DE69609868T2

DE69609868T2 - Neue steroidester zur behandlung von hauterkrankungen

Info

Publication number: DE69609868T2
Application number: DE69609868T
Authority: DE
Inventors: Joseph Gubernick; H. Maes
Original assignee: Estee Lauder Inc
Current assignee: Estee Lauder Inc
Priority date: 1995-09-12
Filing date: 1996-09-05
Publication date: 2001-03-15
Anticipated expiration: 2016-09-06
Also published as: AR004683A1; US6025347A; ES2151180T3; DE69609868D1; EP0876391A4; AU6966996A; US5736537A; IL123637A; IL123637A0; AU712977B2; US6284750B1; CA2231781A1; ZA967704B; WO1997010255A1; HK1015794A1; ATE195527T1; EP0876391A1; EP0876391B1; CA2231781C; CO4770981A1

Description

1. GEBIET DER ERFINDUNG

Diese Erfindung betrifft neuartige Steroidester, die für die Regulierung einer Hautatrophie sowie anderer Hautleiden nützlich sind, pharmazeutische oder kosmetische Zusammensetzungen, die diese Steroidester enthalten, sowie Verfahren zu ihrer Anwendung.

2. HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Dehydroepiandrosteron (DHEA) mit der Formel
und sein Sulfatester (DHEAS) sind sekretorische Produkte der menschlichen Nebennierenrinde. Sowohl DHEA als auch DHEAS zirkulieren im Blutstrom in Konzentrationen, die bei erwachsenen Männern und Frauen vom Alter abhängen. Zum Beispiel wurde für die DHEAS- Spiegel im Blutplasma gezeigt, dass sie recht schnell von einem hohen Wert bei Neugeborenen abnehmen und dann im frühen fortgeschrittenen Alter wieder einen Höchstwert erreichen (siehe Orentreich et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 59(3), 551 (1984)).
DHEA wird zur Behandlung verschiedener Leiden eingesetzt. Das US-Patent 4 628 052 an Peat lehrt die Verwendung von DHEA und anderen Steroiden zur Behandlung von Arthritis und unspezifischen Gelenkschmerzen. Die Internationale Veröffentlichung WO 93/21771 an Daynes et al. lehrt die Verwendung von DHEA zur Verminderung abnorm erhöhter Interleukin-6- Spiegel für die Behandlung von Patienten mit rheumatoider Arthritis, bakterieller Meningitis, alkoholbedingter Leberzirrhose, AIDS und anderen pathologischen Zuständen sowie zur Behandlung von Verbrennungsopfern und Chirurgiepatienten.
DHEA wird auch zur Linderung von Hautleiden verwendet. Das US-Patent 4 496 556 an Orentreich lehrt die Verwendung von DHEA und von DHEA-Fettsäureestern, einschließlich von DHEA-Acetat, DHEA-Valerat und DHEA-Enanthat, zur Behandlung von trockener Haut. Die Japanische Patentanmeldung 60-161912 an Ogawa et al. lehrt kosmetische Zusammensetzungen, die ein wasserlösliches DHEA-Salz zur Behandlung von augesprungener Haut enthalten. Das Deutsche Patent Nr. DE 21 47 309 lehrt die Verwendung von DHEA zur Behandlung der Schuppenflechte.
Nicht-steroidale Moleküle, beispielsweise Hydroxybenzoesäuren und α-Hydroxycarbonsäuren, werden ebenfalls zur Behandlung von Hauterkrankungen verwendet. α-Hydroxycarbonsäuren werden zur Behandlung der Ichthyosis, von Hyperkeratosen, Schuppen und Akne eingesetzt (siehe die US-Patente 3 879 537 an Van Scott et al.; 3 920 835, 3 988 470 und 4 234 599 an Van Scott et al.; 3 984 566 an Van Scott et al.; und 4 105 782 an Yu et al.). α-Hydroxycarbonsäuren werden auch zur Behandlung von trockener Haut eingesetzt (siehe US 4 105 783 an Yu et al.; 4 194 007 an Van Scott et al.; 4 197 316 an Yu et al.; 4 380 549 an Van Scott et al.; 4 363 815 an Yu et al.; und 4 091 171 an Yu et al.). α-Hydroxycarbonsäuren werden auch zur Verstärkung der entzündungshemmenden Wirkung von Corticosteroiden eingesetzt (siehe das US-Patent 4 246 261) an Van Scott et al.). Das US-Patent 5 254 343 an Parah et al. offenbart die Verwendung von Salzen von α-Hydroxysäuren zusammen mit Steroiden zur Minimierung einer kutanen Atrophie, einer Nebenwirkung der Behandlung der Haut mit Steroiden.
Einer der Nachteile der Verwendung von α-Hydroxysäuren zur Behandlung von Hautleiden eines Patienten besteht darin, dass α-Hydroxysäuren in hohen Konzentrationen die äußere Hautschicht des Patienten entfernen, indem sie die Haut des Patienten effektiv verbrennen. Solche Behandlungen sind in diesem Fachgebiet als "chemische Peelings" bekannt. Allerdings kann das chemische Peeling der äußeren Hautschicht mittels der α-Hydroxysäuren bei ungenügender Überwachung zur Entzündung, zur Infektion und zur Narbenbildung führen. Es besteht daher ein Bedarf an einer Zusammensetzung, die imstande ist, die hautheilenden Vorteile von α-Hydroxysäuren bereitzustellen und gleichzeitig die oben beschriebenen Nachteile zu vermeiden.
Salicylsäure wurde ebenfalls zur Behandlung von Hauterkrankungen eingesetzt. Die Internationale Veröffentlichung WO 93110756 an Blank, veröffentlicht am 10. Juni 1993, lehrt die Verwendung von Salicylsäure zur Regulierung von Falten und/oder einer Atrophie der Säugetierhaut. Das US-Patent 5 262 407 an Leveque et al. lehrt die Verwendung von C&sub1;-C&sub1;&sub8;- Alkanoyl-5-acylsalicylsäuren zur Behandlung alternder Haut.
Einer der Nachteile der Verwendung von DHEA zur Behandlung der Haut besteht darin, dass die erhöhte Talg-Produktion, die aus einer derartigen Behandlung resultiert, mit der Bildung Akne-artiger Hautschäden bei Personen verbunden oder assoziiert ist, die genetisch bedingt zu Akne neigen. Das US-Patent 4 542 129 an Orentreich lehrt die Verwendung einer Mischung aus DHEA und einem keratolytischen Agens, wie Hydroxybenzoesäure oder einer α-Hydroxycarbonsäure, zur Behandlung trockener Haut bei gleichzeitiger Verhinderung der Akneentstehung.
Es besteht somit ein Bedarf an einer Zusammensetzung mit den hautheilenden Eigenschaften von DHEA, die allerdings nicht die Nachteile des DHEA aufweist. Ganz ähnlich besteht ein Bedarf an Verbindungen mit den vorteilhaften Eigenschaften von α-Hydroxycarbonsäuren, die ihre Wirkung effektiver zusammen mit Steroidverbindungen ausüben und nicht die schädlichen Wirkungen herkömmlicher α-Hydroxycarbonsäuren haben.
Weiterhin können, wenn Zusammensetzungen aus mehr als einem, zur Hautbehandlung nützlichen Agens formuliert werden sollen, Lösemittel oder Träger, die erfolgreich zur Lösung oder Suspendierung eines der erforderlichen Agenzien eingesetzt werden, völlig unfähig zur Lösung oder Suspendierung des anderen Agens bzw. der anderen Agenzien sein, und umgekehrt. Das kann dazu führen, dass extrem viel Zeit, Energie und Arbeitskraft für die Ermittlung der geeigneten Lösemittel oder Träger für die Formulierung erforderlich ist. Es bleibt demnach ein Bedarf an einer derartigen Zusammensetzung bestehen, die effizienter formuliert werden kann.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, neuartige Verbindungen mit verbesserten hautheilenden Eigenschaften bereitzustellen. Ein weiteres Ziel besteht darin, Verbindungen bereitzustellen, die die Vorteile von DHEA und keratolytischen Mitteln bieten, ohne dass sie die oben erwähnten biologischen Nachteile oder Formulierungsprobleme aufweisen.

3. ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung stellt neuartige Steroidester bereit, die nützlich für die Regulierung einer Hautatrophie und anderer Hautleiden sind, Zusammensetzungen, die die Steroidester enthalten, sowie Verfahren zu ihrer Anwendung.
So umfasst die Erfindung einen Steroidester mit der folgenden Formel;
sowie pharmazeutisch oder kosmetisch annehmbare Salze davon, wobei:
R A-CH(OH)-C(O)- oder 2-(HO)C&sub6;H&sub4;C(O)- ist; und
A Wasserstoff oder eine C&sub1;-C&sub2;&sub2;-Alkyl- oder Alkenylgruppe ist, wobei die genannte C&sub1;-C&sub2;&sub2;-Alkyl- oder Alkenylgruppe ggf. mit einem oder mehreren Halogen(en), einer oder mehreren Hydroxygruppe(n) oder Methoxygruppe(n) substituiert ist, und wobei die Verbindung nützlich für die Behandlung einer Hautatrophie ist.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus 2-Hxdroxyethanoyl; 2-Hydroxypropanoyl; 2-Methyl-2-hydroxypropanoyl; 2-Hydroxybutanoyl; 2-Hydroxypentanoyl; 2-Hydroxynonanoyl; 2-Hydroxydecanoyl; 2-Hydroxyoctanoyl; 2-Hydroxydodecanoyl; 2-Hydroxytetradecanoyl; 2-Hydroxyhexadecanoyl; 2-Hydroxyoctadecanoyl; 2-Hydroxyeicosanoyl; 2-Hydroxyphenyl-2-hydroxyethanoyl; 2,2-Diphenyl-2-hydroxyethanoyl; 3-Phenyl-2-hydroxypropanoyl; 2-Phenyl-2-methyl-2-hydroxyethanoyl; 2-(4'-Chlorphenyl)-2-hydroxyethanoyl; 2-(4'-Hydroxy-3'-methoxyphenyl)-2-hydroxyethanoyl; 3- (2'-Hydroxyphenyl)-2-hydroxypropanoyl; 3-(4'-Hydroxyphenyl)-2-hydroxypropanoyl; 2-(3',4'- Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyethanoyl; und Salicylyl. Eine bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist
sowie pharmazeutisch oder kosmetisch annehmbare Salze davon.
Bei weiteren Ausführungsformen umfasst die Erfindung kosmetische oder pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere Verbindung(en) mit der Formel II oder ein pharmazeutisch oder kosmetisch annehmbares Salz davon sowie einen pharmazeutisch oder kosmetisch annehmbaren Träger oder Hilfsstoff enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Verfahren zur Regulierung einer Hautatrophie eingesetzt werden, wobei die Verfahren die Verabreichung einer sicheren und wirksamen Menge einer oder mehrer der Verbindungen mit der Formel II oder eines pharmazeutisch oder kosmetisch annehmbaren Salzes davon wie oben beschrieben an einen Patienten umfassen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Verfahren zur Regulierung einer Hautatrophie eingesetzt werden, wobei die Verfahren die Verabreichung einer sicheren und wirksamen Menge einer Zusammensetzung, die eine Verbindung oder mehrere der Verbindungen mit der Formel II oder ein pharmazeutisch oder kosmetisch annehmbares Salz von diesen sowie einen pharmazeutisch oder kosmetisch annehmbaren Träger oder Hilfsstoff an einen Patienten umfassen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen eingesetzt werden, zu denen, ohne auf diese beschränkt zu sein, trockene Haut, Schuppen, Akne, Keratosen, Schuppenflechte, Ekzem, Juckreiz, Altersflecken, Hautflecken, Melasmen, Falten (sowohl grobe als auch feine, durch innere oder auch äußere Schäden hervorgerufen), Warzen, entstellte Haut, hyperpigmentierte Haut, hyperkeratotische Haut, entzündliche Dermatosen, altersbedingte Hautveränderungen und reinigungsbedürftige Haut gehören.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen überraschenderweise gegenüber Hautleiden pharmazeutische Aktivität oder kosmetische Wirkungen auf, die durch DHEA selbst oder durch die Kombination von DHEA und keratolytischen Mitteln bisher nicht erzielt wurden.
Die vorliegende Erfindung kann durch Heranziehen der detaillierten Beschreibung und der veranschaulichenden Bespiele, die nicht-einschränkende Ausführungsformen der Erfindung darstellen sollen, noch besser verstanden werden.

4. DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

4.1. DEFINITIONEN

So wie die Begriffe hier verwendet werden, bedeutet "Hautatrophie" das Dünnerwerden und/oder den generellen Abbau der Dermis, das bzw. der oft durch eine Abnahme des Kollagens und/oder des Elastins sowie eine erniedrigte Zahl und Größe sowie ein vermindertes Verdopplungspotenzial von Fibroblasten gekennzeichnet ist. Die Hautatrophie ist eine natürliche Folge des Alterns. Eine Hautatrophie kann entweder durch innere oder durch äußere Faktoren verursacht werden, wie ein natürliches Älterwerden, Schäden durch Licht, Verbrennungen oder Schäden durch Chemikalien. Die Hautatrophie ist oft eine unerwünschte Nebenwirkung einer Behandlung mit Glucocorticoiden.
So wie der Begriff hier verwendet wird, bedeutet "Regulierung der Hautatrophie" das Verhindern, Verzögern, Stoppen, Behandeln oder Umkehren des Prozesses der Atrophie der Säugetierhaut.
So wie der Begriff hier verwendet wird, bedeutet "sichere und wirksame Menge" eine Menge einer Verbindung oder Zusammensetzung, die ausreicht, eine signifikante positive Veränderung des zu behandelnden Leidens zu bewirken, die aber niedrig genug ist, um ernste Nebenwirkungen zu vermeiden (bei einem vernünftigen Verhältnis von Nutzen zu Risiko), basierend auf einer fundierten medizinischen Beurteilung. Die sichere und wirksame Menge der Verbindung oder Zusammensetzung hängt vom jeweiligen behandelten Zustand ab, dem Alter und der körperlichen Verfassung des behandelten Patienten, der Schwere des Leidens, der Dauer der Behandlung, der Art der gleichzeitigen Therapie, der spezifischen eingesetzten Verbindung, Verbindungen oder Zusammensetzung, dem jeweils eingesetzten pharmazeutisch annehmbaren Träger und ähnlichen Faktoren im Rahmen der Kenntnisse und der Expertise des behandelnden Arztes oder des medizinischen Betreuers.
So wie der Begriff hier verwendet wird, bedeutet "Steroidester" eine beliebige Verbindung mit der Formel II, bei der die Hydroxygruppe des DHEA kovalent mit einer Hydroxysubstituierten Acyl- oder Benzoylgruppe unter Bildung einer Esterbindung mit dieser verbunden ist.
So wie der Begriff hier verwendet wird, bedeutet "kosmetisch" eine Formulierung zum Auftragen auf die Haut, wobei die Formulierung ihre Textur oder ihr Erscheinungsbild verbessert, ohne dass notwendigerweise ein vorteilhafter Behandlungserfolg erzielt wird oder ein abnormer biologischer Zustand oder eine Erkrankung behandelt oder verhindert wird.
So wie der Begriff hier verwendet wird, bedeutet "Arzneimittel" eine Formulierung zum Auftragen auf die Haut, wobei die Formulierung einen vorteilhaften Behandlungserfolg erzielt oder ein abnormer biologischer Zustand oder eine Erkrankung behandelt oder verhindert wird.
So wie der Begriff hier verwendet wird, bedeutet "eq." ein Molequivalent bezüglich des limitierenden Reagens in der Reaktionsmischung.

4.2. SYNTHESE

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gemäß Standardtechniken der organischen Chemie unter Verwendung leicht bzw. im Handel erhältlicher Ausgangsmaterialien synthetisiert werden. Beispiele für die Synthese derartiger Verbindungen werden im Schema 1 unten beschrieben. Schema 1
Der Steroidalkohol 1 kann im Handel bei Aldrich Chemical Co. bezogen werden, aus der menschlichen Nebennierenrinde isoliert werden oder mittels herkömmlicher organischer Synthese synthetisiert werden.
Der Steroidalkohol 1 kann entweder mit einer α-Hydroxycarbonsäure mit der Formel A-CH(OH)CO&sub2;H oder mit einer Hydroxybenzoesäure mit der Formel (HO)C&sub6;H&sub4;CO&sub2;H verestert werden, wobei A Wasserstoff oder eine C&sub1;-C&sub2;&sub2;-Alkyl- oder Alkenylgruppe ist, die ggf. mit einer bzw. einem oder mehreren C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe(n), Phenylgruppe(n), Halogen(en) oder Hydroxygruppe(n) substituiert ist, wobei die genannte(n) Phenylgruppe(n) ggf. mit einem bzw. einer oder mehreren Halogen(en), Hydroxygruppe(n) oder Methoxygruppe(n) substituiert ist bzw. sind. Gegebenenfalls kann der Steroidalkohol 1 mit einer geschützten α-Hydroxysäure mit der Formel A-CH(OP)CO&sub2;H oder einer geschützten Hydroxybenzoesäure mit der Formel (PO)C&sub6;H&sub4;CO&sub2;H verestert sein, wobei A wie oben definiert ist und P eine geeignete Schutzgruppe ist, die es der Hydroxygruppe des Steroids erlaubt, an einer Veresterungsreaktion mit der Carboxygruppe entweder einer geschützten oder einer ungeschützten Carbonsäure teilzunehmen, ohne dass es zu einer Störung durch die ungeschützte Hydroxygruppe kommt. Es sollte klar sein, dass die (HO)- oder die (PO)-Gruppe der Verbindung mit der Formel 3 "ortho" zur Carboxygruppe steht. Geeignete Schutzgruppen sind diejenigen, die nach der Veresterungsreaktion mit dem Steroidalkohol 1 entfernt werden können, ohne dass es zur Spaltung der neu gebildeten Esterbindung kommt. Beispiele für derartige Schutzgruppen finden sich bei T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York 1981. Wenn A ggf. mit einer oder mehreren Hydroxygruppe(n) substituiert ist, dann kann eine oder es können mehrere Hydroxygruppe(n) ggf. mit einer geeigneten Schutzgruppe, wie sie oben definiert wurde, geschützt werden.
Der Steroidalkohol 1 wird mit entweder den geschützten oder den ungeschützten Carbonsäuren erhitzt, ggf. in Gegenwart eines sauren Katalysators, um die Ester 2 bzw. 3 zu erhalten. Eine derartige Veresterung erfolgt unter gleichzeitigem Verlust von Wasser. Zu geeigneten sauren Katalysatoren, die verwendet werden können, gehören, ohne auf diese beschränkt zu sein, Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure und andere derartige saure Katalysatoren, die einem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt sind. In diesem Falle sollte(n) die Schutzgruppe(n) bei den sauren Bedingungen stabil sein.
Alternativ können die geschützten oder ungeschützten Carbonsäuren vor der mittels der oben erwähnten Verfahren durchgeführten Veresterung in ihre entsprechenden Alkylesterderivate, vorzugsweise Methylesterderivate, überführt werden. Die Alkylester werden durch Erhitzen der geschützten oder ungeschützten Carbonsäuren im gewünschten Alkohol, vorzugsweise Methanol, in Gegenwart eines der oben erwähnten sauren Katalysatoren hergestellt. Die Reinigung durch Standardverfahren wie Destillation, Säulenchromatographie oder Umkristallisieren liefert das gewünschte Alkylesterderivat.
Die Veresterung des Steroidalkohols A mit entweder A-CH(OP)CO&sub2;H, A-CH(OP)CO&sub2;H, (HO)C&sub6;H&sub4;CO&sub2;H oder (PO)C&sub6;H&sub4;CO&sub2;H oder einem Alkylesterderivat von diesen wird vorzugsweise in Gegenwart eines Reaktionslösemittels durchgeführt, zu denen, ohne auf diese beschränkt zu sein, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Toluol, Xylole, Tetrahydrofuran, Diethylether und andere geeignete Lösemittel, die einem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt sind, sowie Mischungen von diesen gehören. Vorzugsweise ist das Reaktionslösemittel Toluol.
Die geschützten oder ungeschützten Carbonsäuren können vor der Veresterung mit 1 auch in ihre Säurehalogenidderivate, vorzugsweise Säurechloridderivate, überführt werden. Vorzugsweise ist die Carbonsäure geschützt. Die geschützten oder ungeschützten Carbonsäuren können entweder mit Thionylchlorid oder Oxallylchlorid zur Erzeugung der entsprechenden Säurechloride behandelt werden, die dann mit 1 unter Bildung der Ester 2 bzw. 3 reagieren können. Eine derartige Veresterung wird allgemein in einem organischen Lösemittel durchgeführt, zu denen, ohne auf diese beschränkt zu sein, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Toluol, Xylole, Tetrahydrofuran, Diethylether, andere aprotische organische Lösemittel, die einem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt sind, und Mischungen von diesen gehören. Vorzugsweise wird die Veresterung in Gegenwart einer Base durchgeführt, zu denen, ohne auf diese beschränkt zu sein, Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin und andere Basen, die einem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt sind, sowie Mischungen von diesen gehören. Wenn 1 und die geschützten oder ungeschützten Carbonsäuren in der Base löslich sind, dann kann das organische Lösemittel ggf. weggelassen werden.
Weiterhin kann der Steroidalkohol 1 entweder mit den geschützten oder ungeschützten Carbonsäuren in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid verestert werden. Vorzugsweise wird eine geschützte Carbonsäure verwendet. Eine derartige Reaktion wird allgemein in einem organischen Lösemittel wie den oben beschriebenen durchgeführt.
Nach der Veresterung von 1 mit entweder A-CH(OP)CO&sub2;H oder (PO)C&sub6;H&sub4;CO&sub2;H wird die Schutzgruppe entfernt, und es werden die Ester 2 bzw. 3 erhalten. Verfahren zur Entfernung der Schutzgruppe finden sich bei T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York 1981.
Die Verbindung mit der Formel III (DHEA-Salicylat) kann über die beiden unten gezeigten Wege synthetisiert werden.
Beim ersten Weg (Schema 2) wird DHEA mit einem Alkylsalicylat unter Bildung von DHEA-Salicylat umgeestert. Derartige, von der vorliegenden Erfindung angestrebte Alkylsalicylate sind C&sub1;-C&sub5;-Alkylsalicylate. Vorzugsweise ist das Alkylsalicylat Methylsalicylat. Es wird ein Überschuss eines der Reaktionspartner, vorzugsweise ein Überschuss an Alkylsalicylat, zur Bewerkstelligung der Umesterung eingesetzt. DHEA und das Alkylsalicylat, vorzugsweise Methylsalicylat, werden zusammen erhitzt, ggf. in Gegenwart eines geeigneten Lösemittels, wie sie z. B. oben beschrieben wurden oder einem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt sind, um diese Umesterungsreaktionen zu unterstützen, und zwar bei Temperaturen von ungefähr 25ºC bis ungefähr 120ºC, vorzugsweise von ungefähr 45ºC bis ungefähr 85ºC, wobei DHEA und ein Alkanol erhalten werden. Einem Fachmann auf diesem Gebiet ist es klar, dass das als Nebenprodukt der Umesterung erhaltene Alkanol dem in der Umesterungsreaktion eingesetzten Alkylsalicylat entspricht. Wenn Methylsalicylat verwendet wird, dann ist das Alkanol Methanol. Das Alkanol-Nebenprodukt kann aus der Reaktionsmischung abdestilliert werden, wodurch die Reaktion weiter in Richtung einer vollständigen Umsetzung getrieben wird.
Weiterhin kann die Umesterungsreaktion ggf. in Gegenwart eines geeigneten Katalysators ablaufen. Geeignete Katalysatoren können entweder saure Katalysatoren oder basische Katalysatoren sein. Zu derartigen sauren Katalysatoren gehören, ohne auf sie beschränkt zu sein, Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure und andere saure Katalysatoren, die einem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt sind. Zu derartigen basischen Katalysatoren gehören, ohne auf sie beschränkt zu sein, Alkalimetallhydroxide, Erdalkalihydroxide, Alkoxidsalze wie Titanisopropoxid und andere, die einem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt sind.
Das Produkt DHEA-Salicyiat kann ggf. durch Verfahren wie Umkristallisieren oder Säulenchromatographie gereinigt werden. Eine derartige Reinigung kann eingesetzt werden, um unerwünschte Nebenprodukte der Umesterung, wie beispielsweise Salicylsalicylsäure oder Disalicylid sowie nicht-umgesetztes Ausgangsmaterial zu entfernen. Schema 2
Beim zweiten Weg (Schema 2) wird Salicylsäure, ggf. ein O-geschütztes Derivat von ihr, mit einem Säurehalogenid-bildenden Reagens wie Thionylchlorid oder Oxallylchlorid behandelt, wobei sich ein Salicylylhalogenid oder, wenn ein O-geschütztes Derivat der Salicylsäure eingesetzt wird, ein O-geschütztes Salicylylhalogenid bildet, das mit DHEA unter Bildung von DHEA-Salicylat oder, wenn ein O-geschütztes Derivat der Salicylsäure eingesetzt wird, eines O-geschützten DHEA-Salicylats reagiert. Geeignete O-Schutzgruppen, die für den Schutz der Hydroxygruppe der Salicylsäure nützlich sind, finden sich bei T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York 1981. Vorzugsweise ist das Säurehalogenidbildende Reagens Thionylchlorid und das Salicylylhalogenid Salicylylchlorid. Die Reaktion kann ggf. in einem aprotischen Lösemittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Benzol, Toluol, Xylolen, Hexan oder, vorzugsweise, Cyclohexan durchgeführt werden. Vorzugsweise wird ein Katalysator der Reaktion, beispielsweise Dimethylformamid, der Mischung zugesetzt. Wenn ein Reaktionslösemittel verwendet wird, dann wird die Mischung aus Reaktionslösemittel, Salicylsäure oder ihrem O-geschütztem Derivat und dem Säurehalogenid-bildenden Reagens vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators der Reaktion ungefähr 1 Stunde bis ca. über Nacht, vorzugsweise von ungefähr 1 Stunde bis ungefähr mehrere Stunden lang, von ungefähr 25ºC auf Rückfluss-Temperaturen erhitzt.
Die Reaktionsmischung wird dann konzentriert, ggf. im Vakuum, um ein Säurechlorid- Produkt zu erhalten, das dann ohne weitere Reinigung, oder ggf. vor der Verwendung durch Umkristallisieren gereinigt, verwendet werden kann.
Alternativ wird die Reaktionsmischung mit einem aprotischen Lösemittel verdünnt, beispielsweise einem beliebigen der oben aufgeführten, um eine Lösung bereitzustellen, die das Säurechlorid-Produkt enthält. Wenn Salicylsäure in der Reaktion zur Bildung des Säurechlorids eingesetzt wird, dann kann die obige Lösung auch Salicylsalicylsäure, Disalicylid und andere von der Salicylsäure abstammende Nebenprodukte enthalten, die während der Reaktion zwischen Salicylsäure und dem Säurehalogenid-bildenden Reagens gebildet werden.
Das rohe oder gereinigte Säurehalogenid-Produkt oder die das Säurehalogenid-Produkt enthaltende Lösung wird dann mit DHEA zusammengegeben, ggf. einer Lösung von DHEA in einem aprotischen Lösemittel, beispielsweise einem beliebigen der oben aufgeführten, wobei DHEA oder, wenn ein O-geschütztes Derivat von Salicylylchlorid verwendet wird, ein O- geschütztes Derivat von DHEA gebildet wird. Die Veresterung kann bei Temperaturen von ungefähr -78ºC bis 150ºC, vorzugsweise von ungefähr 0ºC bis ungefähr 100ºC, und am stärksten bevorzugt von ungefähr 25ºC bis ungefähr 85ºC, erfolgen. Die Veresterungsreaktion kann ggf. in Gegenwart einer Base wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin oder Mischungen von diesen erfolgen. Wenn eine Base der Reaktionsmischung zugesetzt wird, dann kann sie in einer Menge von 0,01-10 eq., vorzugsweise 0,01-2 eq. bezogen auf das limitierende Reagens (d. h. entweder das DHEA oder das Salicylylhalogenid, das nicht im Überschuss eingesetzt wird) vorhanden sein.
Die Reaktionsmischung, die das Produkt aus DHEA-Salicylat oder sein O-geschütztes Derivat und ggf. Salicylsalicylsäure, Disalicylid oder andere, von der Salicylsäure abstammende Nebenprodukte enthält, wird mittels Standardtechniken gereinigt, beispielsweise durch Umkristallisieren oder Säulenchromatographie, wobei im wesentlichen reines DHEA-Salicylat oder das O-geschützte Derivat erhalten wird. Die Entfernung der O-Schutzgruppe des O- geschützten DHEA liefert DHEA. Verfahren zur Entfernung der gewählten O-Schutzgruppe finden sich bei T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York 1981. Schema 3

4.3. ZUSAMMENSETZUNGEN

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können zur Behandlung einer Hautatrophie sowie anderer Leiden verwendet werden, zu denen, ohne auf diese beschränkt zu sein, trockene Haut, Schuppen, Akne, Keratosen, Schuppenflechte, Ekzem, Juckreiz, Altersflecken, Hautflecken, Melasmen, Falten (sowohl grobe als auch feine, durch innere oder auch äußere Schäden hervorgerufen), Warzen, entstellte Haut, hyperpigmentierte Haut, hyperkeratotische Haut, entzündliche Dermatosen, altersbedingte Hautveränderungen und reinigungsbedürftige Haut gehören.
Bei der Regulierung der Hautatrophie oder anderer Hautleiden, wie sie oben beschrieben wurden, können Zusammensetzungen eingesetzt werden, die 0,005-50 Gew.-%, vorzugsweise 0,01-25 Gew.-%, und am stärksten bevorzugt 0,01-5 Gew.-% Steroidester enthalten. Es versteht sich dabei, dass zwei oder mehr erfindungsgemäße Steroidester zusammen eingesetzt werden können, so dass die kombinierten Gew.-% der in diesen Zusammensetzungen verwendeten Ester in den oben angegebenen Bereichen liegen. Derartige Zusammensetzungen sollten vorzugsweise topisch angewendet werden, damit systemische Wirkungen oder unerwünschte Nebenwirkungen minimiert werden. Die neuartigen Verbindungen können auch in pharmazeutischen Zusammensetzungen eingesetzt werden, die für eine parenterale (einschließlich subkutaner, transdermaler, intramuskulärer und intravenöser) Verabreichung geeignet sind, obwohl der am besten geeignete Weg in jedem Fall von der Art und der Schwere des zu behandelnden Leidens abhängt. Die am stärksten bevorzugte Art der Verabreichung zur Behandlung von Hautleiden, insbesondere einer Hautatrophie oder der oben beschriebenen Hautleiden, ist die topische. Außerdem können die neuartigen erfindungsgemäßen Verbindungen darüber hinaus in kosmetischen Zusammensetzung Verwendung finden. In diesem Falle ist die bevorzugte Art der Verabreichung zur Behandlung von Hautleiden, insbesondere einer Hautatrophie, die topische.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als geeignete kosmetische oder pharmazeutische Zusammensetzungen formuliert werden, in Abhängigkeit von der jeweils vorgesehenen Verwendung, z. B. kosmetisch oder therapeutisch oder beides. Die kosmetischen Zusammensetzungen können einen oder mehrere der Steroidester mit der Formel 11 und einen pharmazeutisch oder dermatologisch annehmbaren Träger oder Hilfsstoff umfassen.
Die für eine topische Anwendung nützlichen erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können zusätzliche Komponenten wie Träger-, Hilfsstoff- oder Vehikel-Komponenten enthalten, wie beispielsweise Wasser, Aceton, Ethanol, Ethylenglycol, Propylenglycol, Butan-1,3-diol, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Mineralöl und Mischungen von diesen, für die Bildung von Lotionen, Tinkturen, Cremes, Emulsionen, Gelen oder Salben, die nicht-toxisch und pharmazeutisch und dermatologisch annehmbar sind. Außerdem können ggf. Feuchtigkeitsmittel den vorliegenden Zusammensetzungen zugesetzt werden. Beispiele für derartige zusätzliche Komponenten finden sich in Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Auflage, A. R. Gennaro, Hrsg., Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1990.
Zusätzlich zu diesen und anderen Trägern, die für einen durchschnittlichen Fachmann auf diesem Gebiet offensichtlich sind, versteht es sich, dass die pharmazeutischen oder kosmetischen erfindungsgemäßen Zusammensetzungen weitere Komponenten enthalten können, beispielsweise solche, die die Beschaffenheit von Altersflecken, Keratosen oder Falten verbessern oder diese beseitigen; Analgetika; Anesthetika; Mittel gegen Akne; Mittel gegen Bakterien; Mittel gegen Hefen; Mittel gegen Pilze; Mittel gegen Pilze; Mittel gegen Schuppen; Mittel gegen Dermatitis; Mittei gegen Juckreiz; Mittel gegen Erbrechen; Mittel gegen Entzündungen; antihyperkeratolytische Mittel; Mittel gegen trockene Haut; Mittel gegen Schwitzen; Mittel gegen Schuppenflechte; antieborrhetische Mittel; Pflegespülungen und Mittel zur Haarbehandlung; Mittel gegen das Altern und die Faltenbildung; Mittel gegen Asthma und Bronchodilatatoren; Sonnenschutzmittel; Antihistaminika; Mittel zur Aufhellung der Haut; Depigmentierungsmittel; Vitamine; Corticosteroide; Bräunungsmittel; Hormone; Retinoide; topische kardiovaskuläre Mittel; Clotrimazol; Ketoconazol; Miconazol; Griseofulvin; Hydroxyzin; Diphenhydramin; Pramoxin; Lidocain; Procain; Mepivacain; Monobenzon; Erythidocain; Erythromycin; Tetracyclin; Clindamycin; Meclocyclin; Hydrochinon; Minocyclin; Naproxen; Ibuprofen; Theophyllin; Cromolyn; Albuterol; Retinsäure; 13-cis-Retinsäure; Hydrocortison; Hydrocortison-21-acetat; Hydrocortison-17-valerat; Hydrocortison-17-butyrat; Betamethasonvalerat; Betamethasondipropionat; Triamicinolonacetonid; Fluocinonid; Clobetasolpropionat; Benzoylperoxid; Crotamiton; Propranolol; Promethazin; Vitamin-A-palmitat; Vitamin-E-acetat und Mischungen von diesen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als ihre pharmazeutisch oder kosmetisch annehmbaren Salze verwendet werden. Zu diesen Salzen gehören, ohne auf sie beschränkt zu sein, Natrium-, Kalium-, Lithium-, Calcium-, Magnesium-, Eisen- und Zink-Salze.

4.4. VERFAHREN ZUR REGULIERUNG EINER HAUTATROPHIE

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einem Verfahren zur Regulierung einer Hautatrophie und anderer Hautleiden eingesetzt werden, zu denen, ohne auf diese beschränkt zu sein, trockene Haut, Schuppen, Akne, Keratosen, Schuppenflechte, Ekzeme, Juckreiz, Altersflecken, Hautflecken, Melasmen, Falten (sowohl grobe als auch feine, durch innere oder auch äußere Schäden hervorgerufen), Warzen, entstellte Haut, hyperpigmentierte Haut, hyperkeratotische Haut, entzündliche Dermatosen, altersbedingte Hautveränderungen und reinigungsbedürftige Haut gehören. Ein derartiges Verfahren umfasst das Auftragen einer sicheren und wirksamen Menge eines oder mehrerer der erfindungsgemäßen Steroidester auf die Haut. Die vorliegende Erfindung betrifft zwar neuartige Steroidester, die zur Behandlung von Hautleiden eingesetzt werden, aber die vorliegende Erfindung betrifft darüber hinaus die Verwendung von Zusammensetzungen, beispielsweise der oben diskutierten, die einen oder mehrere der erfindungsgemäßen Steroidester umfassen und die zur Behandlung von Hautleiden eingesetzt werden sollen. Die Menge des Steroidesters und die Häufigkeit der Behandlung variieren über weite Bereiche in Abhängigkeit vom Ausmaß der beim Patienten bereits bestehenden Hautatrophie (falls eine solche besteht), der Geschwindigkeit des Voranschreitens der Atrophie und dem gewünschten Ausmaß der Regulierung.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Behandlung der Haut ist die chronische topische Verabreichung einer sicheren und wirksamen Menge des Steroidesters zur Regulierung der Hautatrophie und zur Behandlung anderer, oben beschriebener Hauterkrankungen. Die Menge des Steroidesters und die Häufigkeit der topischen Verabreichung auf die Haut können über weite Bereiche variieren, in Abhängigkeit vom jeweiligen Hautleiden und seiner Schwere. Es liegt im Ermessen eines Fachmannes, beispielsweise eines Dermatologen oder einer anderen medizinischen Fachkraft, die Dosierungen entsprechend den Bedürfnissen des Patienten einzustellen. Als Beispiel wird vorgeschlagen, dass die topischen Verabreichungen ungefähr einmal pro Woche bis ungefähr 4- oder 5-mal täglich erfolgen, vorzugsweise ungefähr 3-mal pro Woche bis ungefähr 3-mal täglich, und am bevorzugtesten ungefähr einmal oder zweimal am Tag. Die Zusammensetzung für die topische Verabreichung umfasst von ungefähr 0,005% bis ungefähr 50%, vorzugsweise von ungefähr 0,01% bis ungefähr 25%, und am bevorzugtesten von ungefähr 0,01% bis ungefähr 5% der aktiven Verbindung oder Mischung von Verbindungen. Unter "chronischer" Verabreichung wird hier verstanden, dass die Zeitdauer der topischen Verabreichung der Lebensdauer des Patienten entsprechen kann, vorzugsweise einem Zeitraum von wenigstens ungefähr einem Monat, bevorzugter von ungefähr drei Monaten bis ungefähr zwanzig Jahren, noch bevorzugter von ungefähr sechs Monaten bis ungefähr zehn Jahren, noch stärker bevorzugt von ungefähr einem Jahr bis ungefähr fünf Jahren, wodurch es zu einer Regulierung der Hautatrophie und der anderen oben beschriebenen Hautleiden kommt.
Ein weiteres bevorzugtes Verfahren zur Behandlung der Haut ist die gelegentliche topische Verabreichung einer sicheren und wirksamen Menge des Steroidesters für eine kosmetische Anwendung. Zu derartigen kosmetischen Anwendungen gehören, ohne auf sie beschränkt zu sein, die Befeuchtung der Haut; die Maskierung von Hautverunstaltungen oder anderen unerwünschten Attributen; die Betonung der Haut, z. B. durch einen Lidschatten; die Verbesserung der Textur der Haut und dergleichen. Die Menge des Steroidesters und die Häufigkeit der topischen Verabreichung auf die Haut können über weite Bereiche variieren, in Abhängigkeit davon, wie wünschenswert die Anwendung ist. Die Zusammensetzung für die topische Verabreichung umfasst von ungefähr 0,005% bis ungefähr 50%, vorzugsweise von ungefähr 0,01% bis ungefähr 25%, und am bevorzugtesten von ungefähr 0,01% bis ungefähr 5% der aktiven Verbindung oder Mischung von Verbindungen.
Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung beinhaltet die Regulation der Hautatrophie oder die Behandlung anderer, oben beschriebener Hautleiden das gleichzeitige Auftragen auf die Haut sowohl einer sicheren und wirksamen Menge des Steroidesters bzw. der Steroidester als auch einer sicheren und wirksamen Menge eines Mittels aus der Gruppe, die besteht aus einem Sonnenschutzmittel, einem antiinflammatorischen Mittel, einem Antioxidans/Radikalfänger, einem Chelatbildner, einem Retinoid und/oder einem Benzofuran-Derivat. So wie der Begriff hier verwendet wird, bedeutet "gleichzeitiges Auftragen" oder "gleichzeitig" das Auftragen der Mittel auf die Haut an der gleichen Stelle des Körpers zur ungefähr gleichen Zeit. Das kann zwar erreicht werden, wenn die Mittel getrennt auf die Haut aufgetragen werden, aber vorzugsweise wird eine Zusammensetzung, die eine Mischung aller gewünschten Mittel umfasst, auf die Haut aufgetragen. Die Menge des aufgetragenen Sonnenschutzmittels liegt im allgemeinen bei ungefähr 0,02 mg bis ungefähr 1,0 mg pro cm² Haut. Die Menge des aufgetragenen antiinflammatorischen Mittels liegt im allgemeinen bei ungefähr 0,005 mg bis ungefähr 0,5 mg, vorzugsweise bei ungefähr 0,01 mg bis ungefähr 0,1 mg pro cm² Haut. Die im allgemeinen aufgetragene Menge des Chelatbildners liegt bei ungefähr 0,001 mg bis ungefähr 1,0 mg, vorzugsweise bei ungefähr 0,01 mg bis ungefähr 0,5 mg, bevorzugter bei ungefähr 0,05 mg bis ungefähr 0,1 mg pro cm² Haut. Die Menge des aufgetragenen Retinoids liegt im allgemeinen bei ungefähr 0,00001 mg bis ungefähr 0,02 mg pro cm² Haut. Die Menge des aufgetragenen Benzofuranderivats liegt im allgemeinen bei ungefähr 0,001 mg bis ungefähr 1,0 mg pro cm² Haut pro Auftragung, vorzugsweise bei ungefähr 0,01 mg bis ungefähr 0,5 mg pro cm² Haut pro Auftragung. Die Menge des bzw. der aufgetragenen Steroidester(s) liegt im allgemeinen bei ungefähr 0,001 mg bis ungefähr 1,0 mg pro cm² Haut pro Auftragung, vorzugsweise bei ungefähr 0,01 mg bis ungefähr 0,5 mg pro cm² Haut pro Auftragung, bevorzugter bei ungefähr 0,05 mg bis ungefähr 0,25 mg pro cm² Haut pro Auftragung, was mit der Schwere des zu behandelnden Leidens und der Wirksamkeit der eingesetzten Verbindungen variieren kann.
Die folgenden spezifischen, nicht-einschränkenden Beispiele betreffen die Synthese der erfindungsgemäßen Steroidester und die Zubereitung einer topischen Lotion, Creme, Salbe und eines topischen Gels unter Verwendung von Trägern, die bereits in anderen Zubereitungen verwendet worden sind. Die Formulierungen dieser Zubereitungen sind in der Tabelle 1 unten aufgeführt.

BEISPIEL NR. 1a

Dehydroepiandrosterylsalicyiat (DHEA-Salicylat) Zu 100 g DHEA in 500 ml Methylenchlorid werden 1,2 eq. Pyridin gegeben, gefolgt von 1,1 eq. 2-Acetoxybenzoylchlorid und katalytischem 4-Dimethylaminopyridin. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei 80ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit 1 N HCl gewaschen, um überschüssiges Pyridin zu entfernen, und die organische Phase wird getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Methanol/Wasser gelöst und mit einem Überschuss Natriumbicarbonat behandelt, wodurch die oben angegebene Verbindung erhalten wird.

BEISPIEL NR. 1b

Dehydroepiandrosterylsalicylat (DHEA-Salicylat) Zu einem mit einem Destillationskopf ausgerüsteten Reaktionsgefäß werden 100 g DHEA, 5,0 eq. Methylsalicylat und 0,01-0,05 eq, p-Toluolsulfonsäure gegeben. Die Reaktionsmischung auf 80-100ºC erhitzt, bis kein Methanol mehr abdestilliert. Das restliche Methylsalicylat wird durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Umkristallisieren oder Säulenchromatographie gereinigt, wodurch die oben angegebene Verbindung erhalten wird.

BEISPIEL NR. 2

Es werden Butylenglycol und Wasser gemischt und in Alkohol gelöst. Die resultierende Mischung des Trägers und das DHEA-Salicylat aus Beispiel Nr. 1 werden gemischt und gelöst. Die resultierende Formulierung ist eine Tinktur.

BEISPIEL NR. 3

In diesem Beispiel wird eine topische Creme zubereitet, indem zunächst Squalan, Stearylalkohol NF, Cetylalkohol-Polyethylenglycolcethylether, Mineralöl NF und Petrolatum USP bei 70ºC gemischt und geschmolzen werden. Es wird eine zweite Mischung gebildet, indem Methylparaben NF und Propylparaben NF in Wasser bei 70ºC gemischt und gelöst werden. Die zweite Mischung wird langsam der ersten Mischung zugegeben und mit dieser gemischt, wodurch eine Emulsion erzeugt wird. DHEA-Salicylat aus Beispiel Nr. 1 wird bei 50ºC in der resultierenden Emulsion dispergiert. Die resultierende Zusammensetzung wird langsam unter Mischen abgekühlt, bis die Zusammensetzung Raumtemperatur annimmt.

BEISPIEL NR. 4

In diesem Beispiel wird eine topische Salbe zubereitet. Im ersten Schritt wird Glycerylmonostearat mit Petrolatum USP bei 70ºC gemischt und geschmolzen. Im zweiten Schritt wird DHEA-Salicylat aus Beispiel Nr. 1 bei 50ºC mit Butylenglycol gemischt und aufgelöst. Die aus Schritt 2 resultierende Zusammensetzung wird langsam unter Mischen zu der aus Schritt 1 resultierenden Mischung gegeben. Diese Mischung wird dann unter Mischen auf ihren Erstarrungspunkt und dann ohne zu mischen auf Raumtemperatur abgekühlt.

BEISPIEL NR. 5

In diesem Beispiel wird ein topisches Gel zubereitet. Im ersten Schritt wird Hydroxypropylcellulose in Wasser hydratisiert und aufgelöst. Im zweiten Schritt werden DHEA- Salicylat aus Beispiel Nr. 1, Butylenglycol und PPG-12-Buteth-16 in Alkohol gelöst. Die aus Schritt 2 resultierende Mischung wird langsam unter Mischen zu der aus Schritt 1 resultierenden Mischung gegeben, bis sich ein Gel bildet. TABELLE 1
(1) erhältlich unter dem Handelsnamen KlucelTM von Hercules
(2) erhältlich unter dem Handelsnamen UconTM Fluid 50 HB von Union Carbide
(3) erhältlich unter dem Handelsnamen RobaneTM von Robeco
(4) erhältlich unter dem Handelsnamen Brij 58TM von ICI
(5) enthält 95% Ethanol und 5% Wasser

BEISPIEL NR. 6

Es werden, um die Wirkung der erfindungsgemäßen Steroidester auf das Stratum corneum zu untersuchen, Stratum-corneum-Proben zunächst auf 44% relative Feuchtigkeit equilibriert, indem die Proben über eine gesättigte Kaliumcarbonat-Salzlösung gehängt werden. Nach der Equilibrierung werden die Stratum comeum-Proben mittels eines Linear- Dehnungsmessgeräts mit 20 mm/min um 2% ihrer Ausgangslänge gedehnt. Der Betrag der Kraft, der für das Dehnen der Probe benötigt wird, wird registriert, und die Information wird als Kurve, die die Abhängigkeit der Kraft von der Dehnung zeigt, auf einem PC dargestellt. Die anfängliche Steigung der Kurve im Hookeschen Bereich wird dann als ein Indikator für die Integrität des Stratum corneum verwendet (Kraft/100% Dehnung). 50 ul des zu testenden Steroidesters werden dann auf die äußeren Oberflächen von fünf Stratum comeum-Proben aufgetragen und mit 20 Streichbewegungen eines Fingers einer behandschuhten Hand eingerieben. Die Proben werden dann auf 80% relative Feuchtigkeit equilibriert, indem sie über eine gesättigte Ammoniumsulfat-Salzlösung in Feuchtigkeitskammem gehängt und dann drei Stunden lang bei dieser Feuchtigkeit inkubiert werden. Die Proben werden dann auf 44% relative Feuchtigkeit reequilibriert und nach der Rekonditionierung um 2% gedehnt. Die Ergebnisse werden dann als die Verhältnisse der Dehnbarkeiten vor/nach der Behandlung ausgedrückt. Der gleiche Test wird für 4% Dehnung durchgeführt.

BEISPIEL NR. 7

Bei einem Kollektiv aus ungefähr 50 gesunden Freiwilligen wird bei jedem eine Zusammensetzung, die 0,01-5 Gew.-% eines Steroidesters oder einer Mischung von Steroidestern der vorliegenden Erfindung aufweist, auf die halbe Fläche des Gesichts, des Nackens, des Unterarms, des Rückens oder der Gesäßbacken aufgetragen, und auf die andere Hälfte der Fläche wird eine Kontrollzusammensetzung aufgetragen. Die Auftragungen erfolgen ein- bis viermal täglich über bis zu sechs Monate oder länger, in Abhängigkeit vom Leiden, das behandelt werden soll. Die Studienteilnehmer werden durch Experten bezüglich einer Besserung des Leidens, das behandelt werden soll, oder des Aussehens und des Anfühlens der Haut untersucht.
Die vorliegende Erfindung soll in ihrem Umfang durch die spezifischen, in den Beispielen offenbarten Ausführungsformen, die nur als Veranschaulichungen einiger weniger Aspekte der Erfindung gedacht sind, nicht eingeschränkt werden.

Claims

1. Verbindung der Formel II:

oder pharmazeutisch oder kosmetisch zulässige Salze davon, worin:

R A-CH(OH)-C(O)- oder 2-(HO)C&sub6;H&sub4;C(O)- ist; und

A Wasserstoff oder eine C&sub1;-C&sub2;&sub2;-Alkyl- oder Alkenylgruppe ist, wobei die C&sub1;-C&sub2;&sub2;-Alkyl- oder Alkenylgruppe ggf. mit einer oder mehr C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, Phenylen, Halogenen oder Hydroxygruppen substituiert ist, wobei die Phenylgruppe ggf. mit einem oder mehreren Halogenen, Hydroxygruppen oder Methoxygruppen substituiert ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus 2-Hydroxyethanoyl; 2-Hydroxypropanoyl; 2-Methyl-2-hydroxypropanoyl; 2-Hydroxybutanoyl; 2-Hydroxypentanoyl; 2-Hydroxynonanoyl; 2-Hydroxydecanoyl; 2-Hydroxyoctanoyl; 2-Hydroxydodecanoyl; 2-Hydroxytetradecanoyl; 2-Hydroxyhexadecanoyl; 2-Hydroxyoctadecanoyl; 2- Hydroxyeicosanoyl; 2-Hydroxphenyl-2-hydroxyethanoyl; 2,2- Diphenyl-2-hydroxyethanoyl; 3-Phenyl-2-hydroxypropanoyl; 2-Phenyl-2-methyl-2-hydroxyethanoyl; 2-(4'-Chlorphenyl)-2- hydroxyethanoyl; 2-(4'-Hydroxy-3'-methoxyphenyl)-2-hydroxy ethanoyl; 3-(2'-Hydroxyphenyl)-2-hydroxypropanoyl; 3-(4'- Hydroxyphenyl)-2-hydroxypropanoyl; 2-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyethanoyl; und Salicylyl.

3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung die Struktur:

aufweist, oder ein pharmazeutisch oder kosmetisch zulässiges Salz davon.

4. Zusammensetzung zum Regulieren von Hautatrophie, wobei die Zusammensetzung einen pharmazeutisch oder kosmetisch zulässigen Träger und eine Verbindung nach Anspruch 1 umfaßt.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei die Verbindung die Struktur:

aufweist, oder ein pharmazeutisch oder kosmetisch zulässiges Salz davon.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei die Verbindung in einer Menge von etwa 0,01-5 Gew.-% der Zusammensetzung vorliegt.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei die Verbindung in einer Menge von etwa 0,01-5 Gew.-% der Zusammensetzung vorliegt.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei der Träger ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Lotionen, Tinkturen, Cremen, Emulsionen, Gelen und Salben.

9. Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei der Träger ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Lotionen, Tinkturen, Cremen, Emulsionen, Gelen und Salben.

10. Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei die Zusammensetzung eine topische Zusammensetzung ist.

11. Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei die Zusammensetzung eine topische Zusammensetzung ist.

12. Verwendung einer Verbindung der Formel II:

worin R wie im Anspruch 1 definiert ist, oder von pharmazeutisch oder kosmetisch zulässigen Salzen davon, zur Herstellung eines Medikaments, das einen pharmazeutisch oder kosmetisch zulässigen Träger umfasst, zum Regulieren von Hautatrophie bei einem Patienten, das für die topische Anwendung des Medikaments auf die Fläche der atrophierten Haut bei dem Patienten geeignet ist.

13. Verwendung einer Verbindung der Formel II.

worin R wie in Anspruch 1 definiert ist, oder eines pharmazeutisch oder kosmetisch zulässigen Salzes davon, zur Herstellung eines Medikaments, das einen pharmazeutisch oder kosmetisch zulässigen Träger umfasst, zur Behandlung einer Hautstörung bei dem Patienten, das zur topischen Anwendung des Medikaments auf die zu behandelnde Hautfläche bei dem Patienten geeignet ist, und wobei die Hautstörung ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus trockener Haut, Schuppen, Akne, Keratose, Schuppenflechte, Ekzem, Juckreiz, Altersflecken, Hautflecken, Melasmen, Falten, Warzen, entstellter Haut, hyperpigmentierter Haut, hyperkeratotischer Haut, entzündlicher Dermatosen, altersbedingten Hautveränderungen und reinigungsbedürftiger Haut.

14. Verwendung nach Anspruch 12 oder Anspruch 13, wobei die Verbindung die Struktur:

aufweist, oder eines pharmazeutisch oder kosmetisch zulässigen Salzes davon.

15. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 12 bis 14, wobei die Verbindung in einer Menge von etwa 0,01-5 Gew.-% des Medikaments vorliegt.

16. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 12 bis 14, wobei der Träger ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Lotionen, Tinkturen, Cremen, Emulsionen, Gelen und Salben.