JPS59219295A - リン酸ジエステルまたはその塩およびそれらの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なリン酸ジエステル、その塩およびその製
造法に関する。

本発明のリン酸ジエステルはリン酸の三個の水酸基のう
ち二個がそれぞれα−トコフェロールおよびアスコルビ
ン酸の各１個の水酸基でエステル化された構造を有する
。

アスコルビン酸は抗壊血病剤であり、またしみ、そばか
すなどの原因であるメラニン色素の沈着を抑え、さらに
最近では制ガン効果さえあると言われている。

一方、α−トコフェロールについては直接には制ガン作
用はないが、α−トコフェロールヲ補給しているとガン
にか＼り難いと言われている。また、α−トコフェロー
ルは手、足のしびれや更年期障害などに有効とされ、さ
らに、アスコルビン酸と同様に生体内の酸化−還元にあ
ずかり、近年では白内障に有効であることが示唆されて
いる。

アスコルビン酸とα−トコフェロールをリン酸を介して
結合した化合物は未だ知られていない。

本発明者は研究を重ねた結果、アスコルビン酸とα−ト
フフェ四−ル各１モルが１モルのリン酸ニジエステルの
形で結合した本発明の化合物を合成することに成功した
。

本発明の化合物は次の式〔■〕で示される構造を有する
と考えられる。

ＯＨ−ＯＨ 舊 ＨＯ−Ｈ２Ｃ ＣＩ） 本発明は式ＣＩ］で示されるリン酸ジエステルまたはそ
の塩、およびα−トコフェロールにへロリン酸エステル
化剤を反応させて得られる生成物に５位および６位の水
酸基に保護基を有するアスコルビン酸を反応させ、次い
で上記の保護基を離脱させることを特徴とする式〔■〕
で示されるり。

ン酸ジエステルまたはその塩の製造法である。

本発明の製造法においてはα−トコフェロールにハロリ
ン酸エステル化剤を作用させる。ノ１０リン酸エステル
化剤としては、たとえけ、オキシ三塩化リン、オキシ三
臭化リンなどが好ましい。反応はベンゼンのような非反
応性溶媒中で脱酸剤、たとえばピリジンの存在下に容易
に進行する。ハロリン酸エステル化剤としてオキシ三塩
化リンを用いた場合の反応式は次のように示される。

（Ｉｌ〕 かくして得られる生成物（上記式では〔■〕　）を５位
および６位の水酸基が保護基で保設されたアスコルビン
酸と反応させる。アスコルビン酸の５．６位の保護基は
アスコルビン酸合成の分野で種々知られており、適宜選
択して用いつるか、最も一般的なイソプロピリデン基を
本発明の方法においても用いつる。反応は、脱酸剤、た
とえばピリジンの存在下にテトラヒドロフランのような
溶媒中で進行する。次いで、反応生成物から保護基を離
脱する。この反応はたとえば１規定塩酸を用いるような
緩和な条件下の加水分Ｍによって行われる。上記の反応
生成物中にノ１０リン酸基が存在しても、上記の加水分
解において、保護基の離脱と共にそのハロゲンを水酸基
に変えてリン酸基と　　　　　　　１′することができ
る。

かくして本発明の化合物〔■〕が得られる。

本錆明の化合物は遊離酸としてよりも塩の形に　　　　
　　　１゜お″１品性が＝１″“・佃塩・行えＵｓ＋）
’Ｊ　　　　　　　　。

ラム塩、カリウム塩は水に対してよく溶けるが、たとえ
ば、カルシウム塩は不溶である。したかって目的に応じ
て塩の種類を選択することができる。

遊離酸をアルカリ塩とするにはアルカリ水酸化物で中和
するのが一般に好ましい。

本発明の化合物は遊離酸または適当々塩の形で、公知の
方法により注射剤、点眼剤、錠剤、カプセル剤などに加
工することかできる。

本発明の化合物は還元作用を有しないので空気中で安定
であるが、たとえば、塩酸と加熱すると容易に還元作用
を回復する。したがって、安定な製剤として生体に投与
できると同時に、生体内ではフォスファターゼなどの作
用によりリン酸エステル基が開裂してビタミンＣおよび
Ｅの作用を現わすことも期待できる。

また、本発明の化合物は、たとえばナトリウム塩、カリ
ウム塩などの塩の形で水溶性が高いので、α−トコフェ
ロールリン酸エステルのようＫ　中性イｑ近の、Ｈで白
濁したり、また塩化ナトリウムなどの添加により析出す
る欠点がない。

本発明の化合物は、たとえば白内障や更年期障害の予防
治療剤として、また、美肌作用を有する化粧品用剤とし
て用いられる。

以下に実施例を挙げて本発明を説明する。

実施例Ｉ Ｌ−アスコルビン酸、ＤＬ−α−トコフェロールリン酸
エステルカリウム オキシ三塩化リン６．１２９をベンゼン５０ｒｎｌに溶
かして置き、これにＤＬ−α−トコフェロール８．６９
　（０，０２モル）およびピリジン９．５ｇをベンゼン
５０ｍ１に溶かした混液を攪拌下に滴下する。

滴下終了後、なお３時間かき混ぜ、析出した塩酸ピリジ
ンを炉別し、ろ液を減圧下で濃縮する。この残査油状物
にベンゼン３０ｍＡ’を加エ装置＜。

一方、Ｌ−アスコルビン酸をアセトン化した５、６−イ
ンプロピリデンアスコルビン酸５．２ｇ（０，０２４モ
ル）およびピリジン３．２ｇをテトラハイドロフラン（
ＴＩ（Ｆ）１２０ｍｌに溶かして、攪拌下に上記ベンゼ
ン溶液を滴下する。滴下終了後、約１時間攪拌を続け、
析出した塩酸ピリジンを炉別し、ろ液を減圧下で、溶媒
を留去させる。得られた油状物をエチルアルコール３０
ｍ１に溶かし、これに１規定の塩酸１５０ｒｒＬｌを加
えて約２０分間、加熱還流させた後、冷却させ、これを
酢酸エチルで抽出し、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後
、酢酸エチルを留去させる。残査として粗製の遊離酸を
得る。

この粗製遊離酸をエチルアルコール約１００ｍ１に溶か
し、これに水酸化カリウムのエチルアルコール溶液を徐
々に溶液のＰＨが中性になるまで滴下させると、かすか
に褐色を帯びた白色結晶を析出する。これを加数し、水
−エチルアルコール−アセトンから再結晶させる。白色
粉末結晶７．５ｇを得る。

融点　２１０°付近から徐々に炭化し始める。

紫外線吸収スペクトル（ＵＶ）２５７ｎｍ付近に極大吸
収を示す（水中）。シリカゲル薄層クロマトクラフィー
Ｒｆ＝８．１（エチルアルコール１０、アセトン４．水
１の比） 元素分析値Ｃ３５Ｈ５５０１ｏＰＫ２・Ｈ２Ｏとして、
計算値　Ｃ、５５，０９％　Ｈ，７，５３％実測値　Ｃ
，５５，３２％　Ｈ，７，６５％赤外線吸収スペクトル
（ＫＢｒディスク）は第１図に示される。

実施例２ Ｌ−アスコルビン酸、ＤＬ−α−トコフェロールリン酸
エステルナトリウム 実施例１で得たし一アスコルビン酸、ＤＬ−〇−トコフ
ェロールリン酸エステルカリウムｆｍ５ｇを水３０ｒｎ
ｌに溶かし、塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出
し、酢酸エチルを留去するとＬ−アスコルビン酸、ＤＬ
−α−トコフェロールリン酸エステルノ遊離酸（ＵＶ２
８５ｎｍ極大吸１！／　。

水中）を得る。赤外ｔｉｉ＋ｙスペクトルは第２図に示
　　　　　　　□。

される。これをエチルアルコールに溶かし、これに３０
％水酸化ナトリウム液を徐々に溶液が中性になるまで加
えると白色結晶を得る。これを加数し、エチルアルコー
ルで洗って乾燥きせる。約４元素分析値　Ｃ３５Ｈ５，
０□。ＰＮａ２・Ｈ２Ｏとして　　　　　　　　　：層
ｇを得る。

計算値　Ｃ，５７，５２％　Ｈ，７，８６％実測値　Ｃ
，５７，６５％　Ｈ，７，９８％実施例３ Ｌ−アスコルビン酸、ＤＬ−α−トコフェロールリン酸
エステルカルシウム 実施例１で得たカリウム塩５ｇを水１００ｍ１Ｋ：溶か
し、これに塩化カルシウム２ｇを加えて析出する。白色
結晶を加数し、水で洗って乾燥させる。

約４．５ｇを得る。

元素分析値　Ｃ３５Ｈ５５０１ｏＰＣａ−Ｈ２Ｏとして
計算値　Ｃ，５７，９９％　Ｈ，７，９３％実測値　Ｃ
，５８，１２％　Ｈ，８，２２％実施例４ Ｌ−アスコルビン酸、Ｄ−α−トコフェロールリン酸エ
ステルカリウム 酢酸Ｄ−α−トコフェロール（せ糟化学製）を５０％の
硫酸上エチルアルコールの混液（約１：５の比）で加熱
、加水分解して得たＤ−α−トコフェロールを用いて、
実施例１と同様にして行々つた。

かすかに褐色を帯びた白色粉末結晶、７．５ｇを一得る
。〔０３％３＋　４　ｏ、ａ°　（Ｃ＝　１’、　Ｈ２
Ｏ）。

製剤実施例１．注射剤 Ｌ−アスコルビン酸、Ｄ−α−トコフェロールリン酸エ
ステルカリウム　　２ｇ ブドウ糖　　　　　　　　　５ｇ 以上を注射用蒸留水に溶かし、１規定の塩酸でＰＨ６，
８に調整したのち、全量１００ｍ１として沖過し、沖過
を無菌的に２ｒｎｌづつ、カラスアンプルに充填、ヨウ
閉し、注射剤を得る。

製剤実施例２．　点眼剤 Ｌ−アスコルビン酸、ＤＬ−４／−１コフエロールリン
酸エステルカリウム　　０．５ｇホウ酸　　　　　　　
　　　１，８ｇ 塩化ベンザルコニウム　　　０．００５ｇ以上を滅菌精
製水に溶かし、１規定の塩酸でＰＨ７，３に調整し、全
量１００ｒｎｌＫなるようにして点眼液を得る。

製剤実施例３．　内服錠 Ｌ−アスコルビン酸、ＤＬ−〇−トコフェロールリン酸
エステルカルシウム　　　１ｏｏｍｙ乳糖　　　　　　
　　　　　　　　８０ｍ７デンプン　　　　　　　　　
　　　　　１７ｍ７ステアリン酸マグネシウム　　　　
　３　”１Ｆ以上を１錠分の材料として常法により錠剤
に成　　　”型する。必要に応じて糖衣を付けてもよい
。

【図面の簡単な説明】

第１図、第２図はそれぞれ本発明の化合物のカリウム塩
および同遊離酸の赤外線吸収スペクトル曲線を示す。 代理人　弁理士骨内　卓冥、・′ 手続７１雪】ｊＥ円　（自発） 特許庁長官殿 １、事イ′１の表示 昭和５８年特Ｖ１願第０９６４２８号 ２、発明の名称　リン酸ジエステルまたはその塩Ｌ１３
よびそれらの製造法 ３、補正をする者 事件との関係　　特轟１出願人 住所　大阪府大阪市東区平野町 ３丁目６番地の１ 名称　　千寿製薬株式会社 ４、代理人 ６、補正により増加する発明の数　１ ８、補正の内容 願書に［特給法第３８条ただし書の規定にＪ：る特許願
」の周円及びＮｒＫ′！請求の範囲に記載されたＲ明の
数２」を加入りる以−１ 手続補正書（自制 ２、　発明の名称　　リン酸ジエステルまたはその塩お
よび３、　補正をする者 事件との関係　特許出願人 ４、代理人 ？＋ｉ　ｊＥ　＊　４にの日付　昭和　年　月　　日５
・　　拒絶理由通知 （発送日、昭和　　年　　月　　日付）６、　補正によ
り増加する発明の数　　　Ｏｉｌ＋　　明細書第１１頁
下から２行目「２ｙ」をｒｏ、２ｊｐに訂正する。 （２）同第１２頁第１０行「塩酸」を「水酸化ナトリウ
ムｊ番乙訂正する。− （３）　　同第１２頁末行の次に次の記載を挿入する。 「製剤実施例４　シロップ剤 Ｌ−アスコルビン酸、ＤＬ−α−トコフェロールリン酸
エステルカリウム　　　　　　２．０２Ｄ−ソルビトー
ル７０％液　　　　　　７０ｍｅＰ−オキシ安息香酸メ
チル　　　　０．０２８　ｙＰ−オキシ安息香酸ブチル
　　　　Ｑ、０１２７以上を滅菌精製水に溶かし、ｌ規
定の塩酸でｐＨ６，０に調整したのち、全量１００　ｍ
ｅとしてＰ　　　　　′過し、ガラスビンに充填し、シ
ロップ剤を得る。 製剤実施例５　化粧水 Ｌ−アスコルビン酸、ＤＬ−α−トコ７エロールリン酸
エステルカリウム　　　　　　１．Ｏｙクエン酸　　　
　　　　　　　　　　　　０．１９グリセリン、　　　
　　　　　　　　　　５．０９エチルアルコール　　　
　　　　　　　８．０　ｍｅＰ−オキシ安息香酸メチル
　　　　　　０．１２以上を滅菌精製水に溶かし、１規
定の水酸化ナトリウムでｐＨ６，０としたのち全量１０
０　ｍｅとして濾過しガラスビンに充填して、化粧水と
する。 製剤実施例６　クリーム剤 Ｌアスコルビン酸、ＤＬ−α−トコフェロールリン酸エ
ステルカリウム　　　　　　　１．　Ｏｆステアリン酸
　　　　　　　　　　　　　２．０２ステアリルアルコ
ール　　　　　　　　７．０ｙスクワラン　　　　　　
　　　　　　　５．０ｙオクチルドデカノール　　　　
　　　　６．０２ポリオキシエチレン（１５）セチルエ
ーテル　３．０２グリセリンモノステアレ′−ト　　　
　　　２．０２プロピレングリコール　　　　　　　　
５．０９Ｐ−オキシ安息香酸メチル　　　　　　０．２
ｙＰ−オキシ安息香酸プロピル　　　　　０．１　ｙ滅
菌精製水　　　　　　　　　　　　６ｓ、７ｙ滅菌精製
水にプロピレングリコールおよびＬ　−アスコルビン酸
、ＤＬ−α−トコフェロールリン酸エステルカリウムを
加えて溶かし、加熱して７０にする。一方、他の成分を
混合し、加熱融解して７０°として置き、これに攪拌下
に、前述した水相部を加えて、均一に乳化させ、室温ま
で冷却して化粧用クリームとする。これをクリーム用容
器に充填する。」 多・ス上 −１（

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 で示されるリン酸ジエステルまたはその塩２、α−トコ
   フェロールにへロリン酸エステル化剤を反応させて得ら
   れる生成物に５位および６位の水酸基に保護基を有する
   アスコルビン酸を反応させ、次いで上記の保護基を離脱
   させることを特徴とする式 ％式％ で示されるリン酸ジエステルまたはその塩の製造法。 ３、へロリン酸エステル化剤か三塩化（もしくは臭化）
   ホスホリル、保護基がイソプロピリデン基である特許請
   求の範囲第２項記載の製造法。 ４、保護基が塩酸存在下の加水分解によって離脱される
   特許請求の範囲第２項もＬ〈は第３項記載の製造法。