DE69524720T2

DE69524720T2 - Dermatologische zubereitungen

Info

Publication number: DE69524720T2
Application number: DE69524720T
Authority: DE
Inventors: Minoru Fukuda; Rumiko Kaku; Norihisa Maeda; Yoshihiro Yokokawa
Original assignee: Shiseido Co Ltd
Current assignee: Shiseido Co Ltd
Priority date: 1994-07-07
Filing date: 1995-07-07
Publication date: 2002-08-14
Anticipated expiration: 2015-07-08
Also published as: CN1079666C; EP0717985A1; JPH0873340A; WO1996001618A1; TW414711B; KR960704520A; JP3359774B2; EP0717985A4; KR100346856B1; EP0717985B1; US5728683A; CN1130350A; DE69524720D1

Description

[Technisches Gebiet]

Die vorliegende Erfindung betrifft ein äußerliches Präparat für die Haut und spezieller ein äußerliches Präparat für die Haut, welches eine exzellente Bleichwirkung besitzt und gute Anwendbarkeit und Sicherheit aufweist.

[Hintergrund]

Das Alterungsphänomen bei der Haut, beispielsweise Linien an den Augenwinkeln und Pigmentablagerung wie Flecken und Sommersprossen, tritt früher als in anderen Geweben und Organen auf. Es wird oft in einem so frühen Alter wie den mittleren 20ern beobachtet. Es wird angenommen, daß dies daran liegt, daß die Haut die äußerste Schicht eines Organismus ist, wo zu erwarten steht, daß sie eine Stimulation von außen (d. h., Streß), z. B. UV-Strahlung, Sauerstoff und chemische Substanzen, erfährt.
Die Ablagerung des Pigments Melanin auf der Haut, z. B. Flecken oder Sommersprossen, aufgrund von UV-Strahlung und Streß findet statt, wenn Pigmentzellen, welche Melanin-produzierende Zellen sind, wachsen oder die Funktion der Melaninproduktion in der Pigmentzelle erhöht wird. Kürzliche Studien haben geklärt, daß Flecken und Sommersprossen gebildet werden, wenn Faktoren zur Aktivierung der Pigmentzellen in der Haut aufgrund der UV-Strahlung und des Stresses auf diese Weise zunehmen.
Zur Ausschaltung dieser entgegenstehenden Faktoren in der Haut und zur Erzielung einer Bleichwirkung wurden herkömmlicherweise Ascorbinsäure und deren Derivate in großem Umfang eingesetzt.
Es ist jedoch für die herkömmlich eingesetzte Ascorbinsäure und deren Derivate schwierig, die Wirkung der Verhütung von Pigmentablagerung in ausreichendem Maße zu entfalten.
Andererseits ist Escinol eine Art eines Triterpenoid-Saponins, das gebildet wird, wenn Escin (d. h., eine Mischung mehrerer Arten von Saponin) in einem Extrakt von Asculus hippocastanum L-Samen alkalisch zersetzt wird, um dessen Acylgruppe zu eliminieren. Es tritt nicht in den Extrakten von Asculus hippocastanum L-Samen und in Escin auf.
Nachdem der Extrakt von Asculus hippocastanum L-Samen eine antiinflammatorische Wirkung ausübt, war es bekannt, ihn kosmetischen Präparaten beizumischen, um die Haut vom Erröten abzuhalten (japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung Sho Nr. 53-9328, japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung Sho Nr. 62-81306 und japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung Hei Nr. 2-117619). Es ist auch bekannt, daß Escin eine Wirkung hinsichtlich der Resistenz gegenüber der Ablagerung von Pigment ausübt, d. h., eine Bleichwirkung (japanische Patentanmeldung Hei Nr. 5-246161). Ferner ist bekannt, daß Escin als wirksamer Bestandteil in dem Extrakt von Asculus hippocastanum L-Samen eine antiinflammatorische Wirkung aufweist (Oyo Yakuri 9: 883, 1975).
Szydlowska et al., Folia Histchemica et Cytchemica 16: 69 (1978), offenbaren die membranolytische Aktivität von u. a. Escin und Escinol, d. h., dem Produkt eines alkalischen Abbaus von Escin, auf Tumorzellen. Escin zeigte eine größere Zelltoxizität als Escinol.
Yoshikawa et aL, Chem. Pharm. Bull. 42(6): 1357-9 (1994), offenbaren Escine und auch Escinol, d. h., Desacylescine der Formel I
worin R¹ H oder OH ist und R² ein Pyranoserest ist, konkreter R¹ = OH, R² = β-D- Glucopyranose; R¹ = OH, R² = β-D-Xylopyranose; und R¹ = H, R² = β-D-Galactopyranose. Die Desacylescine zeigten keine hypoglykämische Wirkung.

[Zusammenfassung der Erfindung]

Es wurde nun festgestellt, daß Escinol und dessen Salze eine gute Bleichwirkung und gute Anwendbarkeit und Sicherheit aufweisen. Escinol und dessen Salze unterdrücken die Produktion und Wirkung von Faktoren zur Aktivierung von Pigmentzellen in der Haut. Als Ergebnis wird die Produktion von Melanin in den Pigmentzellen und anomales Wachstum der Pigmentzellen unterdrückt.
Gemäß einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung umfaßt eine topische Zusammensetzung eine Verbindung der Formel I oder ein Salz davon und einen geeigneten Träger, d. h., einen Träger, der zur Verabreichung an die Haut geeignet ist.
Gemäß einem zweiten Aspekt der Erfindung umfaßt ein kosmetisches Verfahren zur Bleichung der Haut die topische Verabreichung einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes davon.

[Beschreibung der Erfindung]

Escinol und dessen Salze können erhalten werden, wenn ein Extrakt aus einer Pflanze, wie z. B. Samen von Asculus hippocastanum L, oder Escin mit Alkali behandelt wird. Beispielsweise wird Escin in Natriummethoxid/Methanol-Lösung gelöst, unter Rückfluß erhitzt und dann gestattet, auf Raumtemperatur abzukühlen. Nach Neutralisation mit Hilfe eines stark sauren Harzes wird die resultierende Mischung filtriert, um das Harz zu entfernen, und dann wird das Filtrat konzentriert. So wird das konzentrierte Filtrat durch Gelchromatographie, z. B. auf einer Wako Gel C-200-Säule, fraktioniert und dann aufgearbeitet. Alternativ wird es nach der Erhitzung unter Rückfluß umkristallisiert. Das so erhaltene Escinol enthält mindestens eine Verbindung, welche durch die Formel I repräsentiert wird.
Beispiele von Escinolsalzen umfassen Alkalimetallsalze, wie z. B. Natriumsalz und Kaliumsalz, alkalische Aminosäuren und Alkanolamine und dgl. und deren Ester oder dgl. Deren spezielle Beispiele schließen ein Natriumsalz von Escinol, Kaliumsalz von Escinol, Ammoniumsalz von Escinol und dgl. ein.
Obwohl die Mischungsmenge von Escinol und dessen Salzen je nach der Form ihrer Verwendung, ihrem Verwendungszweck, ihrem Verwendungsverfahren, Formulierungstyp und dgl. in geeigneter Weise ausgewählt werden kann, werden sie gewöhnlich mit 0,001-20,0 Gew.-% und vorzugsweise 0,01-5,0 Gew.-% bezüglich der Gesamtmenge der Zusammensetzung zugemischt. Bei Zumischung in ein kosmetisches Präparat für die Haut ist es wünschenswert, daß sie in nicht weniger als 0,1 Gew.-% bezüglich der Gesamtmenge der Zusammensetzung eingesetzt werden.
Wenn Escinol und dessen Salze zusammen mit Tranexamsäure und/oder Arbutin eingesetzt werden, wird deren Bleichwirkung weiter verstärkt. Die Bleichwirkung von Tranexamsäure und Arbutin, die hier eingesetzt werden, war bekannt (japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung Sho Nr. 62-249134 und japanische Patentveröffentlichung Hei Nr. 4-15764). Obwohl das Mischungsverhältnis von Tranexamsäure und/oder Arbutin in diesem Fall in geeigneter Weise ausgewählt werden kann, werden sie gewöhnlich in 0,001-20,0 Gew.-% und vorzugsweise in 0,01-7,0 Gew.-% bezüglich der Gesamtmenge der Zusammensetzung eingesetzt. Diese Bestandteile können sowohl separat wie auch in Kombination von zwei oder mehreren eingesetzt werden. Escinol und dessen Salze, welche effektive Bestandteile des äußerlichen Präparats für die Haut gemäß der vorliegenden Erfindung sind, ergeben lokal oder systemisch keinerlei nachteilige Auswirkungen.
Ferner kann das äußerliche Präparat für Haut gemäß der vorliegenden Erfindung zusätzlich zu den oben genannten essentiellen Bestandteilen zusammen mit Polysacchariden, Cholesterinen, Plazenta-Extrakt, Extrakten von Pflanzen, wie z. B. Süßholz, Glycyrrhinsäure und deren Derivaten, Glycyrrhetinsäure und deren Derivaten, Tocopherol und dessen Derivaten, Ascorbinsäure und deren Derivaten, Kojisäure und deren Derivaten, Hydrochinonen, Flavonoid, Retinol, Hinokitiol, Indomethacin, Antioxidationsmitteln, beispielsweise Butylhydroxytoluol und dgl., und UV- Absorptionsmitteln eingesetzt werden.
Das äußerliche Präparat für die Haut gemäß der vorliegenden Erfindung kann nach normalen Verfahren zu verschiedenen Formulierungen kosmetischer Präparate und medizinischer Präparate formuliert werden, wobei andere Bestandteile, wie z. B. Exzipient, Öl, oberflächenaktives Mittel, Antiseptikum, Feuchthaltemittel, Duftstoff, Wasser, Alkohol, Verdickungsmittel, Färbematerial und dgl., welche üblicherweise eingesetzt werden, erforderlichenfalls neben den oben genannten unentbehrlichen Bestandteilen in geeigneter Weise darin beigemischt sein können. Es könnte auch, als innerlich anzuwendendes Medikament, zu vielfältigen Formulierungen einer Tablette, eines Granulats, Pulvers, Sirups, Getränks und dgl. formuliert werden.

[Beste Ausführungsform zur Durchführung der Erfindung]

Im folgenden wird die vorliegende Erfindung unter Bezugnahme auf deren Beispiele näher erläutert werden. Die vorliegende Erfindung wird jedoch nicht durch die folgenden Beispiele beschränkt.
Das in dieser Ausführungsform eingesetzte Escinol enthält mindestens eine Art der durch die Strukturformel (1) repräsentierten Verbindung, die aus einer alkalischen Zersetzung des im Extrakt von Asculus hippocastanum L-Samen enthaltenen Escins resultiert, und kann nach dem folgenden Verfahren erhalten werden.
Konkret wird das aus Asculus hippocastanum L-Samen extrahierte Escin in Natriummethylat/Methanol-Lösung gelöst, unter Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Nach der Neutralisierung durch ein stark saures Harz wird die resultierende Mischung filtriert, um das Harz zu entfernen, und anschließend wird das Filtrat konzentriert. Das so konzentrierte Filtrat wird durch Gelchromatographie, wie z. B. auf einer Wako Gel C-200-Säule, fraktioniert und dann aufgearbeitet. Alternativ wird es nach dem Erhitzen unter Rückfluß umkristallisiert.
Das so erhaltene Escinol enthält eine oder mehr als zwei Art(en) der durch die Strukturformel (1) repräsentierten Verbindung.
Vor den Beispielen wird die Wirksamkeit der vorliegenden Erfindung unter Bezugnahme auf Testbeispiele, welche die Wirksamkeit der effektiven Bestandteile in der vorliegenden Erfindung betreffen, gezeigt. Konkret wurden Lotion-Proben gemäß den in Tabelle 1 gezeigten Formulierungen hergestellt und dann deren Bleichwirkung geprüft.

[Testverfahren]

Eine Gruppe von 70 Frauen im Alter von 29 bis 49, die Flecken, Sommersprossen und dgl. auf ihren Gesichtern aufwiesen, wurde in 14 Gruppen, jeweils 5 Mitglieder umfassend, aufgeteilt. Auf die Gesichter von Mitgliedern jeder Gruppe wurde jede Lotion-Probe, enthaltend die angegebenen Bestandteile, einmal am Tag 3 Monate lang aufgebracht und deren Bleichwirkung nach der Anwendung auf Basis des folgenden Bewertungsstandards bewertet.

[Bewertungsstandard]

Bemerkenswert wirksam: die Pigmentablagerung ist unmerklich geworden Wirksam: die Pigmentablagerung ist deutlich verblaßt
Ziemlich wirksam: die Pigmentablagerung ist etwas verblaßt Keine Wirkung: die Pigmentablagerung hat sich nicht verändert

[Bewertung]

A: wenn der Anteil von bemerkenswert wirksam, wirksam und ziemlich wirksam bei den Probanden nicht weniger als 80% beträgt
B: wenn der Anteil von bemerkenswert wirksam, wirksam und ziemlich wirksam bei den Probanden 65-80% beträgt
C: wenn der Anteil von bemerkenswert wirksam, wirksam und ziemlich wirksam bei den Probanden 50-65% beträgt
D: wenn der Anteil von bemerkenswert wirksam, wirksam und ziemlich wirksam bei den Probanden weniger als 50% beträgt

[Ergebnisse]

Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammen mit den Formulierungen angegeben. Tabelle 1
In Anbetracht dieser Ergebnisse ist ersichtlich, daß das äußerliche Präparat für die Haut gemäß der vorliegenden Erfindung eine ausgezeichnete Bleichwirkung aufweist. Die Bleichwirkung begann beobachtet zu werden, als Escinol etwa 0,001% betrug, und wurde bemerkenswert, als Escinol nicht weniger als 0,01% betrug. Es konnte jedoch keine große Verbesserung der Wirkung beobachtet werden, sogar wenn 5,0% oder mehr Escinol zugemischt wurde. Wenn Escinol 10 Gew.-% überstieg, gab es Fälle, in denen die Löslichkeit oder dgl. problematisch wurde.
Im folgenden wird das Mischen von Tranexamsäure, Arbutin und Ascorbinsäure zusammen mit Escinol untersucht werden.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammen mit den Formulierungen gezeigt. Tabelle 2
Wie durch die obigen Resultate klar gezeigt, war die Bewertung der Bleichwirkung B, wenn 0,1% Escinol alleine zugemischt wurde, wohingegen die Bleichwirkung C war, wenn jedes von Tranexamsäure, Arbutin oder Ascorbinsäure allein zugemischt wurde. Andererseits war die Bleichwirkung A, wenn Escinol zusammen mit Tranexamsäure oder Arbutin zugemischt wurde, so daß dabei ein synergistischer Effekt zwischen ihnen beobachtet wurde.
Im folgenden wird die vorliegende Erfindung unter Bezugnahme auf die Beispiele näher erläutert werden. Die vorliegende Erfindung ist jedoch nicht darauf beschränkt.
Die Mischungsmengen beziehen sich auf Gew.-%, soweit nicht anders angegeben.

BEISPIEL 1: Tagescreme

Stearinsäure 5,0
Stearylalkohol 4,0
Butylalkoholstearat 8,0
Glycerinmonostearat 2,0
Escinol 0,5
Propylenglycol 10,0
Glycerin 4,0
Kaliumhydroxid 0,2
Antiseptikum/Antioxidationsmittel wie erforderlich
Duftstoff wie erforderlich
ionenausgetauschtes Wasser Rest

(Herstellungsverfahren)

Propylenglycol, Kaliumhydroxid und Escinol werden zu Ionenausgetauschtem Wasser zugegeben und darin gelöst. Die resultierende Lösung wird erwärmt und bei 70ºC gehalten (wodurch eine wäßrige Phase gebildet wird). Die anderen Bestandteile werden zusammengemischt, durch Erwärmen geschmolzen und bei 70ºC gehalten (wodurch eine Ölphase gebildet wird). Die Ölphase wird allmählich der wäßrigen Phase zugegeben. Nachdem die gesamte Ölphase zugegeben ist, wird die resultierende Mischung bei derjenigen Temperatur diejenige Zeit gehalten, um eine Reaktion zu bewirken. Danach wird sie mit einem Homomixer gleichmäßig emulgiert und dann unter gutem Rühren auf 30ºC gekühlt.

BEISPIEL 2: Neutralcreme

Stearylalkohol 7,0
Stearinsäure 2,0
Lanolin 2,0
Squalan 5,0
2-Octyldodecylalkohol 6,0
Polyoxyethylen (25 Mol)-Cetylalkoholether 3,0
Glycerinmonostearat 2,0
Arbutin 3,0
Natriumsalz von Escinol 1,0
Antiseptikum/Antioxidationsmittel wie erforderlich
ionenausgetauschtes Wasser Rest

(Herstellungsverfahren)

Arbutin und Natriumsalz von Escinol werden zu ionenausgetauschtem Wasser zugegeben. Die resultierende Mischung wird erwärmt und bei 70ºC gehalten (wodurch eine wäßrige Phase gebildet wird). Die anderen Bestandteile werden zusammengemischt, durch Erwärmen geschmolzen und bei 70ºC gehalten (wodurch eine Ölphase gebildet wird). Die Ölphase wird der wäßrigen Phase zugegeben und dann eine Voremulgierung bewirkt. Danach wird die resultierende Mischung mit einem Homomixer gleichmäßig emulgiert und dann unter gutem Rühren auf 30ºC gekühlt.

BEISPIEL 3: Cold Cream

festes Paraffin 5,0
Bienenwachs 10,0
flüssiges Paraffin 41,0
Glycerinmonostearat 2,0
Polyoxyethylen (20 Mol)-Sorbitanmonolaurat 2,0
Tranexamsäure 1,0
Escinol 2,0
Butylhydroxytoluol 0,4
Seifenpulver 0,1
Borax 0,2
ionenausgetauschtes Wasser Rest
Duftstoff wie erforderlich
Antiseptikum wie erforderlich

(Herstellungsverfahren)

Seifenpulver, Borax, Tranexamsäure und Escinol werden zu ionenausgetauschtem Wasser zugegeben und durch Erwärmen darin gelöst. Die resultierende Mischung wird bei 70ºC gehalten (wodurch eine wäßrige Phase gebildet wird). Die anderen Bestandteile werden zusammengemischt, durch Erwärmen geschmolzen und bei 70ºC gehalten (wodurch eine Ölphase gebildet wird). Unter Rühren wird die Ölphase allmählich der wäßrigen Phase zugegeben, um eine Reaktion zu bewirken. Nachdem die Reaktion abgeschlossen ist, wird die resultierende Mischung mit einem Homomixer gleichmäßig emulgiert. Nach der Emulgierung wird die Mischung unter gutem Rühren auf 30ºC gekühlt.

BEISPIEL 4: Milchige Lotion

Stearinsäure 2,5
Cetylalkohol 1,5
Flüssiges Paraffin 10,0
Polyoxyethylen (10 Mol)-Monooleat 2,0
Polyethylenglycol 1500 3,0
Triethanolamin 1,0
Kaliumsalz von Escinol 0,1
α-Tocopherol 0,1
ionenausgetauschtes Wasser Rest
Duftstoff wie erforderlich
Antiseptikum wie erforderlich

(Herstellungsverfahren)

Polyethylenglycol, Triethanolamin und Kaliumsalz von Escinol werden zu Ionenausgetauschtem Wasser zugegeben und darin durch Erwärmen gelöst. Die resultierende Mischung wird bei 70ºC gehalten (wodurch eine wäßrige Phase gebildet wird). Die anderen Bestandteile werden zusammengemischt, durch Erwärmen geschmolzen und bei 70ºC gehalten (wodurch eine Ölphase gebildet wird). Die Ölphase wird der wäßrigen Phase zugegeben und anschließend eine Voremulgierung bewirkt. Danach wird die resultierende Mischung mit einem Homomixer gleichmäßig emulgiert und dann unter gutem Rühren auf 30ºC gekühlt.

BEISPIEL 5: Milchige Lotion

Mikrokristallines Wachs 1,0
Cetanol 1,0
Bienenwachs 2,0
Lanolin 1,5
Flüssiges Paraffin 3,0
Glycerin 2,0
Sorbitansesquioleat 4,0
Polyoxyethylen (20 Mol)-Sorbitanmonooleat 1,0
Propylenglycol 5,0
Tranexamsäure 5,0
Escinol 0,5
ionenausgetauschtes Wasser Rest
Duftstoff wie erforderlich
Antiseptikum/Antioxidationsmittel wie erforderlich

(Herstellungsverfahren)

Propylenglycol, Tranexamsäure und Escinol werden zu Ionenausgetauschtem Wasser zugegeben und darin durch Erwärmen gelöst. Die resultierende Mischung wird bei 70ºC gehalten (wodurch eine wäßrige Phase gebildet wird). Die anderen Bestandteile werden zusammengemischt, durch Erwärmen geschmolzen und bei 70ºC gehalten (wodurch eine Ölphase gebildet wird). Die Ölphase wird der wäßrigen Phase zugegeben und dann eine Voremulgierung bewirkt. Danach wird die resultierende Mischung mit einem Homomixer gleichmäßig emulgiert und dann unter gutem Rühren auf 30ºC gekühlt.

BEISPIEL 6: Lotion

(Alkoholphase)
95%iger Ethylalkohol 10,0
Polyoxyethylen-gehärtetes Rizinusöl 2,0
Propylenglycol 4,0
Oleylalkohol 0,1
Lecithin 2,5
(Wäßrige Phase)
Glycerin 0,8
Ammoniumsalz von Escinol 0,2
ionenausgetauschtes Wasser Rest
UV-Absorptionsmittel wie erforderlich

(Herstellungsverfahren)

Die wäßrige Phase und Alkoholphase werden hergestellt und dann solubilisiert.

BEISPIEL 7: Peeling-Packung

(Alkoholphase)
95%iges Ethanol 10,0
Polyoxyethylen (15 Mol)-Oleylalkoholether 2,0
Escinol 5,0
Antiseptikum wie erforderlich
Duftstoffe wie erforderlich
(Wäßrige Phase)
Polyvinylalkohol 12,0
Glycerin 3,0
Polyethylenglycol 1500 1,0
Tranexamsäure 3,0
ionenausgetauschtes Wasser Rest

(Herstellungsverfahren)

Die wäßrige Phase wird bei 80ºC hergestellt und dann auf 50ºC gekühlt. Die Alkoholphase wird bei Raumtemperatur hergestellt und dann der wäßrigen Phase zugegeben. Anschließend wird die resultierende Mischung gleichmäßig gemischt und zum Abkühlen stehengelassen.
Wie vorstehend erläutert, hat das äußerliche Präparat gemäß der vorliegenden Erfindung aufgrund der Wirkung von Escinol, welche die vorliegende Erfindung kennzeichnet, eine ausgezeichnete Bleichwirkung und verhindert die Bildung von Flecken und Sommersprossen auf der Haut, wodurch unter Gewährleistung einer hohen Sicherheit bewirkt wird, daß sich die Haut glatt und nicht trocken anfühlt.
Wird Escinol zusammen mit Tranexamsäure oder Arbutin eingesetzt, so wird die oben festgestellte Bleichwirkung auch auf synergistische Weise verbessert.

Claims

1. Topische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel I

worin R¹ H oder OH ist und R² ein Pyranoserest ist, oder ein Salz davon und einen zur Verabreichung auf der Haut geeigneten Träger.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, welche 0,01-5,0 Gew.-% der Verbindung umfaßt.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, welche ferner Tranexamsäure und/oder Arbutin umfaßt.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 3, welche 0,01-7 Gew.-% Tranexamsäure und/oder Arbutin umfaßt.

5. Kosmetisches Verfahren zum Bleichen der Haut, welches die topische Anwendung einer Verbindung oder eines Salzes wie in Anspruch 1 definiert umfaßt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, worin die Verbindung oder das Salz in Form einer Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4 angewandt wird.