DE69600714T2

DE69600714T2 - Antiallergische Zusammensetzung enthaltend eine Phosphorsäurediester-Verbindung

Info

Publication number: DE69600714T2
Application number: DE69600714T
Authority: DE
Inventors: Kazumi Toyonaka-Shi Osaka 565 Ogata; Takahiro Itami-Shi Hyogo 664 Sakaue; Shogo Muriguchi-Shi Osaka 570 Sameshima
Original assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1995-07-18
Filing date: 1996-07-13
Publication date: 1999-02-18
Anticipated expiration: 2016-07-14
Also published as: EP0754458B1; ATE171622T1; EP0754458A1; ES2122751T3; DE69600714D1; US5700789A; CA2179940A1

Description

Hintergrund der Erfindung

1. Gebiet der Erfindung

Diese Erfindung bezieht sich auf eine nützliche antiallergische Zusammensetzung. Insbesondere bezieht sich diese Erfindung auf eine nützliche antiallergische Zusammensetzung, die eine Ascorbyltocopherylphosphat-Verbindung oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon umfaßt.

2. Beschreibung des Standes der Technik

Die Verbindung zur Verwendung in der antiallergischen Zusammensetzung gemäß dieser Erfindung ist für vielfältige Verwendungen bekannt, zum Beispiel als Antikatarakt-Medikament, prophylaktisches und therapeutisches Medikament für klimakterische Störungen, Hautkosmetikum (US-Patent Nr. 4,564,686), Antioxidationsmittel (US-Patent Nr. 5,306,713), Antiulcus- Medikament (US-Patent Nr. 4,888,329), entzündungshemmendes Medikament (US-Patent Nr. 4,914,197), prophylaktisches und therapeutisches Medikament für ischämische Störungen in Organen (US-Patent Nr. 4,948,7%) und Inhibitor der Maillard- Reaktion (EP-A2-0430045).
Die Erfinder dieser Erfindung erforschten das pharmakologische Wirkungsprofil der Ascorbyltocopherylphosphat-Verbindung und fanden, daß sie auch als antiallergisches Medikament geeignet ist. Die vorliegende Erfindung wurde auf der Grundlage dieses neuen Ergebnisses fertiggestellt.

Kurzbeschreibung der Erfindung

Diese Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer Phosphorsäurediesterverbindung der folgenden Formel oder eines pharmakologisch annehmbaren Salzes davon (im folgenden als "die Verbindung" bezeichnet):
wobei R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder Methyl darstellen, zur Herstellung einer antiallergischen Zusammensetzung.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind bereits die verschiedenen oben genannten pharmakologischen Wirkungen bekannt. Es ist jedoch noch nicht bekannt, daß die Verbindungen eine antiallergische Wirkung besitzen.
Die Verbindung zur Verwendung in der antiallergischen Zusammensetzung gemäß dieser Erfindung kann nach den Verfahren synthetisiert werden, die unter anderem in den US-Patenten Nr. 4,564,6% oder 4,914,197 beschrieben sind.
Die Verbindung zur Verwendung in der antiallergischen Zusammensetzung gemäß dieser Erfindung kann eine freie Verbindung oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon sein. Zu den pharmakologisch annehmbaren Salzen gehören typischerweise Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium usw., und Salze mit Erdalkalimetallen, wie Calcium, Magnesium usw. Jedes andere Salz kann jedoch genauso gut eingesetzt werden, wenn es nur pharmakologisch annehmbar ist.
Die antiallergische Zusammensetzung gemäß dieser Erfindung kann je nach Verwendungszweck und Bedarf eine oder mehrere Spezies der Verbindung der vorliegenden Erfindung enthalten.
Die Verbindung als Wirkstoff der antiallergischen Zusammensetzung gemäß dieser Erfindung ist eine unbedenkliche Verbindung mit nur sehr geringem toxischem Potential und kann daher verwendet werden, um das oben genannte Ziel dieser Erfindung zu erreichen [der LD&sub5;&sub0;-Wert von L-Ascorbyl-DL-α-tocopherylphosphat-Kalium (im folgenden kurz als EPC-K bezeichnet) beträgt 5 g/kg p. o. (Ratte) bzw. 100 mg/kg i. v. (Ratte)].
Zu den allergischen Krankheiten, die mit der antiallergischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung behandelt werden können, gehören unter anderem Bronchialasthma, Pollinose, allergische Rhinitis, alimentäre allergische Gastritis, allergische Diarrhoe, ulzerative Colitis, Stomatitis, noduläre Periarteritis, Endarteriitis obliterans, Endocarditis, Urticaria, Ödem, Kontaktdermatitis, Hautbläschen, sympathetische Ophthalmie, allergische Konjunktivitis und allergische Keratitis.
Die antiallergische Zusammensetzung dieser Erfindung kann entweder oral oder parenteral verabreicht werden. Zu den Darreichungsformen, in denen die antiallergische Zusammensetzung dieser Erfindung bereitgestellt werden kann, gehören feste Präparate, wie Tabletten, Granulate, Pulver, Kapseln usw., sowie flüssige Präparate, wie Injektionen, Sirupe, Augentropfen und Nasentropfen; sie alle können nach bewährten pharmazeutischen Verfahren hergestellt werden. Diese Darreichungsformen können noch eine Vielzahl von Additiven enthalten, die häufig eingesetzt werden, wie Arzneimittelhilfsstoffe, Bindemittel, Sprengmittel, Dispergiermittel, Resorptionsförderer, Puffer, Tenside, Lösungsvermittler, Konservierungsstoffe, Emulgatoren, Isotonisierungsmittel, Stabilisatoren, pH-Regulatoren usw.
Die Dosierung der Verbindung der vorliegenden Erfindung zur Verwendung als antiallergisches Medikament hängt von der besonderen Spezies der Verbindung, der zu behandelnden Krankheit, dem Alter und Körpergewicht des Patienten, den klinischen Manifestationen, die eingedämmt werden müssen, sowie der Darreichungsform usw. ab; nimmt man jedoch eine Injektion als Beispiel, so können bei Erwachsenen etwa 1 mg bis etwa 100 mg einmal täglich verabreicht werden, und im Falle eines oralen Präparates können bei Erwachsenen etwa 10 mg bis etwa 1000 mg mehrmals täglich verabreicht werden. Als topische phthalmische Darreichungsform können vorteilhafterweise mehrere Tropfen einer Lösung oder Suspension mit einer Konzentration von etwa 0,01% (w/v) bis 0,5% (w/v) mehrmals täglich in das Auge geträufelt werden. Im Falle einer Salbe können etwa 1 Gew.-% bis 10 Gew.-% in die Zusammensetzung eingearbeitet werden.
Wenn es dem Wesen und dem Ziel dieser Erfindung nicht entgegensteht, kann die antiallergische Zusammensetzung dieser Erfindung weiterhin noch ein oder mehrere weitere antiallergische Medikamente und/oder andere Arten pharmakologischer Wirkstoffe enthalten.

Beispiele

Die folgenden Beispiele und Zubereitungsbeispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Beispiel 1 Wirkung der Verbindung der Erfindung auf Augenlidödeme
Die Wirkung der Verbindung der Erfindung auf Augenlidödeme, die durch die histaminfreisetzende Verbindung 48/80 (das Kondensationsprodukt von N-Methyl-p-methoxyphenethylamin und Formaldehyd) (Sigma Chemical Company) induziert wurden, wurde bewertet.
Testmaterialien:
(1) 0,1% L-Ascorbyl-DL-α-tocopherylphosphat-Natrium (Abkürzung: EPC-Na) (gelöst in physiologischer Kochsalzlösung, eingestellt auf pH 7,0)
(2) 0,1% Diphenhydramin-Hydrochlorid (ein Antihistaminikum) (gelöst in physiologischer Kochsalzlösung)
Verfahren:
Männliche SD-Ratten mit einem Gewicht von etwa 180 g wurden verwendet.
Die Ratten wurden in drei Gruppen eingeteilt, d. h. eine Kontrollgruppe, eine EPC-Na-Gruppe und eine Diphenhydramin-HCl- Gruppe, und 20 ul 0,008%ige Verbindung 48/80 (gelöst in physiologischer Kochsalzlösung) pro Auge wurden an beiden Lidern unter die Bindehaut injiziert, um ein Augenlidödem zu induzieren. Die Ratten in der Kontrollgruppe wurden 2, 1 und 0,5 h vor der Injektion unter die Bindehaut sowie 0,5, 1,5 und 2,5 h nach der Injektion topisch mit 5 ul physiologischer Kochsalzlösung pro Auge behandelt, und diejenigen in der EPC-Na-Gruppe und in der Diphenhydramin-HCl-Gruppe wurden in ähnlicher Weise mit 5 ul der entsprechenden Testmaterialien pro Auge behandelt. Vier Stunden nach der Injektion der Verbindung 48/80 (1,5 h nach der letzten Instillation) wurden die Ratten getötet, und der ödematöse Teil des Lides wurde herausgeschnitten, sein Naßgewicht (mg) wurde bestimmt, und die Ödemhemmungsrate (%) im Vergleich zur Kontrollgruppe wurde berechnet.
Ergebnisse: Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
Tabelle 1 Wirkung der Verbindung der Erfindung auf Augenlidödeme
Jeder Wert ist der Mittelwert ± Standardabweichung (n = 8). Siginifikant verschieden von der Kontrollgruppe mit einem Signifikanzniveau von p < 0,001.
Aus Tabelle 1 geht hervor, daß die EPC-Na-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe eine Ödemhemmungsrate von 33,5% zeigte. Dieses Ergebnis zeigt die Eignung der Verbindung der Erfindung als antiallergisches Medikament.
Beispiel 2 Wirkung der Verbindung der Erfindung auf allergische Konjunktivitis des Typs III
Die Wirkung der Verbindung der Erfindung auf allergische Konjunktivitis des Typs III wurde bewertet.
Testmaterialien:
(1) 0,1% EPC-Na (gelöst in physiologischer Kochsalzlösung)
(2) 0,15% Dexamethasonnatriummetasulfobenzoat
(Visualin Ophthalmic Solution (eingetragenes Warenzeichen, Senju Pharmaceutical Co. Ltd.) (0,1% als Dexamethason, im folgenden kurz als Dexamethason bezeichnet)
Verfahren:
Die Ratten wurden in drei Gruppen eingeteilt, d. h. eine Kontrollgruppe, eine EPC-Na-Gruppe und eine Dexamethason-Gruppe, und an beiden Lidern wurden 30 ul Ratten-Anti-Kaninchen-Serum unter die Bindehaut injiziert. Die Ratten in der Kontrollgruppe wurden 2, 1,5 und 0,5 h vor der Injektion unter die Bindehaut sowie 0,5, 1,5 und 2,5 h nach der Injektion topisch mit 5 ul physiologischer Kochsalzlösung pro Auge behandelt, und diejenigen in den Testgruppen wurden in ähnlicher Weise mit 5 ul der jeweiligen Testmaterialien pro Auge behandelt. 0,5 h nach der letzten Instillation wurden die Ratten getötet, das Ödemgewicht (Naßgewicht, mg) wurde bestimmt, und die Hemmungsrate (%) im Vergleich zur Kontrollgruppe wurde berechnet.
Ergebnisse: Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2 Wirkung der Verbindung der Erfindung auf allergische Konjunktivitis des Typs III
Jeder Wert ist der Mittelwert ± Standardabweichung (n = 4).
Siginifikant verschieden von der Kontrollgruppe mit einem Signifikanzniveau von p < 0,001.
Aus Tabelle 2 geht hervor, daß sowohl die EPC-Na-Gruppe als auch die Dexamethason-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikante Ödemhemmungen zeigten, die etwa 30% betrugen. Die obigen Ergebnisse zeigen die Eignung der Verbindung der Erfindung als antiallergisches Medikament.

Zubereitungsbeispiel 1 Orale Tablette

EPC-K 100 mg
Lactose 75 mg
Stärke 20 mg
Polyethylenglycol 6000 5 mg
Die obigen Bestandteile pro Tablette werden in herkömmlicher Weise miteinander gemischt, so daß man eine Tablette erhält. Falls notwendig, kann die Tablette mit Zucker überzogen werden.

Zubereitungsbeispiel 2 Injektion

EPC-K 200 mg
Mannit 5,0 g
1 N Natriumhydroxid q. s.
destilliertes Wasser auffüllen auf 100 ml
pH 6,5
Die obigen Bestandteile werden miteinander gemischt und routinemäßig durch ein Bakterienfilter filtriert. Das Filtrat wird aseptisch auf Glasampullen verteilt, 5 ml pro Ampulle, so daß man eine Injektion erhält.

Zubereitungsbeispiel 3 Augentropfen

EPC-Na 0,1 g
Borsäure 1,5 g
Borax 0,3 g
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,026 g
Propyl-p-hydroxybenzoat 0,014 g
sterilisiertes gereinigtes Wasser auffüllen auf 100 ml Die obigen Bestandteile werden in herkömmlicher Weise miteinander gemischt, so daß man Augentropfen erhält.

Zubereitungsbeispiel 4 Salbe

EPC-Na 5,0 g
Glycerin 12,0 g
Stearylalkohol 25,0 g
weißes Petrolatum 25,0 g
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,025 g
Propyl-p-hydroxybenzoat 0,015 g
sterilisiertes gereinigtes Wasser auffüllen auf 100 g
Die obigen Bestandteile werden in herkömmlicher Weise miteinander gemischt, so daß man eine Salbe erhält.

Zubereitungsbeispiel 5 Gel

EPC-K 0,5 g
Carboxyvinylpolymer 1,0 g
Triethanolamin q. s.
Propyl-p-hydroxybenzoat 0,014 g
Ethanol 30 ml
sterilisiertes gereinigtes Wasser auffüllen auf 100 ml
pH 7,0
Die obigen Bestandteile werden in herkömmlicher Weise miteinander gemischt, so daß man ein Gel erhält.

Zubereitungsbeispiel 6 Sirup

EPC-Na 2,0 g
70%ige wäßrige Lösung von D-Sorbit 70 ml
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,028 g
Propyl-p-hydroxybenzoat 0,012 g
sterilisiertes gereinigtes Wasser auffüllen auf 100 ml
pH 6,0
Die obigen Bestandteile werden in herkömmlicher Weise miteinander gemischt, so daß man ein Sirup erhält.

Claims

1. Verwendung einer Phosphorsäurediesterverbindung der folgenden Formel oder eines pharmakologisch annehmbaren Salzes davon:

wobei R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder Methyl darstellen, zur Herstellung einer antiallergischen Zusammensetzung.