtrat zu überführen. Das Lösungsmittel wurde auf einem Rotations-Verdampfer entfernt. Hell-orange-farbenes, festes Material wurde in 500 ml kaltes Wasser überführt und mit einem Spatel in Gegenwart von 20,0 ml (Äquivalent für das überschüssige Dimethylsulfat) einer Ammoniumhydroxid-Lösung verrieben, um überschüssiges Dimethylsulfat zu neutralisieren. Nach einer Stunde wurde das Produkt auf einem Sinterglas-Trichter abgetrennt, mit kaltem Wasser (3 · 300 ml) gewaschen und an der Luft getrocknet. Die Ausbeute betrug 112,24 g (92% der Theorie). Dieses rohe Material hatte eine Reinheit von 99%, ermittelt durch eine HPLC- Bestimmung, bei einer Verweilzeit von 18,3 min. Das Produkt erforderte keine weitere Reinigung für den reduktiven Ringschluß.
Es sollte darauf verwiesen werden, daß die Literaturstelle J. Rosevear und J. F. K. Wilshire berichtet, daß der geschützte Azo-Farbstoff (XVI) lediglich in einer Ausbeute von 63% erhalten wurde, wohingegen nach dem vorliegenden Verfahren eine Ausbeute von 92% erhalten wurde.
Dieses rohe Produkt, der geschützte Azo-Farbstoff (XVI), wurde als solcher ohne weitere Reinigung in der reduktiven Ringschluß-Stufe, wie in dem folgenden Beispiel beschrieben, verwendet. Beispiel 6 (Reduktiver Ringschluß)
Nach Durchführung der neuen "Direkt-Schutz"-Stufe, wie in Beispiel 5 beschrieben, wurde der reduktive Ringschluß, wie in dem vorliegenden Beispiel 6 beschrieben, routinemäßig durchgeführt, wobei nach dem Verfahren gearbeitet wurde, das in dem nächstliegenden Stande der Technik beschrieben wurde, durch Verwendung von Thioharnstoff-S,S-dioxid in Gegenwart von Natriumhydroxid.
Somit wurde eine Mischung aus dem rohen, geschützten Azo-Farbstoff (XVI) (96,5 g, 0,3 Mole), 4 N Natriumhydroxid (120 g, 800 ml, 3,0 Mole) und Methanol (800 ml) magnetisch in einem Ölbad unter Argon verrührt. Nach dem die Temperatur des Bades 80ºC erreicht hatte, wurde Thioharnstoff-S,S-dioxid (71,36 g, 0,66 Mole) portionsweise zugegeben. Nach 15-20 min langem Rühren wurde die Reaktionsmischung zu einer Suspension einer farblosen, festen Masse in einer überstehenden, dunkelbraunen Lösung. Daraufhin wurde etwas weiteres Thioharnstoff-S,S-dioxid (35,68 g, 0,33 Mole) portionsweise zugegeben. Die überstehende Flüssigkeit wurde rasch hellgelb, und sie wurde während der nächsten 30 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Sie wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und in einen Verdampfungs-Kolben überführt, wobei das restliche Material mit Aceton (50 ml) in den Kolben gewaschen wurde. Organische Lösungsmittel aus dieser Mischung wurden auf einem Rotations- Verdampfer entfernt. Der wäßrige Rückstand wurde mit Methylenchlorid (500 ml) extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das abfiltriert wurde, worauf das Lösungsmittel von dem Filtrat auf dem Rotations-verdampfer entfernt wurde. Das rohe, dicke Viskose(später verfestigte)-Produkt von dunkelbrauner Farbe wog 72,21 g (92% der Theorie), das einen Spot auf einer TLC-Platte zeigte. Die blaue Fluoreszenz dieses Spots unter UV-Licht war ein gutes Anzeichen für das Vorliegen von geschütztem Benzotriazol-Ringschluß-Produkt (XVII). Sein ¹H NMR Wert in CDCl&sub3;, unter Verwendung von Tetramethylsilan als internem Bezug, zeigte Spitzen bei δ 7,9 (m, 2H, arom.), 7,55 (d, 1H, arom.), 7,38 (d, 1H, arom.), 6,62 (m, 2H, arom.), 3,9 (s, 3H, Methoxy) und 3,85 (s, 3H, Methoxy). Beispiel 7 (Stufe zur Entfernung der Schutzgruppe)
Diese Stufe konnte ausgeführt werden mit dem rohen Produkt (XVII), ohne weitere Reinigung, unter Verwendung von Bortribromid als Reagens zur Entfernung der Schutzgruppe, wobei nach dem Verfahren gearbeitet wurde, das in der Literaturstelle T. Rosevear und J. F. K. Wilshire angegeben wird.
Das rohe Material (XVII) (49,0 g, 0,17 Mole) wurde in Methylenchlorid (300 ml) gelöst und in einen 31 fassenden 3-Hals-Rundkolben gegeben, der mit einem mechanischen Rührer ausgestattet war und sich in einem Eisbade befand, einem Wasser-Kondensator, verbunden mit einem Argon-Einlaß-Röhrchen durch ein Gummi-Septum, und einem Druckausgleichs- Tropftrichter mit einer Kapazität von 500 ml. Der Reaktor wurde mit Argongas ausgespült und auf 0ºC abgekühlt. Nach 10-15 min wurde eine 1M Lösung von Bortribromid in Methylenchlorid (600 ml, 0,6 Mole, 3,53 Mol-Äquivalent) tropfenweise zu der gerührten, homogenen Reaktionsmischung während 1 h zugegeben. Nach dem die Hälfte zugegeben worden war, trat ein grünlich-gelber Niederschlag auf. Die Mischung wurde 24 h lang gerührt, wobei man sie auf Raumtemperatur erwärmen ließ. Die Reaktionsmischung wurde in 500 ml Eiswasser gegossen und portionsweise mit festem Natriumbicarbonat versetzt, bis der pH-Wert neutral war, wobei mit einem Glasstab gerührt wurde, um die Bromwasserstoffsäure zu neutralisieren, die sich in sdu bildete. Methylenchlorid wurde auf einem Rotations-Verdampfer entfernt, und der Kolben wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Das feste Produkt wurde auf einem Sinterglas-Trichter abgetrennt. Es wurde mit Wasser (2 · 200 ml) gewaschen und an der Luft getrocknet. Die HPLC-Analyse des rohen Produktes zeigte eine Reinheit von über 98%. Die Ausbeute betrug 43,25 g (97% der Theorie). Sein FD-MS-Spektrum zeigte Molekular-Ionen bei m/e 261. Seine ¹H NMR in DMSO-d&sub6;, unter Verwendung von Tetramethylsilan als interner Bezug, zeigte Spitzen bei δ 10,25 (breites Singlet, 2H, phenolisches OH), 8,1 (s, 1H, arom.), 8,0 (s, 1H, arom.), 7,5 (d, 1H, arom.), 7,2 (d, 1H, arom.), 6,5 (s, 1H, arom.) und 6,4 (d, 1H, arom.). Beispiel 8 (Direkter Schutz)
Der ungeschützte Azo-Farbstoff (XIX) wurde in 98%-iger Ausbeute hergestellt, durch Kondensation von 2-Nitrophenyldiazoniumchlorid (erhalten durch Diazotierung von 2- Nitroanilin mit Natriumnitrit in Chlorwasserstoffsäure) mit 3-Aminophenol, wobei nach dem üblichen Verfahren gearbeitet wurde, wie es aus dem zuvor zitierten Stande der Technik bekannt ist. Der Azo-Farbstoff (XIX) wurde in dieser Reaktion ohne weitere Kristallisation verwendet, da seine Reinheit bei über 97% lag, ermittelt durch HPLC-Analyse. Somit wurde eine Mischung aus ungeschütztem Azo-Farbstoff(XIX) (10,62 g, 0,041 Mole), Essigsäureanhydrid (40 g, Überschuß), Triethylamin (16,16 g, 0,16 Mole, 22,3 ml) und 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) (0,488 g, 0,004 Mole, 10 Mol-% Äquivalente) in Tetrahydrofuran (250 ml) 3 h lang unter Rückfluß-Bedingungen mit einem Magnetrührer gerührt. Der Reaktionsverlauf wurde durch TLC (CH&sub2;Cl&sub2;), bezüglich des Verschwindens von Ausgangs-Azo-Farbstoff (XIX), verfolgt. Das Lösungsmittel wurde auf einem Rotations-Verdampfer entfernt, der Rückstand wurde mit Aceton (50 ml) verdünnt, und das Ganze wurde in kaltes Wasser (500 ml) unter Rühren mit einem Glasstab gegeben, der Nederschlag wurde abfiltriert, mit kaltem Wasser (2 · 200 ml) gewaschen und an der Luft getrocknet. Dies rohe Material war eine Mischung aus diacyliertem Azo-Farbstoff (XX) und triacyliertem Azo-Farbstoff (XXI), das 12,93 g wog. Die Farbstoffe lagen in einem ungefähren Verhältnis von 1 : 1, gemäß einer HPLC-Analyse und einer Massen-Spektral-Analyse; vor. Gegebenenfalls kann diese Umsetzung in Essigsäureanhydrid, Eisessig und wasserfreiem Natriumacetat unter Rückfluß-Bedingungen durchgeführt werden. Beispiel 9 (Reduktiver Ringschluß)
Diese Umsetzung erfolgte nach dem allgemeinen Verfahren, das in Beispiel 2 beschrieben wurde, unter Verwendung von Thioharnstoff-S,S-dioxid als Reduktionsmittel. Die Mischung aus ungeschützten Azo-Farbstoffen (XX) und (XXI) (13,69 g) und Thioharnstoff-S,S- dioxid (14,26 g, 0,132 Mole) wurde verwendet. Die übliche Aufarbeitung des Reaktionsgemisches lieferte 7,83 g des rohen Materials, das bestand aus einer Mischung aus (XXII) (~ 6%), monoacetyliertes Ringschluß-Produkt, (XXIII) (~ 47%), und diacetyliertes Ringschluß- Produkt (XXIV) (~ 47%), wie durch HPLC-Analyse und ihre entsprechende UV- Absorptions-Kurvenform in HPLC und durch Massen-Spektral-Analyse festgestellt wurde. Der Erfinder fand einen zusätzlichen Vorteil in dieser Reaktion dadurch, daß das erwünschte Endprodukt (XXII) leicht erhalten werden kann aus der gleichen Gefäß-Reaktion, durch basische in situ-Hydrolyse von (XXIII) und (XXIV), bei 130ºC während 3-4 h, ohne Isolierung und weitere Umwandlung von einem dieser zwei zu (XXII), in einer Ausbeute von über 90%. Gegebenenfalls wurde die rohe Mischung der Ringschluß-Produkte isoliert und dann einer sauren oder basischen Hydrolyse unterworfen, um das gewünschte Produkt (XXII) zu erhalten.
Das folgende Beispiel veranschaulicht weiter diesen zusätzlichen Vorteil der in situ- Hydrolyse (in diesem Falle Methanolyse), die zu dem erwünschten Endprodukt führt. Beispiel 10
Der geschützte Azo-Farbstoff (XXV) wurde in quantitativer Ausbeute synthetisiert, durch Diacylierung des entsprechenden, ungeschützten Azo-Farbstoffes mit Essigsäureanhydrid in Methylenchlorid oder in Tetrahydrofuran, in Gegenwart von Triethylamin als Base, und 4-Dimethylaminopyridin als Katalysator. Wurde somit eine Mischung aus dem ungeschützten Azo-Farbstoff (XXV) (0,343 g, 0,001 Mole), wasserfreiem Ammoniumformiat (0,63 g, 0,01 Mole) und 10% Pd-C in trockenem Methanol bei Raumtemperatur 6-10 h lang gerührt, mit anschließender 6-10 h langer Rückfluß-Behandlung, so wurde die Bildung des erwünschten, ungeschützten Ringschluß-Produktes (XIV) festgestellt, durch eine über HPLC erzeugte UV- Absorptions-Kurve und durch spektrale Massen-Analyse, die ein Molekular-Ion bei m/e 227 zeigte. Beispiel 11
Dieses Beispiel veranschaulicht die Verwendung einer p-Toluolsulfanylgruppe als Schutzgruppe. Somit wurden der Azo-Farbstoff (XI) (12,6 g, 0,048 Mole) und p- Toluolsuifonylchlorid (20,38 g, 0,107 Mole) in einen 3-Hals-Rundkolben mit einer Kapazität von 21 gegeben, der mit einem mechanischen Rührer ausgerüstet war und sich in einem Eisbad befand. Aceton (1000 ml) wurde zugegeben, und es wurde bei 0ºC gerührt. Triethylamin (12,3 g, 0,122 Mole, 17 ml) wurde über einen Zeitraum von 1-2 min zugegeben, worauf in einem Anteil 4-N,N-Dimethylaminopyridin (0,31 g, 0,0025 Mole) zugegeben wurde. Nach 30 min wurde das Eisbad entfernt, und das Reaktionsprodukt wurde auf Raumtemperatur gebracht. Die Reaktion wurde innerhalb 2 h beendet, wie durch TLC (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 99,8/0,2) ermittelt wurde, wobei ein Spot mit einem Rf-Wert-0,58 festgestellt wurde. Das Lösungsmittel wurde auf einem Rotations-Verdampfer entfernt. Der Rückstand wurde mit einem Liter kaltem Wasser verdünnt. Das Produkt schied sich in Form eines rotbraunen, dicken Öles aus. Die trübe, überstehende Flüssigkeit wurde abdekantiert. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid (500 ml) extrahiert, mit Salzlösung (500 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde filtriert, und das Lösungsmittel wurde auf einem Rotations-Verdampfer entfernt. Die Ausbeute an dem gewünschten di-geschützten Azo- Farbstoff (XXVI) betrug 27,56 g (99,9% der Theorie). Sein FD-Massen-Spektrum zeigte die Molekular-Ionen-Spitze bei m/e 567. Seine HPLC zeigte eine Spitze mit einer Verweilzeit von 20,4 min. Die durch HPLC erzeugte Kurve hatte einen λmax-Wert Wert von 333 nm. Seine ¹H NMR (CDCl&sub3;) zeigte Spitzen bei δ 7,9 (t, 2H; arom.), 7,7 (d, 2H, arom.), 7,6 (2 Dubletten, die ineinander übergingen, 4H, arom.), 7,44 (d, 1H, arom.), 7,38 (d, 2H, arom.), 7,15 (d, 1H, arom.), 7,0 (s, 1H, arom.), 6,95 (d, 1H, arom.), 2,5 (s, 3H, CH&sub3;) und 2, 3 (s, 3H, CH&sub3;). Beispiel 12
Dieses Beispiel zeigt, daß der reduktive Ringschluß und die Entfernung der Schutzgruppe in einem Gefäß erfolgen können. Diese Reaktion wurde in gleicher Weise, wie in Beispiel 6 beschrieben, durchgeführt. Der Azo-Farbstoff (XXVI) (27,0 g, 0,0476 Mole) wurde mit Thioharnstoff-S,S-dioxid (17,07 g, 0,157 Mole) irr Gegenwart von Methanol (238 ml) und einer Natriumhydroxid-Lösung (38,08 g, 0,95 Mole) in Wasser (238 ml) bei 80ºC während etwa 3 h unter Argon umgesetzt. Die HPLC-Analyse eines aliquoten Teiles (der mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert wurde) ergab, daß eine Mischung aus dem gewünschten Produkt (XIV) (~ 70%, Verweilzeit 13,3 min) und seines 4'-substituierten Monosulfonates (~ 26%, Verweilzeit 19,15 min) vorlag, verunreinigt durch eine Spurenmenge von seinem N-Oxid. Die Temperatur wurde auf 130ºC erhöht, und es wurde 16 h lang auf Rückfluß-Temperatur erhitzt, um eine vollständige in situ-Hydrolyse der Sulfonatestergruppe zu erreichen. Methanol wurde abdestilliert. Der wäßrige Rückstand wurde auf 0ºC abgekühlt, mit 1000 ml kaltem Wasser verdünnt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure bis zu einem pH-Wert von 3-4 angesäuert. Der gesamte Reaktionsgefäß-Inhalt wurde in einen Scheidetrichter übertragen und mit Ethylacetat (3 · 500 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Sulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde auf einem Rotations-Verdampfer entfernt. Das Produkt (XTV) wurde in Form einer festen, hellbraunen Masse erhalten, die 10,26 g wog (95% der Theorie). Beispiel 13
Dieses Beispiel zeigt, daß die Dimethylcarbamylgruppe eine wirksame Schutzgruppe ist. Der Azo-Farbstoff (XV) (58,74 g, 0,2 Mole) und Aceton (1500 ml) wurden in einen 21 fassenden 3-Hals-Rundkolben gegeben, der mit einem mechanischen Rührer ausgerüstet war und sich in einem Eisbad befand. Unter Rühren bei 0ºC wurde Dimethylcarbamylchlorid (47,32 g, 0,45 Mole, 40,5 ml) innerhalb von 2-3 min zugegeben. Triethylamin (45,5 g, 0,45 Mole, 63 ml) wurde langsam durch einen Tropftrichter zu der gerührten Mischung innerhalb eines Zeitraumes von 10-15 min zugegeben. Zu Beginn der Zugabe traten reichliche Mengen an weißen Dämpfen auf, die nach etwa 10 min nachließen. N,N-Dimethylaminopyridin (2,45 g, 0,02 Mole) wurde in einer Portion zugegeben. Das Eisbad wurde nach etwa 15 min entfernt, und die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gebracht. Sie wurde mittels eines Heizmantels 2,5 h lang auf Rückfluß-Temperatur erhitzt. Die Reaktion wurde beendet, wie sich durch TLC (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH; 9,5/0,5) ergab, wobei ein Spot mit einem Rf-Wert von 0,9 für den di-geschützten Azo-Farbstoff (XXVII) festgestellt wurde. Das Lösungsmittel wurde auf einem Rotations-Verdampfer entfernt. Der Rückstand wurde mit 1000 ml kaltem Wasser verrührt. Unlösliches Produkt wurde auf einem Sinterglas-Trichter abfiltriert, es wurde mit kaltem Wasser (3 · 200 ml) gewaschen. Die schlamm-farbig aussehende, feste Masse wurde an der Luft getrocknet und wog 83,21 g (95,4% der Theorie). Das rohe Material war analytisch rein. Sein FD-Massen-Spektrum zeigte die Molekular-Ionen-Spitze bei m/e 435. Seine HPLC zeigte eine Spitze mit einer Verweilzeit von 16,8 min und mit Spitzenbereich-Prozent von 98,7%. Die durch HPLC erzeugte Absorptions-Kurve zeigte einen λmax-Wert bei 358 nm und einen Höcker bei 445 nm. Sein ¹H NMR (CDCl&sub3;) zeigte Spitzen bei δ 7,9 (s, 1H; arom.), 7,6 (d, 1H, arom.), 7, 5 (d, 1H, arom.), 7,2 (s, 1H, arom.), 7,1 (d, 1H, arom.), 6, 78 (d, 1H, arom.), 3,15 (s, 3H, NCH&sub3;), 3,08 (s, 3H, NCH&sub3;) und 3,02 (s, 6H, N(CH&sub3;)&sub2;). Eine Elementar-Analyse ergab: Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;Cl&sub1;N&sub5;O&sub6;: C: 49,61; 14 : 4, 16; N: 16,07; Cl: 8,13. Gefunden: C: 49,77; H: 4,31; N: 15,89; Cl: 8,03. Beispiel 14
Dieses Beispiel zeigt, daß der reduktive Ringschluß und die Entfernung des Schutzes in einem Gefäß erfolgen können. Die Reaktion wurde in gleicher Weise, wie in Beispiel 6 beschrieben, in einem 3-Hals-Rundkolben mit einer Kapazität von 2 l durchgeführt, ausgerüstet mit einem mechanischen Rührer, der sich in einem Ölbad befand, und mit einem Argongas- Einleitungsrohr, das über einen Rückfluß-Kondensator angeschlossen war. Der Azo-Farbstoff (XXVII) (52,3 g, 0,12 Mole) wurde mit Thioharnstoff-S,S-dioxid (42,84 g, 0,396 Mole) in Gegenwart von Methanol (300 ml) und einer Natriumhydroxid-Lösung (48,0 g, 1, 2 Mole) in Wasser (300 ml) bei 80ºC während etwa 3 h umgesetzt. Die HPLC-Analyse eines aliquoten Teiles (der mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert wurde) zeigte eine Mischung des erwünschten Produktes (XVIII) (~ 75%, Verweilzeit 14,86 min) und seines 4'-substituierten Monocarbamates (~ 25%, Verweilzeit 13,85 min). Weiteres Natriumhydroxid (40 g, 0,1 Mole) wurde zugegeben, und die Temperatur wurde auf 130ºC erhöht, und es wurde 16 h lang auf Rückfluß-Temperatur erhitzt, um die in situ-Hydrolyse der Carbamatgruppe zu vervollständigen. Methanol wurde abdestilliert. Der wäßrige Rückstand wurde auf 0ºC abgekühlt, es wurde mit 1000 ml kaltem Wasser verdünnt, und es wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 3-4 angesäuert. Der gesamte Gefäß-Inhalt wurde in einen Scheidetrichter überführt und mit Ethylacetat (3 · 500 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Sulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde auf einem Rotations- Verdampfer entfernt. Das Produkt (XVIII) wurde in Form einer braunen, festen Masse erhalten, die 29,75 g wog (95% der Theorie).
Das gleiche Verfahren wurde mit Natriumdithionit (Na&sub2;S&sub2;O&sub4;) als Reduktionsmittel durchgeführt, wie es in dem folgenden Beispiel beschrieben wird.

Beispiel 15

Diese Umsetzung erfolgte in der gleichen Weise wie in Beispiel 6 in einem 3-Hals- Rundkolben mit einem Fassungsvermögens von 250 ml, ausgerüstet mit einem mechanischen Rührer und einem Argongas-Einlaß, der an einen Rückfluß-Kondensator angeschlossen war, und eingesetzt in ein Ölbad. Der Azo-Farbstoff (XXVII) (8,7 g, 0,02 Mole) wurde mit Natriumdithionit (17,4 g, 0,1 Mole) umgesetzt, durch Zugabe dieses kristallinen Pulvers in kleinen Anteilen, in Anwesenheit von Methanol (50 ml) und Natriumhydroxid (16,0 g, 0,4 Mole), in Form einer Lösung in Wasser (50 ml) bei 80ºG während 10-15 min. Nach beendeter Zugabe des Natriumdithionits veränderte sich die Farbe der Reaktionsmischung von hellbraun in dunkelbraun. Nach 15 min wurde die Temperatur auf 120ºC erhöht, wobei die Mischung begann, unter Rückfluß zu sieden. Die Farbe der Reaktionsmischung veränderte sich dann infolge von dunkelbraun zu dunkelrot zu orange und zu dunkelgelb und dann zu schmutzig-gelb. Die endgültige Farbe wurde beibehalten, solange die Reaktionsmischung nicht der Einwirkung von Luft ausgesetzt wurde. Nach 2 h langem Sieden unter Rückfluß wurde sie auf Raumtemperatur abgekühlt. Bei Luft-Zutritt veränderte sich die Farbe in dunkelgrün. Methanol wurde auf einem Rotations-Verdampfer entfernt. Der dunkelgrüne, wäßrige Rückstand wurde mit kaltem Wasser (500 ml) verdünnt. Er wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 3-4 angesäuert. Der gelatinöse Niederschlag wurde mit Ethylacetat (500 ml + 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das anschließend abfiltriert wurde, worauf das Lösungsmittel auf einem Rotations- Verdampfer entfernt wurde. Es wurde ein braunes, viskoses Material erhalten, das beim Stehenlassen bei Raumtemperatur fest wurde. Es wog 5,1 g (97,5% der Theorie). Die HPLC- Analyse des rohen Materials zeigte eine Spitze mit einer Verweilzeit von 14,79 min und 95% Reinheit durch Spitzenflächen-Prozent.
Die folgenden Vergleichs-Beispiele zeigen, daß, wurde versucht, den reduktiven Ringschluß mit ungeschützten Azo-Farbstoffen durchzuführen, das Ringschluß-Produkt erhalten wurde, entweder in geringeren Ausbeuten oder, daß ein unerwünschtes Nebenprodukt oder unerwünschte Nebenprodukte auftraten. Beispiel 16
Dieses Reaktion wurde unter identischen Bedingungen, wie in Beispiel 9 beschrieben, durchgeführt, unter Verwendung der folgenden Mengen an Reaktionskomponenten/Reagens: ungeschützter Azo-Farbstoff (XIX) (20,60 g, 0,08 Mole), Thioharnstoff-S,S-dioxid (28,53 g, 0,264 Mole), 4 N NaOH (150 ml, 0,48 Mole) und MeOH (150 ml). Die übliche Aufarbeitung der Reaktionsmischung ergab 4,25 g (24% der Theorie) an roher Ausbeute des erwünschten Produktes (XXII). Dem gegenüber lag im Falle des Beispiels 9 gemäß der Erfindung die Ausbeute bei über 90%. Nach einer Literaturstelle des nächstliegenden Standes der Technik [siehe H. S. Freeman und J. C. Posey, Jr., Dyes and Pigments, Band 20, Seiten 171-195 (1992)] lag die Ausbeute an dem 5-Chloro-substituierten Analog von (XXII) lediglich bei 59%. Der vorliegende Erfinder erwartete eine hohe Ausbeute, wenn die Aminogruppe oder beide Gruppen, d. h. die phenolische Gruppe und die Aminogruppe des entsprechenden Azo-Farbstoffes, geschützt sind. Obgleich dieser Trend in dem besagten Stande der Technik (siehe Seite 176) ganz klar ist, wird der Effekt des Schutzes auf die Ringschluß-Chemie nicht erwähnt. Beispiel 17
Diese Umsetzung wurde unter identischen Bedingungen, wie in Beispiel 2 beschrieben, durchgeführt, unter Verwendung der folgenden Mengen von Reaktionskomponenten/Reagens: ungeschützter Azo-Farbstoff (XI) (20,73 g, 0,08 Mole), Thioharnstoff-S,S-dioxid (28,53 g, 0,264 Mole), 4 N NaOH (200 ml, 0,48 Mole) und MeOH (150 ml). Während dieser Reaktion wurde der als Ausgangsverbindung verwendete, ungeschützte Azo-Farbstoff (XI) vollständig innerhalb von 15 min verbraucht. Eine TLC (eines angesäuerten Aliquots) zeigte keine Menge an erwünschtem Ringschluß-Produkt (XIV) an, vielmehr trat ein Spot auf, entsprechend eines hoch-polaren Materials, wie (XXVIII), das bestätigt wurde durch eine durch HPLC erzeugte UV-VIS-Absorptions-Kurve, entsprechend der des Aminosubstituierten Azo-Farbstoffes (XXVIII) und durch seine Massen-Spektral-Analyse, die sein molekulares Ion bei m/e 229 zeigte. Dies bestätigt, daß, wenn der Azo-Farbstoff ungeschützt ist, die Nitrogruppe zu einer Aminogruppe reduziert wird und kein Ringschluß stattfindet.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VII):

worin:

R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub2; unabhängig voneinander stehen für: H; Halogen; Cyano; -CO&sub2;Y, worin Y steht für H oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen; eine Carbamoylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen; eine Sulfoxidogruppe mit 0 bis 12 Kohlenstoffatomen; eine Sulfonylgruppe mit 0 bis 12 Kohlenstoffatomen; eine Sulfonatogruppe mit 0 bis 12 Kohlenstoffatomen; eine Sulfonamidogruppe mit 0 bis 12 Kohlenstoffatomen; eine Alkylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen; eine Alkoxygruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen; eine Arylgruppe mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen; eine Heteroarylgruppe mit 5 bis 20 Atomen, mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N oder S, eine Aryloxygruppe mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen; oder worin beliebige zwei oder mehr voneinander benachbarte Gruppen von R&sub1; bis R&sub4;, oder R&sub6; und R&sub7; zusammen, oder R&sub6; und R&sub5; zusammen, wenn sie einander benachbart sind, eine alicyclische Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bilden können, oder zusammen mit den Kohlenstoffatomen des Benzolringes, an die sie gebunden sind, eine aromatische Gruppe mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen oder eine Heteroarylgruppe mit 5 bis 20 Atomen, mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N oder S, vervollständigen können, oder worin R&sub7; für OH steht;

X steht für O, S, oder NR&sub8;, worin R&sub8; steht für H, eine Alkyl- oder Arylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, oder eine Heteroarylgruppe mit 5 bis 20 Atomen, mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N oder S;

wobei das Verfahren umfaßt:

das Schützen von -XH und -OH an einer Verbindung der Formel (IV) unten, unter Bildung einer geschützten Verbindung durch Bildung von -X(PG) bzw. -0(PG&sub1;), worin PG und PG&sub1; Gruppen darstellen, die während einer nachfolgenden Ringschluß-Stufe nicht entfernt werden,

und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: einer Alkylgruppe mit 1-18 Kohlenstoffatomen, mit oder ohne 1 bis 6 verbindende Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoff-Atome; einer Acylgruppe mit 1-18 Kohlenstoffatomen; einer Carbamylgruppe mit 1 bis 24 Kohlenstoffatomen; einer Sulfonylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, einer Benzylgruppe; einer Tetrahydropyranylgruppe; und einer Trialkylsilylgruppe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen:

worin R&sub1; bis R&sub7; und X wie im Falle der Formel (VII) definiert sind;

Durchführung eines Ringschlusses durch Umsetzung der geschützten Verbindung der Formel (IV) mit einem Reduktionsmittel, unter Erzeugung einer Verbindung der Formel (VI):

und

Entfernung des Schutzes der Verbindung der Formel (VI) unter Erzeugung der Verbindung der Formel (VII), durch Ersatz von PG und PG&sub1; durch H;

und wobei das Verfahren in Abwesenheit von Zinkstaub durchgeführt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, worin R-, steht für OH, und worin OH ebenfalls an der Formel (IV) vor der Ringschluß-Stufe geschützt wird, unter Erzeugung von -O(PG&sub1;), worin PG&sub1; die in Anspruch 1 angegebene Definition hat.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin die Verbindung der Formel (IV) hergestellt wurde durch:

Diazotierung der Verbindung der Formel (I) mit einem wäßrigen, sauren Nitritsalz, unter Gewinnung der Verbindung der Formel (II), und Kupplung der Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel (III), unter Gewinnung der Verbindung der Formel (IV), wie unten dargestellt:

worin R&sub1; bis R&sub7; und X die in Anspruch 1 angegebene Definition haben.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, worin die Ringschluß-Stufe umfaßt die Umsetzung der geschützten Verbindung der Formel (IV) mit einem Reduktionsmittel, ausgewählt aus Thioharnstoff-S,S-dioxid und einem Dithionitsalz in einer basischen, wäßrigen Lösung, vorzugsweise einer alkoholischen Lösung.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, worin die Ringschluß-Stufe umfaßt die katalytische Hydrierung der geschützten Verbindung der Formel (IV).

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, worin die Ringschluß-Stufe umfaßt die Umsetzung der geschützten Verbindung der Formel (IV) mit einem Formiatsalz in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise eines Palladium-Holzkohle-Katalysators.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, worin PG ausgewählt ist aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einer Benzylgruppe, und worin die Verbindung der Formel (VI) vom Schutz befreit wird in Gegenwart eines Bortrihalogenides in einem halogenierten Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, worin PG ausgewählt ist aus einer Acylgruppe mit 1-18 Kohlenstoffatomen, einer Carbamylgruppe mit 1 bis 24 Kohlenstoffatomen oder einer Sulfonylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, und worin die Verbindung der Formel (VI) vom Schutz befreit wird durch wäßrige saure oder basische Hydrolyse.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, worin PG ausgewählt ist aus einer Benzylgruppe oder einer Tetrahydropyranylgruppe, und worin die Verbindung der Formel (VI) vom Schutz befreit wird durch Umsetzung mit einer wäßrigen Mineralsäure, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, worin PG ausgewählt ist aus einer Trialkylsilylgruppe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, und worin die Verbindung der Formel (VI) vom Schutz befreit wird durch Umsetzung mit einem wäßrigen Fluoridsalz in Gegenwart eines organischen Co-Lösungsmittels.

11. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin sämtliche der beschriebenen Umsetzungs-Stufen durchgeführt werden, ohne daß andere Produkte als die Verbindung der Formel (VII) isoliert werden.