DE69519752T2 - Freie heterocyclische Methylradikale als Bildverbesserungsmittel - Google Patents
Freie heterocyclische Methylradikale als BildverbesserungsmittelInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte neue freie Triarylmethylradikale und ihre Verwendung als Bildverbesserungsmittel in der magnetischen Resonanzbildgebung (MRI) sowie Kontrastmedien, die solche Radikale enthalten, und die Verwendung solcher Radikale und ihrer nicht-radikalischen Vorstufen bei der Herstellung von MRI-Kontrastmedien.
- MRI ist ein Diagnoseverfahren, das besonders interessant für Ärzte ist, da es nicht invasiv ist und den untersuchten Patienten keiner möglicherweise schädlichen Strahlung wie der Röntgenstrahlung der herkömmlichen Röntgenographie aussetzt.
- Dieses Verfahren besitzt jedoch einige große Nachteile, insbesondere die Herstellungs- und Betriebskosten des MRI- Gerätes, die relativ lange Abtastdauer, die notwendig ist, um ein Bild von annehmbarer räumlicher Auflösung zu erhalten, und das Problem, in den magnetischen Resonanzbildern einen Kontrast zwischen Gewebetypen mit gleichen oder sehr ähnlichen Abbildungsparametern zu erzeugen, um z. B. eine Gewebeabnormität in den Bildern deutlich sichtbar werden zu lassen.
- Die Herstellungs- und Betriebskosten eines MRI-Gerätes hängen stark von der Stärke des Magnetfeldes ab, das der Primärmagnet im Gerät erzeugen muß, um Bilder von annehmbarer räumlicher Auflösung in einer annehmbaren Zeit zu liefern.
- MR-Bilder werden durch die Bearbeitung von MR-Signalen erzeugt, die von der Probe - z. B. dem Körper eines Menschen oder eines Tieres - detektiert werden, die in einem Magnetfeld angeordnet und Strahlungspulsen einer so gewählten Frequenz (üblicherweise Radiofrequenzen (RF)) ausgesetzt wird, dass magnetische Resonanzübergänge in bestimmten Kernen mit einem von 0 verschiedenen Kernspin ("bildgebende Kerne", im Allgemeinen Wasserprotonen in Körperflüssigkeiten) in der Probe angeregt werden.
- Die Amplitude der induzierten magnetischen Resonanzsignale hängt von unterschiedlichen Faktoren wie der Stärke des Magnetfeldes, dem die Probe ausgesetzt ist, der Temperatur der Probe, der Dichte der bildgebenden Kerne in der Probe, der Art der Isotopen und der chemischen Umgebung der bildgebenden Kerne und lokalen Inhomogenitäten im Magnetfeld, dem die bildgebenden Kerne ausgesetzt sind, ab.
- Folglich sind viele Verfahren zur Verbesserung der Qualität der magnetischen Resonanzbilder vorgeschlagen worden, z. B. durch Erhöhen der MR-Signal-Amplitude oder durch Vergrößern des Unterschiedes der MR-Signal-Amplitude zwischen unterschiedlichen Gewebetypen.
- Die bildgebenden Parameter (Kerndichte, T&sub1; und T&sub2;) für relevante Gewebe können variiert werden und es wurde häufig vorgeschlagen, dies durch die Verabreichung von MRI-Kontrastmitteln an untersuchte Patienten zu realisieren (siehe z. B. US-A-4647447 (Gries/Schering), US-A-4925652 ((Gries/Schering) und US-A-4863715 (Jacobsen/Nycomed)). Wenn solche MRI-Kontrastmittel paramagnetisch sind, bewirken sie eine signifikante Erniedrigung von T&sub1; der Wasserprotonen in den Körperzonen, in denen sie appliziert wurden oder in denen sie sich anhäufen. Sind sie ferromagnetisch oder superparamagnetisch (wie beispielsweise von Jacobsen vorgeschlagen), bewirken sie eine signifikante Erniedrigung von T&sub2; der Wasserprotonen. In beiden Fällen ist das Ergebnis ein erhöhter (positiver oder negativer) Kontrast in den MR-Bildern solcher Zonen.
- Die durch solche Mittel erreichbare Kontrastverbesserung in der herkömmlichen MRI ist recht eingeschränkt und erlaubt im Allgemeinen keine kürzere Bildaufnahmezeit oder niedrigere Feldstärke des Primärmagneten.
- Die Verwendung des Spin-Übergangs-KoppTungs-Phänomens, bekannt als dynamische Kernpolarisation oder als Kern-Overhauser-Effekt, zur Vergrößerung des Populationsunterschiedes zwischen Grund- und angeregtem Zustand in den bildgebenden Kernen durch die Anregung eines gekoppelten ESR-Übergangs in einer paramagnetischen Substanz in der betrachteten Probe ist in US-A-4984573 (Leunbach/Nycomed Innovation) beschrieben worden.
- Diese neue Technik zur Erzeugung von MR-Bildern der Probe, die im Folgenden Overhauser-MRI (OMRI) genannt wird, beinhaltet, dass man die Probe einer ersten Bestrahlung mit einer Frequenz aussetzt, die Kernspin-Übergänge in ausgewählten Kernen der Probe anregt (die Strahlung liegt im Allgemeinen im Bereich der Radiofrequenz und wird im Folgenden zur Vereinfachung als RF- Strahlung bezeichnet) und die Probe außerdem einer zweiten Bestrahlung mit einer Frequenz aussetzt, die mit Kernspin- Übergängen gekoppelte Elektronenspin-Übergänge wenigstens einiger ausgewählter Kerne anregt (die Strahlung liegt im Allgemeinen im Mikrowellenbereich und wird im Folgenden zur Vereinfachung als MW- oder UHF-Strahlung bezeichnet), wobei die MR-Bilder aus den erhaltenen, von der Probe emittierten, verstärkten MR-Signalen (free induction decay-Signal, FID-Signal) erzeugt werden.
- Die paramagnetische Substanz, die den ESR-Übergang aufweist, der mit den NMR-Übergängen der bildgebenden Kerne koppelt, kann auf natürliche Art in der bildgebenden Probe vorhanden sein, häufiger wird sie aber als OMRI-Kontrastmittel verabreicht.
- Einige "freie Sauerstoffradikale", d. h. Radikale, in denen das/die ungepaarte(n) Elektron(en) mit dem Sauerstoffatom assoziiert ist/sind, sind als OMRI-Kontrastmittel vorgeschlagen worden; einschließlich stabiler Nitroxidradikale, des Chloranil- Semichinon-Radikals und Fremy's Salz (US-A-4984573) und stabiler deuterierter Radikale, insbesondere stabiler deuterierter Nitroxidradikale (WO-A-90/00904).
- Aufgrund von Problemen im Zusammenhang mit der Stabilität, der Toxizität oder der mangelnden Kopplung zwischen Elektronen- und Kernspin-Übergängen erwiesen sich diese Radikale jedoch nicht als völlig zufriedenstellend.
- In WO-A-91/12024 schlug Nycomed Innovation AB beständige freie Kohlenstoffradikale, d. h. Radikale, bei denen das/die ungepaarte(n) Elektron(en) vornehmlich mit Kohlenstoffatomen assoziiert sind, wie Triarylmethylradikale, zur Verwendung als OMRI-Kontrastmittel vor.
- Wir haben nun gefunden, dass eine bestimmte Gruppe neuer Triarylmethylradikale bestimmte vorteilhafte Eigenschaften aufweist, die sie besonders geeignet zur Verwendung als OMRI- Kontrastmittel machen.
- In einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung somit eine Radikalverbindung der Formel I bereit
- *C(Ar¹)&sub3; (I)
- (worin die Gruppen Ar¹, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für eine gegebenenfalls substituierte aromatische Gruppe stehen, vorzugsweise einen gegebenenfalls substituierten 5- bis 7-gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen aromatischen Ring, der gegebenenfalls einen oder mehrere kondensierte carbocyclische oder heterocyclische Ringe trägt, vorzugsweise einen Benzylring, und wenigstens eine der Ar¹-Gruppen für eine Gruppe Ar³ der Formel
- oder
- steht
- (worin die Gruppen X, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine CO oder S(O)n-Gruppe (worin n = 1 bis 3) stehen, mit der Maßgabe, dass wenigstens eine Gruppe X für ein Schwefelatom oder eine S(O)n- Gruppe steht;
- R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel -M, -XM, -X-Ar² oder -Ar² steht, worin M eine wassersolubilisierende Gruppe ist,
- und Ar² ein gegebenenfalls mit einer wassersolubilisierenden Gruppe M substituierter 5- bis 10-gliedriger aromatischer Ring ist;
- und die Gruppen R&sup7;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Kohlenwasserstoffgruppe wie einen Alkyl-, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl-, Alkoxycarbonyl- oder Carbamoyl-Rest oder eine wassersolubilisierende Gruppe M stehen oder zwei Gruppen R&sup7; zusammen mit dem Atom, an das sie gebunden sind, für eine Carbonylgruppe oder eine 5- bis 8- gliedrige Cycloalkyliden-, Mono- oder Dioxacycloalkyliden-, Mono- oder Diazacycloalkyliden- oder Mono- oder Dithiacycloalkyliden- Gruppe stehen, deren Ringanfügungskohlenstoff gegebenenfalls durch ein Siliciumatom ersetzt ist (vorzugsweise ist in Spirostrukturen das ringverbindende Atom an nicht mehr als drei Heteroatome gebunden) und wenn R&sup7; nicht für Wasserstoff steht, R&sup7; gegebenenfalls mit einer Hydroxylgruppe, einer gegebenenfalls alkoxylierten, gegebenenfalls hydroxylierten Acyloxy- oder Alkyl- Gruppe oder einer wassersolubilisierenden Gruppe M substituiert ist))
- oder ein perdeuteriertes Analogon oder Salz davon.
- Die gegebenenfalls substituierte aromatische Gruppe Ar¹ kann aus jeder der aromatischen Gruppen ausgewählt sein, die für die Triarylmethylradikale in WO-A-91/12024 beschrieben sind.
- Vorzugsweise stehen jedoch in Verbindungen der Formel I, worin nicht alle Ar¹-Gruppen für Ar³-Gruppen stehen, diejenigen Ar¹- Gruppen, die keine Ar³-Gruppen sind, für Ar1'-Gruppen der Formel
- oder
- (worin die Gruppen X, R¹ und R&sup7; wie oben definiert sind, unter Ausschluss der Maßgabe, dass wenigstens eine Gruppe X für S oder S(O)n stehen soll). In solchen bevorzugten Gruppen Ar1' steht X vorzugsweise für ein Sauerstoffatom und R&sup7; für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls hydroxylierte Alkyl-, vorzugsweise Methylgruppe.
- Bevorzugte Radikalverbindungen der Formel I sind solche, in denen die Gruppe Ar¹ für eine aromatische Gruppe steht, die durch eine solubilisierende Gruppe M substituiert ist und zwei kondensierte schwefelhaltige heterocyclische Ringe trägt, die jeweils durch wenigstens eine, vorzugsweise zwei, solubilisierende Gruppen M substituiert sind.
- Besonders bevorzugte Radikalverbindungen sind solche der Formel I, worin jede der Ar¹-Gruppen die Formel
- oder
- besitzt,
- (worin R¹ für eine Gruppe der Formel COOR&sup5; oder COOM¹ (worin R&sup5; und M¹ wie oben definiert sind) steht;
- die Gruppen R&sup7;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Kohlenwasserstoffgruppe wie Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkoxycarbonyl- oder Carbamoyl-Gruppe stehen und R&sup7;, wenn es nicht für Wasserstoff steht, gegebenenfalls mit einer Hydroxygruppe, einer gegebenenfalls alkoxylierten, gegebenenfalls hydroxylierten Acyloxy- oder Alkylgruppe substituiert ist;
- und wenigstens eine Gruppe R&sup7; an jedem kondensierten Ring für eine wassersolubilisierende Gruppe steht, d. h. nicht für Wasserstoff oder eine unsubstituierte Alkylgruppe steht)
- oder ein deuteriertes Analogon, Vorstufe oder Salz davon.
- Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Radikalverbindungen der Formel I sind Tris(8-carboxy-2,2,6,6-tetrahydroxymethylbenzo[1,2- d: 4,5-d']bis(1,3)dithiol-4-yl)methyl und dessen Salze (z. B. Natriumsalz) und
- Bis-(8-natriumcarboxylat-2,2,6,6,-tetrakis-(²H&sub3;-methyl)- benzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dithiol-4-yl)-mono-(8- natriumcarboxylat-2,2,6,6-tetrakis-(²H&sub3;-methyl)-benzo[1,2-d : 4,5- d']-bis(1,3)dioxol-4-yl)methyl (hier als perdeuteriertes Trityl bezeichnet) und
- Bis-(8-natriumcarboxylat-2,2,6,6,-tetrakis-(hydroxy-²H&sub2;-methyl)- benzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dithiol-4-yl)-mono-(8- natriumcarboxylat-2,2,6,6-tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']- bis(1,3)dioxol-4-yl)methyl (hier als deuteriertes Hydroxytrityl bezeichnet).
- Besonders bevorzugte Radikalverbindungen der Formel I schließen solche ein, worin mindestens eine, vorzugsweise zwei, und stärker bevorzugt alle drei, Ar¹-Gruppen für Ar³-Gruppen und alle übrigen Ar¹-Gruppen für Ar1'-Gruppen stehen.
- Besonders bevorzugt sind in den Gruppen Ar³ oder Ar1' die beiden kondensierten Ringe jeweils gleich.
- In den Radikalverbindungen der Formel I kann die solubilisierende Gruppe M für jede der üblicherweise in diagnostischen und pharmazeutischen Produkten verwendeten solubilisierenden Gruppen stehen. Besonders bevorzugte solubilisierende Gruppen M umfassen gegebenenfalls hydroxylierte, gegebenenfalls alkoxylierte Alkyl- oder Oxo-Alkylgruppen und Gruppen der Formeln R&sup5;, COOR&sup5;, OCOR&sup5;, CHO, CN, CH&sub2;S(O)R&sup5;, CONR&sup5;&sub2;, NR&sup5;COR&sup5;, NR&sup5;&sub2;, SO&sub2;NR&sup5;&sub2;, OR&sup5;, PO&sub3;²&supmin;, SOR&sup5;, SO&sub2;R&sup5;, SO&sub3;M¹, COOM¹ (worin R&sup5; für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls hydroxylierte, gegebenenfalls aminierte, gegebenenfalls alkoxylierte, gegebenenfalls carboxylierte Alkyl-, Oxo-Alkyl-, Alkenyl- oder Alkaryl-Gruppe steht und M¹ einem Äquivalent eines physiologisch verträglichen Kations, z. B. eines Alkali- oder eines Erdalkalimetallkations, eines Ammoniumions oder eines organischen Ammoniumions, z. B. eines Megluminions, entspricht), -(O(CH&sub2;)n)mOR&sup5; (worin n eine ganze Zahl zwischen 1 und 3 und m eine ganze Zahl zwischen 1 und 5 ist), -CX(CHR&sup5;)nX oder CH&sub2;R&sup8; (worin R&sup8; für eine hydrophile Gruppe R&sup5; steht) oder SR¹&sup0; oder SO&sub2;R¹&sup0;, worin R¹&sup0; für eine Gruppe R&sup5; oder eine Alkyl-Gruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere, insbesondere zwei oder drei, COOR&sup5;-, OCOR&sup5;, CHO, CN, CONR&sup5;&sub2;, NR&sup5;COR&sup5;, NR&sup5;&sub2;, SO&sub2;NR&sup5;&sub2;, OR&sup5;, PO&sub3;²&supmin;, SOR&sup5;, SO&sub2;R&sup5;, SO&sub3;M¹, COOM¹ oder -(O(CH&sub2;)n)mOR&sup5;-Gruppen substituiert ist, steht.
- Besonders bevorzugt als solubilisierende Gruppen M sind Gruppen der Formel C(H)3-n(CH&sub2;OH)n, R&sup9;, COR&sup9;, SR&sup9;, SOR&sup9;, SO&sub2;R&sup9;, CON(R&sup9;)&sub2;, NR&sup9;&sub2;, NHR&sup9; und CONHR&sup9; [worin R&sup9; für eine hydroxylierte Alkylgruppe stehen kann wie
- oder
- (wobei jedoch die Gruppen R&sup9;, die an ein Schwefel-, Stickstoff- oder Sauerstoffatom gebunden sind, vorzugsweise nicht am α-Atom hydroxyliert sind)] und Gruppen der Formel SO&sub2;R¹² oder SR¹², worin R¹² für eine CH&sub2;COOR¹³, CH(COOR¹³)&sub2;, CH&sub2;CONHR&sup9;, CH&sub2;CONR&sup9;&sub2;, CR&sup5;(COOR¹³)&sub2;, CH(CN)CO&sub2;R¹³, (CH&sub2;)nSO&sub3;&supmin;M¹, (CH&sub2;)nCOR¹³, CH(COR&sup9;)CH&sub2;COR&sup9; and CH(R&sup5;)COR&sup9;- Gruppe steht, worin n, M¹ und R&sup5; die bereits definierte Bedeutung haben und R¹³ für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Gruppe M¹ oder R&sup9; steht.
- In den Radikalverbindungen der Formel I enthält jede Alkyl- oder Alkenyl-Komponente vorzugsweise bis zu sechs, besonders bevorzugt bis zu vier Kohlenstoffatome und im Allgemeinen sind die drei Arylmonomere der Triarylstruktur vorzugsweise identisch.
- In erfindungsgemäßen Ar³-Gruppen ist die Gruppe X vorzugsweise unter Sauerstoff- oder Schwefelatomen oder SO&sub2;-Gruppen ausgewählt.
- Innerhalb der Ar³-Komponenten stehen vorzugsweise zwei und besonders bevorzugt alle vier Gruppen X für Schwefelatome oder S(O)n-Gruppen, vorzugsweise für Schwefelatome oder SO&sub2;-Gruppen.
- Geeignete Ar³-Gruppen umfassen demnach z. B. solche, worin der zentrale aromatische Ring kondensierte Ringe der Formel
- trägt.
- Bevorzugte Gruppen Ar³ umfassen
- Innerhalb solcher bevorzugter Ar³-Gruppen steht R&sup7; vorzugsweise für ein Wasserstoffatom oder für eine gegebenenfalls hydroxylierte Alkylgruppe, vorzugsweise eine Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl-, insbesondere für eine Hydroxymethylgruppe.
- In den Radikalverbindungen der Formel I zählen zu den bevorzugten Vertretern der Gruppe R¹:
- -H
- -SCH&sub2;COO&supmin;Na&spplus;
- -SO&sub2;R²
- -SR²
- -SCH&sub2;COOCH&sub2;CH&sub3;
- -SO&sub2;C(R²)&sub2;CH&sub2;CHOHCH&sub2;OH
- -SO&sub2;NR²&sub2;
- -SO&sub2;CH&sub2;CON(R²)&sub2;
- -SO&sub2;-C-(CH&sub2;CH&sub2;OH)&sub2;
- COOCH&sub2;CH&sub3;
- -SO&sub2;C-(CH&sub2;CH&sub2;OH)&sub2;
- CH&sub2;OH
- -C-(CH&sub2;CH&sub2;OH)&sub3;
- -SO&sub2;-C(H)(COOCH&sub2;CH&sub3;)&sub2;
- -CH&sub2;CON(CH&sub2;CH&sub2;OH)&sub2;
- -COOH
- -CO&sub2;Me
- -CO&sub2;Et
- (worin R² für Wasserstoff oder gegebenenfalls für hydroxylierts Alkyl wie
- CH&sub2;CH&sub2;OH
- CH&sub2;CHOHCH&sub2;OH
- CH&sub3;
- CH&sub2;CH&sub3;
- CH&sub2;(CHOH)&sub4;CH&sub2;OH)
- steht. Bevorzugte Radikalstrukturen der Formel I umfassen Radikalverbindungen der Formeln Ia, Ib, Ic und Id:
- worin R¹¹ und R¹² aus der oben aufgeführten Liste der bevorzugten R¹-Vertreter ausgewählt sind. Vorzugsweise sind R¹¹ und R¹² unter H, SCH&sub3;, SCH&sub2;CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;, SCH&sub2;COOH, SO&sub2;N(CH&sub3;)CH&sub2;(CHOH)&sub4;CH&sub2;OH, SO&sub2;NH&sub2;, SO&sub2;NCH&sub2;CH&sub2;OH und SO&sub2;NCH&sub2;CHOHCH&sub2;OH ausgewählt und besonders bevorzugt sind R¹¹ und R¹² identisch.
- Weitere Aspekte der Erfindung sind die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Kontrastmediums zur Verwendung bei der OMRI und ein Verfahren zur magnetischen Resonanzuntersuchung einer Probe, wobei in die Probe ein inertes freies Kohlenstoffradikal eingeführt wird, die Probe einer ersten Bestrahlung mit einer Frequenz ausgesetzt wird, die Elektronenspin-Übergänge im freien Radikal anregt, die Probe einer zweiten Bestrahlung mit einer Frequenz ausgesetzt wird, die Kernspin-Übergänge in ausgewählten Kernen der Probe anregt, die FID-Signale der Probe detektiert und gegebenenfalls ein Bild oder dynamische Flußdaten aus den detektierten Signalen erzeugt werden.
- In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung eine Zusammensetzung eines Kontrastmediums zur magnetischen Resonanzbildgebung bereit, die eine Radikalverbindung der Formel I zusammen mit wenigstens einem pharmakologisch zulässigen Trägermolekül oder Arzneimittelträger umfaßt.
- Für Untersuchungen in vivo sollte die Radikalverbindung selbstverständlich vorzugsweise ein physiologisch verträgliches Radikal darstellen oder in einer physiologisch verträglichen, z. B. in eingekapselter Form, vorgelegt werden.
- In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur magnetischen Resonanzbildgebung bereit, wobei in ein menschliches oder nicht menschliches Individuum, vorzugsweise in einen Säuger, eine wirksame Menge eines magnetische Resonanzsignale verstärkenden Agens eingeführt und eine Abbildung wenigstens eines Teils des Individuums erzeugt wird, wobei die Verbesserung umfaßt, dass als verstärkendes Agens ein erfindungsgemäßes Radikal eingeführt wird.
- Die neuen erfindungsgemäßen Triarylmethylradikale weisen vorteilhafterweise folgende günstige Eigenschaften auf: Stabilität bei physiologischem pH-Wert, lange Halbwertszeiten (wenigstens eine Minute, vorzugsweise wenigstens eine Stunde), lange Relaxationszeiten und ein überraschend gutes Relaxationsverhalten. Besonders vorteilhaft ist, dass die neuen erfindungsgemäßen Radikalverbindungen eine überraschende Stabilität im Vergleich zu entsprechenden Verbindungen ohne die oben definierten Ar³-Gruppen aufweisen. Die Stabilität ist von größter Bedeutung bei der Beurteilung der Eignung von Radikalverbindungen zur Verwendung als MRI-Kontrastmittel, und demgemäß stellen die erfindungsgemäßen Radikalverbindungen einen beträchtlichen Fortschritt auf diesem Gebiet dar.
- So hat man z. B. bei den Radikalverbindungen
- wobei n für 0, 1, 2 oder 3 und R¹ für Wasserstoff, SCH&sub3;, SCH&sub2;COOCH&sub2;CH&sub3; oder SCH&sub2;COOH steht, herausgefunden, dass bei der Erhöhung von n um 1 die Stabilität um einen Faktor von wenigstens 10 zunimmt, dass also beispielsweise ein Radikal mit n = 3 um wenigstens den Faktor 1000 stabiler ist als ein Radikal mit n = 0.
- Zur erfindungsgemäßen Verwendung werden besonders solche Radikale bevorzugt, die relativ wenige, z. B. weniger als 15, vorzugsweise weniger als 10, Übergänge in ihren ESR-Spektren aufweisen, wobei Radikale, die eine geringe Linienbreite der ESR-Übergänge aufweisen, z. B. bis zu 500 mG, vorzugsweise weniger als 150 mG, insbesondere weniger als 60 mG und besonders bevorzugt weniger als 25 mG, zur Verwendung als OMRI-Kontrastmittel besonders bevorzugt sind. (Die erwähnten Linienbreiten sind zweckmäßigerweise die intrinsischen Linienbreiten (Breite auf halber Höhe im Absorptionsspektrum) bei Umgebungsbedingungen.)
- Obgleich eine geringe Anzahl an ESR-Übergangslinien im Allgemeinen bevorzugt ist, um eine effektivere Kopplung der ESR- und NMR-Übergänge zu erzielen, haben wir herausgefunden, dass eine überraschend gute Kopplung und damit einhergehend eine Verbesserung des MR-Signals auch mit Radikalen mit einer großen Anzahl an ESR-Übergängen erzielt werden kann.
- Weisen die Radikale mehrere ESR-Übergänge auf, ist die Konstante der Hyperfeinaufspaltung vorzugsweise sehr klein. In diesem Zusammenhang sind Radikale, die möglichst wenige Kerne mit einem von 0 verschiedenen Kernspin besitzen und die möglichst weit vom paramagnetischen Zentrum entfernt sind, besonders bevorzugt.
- Die Triarylmethyl-Radikale können an weitere Moleküle, beispielsweise an lipophile Einheiten wie lange Fettsäureketten oder an Makromoleküle wie Polymere, Proteine, Polysaccharide (z. B. Dextrane), Polypeptide oder Polyethylenimine, gekoppelt sein. Das Makromolekül kann ein gewebespezifisches Biomolekül, wie ein Antikörper, sein oder ein Grundgerüst-Polymer, wie Polylysin, das eine Anzahl unabhängiger Radikalgruppen tragen kann, das seinerseits an ein weiteres Makromolekül gebunden sein kann. Das Koppeln an lipophile Moleküle oder die Substitution des Radikals mit lipophilen Gruppen ist besonders nützlich, da es das Relaxationsverhalten des Radikals in gewissen Systemen wie Blut verbessern kann. Solche lipophilen und makromolekularen Derivate von Radikalen der Formel I und ihrer Salze bilden einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung.
- Die Kopplung einer Verbindung der Formel I an das weitere Molekül kann durch jede der üblichen Methoden erzielt werden, wie der Carbodiimid-Methode, dem gemischten-Anhydrid-Verfahren von Krejcarek et al. (s. Biochemical and Biophysical Research Communications 77: 581 (1977)), der cyclischen-Anhydrid-Methode von Hnatowich et al. (s. Science 220: 613 (1983) und andere), der Gerüst-Konjugationstechnik von Meares et al. (s. Anal. Biochem. 142: 68 (1984) und andere) und Schering (z. B. EP-A-331616 (Deutsch/Schering)) und unter Verwendung von Linker-Molekülen, wie in US-A-5208324 (Klaveness/Nycomed) beschrieben.
- Angesichts ihrer überraschend günstigen Eigenschaften können die neuen erfindungsgemäßen Triarylmethyl-Radikale auch als herkömmliche MRI-Kontrastmittel, als ESR-Kontrastmittel oder als ESR-Spin-Marker in der ESR-Bildgebung oder in der Magnetometrie verwendet werden.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere die perdeuterierten Verbindungen (z. B. perdeuteriertes Trityl und deuteriertes Hydroxytrityl) sind besonders nützlich als MR- Signal-Verbesserungsmittel in der OMRI-Bildgebung der Sauerstoffkonzentration (Oximetrie) oder als Spin-Marker in der Spin-Marker-Oximetrie.
- Demgemäß betrifft die vorliegende Erfindung in einem weiteren Aspekt die Verwendung von Verbindungen der Formel I, insbesondere von perdeuterierten Verbindungen, in der Oximetrie.
- Ein Spin-Marker-Oximetrie-Verfahren wird von Lurie et al., SMRM, 11. Annual Meeting 1992, Abstract Nr. 4101 beschrieben; ein auf OMRI basierendes Oximetrie-Verfahren ist von Grucker et al in (MRM, 34: 219-225 (1995)) beschrieben.
- Die Radikalverbindungen der Formel I können nach üblichen Radikalerzeugungsverfahren aus ihren nicht-radikalischen Vorstufen hergestellt werden. Geeignete nicht-radikalische Vorstufen umfassen die entsprechenden Triarylmethane, Triarylmethylhalogenide und Triarylmethanole sowie Derivate, z. B. Ether der Triarylmethanole.
- Demgemäß betrifft die Erfindung in einem anderen Aspekt ein Verfahren zur Herstellung der Radikalverbindungen der Formel I, bei dem man eine entsprechende Radikalvorstufe einem Schritt zur Radikalerzeugung unterwirft und gegebenenfalls die Substitution der Arylgruppen z. B. durch Oxidation oder Reduktion anschließend verändert. Durch solche Veränderungen können beispielsweise Sulfid-Substituenten (z. B. -SCH&sub3; oder -SCH&sub2;COOEt) zu den entsprechenden Sulfonen oxidiert werden und auf diese Weise Probleme mit acidem Wasserstoff vor der Radikalformulierung vermieden werden. Ähnlich können lipophile Substituenten (wie -SCH&sub2;COOEt) zu den entsprechenden hydrophilen Substituenten (z. B. -SCH&sub2;CH&sub2;OH) reduziert werden.
- Die Radikalvorstufe kann durch Formel II dargestellt werden:
- (Ar¹)&sub3;CLv (II),
- worin (Ar¹)&sub3;C die bereits angegebene Bedeutung hat und Lv für eine Gruppe steht, die unter Radikalbildung abspaltbar ist. Formel II umfaßt Formeln wie
- (Ar¹)&sub3;COH (III)
- (Ar¹)&sub3;CHal (IV)
- (Ar¹)&sub3;CH (V)
- (Ar¹)&sub3;CCOOH (VI)
- (Ar¹)&sub3;C.CO.O.O.CO.C(Ar¹)&sub3; (VII)
- (Ar¹)&sub3;C.NNC(Ar¹)&sub3; (VIII)
- (worin Hal für Halogen steht, z. B. Br oder Cl).
- Beispielsweise können dementsprechend Radikalverbindungen der Formel I zweckmäßigerweise aus den entsprechenden Triarylmethylhalogeniden durch Reduktion mit einem Metallkatalysator, wie Kupfer, Zink oder Silber, oder durch eine elektrolytische Reaktion an einer Elektrode oder durch eine photochemische Reaktion in Gegenwart eines Chlorradikalfängers, z. B. eines Olefins, hergestellt werden. Alternativ können die Radikale aus den entsprechenden Triarylmethanen durch Umsetzung mit einer Base, z. B. in Gegenwart von Natriumhydrid, und anschließende Umsetzung mit einem Oxidationsmittel, wie Iod in Gegenwart von Sauerstoff oder einem Chinon, wie Chloranil, hergestellt werden, z. B. nach dem in der US-A-3347941 beschriebenen Verfahren. Ein anderes Herstellungsverfahren für Radikale besteht in der Umsetzung von Triarylmethanen mit anderen weniger stabilen Radikalen wie tert-Butoxy-Radikalen. Letztere werden in situ durch Thermolyse oder Photolyse einer geeigneten Vorstufe, z. B. eines Peroxids oder einer Azoverbindung, hergestellt. Ein weiteres Beispiel eines Verfahrens zur Radikalerzeugung ist die Umsetzung der entsprechenden Triarylmethanole in Gegenwart einer Säure zu einem Carbeniumion mit anschließender Reduktion zu den freien Radikalen in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie Metallionen, z. B. Cr²&spplus;, Fe²&spplus;, oder durch elektrochemische Reduktion. Die freien Kohlenstoffradikale können auch durch eine Komproportionierungsreaktion zwischen Kationen und Anionen einer entsprechenden Radikalvorstufe erzeugt werden. In einer solchen Reaktion findet ein Elektronenaustausch zwischen dem Anion und dem Kation statt und man erhält zwei Radikale. Triarylmethylradikale können demzufolge dadurch hergestellt werden, dass man eine kationische Triarylmethylradikalvorstufe mit einem entsprechenden Anion mischt. Triarylmethylradikale können auch durch Thermolyse oder Photolyse einer entsprechenden dimeren Triarlymethylstruktur hergestellt werden, z. B. eines Azobistriarylmethyls oder eines Bis(triarylmethylcarbonsäure)peroxides. Eine alternative Methode zur Herstellung von Triarylmethylradikalen ist die elektrochemische Decarboxylierung eines Triarylmethylcarboxylats.
- Radikale mit langen Halbwertzeiten in wässrigen Lösungen, von beispielsweise wenigstens einer Stunde, vorzugsweise zehn Tagen, besonders bevorzugt fünfzig Tagen und ganz besonders bevorzugt wenigstens einem Jahr, sind für in vivo-Untersuchungen besonders erstrebenswert.
- Die nicht-radikalischen Vorstufen können ihrerseits durch herkömmliche Verfahren des Standes der Technik hergestellt werden; eine Anzahl an geeigneten Methoden ist in WO-A-91/12024 beschrieben.
- Die Dokumente, auf die hier Bezug genommen wird, sollen Bestandteil der vorliegenden Anmeldung sein.
- So können beispielsweise die folgenden Reaktionsschemata angewendet werden: Reaktionsschema 1: Reaktionsschema 2: Reaktionsschema 3: Reaktionsschema 4: Reaktionsschema 5:
- Perdeuteriertes Trityl kann durch das Verfahren hergestellt werden, das nachstehend in den Beispielen 65 bis 70 zur Herstellung seines nicht-deuterierten Analogons beschrieben ist, wobei man jedoch im anfänglichen Ketalisierungsschritt Aceton-d&sub6; anstelle von Aceton verwendet (im Beispiel 2 der WO-A-91/12024 beschrieben). Deuteriertes Hydroxytrityl wird im Allgemeinen durch sukzessive Bildung kondensierter Ringe und deuterierender Reduktion gefolgt von Schritten, die denen der Herstellung der nicht-deuterierten Analoga in den nachstehenden Beispielen 73 bis 77 entsprechen, hergestellt.
- Zur Verwendung bei der OMRI ist es günstig, die Radikalverbindungen der Formel I zusammen mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägermolekülen oder Arzneimittelträgern zu Kontrastmedien zu formulieren. Kontrastmedien, die entsprechend dieser Erfindung hergestellt oder verwendet werden, können neben den inerten freien Radikalen (oder den nicht-radikalischen Vorstufen, wenn die Radikalbildung unmittelbar vor der Verabreichung erfolgen soll) für therapeutische und diagnostische Zusammensetzungen in der Human- oder Veterinärmedizin übliche Formulierungshilfen enthalten. So können die Medien z. B. solubilisierende Mittel, Emulgatoren, Viskositätsverstärker, Puffer etc. enthalten. Die Medien können in solchen Formen vorliegen, die zur parenteralen (z. B. intravenösen) oder enteralen (z. B. oralen) Verabreichung geeignet sind, z. B. zur direkten Verabreichung in Körperkavitäten, die externe Entleerungskanäle besitzen (wie der Gastrointestinaltrakt, die Blase oder der Uterus) oder zur Injektion oder Infusion in das cardiovaskuläre System. Jedoch sind Lösungen, Suspensionen und Dispersionen in physiologisch verträglichen Medien im Allgemeinen bevorzugt.
- Freie Radikale, die relativ unstabil oder unlöslich in der Probenumgebung sind, können eingekapselt werden, z. B. in magensaftresistente Kapseln, die ein Medium enthalten, in dem sie stabil sind. Alternativ kann das Radikal in Form eines eingekapselten, gefriergetrockneten Pulvers in einer löslichen Kapsel vorliegen. Solche Formulierungen können zweckmäßigerweise kurz vor der in vivo-Verwendung aufgelöst werden.
- Zur Verwendung bei der diagnostischen Bildgebung in vivo wird das Medium, das vorzugsweise im wesentlichen isotonisch ist, in einer Konzentration verabreicht, die groß genug ist, um eine 1 mikromolare bis 10 mM-Konzentration des freien Radikals in der bildgebenden Zone zu erreichen; jedoch hängt die exakte Konzentration und Dosierung natürlich von einer Reihe von Faktoren wie der Toxizität, der Fähigkeit des Kontrastmittels, das jeweilige Organ zu erreichen, und dem Verabreichungsweg ab.
- Die optimale Konzentration an freien Radikalen stellt ein Gleichgewicht zwischen unterschiedlichen Faktoren dar. Im Allgemeinen würden optimale Konzentrationen in den meisten Fällen im Bereich von 0,1 bis 100 mM liegen, insbesondere von 0,2 bis 10 mM, besonders bevorzugt von 0,5 bis 5 mM. Zusammensetzungen für die intravenöse Verabreichung würden das freie Radikal vorzugsweise in Konzentrationen von 10 bis 1000 mM, insbesondere von 50 bis 500 mM enthalten. Bei ionischen Materialien wird die Konzentration besonders bevorzugt im Bereich von 50 bis 200 mM, insbesondere von 130 bis 170 mM liegen und bei nicht-ionischen Materialien von 200 bis 400 mM, insbesondere von 290 bis 330 mM. Hingegen könnten für die Untersuchung des Harntraktes oder des Nieren- oder Gallensystems eventuell Zusammensetzungen mit Konzentrationen von beispielsweise 10 bis 100 mM für ionische, oder 20 bis 200 mM für nicht-ionische Materialien verwendet werden. Weiterhin könnten für Bolusinjektionen die Konzentrationen geeigneterweise 0,1 bis 100 mM, vorzugsweise 5 bis 25 mM, besonders bevorzugt 6 bis 15 mM betragen.
- Die vorliegende Erfindung wird nun durch die folgenden, nicht erschöpfenden Beispiele weiter beschrieben (Prozentzahlen, Teile und Verhältnisse beziehen sich auf das Gewicht; Temperaturen sind in ºC angegeben, soweit nicht anders angegeben). Beispiel 1 2,2,6,6-Tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dioxol-4- carbonsäure
- 2,2,6,6-Tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dioxol (10,0 g, 45,0 mmol; entsprechend WO-91/12024 hergestellt) wurde in wasserfreiem THF (200 ml) unter Argon aufgelöst. Man kühlte die Lösung auf -20ºC ab und fügte n-Butyllithium (20,0 ml, 50,0 mmol) in Hexan hinzu. Nach dem Aufwärmen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf festes Kohlendioxid (150 g) aufgegeben und über Nacht stehen gelassen. Wasser (200 ml) wurde hinzugefügt und der pH-Wert wurde mit 2 M wässriger NaOH auf 10 eingestellt. Nach dem Waschen mit Ether wurde die wässrige Phase mit 2 M Salzsäure auf pH 2 angesäuert und mit Ether (2 · 300 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), das Lösungsmittel wurde verdampft und man erhielt das reine Produkt.
- Ausbeute: 10,7 g (89%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 6,50 (s, 1H), 1,71 (s, 12H).
- ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 75 MHz) δ: 165,1, 140,9, 140,8, 119,8, 98,9, 97,3, 25,6. Beispiel 2 2,2,6,6-Tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dioxol-4- carbonsäuremethylester
- 2,2,6,6-Tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dioxol-4- carbonsäure (10,0 g, 38,0 mmol) wurde in wasserfreiem DMF (100 ml) gelöst. Man fügte Kaliumcarbonat (15,2 g, 110,0 mmol) hinzu und erwärmte das Reaktionsgemisch für 30 min auf 55ºC. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Methyliodid (15,6 g, 110,0 mmol) hinzugefügt und die Lösung über Nacht gerührt. Man filtrierte den Niederschlag ab und dampfte die Lösung ein. Der Rückstand wurde in einer gesättigten wässrigen NaHCO&sub3;-Lösung und Ether aufgelöst. Die wässrige Phase wurde verworfen, die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert, das Lösungsmittel verdampft und man erhielt 9,4 g (88%) des reinen Produkts.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 6,44 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 1,65 (s, 12H).
- ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 75 MHz) δ: 163,4, 140,8, 140,6, 119,0, 99,9, 99,4, 51,9, 25,6. Beispiel 3 Bis-(2,2,6,6-tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dithiol-4- yl)-mono-(2,2,6,6-tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']- bis(1,3)dioxol- 4-yl)methanol
- 2,2,6,6-Tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dithiol (2,86 g, 10 mmol); entsprechend WO-91/12024 hergestellt) wurde in wasserfreiem THF (75 ml) aufgelöst und auf -70ºC abgekühlt. n- Butyllithium (4,4 ml, 2,5 M in Hexan) wurde hinzugefügt. Man ließ das Reaktionsgemisch Raumtemperatur erreichen. 4-Methoxycarbonyl- 2,2,6,6-tetramethylbenzo-[1,2-d : 4,5-d']-bis-(1,3)-dioxol (1,4 g, 5 mmol) wurde als Feststoff hinzugefügt. Nach 1 h wurde das Gemisch mit gesättigtem wässrigem NaH&sub2;PO&sub4; gequencht. Die wässrige Phase wurde verworfen und die organische Phase eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, mit Wasser gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das Produkt wurde über Säulenchromatographie (Dichlormethan : Heptan, 1 : 1) gereinigt und man erhielt 1,8 g (44%) reines Produkt.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 7,10 (breites s, 2H, ArH), 6,39 (s, 1H, ArH), 4,79 (s, 1H, OH), 1,82-1,56 (m, 24H, CH&sub3;), 1,53 (s, 6H, CH&sub3;), 1,46 (s, 6H, CH&sub3;). Beispiel 4 Bis-(2,2,6,6-tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dithiol-4- yl)-mono-(2,2,6,6-tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']- bis(1,3)dioxol- 4-yl)methyl
- Bis-(2,2,6,6-tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dithiol-4- yl)-mono-(2,2,6,6-tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']- bis(1,3)dioxol- 4-yl)methanol (15,0 mg, 0,018 mmol) wurde in Dichlormethan (0,8 ml) gelöst und BF&sub3;.Et&sub2;O (6,6 ul, 0,054 mol) hinzugefügt. Nach wenigen Minuten wurde Zinn(II)chlorid (10 mg, 0,054 mmol) zusammen mit Acetonitril (0,4 ml) hinzugefügt. Nach 5 min wurde das Gemisch in Dichlormethan (50 ml) gegossen und mit Wasser (2 · 50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingedampft. Das Produkt wurde nicht gereinigt, wurde aber durch ESR untersucht.
- ESR (THF, 200 G) Triplett, aH = 2,5 G, Linienbreite 400 mG. Beispiel 5 Bis-(8-ethoxycarbonylmethylthio-2,2,6,6-tetramethylbenzo-[1,2- d : 4,5-d']-bis(1,3)dithiol-4-yl)-mono-(8-ethoxycarbonylmethylthio- 2,2,6,6-tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dioxol-4- yl)methanol
- Alle Reaktionsschritte bis zur Zugabe von Ethylbromacetat wurden unter Argon und mit entgasten Lösungsmitteln durchgeführt. Bis- (2,2,6,6-tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dithiol-4-yl)- mono-(2,2,6,6-tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']- bis(1,3)dioxol-4- yl)methanol (0,399 g, 0,486 mmol) wurde in wasserfreiem Benzol (9,0 ml) gelöst. Nach Zugabe von t-Butyllithium (2,0 ml, 1,5 M in Pentan) wurde Tetramethylethylendiamin (TMEDA) (0,447 ml, 3,0 mmol) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 5 min lang gerührt und dann 30 min lang mit Ultraschall behandelt. Man fügte S&sub8; (0,100 g, 3,12 mmol) hinzu und setzte die Ultraschallbehandlung weitere 2 h fort. Die Reaktion wurde durch Zugabe von wässrigem 0,2 M KOH (50,0 ml) gequencht. Nach dem Waschen mit Benzol (40 ml) trennte man die wässrige Phase ab, fügte Ether (60 ml) hinzu und säuerte die wässrige Phase mit 2 M Salzsäure an. Die organische Phase wurde abgetrennt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in entgastem Acetonitril (40 ml) gelöst. Ethylbromacetat (0,55 ml, 5,0 mmol) und Kaliumcarbonat (1,0 g, 7,2 mmol) wurden hinzugefügt. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Man filtrierte das Reaktionsgemisch und engte es auf 10 ml ein. Ein Gemisch aus Ether (50 ml) und wässrigem NaH&sub2;PO&sub4; (50 ml) wurde hinzugefügt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Das Produkt wurde durch präparative HPLC gereinigt.
- Ausbeute: 83,2 mg (15%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 4,71 (1H, s), 4,09-4,20 (6H, m), 3,53- 3,65 (6H, m), 1,51-1,80 (36H, m), 1,24-1,32 (9H, m). Beispiel 6 Bis-(8-ethoxycarbonylmethylthio-2,2,6,6-tetramethylbenzo-[1,2- d : 4,5-d']-bis(1,3)dithiol-4-yl)-mono-(8-ethoxycarbonylmethylthio- 2,2,6,6-tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dioxol-4-yl)methyl
- Bis-(8-ethoxycarbonylmethylthio-2,2,6,6-tetramethylbenzo-[1,2- d : 4,5-d']-bis(1,3)dithiol-4-yl)-mono-(8-ethoxycarbonylmethylthio- 2,2,6,6-tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dioxol-4- yl)methanol (15 mg, 0,013 mmol) wurde in Dichlormethan (0,8 ml) gelöst und BF&sub3;.Et&sub2;O (8,0 ul, 0,065 mmol) hinzugefügt. Man gab Zinn(II)chlorid (12,3 mg, 0,065 mmol) und Acetonitril (0,4 ml) zu diesem Gemisch. Nach der wässrigen Aufarbeitung und Eindampfen wurde das Produkt durch präparative HPLC gereinigt.
- Bis-(8-ethoxycarbonyl-2,2,6,6-tetra(hydroxymethyl)benzo-[1,2- d : 4,5-d']-bis(1,3)dithiol-4-yl)-mono-(8-ethoxycarbonyl-2,2,6,6- tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dioxol-4-yl)methyl (316 mg, 0,275 mmol) wurde in einem Gemisch aus 1 M wässrigem NaOH (3 ml), Wasser (1,5 ml) und Ethanol (3 ml) gelöst. Die Lösung wurde 15 min lang bei Raumtemperatur gerührt, das Ethanol wurde durch Verdampfen entfernt und der Rückstand wurde bei Raumtemperatur weitere 2 h gerührt. Nachdem man fast bis zur Trockene eingedampft hatte, wurde die reine Säure (240 mg, 82%) durch präparative HPLC und nachfolgende Lyophilisierung isoliert. Die Säure wurde durch Zugabe von Wasser (50 ml) und anschließender Einstellung des pH-Wertes auf 7 mit 1 M wässrigem NaOH und Lyophilisierung in das entsprechende Natriumsalz überführt.
- ESR (3,4 mM in H&sub2;O, 200 G): Singulett, Linienbreite 120 mG. Overhauser-Verstärkung (wässrige Lösung wie oben): 164 bei 5 W Mikrowellenleistung.
- Stabilitätsmessungen: Halbwertszeit in Wasser ohne Luftausschluß: 120 h.
- Ausbeute: 13 mg (85%).
- ESR (THF, 200 G): Triplett, aH = 100 mG, Linienbreite 73 mG.
- Overhauser-Verstärkung (THF, 2,1 mM): 195 bei 2,13 W Mikrowellenleistung.
- Stabilitätsmessungen: Halbwertszeit in Acetronitril ohne Luftausschluß: 2700 h. Beispiel 7 Bis-(8-natriumcarboxylatmethylthio-2,2,6,6-tetramethylbenzo- [1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dithiol-4-yl)-mono-(8- natriumcarboxylatmethylthio-2,2,6,6-tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5- d']-bis(1,3)dioxol-4-yl)methyl
- Bis-(8-ethoxycarbonylmethylthio-2,2,6,6-tetramethylbenzo-[1,2- d : 4,5-d']-bis(1,3)dithiol-4-yl)-mono-(8-ethoxycarbonylmethylthio- 2,2,6,6-tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dioxol-4-yl)methyl (9 mg, 0,008 mmol) wurde in Ethanol (25 ml) gelöst. Man fügte Wasser (5 ml) und 1 M NaOH (48 ul, 0,048 mmol) hinzu und rührte das Reaktionsgemisch 1 h bei 35ºC. Die Lösung wurde eingedampft. Das Produkt wurde durch präparative HPLC gereinigt. Die gesammelten Fraktionen wurden eingedampft und in Wasser und Ether gelöst. Die Etherphase wurde eingedampft und der Rückstand in Wasser und 1 M NaOH (24 ul, 0,024 mmol) gelöst. Die Lösung wurde lyophilisiert.
- Ausbeute: 7 mg (75%)
- ESR (Wasser, 5 mM, 200 G): Singulett, Linienbreite 73 mG.
- Overhauser-Verstärkung (Wasser, 5 mM): 179 bei 1,1 W Mikrowellenleistung.
- Stabilitätsmessungen: Halbwertszeit in Wasser ohne Luftausschluß: 60 h. Beispiel 8 Bis-(8-natriumcarboxylat(²H&sub2;)methylthio-2,2,6,6-tetramethylbenzo- [1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dithiol-4-yl)-mono-(8-natriumcarboxylat (²H&sub2;)methylthio-2,2,6,6-tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3) dioxol-4-yl)methyl
- Dieses Radikal wurde entsprechend des in Beispiel 7 beschriebenen Verfahrens aus Bis-(8-ethoxycarbonylmethylthio-2,2,6,6- tetramethylbenzo-[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dithiol-4-yl)-mono-(8- ethoxycarbonylmethylthio-2,2,6,6-tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']- bis (1,3)dioxol-4-yl)methyl (9 mg), 0,008 mmol) in Methanol-d&sub1; (25 ml), D&sub2;O (5 ml) und 1 M NaOD (48 um, 0,048 mmol) hergestellt. Das Produkt wurde durch präparative HPLC gereinigt und das reine Produkt lyophilisiert.
- Ausbeute: 7 mg (75%).
- ESR (H&sub2;O, 200 G): Singulett, Linienbreite 86 mG.
- Overhauser-Verstärkung (H&sub2;O): 47 bei 10 W Mikrowellenleistung. Beispiel 9 Bis-(8-ethoxycarbonyl-2,2,6,6-tetramethylbenzo-[1,2-d : 4,5-d']- bis(1,3)dithiol-4-yl)-mono-(8-ethoxycarbonyl-2,2,6,6- tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dioxol-4-yl)methanol
- Bis-(2,2,6,6-tetramethylbenzo-[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dithiol- 4- yl)-mono-(2,2,6,6-tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dioxol- 4-yl)methanol (0,50 g, 0,61 mmol) wurde in wasserfreiem Benzol (6,0 ml) unter Argon gelöst. Man fügte t-Butyllithium (2,44 ml, 1,5 M in Pentan) und TMDEA (0,545 ml, 3,66 mmol) hinzu. Man unterwarf das Reaktionsgemisch einer 25-minütigen Ultraschallbehandlung und fügte dann langsam eine Lösung aus Diethylcarbonat (7,2 ml, 59,4 mmol) in wasserfreiem Benzol (16 ml) hinzu. Nach 1,5-stündigem Rühren wurde wässriges NaH&sub2;PO&sub4; (50 ml) hinzugefügt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Nach der Reinigung über präparative HPLC erhielt man 130,0 mg (21%) des reinen Produktes.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 4,98 (s, 1H), 4,28-4,37 (m, 6H), 1,48- 1,79 (m, 36H), 1,46 (t, 6H, J = 7,0 Hz), 1,38 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
- ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 75 MHz) δ: 166,2, 166,0, 162,9, 141,9, 141,6, 141,2, 140,8, 140,4, 140,0, 136,6, 134,5, 129,9, 128,5, 128,1, 127,8, 127,2, 120,3, 118,9, 111,9, 101,1, 80,6, 62,1, 61,0, 60,3, 60,2, 59,8, 59,2, 34,4, 34,3, 33,5, 28,8, 28,1, 27,0, 26,9, 26,5, 25,8. Beispiel 10 Bis-(8-ethoxycarbonyl-2,2,6,6-tetramethylbenzo-[1,2-d : 4,5-d']- bis(1,3)dithiol-4-yl)-mono-(8-ethoxycarbonyl-2,2,6,6- tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dioxol-4-yl)methyl
- Bis-(8-ethoxycarbonyl-2,2,6,6-tetramethylbenzo-[1,2-d : 4,5-d']- bis(1,3)dithiol-4-yl)-mono-(8-ethoxycarbonyl-2,2,6,6- tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dioxol-4-yl)methanol (520 mg, 0,501 mmol) wurde zusammen mit Zinn(II)chlorid (95 mg, 0,501 mmol) und Acetonitril (5 ml) in wasserfreiem, entgastem Dichlormethan (15 ml) gelöst. Man fügte BF&sub3;.Et&sub2;O (70 ul, 0,557 mmol) hinzu und rührte die Lösung 20 min lang. Nach Zugabe von Dichlormethan (80 ml) und Waschen mit entgastem Wasser (80 ml) wurde die organische Phase abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingedampft. Das Produkt wurde über präparative HPLC gereinigt.
- Ausbeute: 110 mg (22%).
- ESR (THF, 200 G) Singulett, Linienbreite 325 mG.
- Overhauser-Verstärkung (THF, 2,1 mM): 156 bei 4 W Mikrowellenleistung.
- Stabilitätsmessungen: Halbwertzeit in Acetonitril ohne Luftausschluß: 2000 h. Beispiel 11 Bis-(8-kaliumcarboxylat-2,2,6,6-tetramethylbenzo-[1,2-d : 4,5-d']- bis(1,3)dithiol-4-yl)-mono-(8-kaliumcarboxylat- 2,2,6,6- tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dioxol-4-yl)methyl
- Bis-(8-ethoxycarbonyl-2,2,6,6-tetramethylbenzo-[1,2-d : 4,5-d']- bis(1,3)dithiol-4-yl)-mono-(8-ethoxycarbonyl-2,2,6,6- tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dioxol-4-yl)methyl (132 mg, 0,129 mmol) wurde in Ethanol (10 ml) gelöst. Man fügte wässriges Kaliumhydroxid (5 ml, 1,0 M) hinzu und rührte das Reaktionsgemisch bei 50ºC über Nacht. Nach dem Abdampfen von Ethanol wurde das Gemisch 1 h bei 50ºC gerührt und dann mit 2 M Salzsäure angesäuert. Die wässrige Phase wurde mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingedampft. Das Produkt wurde über präparative HPLC gereinigt. Die Fraktionen wurden eingedampft und mit Wasser versetzt. Die wässrige Phase wurde mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingedampft. Das Produkt wurde durch Zugabe von Wasser und 1 M KOH (0,387 ml, 0,387 mmol) gelöst. Die Lösung wurde lyophilisiert.
- Ausbeute: 101 mg (75%).
- ESR (H&sub2;O, 200 G): Singulett, Linienbreite 105 mG.
- Overhauser-Verstärkung (H&sub2;O, 6,9 mM): 219 bei 0,012 W Mikrowellenleistung. Beispiel 12 Bis-(8-N,N-dimethylcarbonsäureamid-2,2,6,6-tetramethylbenzo-[1,2- d : 4,5-d']- bis(1,3)dithiol-4-yl)-mono-(8-N,N- dimethylcarbonsäureamid-2,2,5,6-tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']- bis(1,3)dioxol-4-yl)methanol
- Bis-(2,2,6,6-tetramethylbenzo-[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dithiol-4- yl)-mono-(2,2,6,6-tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dioxol- 4-yl)methanol (0,292 g, 0,356 mmol) wurde in wasserfreiem Benzol (7,0 ml) unter Argon gelöst. Man fügte t-Butyllithium (1,45 ml, 1,5 M in Pentan) und TMEDA (0,325 ml, 2,18 mmol) hinzu. Die Lösung wurde einer 30-minütigen Ultraschallbehandlung unterworfen. Nach dem Abkühlen auf 10ºC wurde das Reaktionsgemisch zu einer Lösung aus N,N-Dimethylcarbamoylchlorid (1,4 ml, 15,0 mmol) und t-Butyllithium (0,25 ml, 1,5 M in Pentan) in wasserfreiem Benzol (20 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 17 h lang gerührt und mit wässrigem NaH&sub2;PO&sub4; gequencht. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Nach der Reinigung über präparative HPLC erhielt man 10,0 mg (3%) des reinen Produktes.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 4,80 (s, 1H), 2,97-3,12 (m, 18H), 1,44- 1,80 (m, 36H). Beispiel 13 Bis-(8-dimethylaminocarbonyl-2,2,6,6-tetramethylbenzo-[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dithiol-4-yl)-mono-(8-dimethylaminocarbonyl- 2,2,6,6-tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dioxol-4-yl)methyl
- Bis-(8-dimethylaminocarbonyl-2,2,6,6-tetramethylbenzo-[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dithiol-4-yl)-mono-(8-dimethylaminocarbonyl- 2,2,6,6-tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dioxol-4- yl)methanol (3 mg, 0,003 mmol) wurde in entgastem Acetonitril (2 ml) unter Argon gelöst. Man fügte nacheinander Zinn(II)chlorid (3 mg, 0,016 mmol) und BF&sub3;.Et&sub2;O (20 ul, 0,16 mmol) hinzu. Das Reaktionsgemisch wurde 2 min lang gerührt und dann in einen Scheidetrichter, der entgasten Ether (20 ml) und Wasser (20 ml) enthielt, überführt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingedampft. Es wurde keine weitere Reinigung vorgenommen.
- Die Ausbeute wurde nicht bestimmt.
- ESR (Diethylether, 200 G): Singulett, Linienbreite 535 mG.
- Overhauser-Verstärkung (Diethylether): 18 bei 4 W Mikrowellenleistung. Beispiel 14 4-Methoxycarbonyl-(2,2,6,6-tetramethylbenzo-[1,2-d : 4,5-d']-bis (1,3)dithiol
- 2,2,6,6-Tetramethylbenzo-[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dithiol (2,0 g, 6,98 mmol) wurde in einem trockenen, Argon gefluteten Reaktionskolben in wasserfreiem Ether (50,0 ml) gelöst. Man fügte n-Butyllithium (3,07 ml, 2,5 M in Hexan) hinzu und rührte das Reaktionsgemisch 30 min lang. Man gab die Lösung auf festes Kohlendioxid, rührte über Nacht und filtrierte den Ether ab. Der feste Rückstand wurde mit Chloroform gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde mit Kaliumcarbonat (0,97 g, 6,98 mmol) in wasserfreiem DMF (20,0 ml) gemischt und 1,5 h bei 60ºC gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Methyliodid (0,435 ml, 6,98 mmol) hinzugefügt. Man rührte über Nacht weiter. Das Gemisch wurde filtriert, die Lösung eingedampft und der Rückstand in Dichlormethan und Wasser gelöst. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen (2 · 30 ml), getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft und man erhielt nach weiterem Trocknen im Vakuum ein helles grüngelbes kristallines Reinprodukt.
- Ausbeute: 1,56 g (65%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 7,14 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 1,85 (s, 12H).
- ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 75 MHz) δ: 140,1, 136,5, 118,2, 118,0, 117,6, 52,4, 25,6. Beispiel 15 Bis-(2,2,6,6-tetramethylbenzo-[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dioxol-4- yl)-mono-(2,2,6,6-tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']- bis(1,3)dithiol-4-yl)methanol
- 2,2,6,6-Tetramethylbenzo-[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dioxol (5,15 g, 23,2 mmol) wurde in einem trockenen, mit Argon gefluteten Reaktionsgefäß in wasserfreiem Ether (40,0 ml) gelöst. Man kühlte die Lösung auf 0ºC und fügte n-Butyllithium (9,29 ml, 2,5 M in Hexan) hinzu. Nach 15-minütigem Rühren bei Raumtemperatur kühlte man das Gemisch auf 0ºC ab und fügte 4-Methoxycarbonyl-(2,2,6,6- tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dithiol) (4,0 g, 11,6 mmol) portionsweise hinzu. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Der voluminöse Niederschlag wurde durch Zugabe von Wasser (70 ml) und Ether (50 ml) gelöst. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase ein weiteres Mal mit Ether gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft und ergab einen halbfesten Rückstand. Das Produkt wurde aus Acetonitril umkristallisiert. Die Ausbeute an Reinprodukt betrug 5,26 g (60%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 7,06 (s, 1H), 6,30 (s, 2H), 4,48 (s, 1H, OH), 1,29-1,86 (m, 36H).
- ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 75 MHz) δ: 140,1, 139,6, 139,4, 136,5, 136,2, 120,2, 118,0, 117,6, 82,4, 25,8, 25,6, 25,2.
- MS (Thermospray) m/z: 756 (M+). Beispiel 16 Bis-(8-ethoxycarbonylmethylthio-2,2,6,6-tetramethylbenzo- [1,2- d : 4,5-d']-bis(1,3)dioxol-4-yl)-mono-(8-ethoxycarbonylmethylthio- 2,2,6,6-tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dithiol-4- yl)methanol
- Bis-(2,2,6,6-tetramethylbenzo-[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dioxol-4- yl)-mono-(2,2,6,6-tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']- bis(1,3)dithiol-4-yl)methanol (0,37 g, 0,489 mmol) wurde in wasserfreiem THF (40 ml) unter Argon gelöst. Die Lösung wurde auf -20ºC gekühlt, n-Butyllithium (0,78 ml, 2,5 M in Hexan) hinzugefügt und die Lösung 1 h lang gerührt. Nach Zugabe von Se (0,050 g, 1,47 mmol) entfernte man das Kältebad und ließ das Reaktionsgemisch über Nacht Raumtemperatur erreichen. Das Reaktionsgemisch wurde erneut auf -20ºC gekühlt und mit n- Butyllithium (2,34 ml, 2,5 M in Hexan) 1 h lang behandelt. Nach Zugabe von S&sub8; (0,15 g, 4,41 mmol) wurde das Kältebad entfernt und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man kühlte das Reaktionsgemisch zum dritten Mal auf -20ºC, fügte n- Butyllithium (0,78 ml, 1,96 mmol) hinzu, rührte 1 h lang und fügte S&sub8; (0,050 g, 1,47 mmol) hinzu. Das Kältebad wurde entfernt, Nach 4-stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch durch die Zugabe eines entgasten Gemisches aus Ether und wässrigem Na&sub2;HPO&sub4; gequencht. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase einmal mit Ether gewaschen. Die organischen Phasen wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), eingedampft und ergaben einen halbfesten Rückstand. Acetonitril (50 ml), Kaliumcarbonat (1,081 g, 7,82 mmol) und Ethylbromacetat (0,868 ml, 7,82 mmol) wurden hinzugefügt. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, filtriert und eingedampft. Nach einer präparativen HPLC-Reinigung erhielt man 54,3 mg (10%) Reinprodukt.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 4,38 (s, 1H, OH), 4,05-4,20 (m, 6H), 3,59 (s, 4H), 3,53 (s, 2H), 1,34-1,75 (m, 36H), 1,16-1,33 (m, 9H).
- ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 75 MHz) δ: 168,8, 144,5, 136,2, 135,0, 119,5, 118,9, 117,7, 110,0, 97,9, 76,0, 61,2, 60,4, 35,5, 25,5, 14,1. Beispiel 17 Bis-(8-ethoxycarbonylmethylthio-2,2,6,6-tetramethylbenzo-[1,2- d : 4,5-d']-bis(1,3)dioxol-4-yl)-mono-(8-ethoxycarbonylmethylthio- 2,2,6,6-tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dithiol-4- yl)methyl
- Bis-(8-ethoxycarbonylmethylthio-2,2,6,6-tetramethylbenzo-[1,2- d : 4,5-d']-bis(1,3)dioxol-4-yl)-mono-(8-ethoxycarbonylmethylthio- 2,2,6,6-tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dithiol-4- yl)methanol (12,3 mg, 0,011 mmol) wurde in wasserfreiem, entgastem Acetonitril (2 ml) unter Argon gelöst. BF&sub3;.Et&sub2;O (4,7 ul, 0,022 mmol) wurde unter Rühren hinzugefügt. Zinn(II)chlorid (5 mg, 0,022 mmol) und amalgamiertes Zink (2 mg, 0,030 mmol) wurden nacheinander hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem Gemisch aus entgastem Dichlormethan (40 ml) und Wasser (30 ml) hinzugefügt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Das Radikal wurde durch präparative HPLC gereinigt.
- Die Ausbeute wurde nicht bestimmt.
- ESR (THF, 200 G): Singulett, Linienbreite 222 mG.
- Overhauser-Verstärkung (THF, 5,7 mM): 232 bei 1,5 W Mikrowellenleistung.
- Stabilitätsmessungen: Halbwertzeit in Acetonitril ohne Luftausschluß: 100 h. Beispiel 18 Bis-(8-Natriumcarboxylatmethylthio-2,2,6,6-tetramethylbenzo- [1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dioxol-4-yl)-mono-(8- natriumcarboxylatmethylthio-2,2,6,6-tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5- d']-bis(1,3)dithiol-4-yl)methyl
- Bis-(8-ethoxycarbonylmethylthio-2,2,6,6-tetramethylbenzo-[1,2- d : 4,5-d']-bis(1,3)dioxol-4-yl)-mono-(8-ethoxycarbonylmethylthio- 2,2,6,6-tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dithiol-4- yl)methyl (9 mg, 0,009 mmol) wurde in wasserfreiem, entgastem Acetonitril (1,5 ml) gelöst. Wässriges Kaliumhydroxid (54 ul, 1,0 M) wurde hinzugefügt und die Reaktion 1 h lang gerührt. Man fügte Tris-Puffer (2 ml, pH 8) hinzu und engte die Lösung fast zur Trockene ein. Die Probe wurde für die Overhauser- und ESR- Analyse präpariert, indem man Tris-Puffer hinzufügte, bis das Gesamtvolumen 2 ml betrug.
- ESR (H&sub2;O, 0,16 mM, 200 G): Singulett, Linienbreite 236 mG.
- Overhauser-Verstärkung (H&sub2;O, 0,159 mM) 130 bei 32,4 mW Mikrowellenleistung. Beispiel 19 Bis-(8-carboxy-2,2,6,6-tetramethylbenzo-[1,2-d : 4,5-d']-bis (1,3)dioxol-4-yl)-mono-(8-carboxy-2,2,6,6-tetramethylbenzo[1,2- d : 4,5-d']-bis(1,3)dithiol-4-yl)methanol
- Wasserfreies TMEDA (1,21 ml, 8,04 mmol) und t-Butyllithium (5,36 ml, 1,5 M in Pentan) wurden in wasserfreiem Cyclohexan (12 ml) bei 0ºC gelöst. Bis-(2,2,6,6-tetramethylbenzo-[1,2-d : 4,5- d']-bis (1,3)dioxol-4-yl)-mono-(2,2,6,6-tetramethylbenzo[1,2- d : 4,5-d']-bis(1,3)dithiol-4-yl)methanol (0,608 g, 0,804 mmol) wurde dann bei Raumtemperatur als Feststoff hinzugefügt. Nach 20 min wurde zuerst festes Kohlendioxid und dann wasserfreier Ether (50 ml) hinzugefügt. Nach 17 h Rühren wurde das Reaktionsgemisch filtriert und der Niederschlag getrocknet. Die Säure wurde durch präparative HPLC gereinigt.
- Ausbeute 0,285 g (40%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 1,42-1,77 (m, 36H).
- ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 75 MHz) δ: 165,0, 140,3, 137,8, 136,1, 119,8, 118,1, 113,3, 100,2, 25,7. Beispiel 20 Bis-(8-methoxycarbonyl-2,2,6,6-tetramethylbenzo-[1,2-d : 4,5-d']- bis(1,3)dioxol-4-yl)-mono-(8-methoxycarbonyl-2,2,6,6- tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dithiol-4-yl)methanol
- Die Tricarbonsäure wurde wie in Beispiel 19 beschrieben hergestellt; jedoch wurde nach der Behandlung mit Kohlendioxid über Nacht das Reaktionsgemisch filtriert, der Niederschlag in einen Reaktionskolben überführt und mit Kaliumcarbonat (0,222 g, 1,61 mmol) in DMF (15 ml) gemischt. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur fügte man Methyliodid (0,228 g, 1,61 mmol) hinzu und rührte das Reaktionsgemisch über Nacht. Dem Gemisch wurden Salzsäure (45 ml, 0,25 M) und Ether (45 ml) hinzugefügt. Die Etherphase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Ether (2 · 70 ml) extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden mit schwach saurem Wasser (5 · 60 ml, unter Zugabe von 1 ml 2 M Salzsäure) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Nach der präparativen HPLC erhielt man 0,22 g (30%) reinen Esters.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 4,62 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,89 (s, 6H), 1,37-1,76 (m, 36H).
- ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 75 MHz) δ: 166,6, 163,5, 140,3, 137,8, 136,3, 120,0, 119,5, 118,2, 113,3, 99,8, 82,4, 52,2, 52,0, 25,8.
- MS (Thermospray) m/z: 931 (M+) Beispiel 21 Bis-(8-methoxycarbonyl-2,2,6,6-tetramethylbenzo-[1,2-d : 4,5-d']- bis(1,3)dioxol-4-yl)-mono-(8-methoxycarbonyl-2,2,6,6- tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dithiol-4-yl)methan
- Bis-(8-methoxycarbonyl-2,2,6,6-tetramethylbenzo-[1,2-d : 4,5-d']- bis(1,3)dioxol-4-yl)-mono-(8-methoxycarbonyl-2,2,6,6- tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dithiol-4-yl)methanol (5 mg, 0,005 mmol) wurde in wasserfreiem, entgastem Acetonitril unter Argon gelöst. BF&sub3;.Et&sub2;O (2,0 ul, 0,011 mmol) und Zinn(II)chlorid (3,0 mg, 0,016 mmol) wurden hinzugefügt. Amalgamiertes Zink (1,0 mg, 0,015 mmol) wurde hinzugefügt. Das Produkt wurde über Flash-Chromatographie (Ether/Heptan 5 : 1) gereinigt. Aufgrund der geringen Menge an eingesetzten Edukten wurde die Ausbeute nicht bestimmt.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 5,33 (s, 1H), 3,92 (s, 6H), 3,25 (s, 3H), 1,16-1,37 (m, 36H).
- MS (Thermospray) m/z: 914 (M+). Beispiel 22 Bis-(8-methoxycarbonyl-2,2,6,6-tetramethylbenzo-[1,2-d : 4,5-d']- bis(1,3)dioxol-4-yl)-mono-(8-methoxycarbonyl-2,2,6,6- tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dithiol-4-yl)methyl
- Bis-(8-methoxycarbonyl-2,2,6,6-tetramethylbenzo-[1,2-d : 4,5-d']- bis(1,3)dioxol-4-yl)-mono-(8-methoxycarbonyl-2,2,6,6- tetramethylbenzo [1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dithiol-4-yl)methan (5,0 mg, 0,5 mmol) wurde in einem 1 : 1-Gemisch aus wasserfreiem, entgastem DMSO und Acetonitril (1,0 ml) unter Argon gelöst. Kalium-t-butoxid (1,2 mg, 10,6 mmol) wurde hinzugefügt. Die Lösung wurde zu einem Gemisch aus entgastem Ether (50 ml) und Wasser (40 ml, pH 2) gegeben. Die Etherphase wurde abgetrennt und eingedampft.
- ESR (Acetonitril, 200 G) Multiplett, Linienbreite 65 mG.
- Overhauser-Verstärkung (Acetonitril): 38 bei 1,1 W Mikrowellenleistung.
- Bis-(8-methoxycarbonyl-2,2,6,6-tetramethylbenzo-[1,2-d : 4,5-d']- bis(1,3)dioxol-4-yl)-mono-(8-methoxycarbonyl-2,2,6,6- tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dithiol-4-yl)methanol (30 mg, 0,032 mmol) wurde in wasserfreiem und entgastem Acetonitril (2,5 ml) in einem trockenen, Argon gefluteten Reaktionsgefäß gelöst. BF&sub3;.Et&sub2;O (13,0 ul, 0,064 mmol) wurde hinzugefügt. Eine Probe des Reaktionsgemisches zeigte einen großen Overhauser-Effekt, was die Bildung eines Radikals anzeigte. Die Lösung wurde in einen Scheidetrichter, der entgastes Dichlormethan (25 ml) und Wasser (70 ml) enthielt, überführt. Die dunkelgrüne organische Phase wurde abgetrennt, mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingedampft. Die Ausbeute wurde nicht bestimmt.
- Overhauser-Verstärkung (Acetonitril, 12,9 mM): 230 bei 9 W Mikrowellenleistung. Beispiel 23 Bis-(8-kaliumcarboxylat-2,2,6,6-tetramethylbenzo-[1,2-d : 4,5-d']- bis(1,3)dioxol-4-yl)-mono-(8-kaliumcarboxylat-2,2,6,6- tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dithiol-4-yl)methyl
- Das Radikal wurde wie in Beispiel 22B beschrieben aus Bis-(8- carboxy-2,2,6,6-tetramethylbenzo-[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dioxol- 4-yl)-mono-(8-carboxy-2,2,6,6-tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']- bis(1,3)dithiol-4-yl)methanol (59,2 mg, 0,067 mmol) und BF&sub3;.Et&sub2;O (26,0 ul, 0,13 mmol) in Acetonitril (2,0 ml) und Dichlormethan (0,5 ml) synthetisiert. Die Ausbeute wurde nicht bestimmt.
- ESR (H&sub2;O, 200 G): Singulett, Linienbreite 60 mG.
- Overhauser-Verstärkung (H&sub2;O, pH 9-Puffer): 60 bei 5 W Mikrowellenleistung. Beispiel 24 2,2,6,6-Tetrakis-(²H&sub3;-methyl)benzo[1,2-d : 4,5-d'] bis (1,3) dithiol
- Diese Verbindung wurde aus Benzol-1,2,4,5-tetrathiol (20,0 g, 97 mmol), Aceton-d&sub6; (48 ml, 0,65 mol) und HBF&sub4; (16,8 ml, 54% in Ether, 0,123 mol) entsprechend der Vorgehensweise, wie sie für die entsprechende, nicht-deuterierte Verbindung in WO-91/12024 beschrieben ist, hergestellt.
- Ausbeute 20,9 g (72%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 7,02 (s, 2H). Beispiel 25 Tris-(2,2,6,6-tetrakis-(²H&sub3;-methyl)-benzo[1,2-d : 4,5- d']bis(1,3)dithiol)methanol
- 2,2,6,6-Tetrakis-(²H&sub3;-methyl)-benzo[1,2-d : 4,5-d']bis(1,3)dithiol (19,7 g, 66 mmol) wurde in wasserfreiem Diethylether (400 ml) unter Argon gelöst. Man fügte n-BuLi (41,2 ml, 1,6 M in Hexan) hinzu und rührte das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 2 h lang. Anschließend wurde Diethylcarbonat (2,40 ml, 19,8 mmol) über einen Zeitraum von 30 min tropfenweise hinzugefügt. Nachdem man über Nacht gerührt hatte, wurden Ether (200 ml) und gesättigtes wässriges NaH&sub2;PO&sub4; (100 ml) hinzugefügt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft und der Rückstand wurde aus THF, das 5% Acetonitril enthielt, umkristallisiert. Ausbeute 10,8 g (53%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 7,17 (s, 3H), 6,23 (s, OH, 1H).
- ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 75 MHz) δ: 138,8, 137,5, 136,8, 135,6, 133,1, 131,7, 126,6, 124,7, 116,4, 83,1, 64,5, 61,5, 35,2, 30,2, 29,5, 20,7, 12,3. Beispiel 26 Tris-(8-ethoxycarbonyl-2,2,6,6-tetrakis-(²H&sub3;-methyl)-benzo [1,2- d : 4,5-d']bis(1,3)dithiol)methanol
- Tris-(2,2,6,6-tetrakis-(²H&sub3;-methyl)-benzo[1,2-d : 4,5- d']bis(1,3)dithiol)methanol (10,8 g, 11,7 mmol) wurde zusammen mit TMEDA (17,6 ml, 118 mmol) in wasserfreiem Benzol (140 ml) gelöst. Anschließend wurde t-BuLi (79 ml, 1,5 M in Pentan) hinzugefügt und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 35 min lang gerührt. Die fast homogene Lösung wurde dann in eine Lösung aus Diethylpyrocabonat (90 ml, 611 mmol) in Benzol (76 ml) überführt. Nach 2 h wurde eine gesättigte wässrige NaH&sub2;PO&sub4;-Lösung hinzugefügt und das Gemisch 10 min lang gerührt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;), eingedampft und das Produkt aus Acetonitril umkristallisiert.
- Ausbeute 5,30 g (40%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 6,78 (s, 1H, OH), 4,43 (m, 6H, CH&sub2;), 1,46 (m, 9H, CH&sub3;).
- ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 75 MHz) δ: 166,2, 141,8, 140,3, 139,2, 134,0, 121,3, 84,3, 62,3, 60,9, 60,8, 33,8, 31,8, 29,2, 28,6, 14,3. Beispiel 27 Tris-(8-ethoxycarbonyl-2,2,6,6-tetrakis-(²H&sub3;-methyl)-benzo[1,2- d : 4,5-d']bis(1,3)dithiol)methyl
- Tris-(8-ethoxycarbonyl-2,2,6,6-tetrakis-(²H&sub3;-methyl)-benzo[1,2- d : 4,5-d']bis(1,3)dithiol)methanol (5,33 g, 4,6 mmol) wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (40 ml) gelöst und anschließend eine Lösung aus Trifluormethansulfonsäure (1,5 ml, 17 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (5 ml) hinzugefügt. Nach 7-minütigem Rühren wurde eine Lösung aus Zinn(II)chlorid (1,74 g, 9,2 mmol) in THF (6 ml) hinzugefügt und das Gemisch weitere 10 min lang gerührt. Eine gesättigte wässrige NaH&sub2;PO&sub4;-Lösung wurde hinzugefügt, und nach einigen Minuten Rühren wurde die organische Phase abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Das Radikal wurde nicht gereinigt; die HPLC-Analyse zeigte eine 80%ige Reinheit des Produktes an.
- Ausbeute 4,72 g (91%).
- ESR (Diethylether, 200 G): Singulett, Linienbreite 180 mG.
- Oberhauser-Verstärkung (Diethylether): 192 bei 5 W Mikrowellenleistung.
- Stabilitätsmessungen; Halbwertzeit in Acetonitril ohne Luftausschluß: > 30.000 h. Beispiel 28 Natriumsalz des Tris-(8-carboxyl-2,2,6,6-tetrakis-(²H&sub3;-methyl)- benzo[1,2-d : 4,5-d']bis(1,3)dithiol)methyls
- Tris-(8-ethoxycarbonyl-2,2,6,6-tetrakis-(²H&sub3;-methyl)-benzo[1,2- d : 4,5-d']bis(1,3)dithiol)methyl (4,72 g, 4,21 mmol) wurde in Dioxan (82 ml) gelöst und 1 M KOH (41 ml) hinzugefügt. Die Lösung wurde bei 50ºC 2 h lang gerührt und dann eingedampft. Nach der Zugabe von Wasser (50 ml) wurde bei 50ºC eine weitere Stunde gerührt. Die wässrige Phase wurde mit 2 M HCl angesäuert und mit Ether (2 · 150 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Das Produkt wurde über präparative HPLC gereinigt. Anschließend wurden die kombinierten Fraktionen eingeengt und in Diethylether und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer zum Lösen des Produktes in der wässrigen Phase ausreichend großen Menge an wässriger 1 M NaOH extrahiert. Nach der Lyophilisierung erhielt man 3,5 g (80%) des reinen Radikals.
- ESR (0,94 mM in auf pH 7 gepuffertem H&sub2;O, 200 G): Singulett, Linienbreite 74 mG.
- Overhauser-Verstärkung (wässrige Lösung wie oben): 71 bei 5 W Mikrowellenleistung.
- Stabilitätsmessungen: Halbwertzeit in Wasser ohne Luftausschluß: 5400 h. Beispiel 29 1,3-Dihydroxypropan-2-on-1,3-diacetat
- 1,2-Dihydroxypropan-2-on-1,3-diacetat wurde entsprechend dem in der Literatur (Bentley and McCrae Org. Chem. 35 2082 (1970)) beschriebenen Verfahren hergestellt. 1,3-Dihydroxyaceton (60 g) wurde in Pyridin (200 ml) gelöst. Man kühlte die Lösung auf 0ºC, fügte Acetanhydrid (200 ml) hinzu und rührte das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 2 h lang. Pyridin, Essigsäure und Acetanhydrid wurden im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (400 ml) gelöst, mit 1 M HCl (2 · 100 ml) und Wasser (100 ml) gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Das Rohprodukt wurde aus Ligroin umkristallisiert.
- Ausbeute 63 g (56%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 4,75 (s, 4H, CH&sub2;), 2,17 (s, 6H, CH&sub3;). Beispiel 30 2,2,6,6-Tetra(acetoxymethyl)benzo[1,2-d : 4,5-d']bis(1,3)dithiol
- Die Reaktion wurde unter Argon in sauerstofffreien Lösungsmitteln durchgeführt. 1,2,4,5-Benzotetrathiol (4,9 g, 24 mmol) und 1,3- Dihydroxypropan-2-on-1,3-diacetat (10,4 g, 60 mmol) wurden in Toluol (250 ml) gemischt. Man kühlte das Gemisch auf 0ºC, fügte HBF&sub4; (10,7 ml, 54%ig in Diethylether) hinzu und rührte das Reaktionsgemisch bei 0ºC 2 h lang. Die organische Lösung wurde dekantiert und der Rückstand mit Toluol (3 · 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden eingedampft und das Rohprodukt durch Chromatographie (neutrales Aluminiumoxid, Ethylacetat : Heptan 1 : 1) gereinigt.
- Ausbeute 3,5 g (28%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 6,93 (s, 2H, ArH), 4,50 (s, 8H, CH&sub2;), 2,09 (s, 12H, CH&sub3;). Beispiel 31 2,2,6,6-Tetra(hydroxymethyl)benzo[1,2-d : 4,5-d']bis(1,3)dithiol
- 2,2,6,6-Tetra(acetoxymethyl)benzo[1,2-d : 4,5-d']bis(1,3)dithiol (1,8 g, 3,5 mmol) und K&sub2;CO&sub3; (1,9 g) wurden in Methanol (100 ml) 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und Wasser (100 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde neutralisiert (2 M HCl) und der Niederschlag gewonnen.
- Ausbeute 1,20 g (99%).
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ: 7,09 (s, 2H, ArH), 5,55 (t, 4H, J 5,6 Hz, OH), 3,74 (d, 8H, J 5,6 Hz, CH&sub2;)
- ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;, 75 MHz) δ: 134,4, 116,5, 75,7, 63,8. Beispiel 32 2,2,6,6-Tetra(dimethylthexylsilyloxymethyl)benzo[1,2-d : 4,5-d'] bis(1,3)dithiol
- Die Reaktion wurde unter Stickstoff durchgeführt.
- 2,2,6,6-Tetra(hydroxymethyl)benzo[1,2-d : 4,5-d']bis(1,3)dithiol (0,8 g, 2,2 mmol) wurde in DMF (20 ml) gelöst. Man fügte Imidazol (1,1 g, 15.8 mmol) hinzu und kühlte die Lösung auf 0ºC ab. Dimethylthexylsilylchlorid (2,8 g, 15,8 mmol) wurde tropfenweise (über etwa 2 min) zugegeben. Die Lösung wurde 48 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eiswasser gegossen, CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) wurde hinzugefügt und die zwei Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit 1 M HCl und Wasser (3 · 100 ml) gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Das Produkt wurde über Säulenchromatographie mit Dichlormethan/Heptan (1 : 9) als Eluierungsmittel gereinigt.
- Ausbeute 1,1 g (52%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 6,84 (s, 2H, ArH), 3,94 (s, 8H, CH&sub2;), 1,62 (Septett, 4H, J = 6,8 Hz, CH), 0,88 (d, 24H, J = 6,8 Hz, CH&sub3;), 0,84 (s, 24H, CH&sub3;), 0,08 (s, 24H, Si(CH&sub3;)&sub2;)).
- ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 75 MHz) δ: 134,3, 115,8, 74,2, 65,0, 34,2, 25,1, 20,3, 18,6, -3,6. Beispiel 33 Bis(2,2,6,6-tetra(dimethylthexylsilyloxymethyl)benzo[1,2-d : 4,5- d'] bis(1,3)dithiol-4-yl)-mono(2,2,6,6-tetramethylbenzo[1,2- d : 4,5-d']-bis(1,3)dioxol-4-yl))methanol
- Die Reaktion wurde unter Argon durchgeführt. 2,2,6,6-Tetra(dimethylthexylsilyloxymethyl)benzo[1,2-d : 4,5-d'] bis(1,3)dithiol (7,0 g, 7,6 mmol) wurde in wasserfreiem THF (50 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf -70ºC gekühlt. Man fügte n- Butyllithium (5,0 ml, 1,6 M in Hexan) hinzu, ließ auf Raumtemperatur auftauen und rührte noch 1 h lang. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum bei Raumtemperatur entfernt und Diethylether (20 ml) wurde hinzugefügt. Anschließend wurde 4- Ethoxycarbonyl-2,2,6,6-tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']- bis(1,3)dioxol (0,8 g, 2,9 mmol) in einer Portion zugegeben und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 12 h lang gerührt. Das Gemisch wurde in eine NaH&sub2;PO&sub4;-Lösung gegossen, die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Diethylether (2 · 100 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt.
- Ausbeute 3,7 g (62%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 6,80 (s, 2H, ArH), 6,26 (s, 1H, ArH), 4,95 (s, 1H, OH), 3,8 (br m, 16H, CH&sub2;), 1,5 (br m, 20H, CH&sub3;+CH), 0,9 (d, 48H, CH&sub3;), 0,7 (s, 48H, CH&sub3;), 0,2 (2 s, 48H, Si(CH&sub3;)&sub2;).
- ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 75 MHz) δ: 141,5, 140,3, 139,8, 139,6, 131,7, 118,6, 117,1, 108,1, 94,4, 80,0, 65,4, 34,1, 25,9, 25,0, 20,3, 18,7, -3,2. Beispiel 34 Bis(8-ethoxycarbonyl-2,2,6,6-tetra(hydroxymethyl)benzo[1,2- d : 4,5-d']bis(1,3)dithiol-4-yl)-mono(8-ethoxycarbonyl-2,2,6,6- tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dioxol-4-yl))methanol
- Bis(2,2,6,6-tetra(dimethylthexylsilyloxymethyl)benzo[1,2-d : 4,5- d']bis(1,3)dithiol-4-yl-mono(2,2,6,6-tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5- d']-bis(1,3)dioxol-4-yl))methanol (3,2 g 1,54 mmol) wurde zusammen mit TMEDA (3,2 ml, 21,6 mmol) in Heptan (12,8 ml) und wasserfreiem Benzol (10,7 ml) unter Argon gelöst. Die Lösung wurde auf -22ºC gekühlt und t-BuLi (14,4 ml, 1,5 M in Pentan) wurde hinzugefügt. Nachdem man 3 h lang bei -22ºC gerührt hatte, wurde das Reaktionsgemisch in eine Lösung aus Diethylpyrocarbonat (12,8 ml, 87 mmol) in Heptan (23 ml) und wasserfreiem Benzol (23 ml), die bei -22ºC gehalten wurde, überführt. Anschließend ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur auftauen. Nachdem man noch 1 h gerührt hatte, wurde eine gesättigte wässrige NaH&sub2;PO&sub4;-Lösung (40 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 1 h lang gerüht, die organische Phase abgetrennt und mit Wasser (2 · 100 ml) und Acetonitril (2 · 100 ml) gewaschen. Die Heptan- Benzol-Phase wurde eingedampft und dann in THF (25 ml) gelöst. Eine Lösung aus Bu&sub4;NF in THF (20 ml, 20 mmol) wurde hinzugefügt und das Gemisch über Nacht gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Wasser (300 ml) und Ethylacetat (300 ml) verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser (2 · 100 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Reinigung über präparative HPLC ergab 400 mg (22%) reinen Produkts.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 5,78-5,92 (m, 6H), 5,03-5,52 (m, 24H), 2,98-3,21 (m, 12H), 2,90 (t, 6H, J = 7,0 Hz), 2,84 (t, 3H, J = 6,9 Hz). Beispiel 35 Bis(8-ethoxycarbonyl-2,2,6,6-tetra(hydroxymethyl)benzo[1,2- d : 4,5-d']bis(1,3)dithiol-4-yl)-mono(8-ethoxycarbonyl-2,2,6,6- tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dioxol-4-yl))methyl
- Bis(8-ethoxycarbonyl-2,2,6,6-tetra(hydroxymethyl)benzo[1,2- d : 4,5-d']bis(1,3)dithiol-4-yl)-mono(8-ethoxycarbonyl-2,2,6,6- tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dioxol-4-yl))methanol (294 mg, 0,25 mmol) wurde in Acetonitril (70 ml) unter Argon gelöst. Nach dem Abkühlen auf 0ºC wurde Trifluormethansulfonsäure (190 ul, 2,2 mmol) hinzugefügt. Nachdem man 3 min gerührt hatte, wurde in Acetonitril (7 ml) gelöstes Zinn(II)chlorid (48 mg, 0,25 mmol) zugegeben. Nach 1 min wurde eine gesättigte wässrige NaH&sub2;PO&sub4;-Lösung (50 ml) hinzugefügt. Die wässrige Phase wurde mit Acetonitril (2 · 50 ml) gewaschen, die gesammelten organischen Phasen wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Reinigung über präparative HPLC ergab 176 mg (61%) reines Produkt.
- ESR (H&sub2;O, 200 G): Singulett, Linienbreite 433 mG. Beispiel 36 Natriumsalz des Bis(8-carboxy-2,2,6,6- tetra(hydroxymethyl)benzo[1,2-d : 4,5-d']bis(1,3)dithiol-4-yl)- mono(8-carboxy-2,2,6,6-tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']- bis(1,3)dioxol- 4-yl))methyls
- Bis(8-ethoxycarbonyl-2,2,6,6-tetra(hydroxymethyl)benzo[1,2- : 4,5- d']bis(1,3)dithiol-4-yl)-mono(8-ethoxycarbonyl-2,2,6,6- tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dioxol-4-yl))methyl (316 mg, 0,275 mmol) wurde in einer Mischung aus 1 M wässrigem NaOH (3 ml), Wasser (1,5 ml) und Ethanol (3 ml) gelöst. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 15 min lang gerührt, das Ethanol durch Verdampfen entfernt und der Rückstand bei Raumtemperatur noch 2 h lang gerührt. Nachdem man fast bis zur Trockene eingedampft hatte, wurde die reine Säure (240 mg, 82%) über präparative HPLC und anschließende Lyophilisierung isoliert. Die Säure wurde durch Zugabe von Wasser (50 ml) und anschließende Einstellung des pH-Wertes auf 7 mit 1 M wässrigem NaOH und Lyophilisierung in das entsprechende Natriumsalz überführt.
- ESR (3,4 mM in H&sub2;O, 200 G): Singulett, Linienbreite 120 mG.
- Overhauser-Verstärkung (wässrige Lösung wie oben): 164 bei 5 W Mikrowellenleistung.
- Stabilitätsmessungen: Halbwertzeit in Wasser ohne Luftausschluß: 120 h. Beispiel 37 2,2,6,6-Tetramethylbenzo[1,2-d:5,4-d']bis(1,3)oxathiol
- Entsprechend der Literaturvorschrift (Fiedler, H. Berichte 95, 1771 (1962)) hergestelltes 2,6-Dioxo-benzo[1,2-d : 5,4-d']bis (1,3)oxathiol (1,0 g, 4,4 mmol) wurde in wasserfreiem Methanol (30 ml) suspendiert und eine Lösung aus Natriummethoxid in Methanol (hergestellt aus 20 ml Methanol und 2,2 mmol Natrium) wurde dann über eine Zeitdauer von 15 min hinzugefügt. Nach 15- minütigem Rühren wurde das Gemisch auf Diethylether (50 ml) und 1 M wässrige HCl (25 ml) gegossen. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Ether extrahiert und die gesammelten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand (0,60 g) wurde in wasserfreiem, Aceton-haltigem (6 ml) Acetonitril (40 ml) gelöst und anschließend BF&sub3;.Et&sub2;O (4 ml) hinzugefügt. Nachdem man 20 min lang gerührt hatte, wurden Wasser (100 ml) und Dichlormethan (50 ml) zugegeben. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert, die gesammelten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der bräunliche Rückstand wurde über eine kurze Kieselgelsäule mit Ethylacetat : Cyclohexan (1 : 5) als Eluierungsmittel geführt und man erhielt 0,30 g eines gelben Feststoffes, der über präparative HPLC weiter gereinigt wurde.
- Ausbeute 0,25 g (23%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 6,75 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 1,80 (s, 12H, CH&sub3;). Beispiel 38 8-Trimethylsilyl-2,2,6,6-tetramethylbenzo[1,2-d : 5,4-d'] bis(1,3)oxathiol
- Die Reaktion wurde unter Argon mit sauerstofffreien Lösungsmitteln durchgeführt. 2,2,6,6-Tetramethylbenzo[1,2-d : 5,4- d']-bis(1,3)oxathiol (6,0 g, 23,6 mmol) wurde in wasserfreiem THF (120 ml) gelöst. Das Gemisch wurde mittels eines Eisbades gekühlt und n-Butyllithium (10,8 ml, 2,5 M in Hexan) tropfenweise in einer Zeitspanne von 10 min hinzugefügt. Nach 15 min wurde Trimethylsilylchlorid (6,0 ml, 47,2 mmol) tropfenweise in einer Zeitspanne von 5 min hinzugefügt. Nach weiteren 15 min wurde das Reaktionsgemisch mit Diethylether/wässrigem NaHCO&sub3; gequencht, die wässrige Phase mit Ether extrahiert, die gesammelten organischen Phasen mit Wasser gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Nach dem Eindampfen und der Chromatographie (Kieselgel, Chloroform) erhielt man das praktisch reine Produkt (6,3 g, 92%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 6,80 (s, 1H, ArH), 1,79 (s, 12H, CH&sub3;), 0,28 (s, 9H, SiCH&sub3;). Beispiel 39 Tris-(8-trimethylsilyl-2,2,6,6-tetramethylbenzo[1,2-d : 5,4-d'] bis(1,3)oxathiol-4-yl)methanol
- Die Reaktion wurde unter Argon mit sauerstofffreien Lösungsmitteln durchgeführt. 8-Trimethylsilyl-2,2,6,6- tetramethylbenzo [1,2-d : 5,4-d']bis(1,3)oxathiol (14,2 g, 43,5 mmol) wurde in wasserfreiem THF (300 ml) gelöst. Man kühlte das Gemisch auf -70ºC ab und fügte tropfenweise n-Butyllithium (59,0 mmol, 2,5 M in Hexan) über eine Zeitspanne von 10 min hinzu, woraufhin man das Gemisch innerhalb 90 min Raumtemperatur erreichen ließ. Unverdünntes Diethylcarbonat (1,75 ml, 14,5 mmol) wurde tropfenweise über eine Zeitspanne von 60 min hinzugefügt und das Gemisch anschließend über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Diethylether/wässrigem NaH&sub2;PO&sub4; gequencht, die wässrige Phase mit Ether extrahiert, und die gesammelten organischen Phasen wurden zweimal mit Ether gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), eingedampft, chromatographiert (Kieselgel; Dichlormethan : Heptan 1 : 2), schließlich mit Ethanol verrieben und man erhielt das reine Produkt in Form farbloser Kristalle.
- Ausbeute 8,4 g (58%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 4,43 (s, 1H, OH), 1,78-1,55 (m, 36H, CH&sub3;), 0,28 (s, 27H, SiCH&sub3;).
- ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 75 MHz) δ: 158,8, 128,5, 120,7, 119,5, 116,1, 105,7, 95,6, 94,3, 81,5, 30,9, 30,5, 29,1, 28,9, 0,5.
- MS (Elektrospray) m/z: 1005 (M + H). Beispiel 40 Tris-(2,2,6,6-tetramethylbenzo[1,2-d : 5,4-d']bis(1,3)oxathiol-4- yl)methanol
- Tris-(8-trimethylsilyl-2,2,6,6-tetramethylbenzo [1,2-d : 5,4-d'] bis(1,3)oxathiol-4-yl)methanol (0,62 g, 0,62 mmol) wurde in Acetonitril (150 ml) gelöst. Natriumiodid (0,75 g, 6,0 mmol) und Trimethylsilylchlorid (0,65 g, 6,0 mmol) wurden auf einmal zugegeben. Das Gemisch wurde 20 min gerührt und dann auf Diethylether/wässriges NaHCO&sub3; gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Ether extrahiert, die gesammelten organischen Phasen wurden zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), eingedampft, chromatographiert (Kieselgel; Dichlormethan), schließlich mit Ethylacetat verrieben und man erhielt das Produkt in Form bräunlicher Kristalle.
- Ausbeute 0,44 g (87%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 6,42 (s, 3H, ArH), 4,59 (s, 1H, OH), 1,82-1,62 (m, 36H, CH&sub3;).
- ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 75 MHz) δ: 154,4, 154,3, 127,1, 121,2, 120,4, 97,1, 96,6, 96,0, 81,1, 30,9, 30,4, 29,1.
- MS (Elektrospray) m/z: 788 (M+). Beispiel 41 Tris-(8-ethoxycarbonyl-2,2,6,6-tetramethylbenzo(1,2-d : 5,4-yl) methanol
- Die Reaktion wurde unter Argon mit sauerstofffreien Lösungsmitteln durchgeführt. Tris-(2,2,6,6-tetramethylbenzo[1,2- d : 5,4-d']bis (1,3)oxathiol-4-yl)methanol (0,40 g, 0,50 mmol) wurde in wasserfreiem Diethylether (80 ml) suspendiert. Man gab n-Butyllithium (1,5 ml, 2,5 M in Hexan) tropfenweise unter Rühren über eine Zeitspanne von 10 min zu dem Gemisch. Nach 10 min wurde die Temperatur auf -78ºC gesenkt und reines Diethylcarbonat (5,25 g, 44,5 mmol) auf einmal zugegeben. Nach 10 min wurde das Kältebad entfernt und nach 90 min das Reaktonsgemisch auf Diethylether/wässriges NaH&sub2;PO&sub4; gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Ether extrahiert, die gesammelten organischen Phasen wurden zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Der erhaltene gelbe Feststoff wurde über präparative HPLC gereinigt.
- Ausbeute 0,20 g (39%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 4,76 (s, 1H, OH), 4,86 (dq, 6H, CH&sub2;), 1,85-1,65 (m, 36H, CH&sub3;), 1,37 (s, 6H, CH&sub3;).
- MS (Elektrospray) m/z: 1004 (M+). Beispiel 42 Tris-(8-ethoxycarbonyl-2,2,6,6-tetramethylbenzo[1,2-d : 5,4-d']- bis(1,3)oxathiol-4-yl)methyl
- Die Reaktion wurde unter Argon mit sauerstofffreien Lösungsmitteln durchgeführt. Tris-(8-ethoxycarbonyl-2,2,6,6- tetramethylbenzo[1,2-d : 5,4-d']bis(1,3)oxathiol-4-yl)methanol (0,10 g, 0,10 mmol) wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst und 48 min lang mit BF&sub3;.Et&sub2;O (0,10 ml, 0,80 mmol) gerührt. Eine Lösung aus Zinn(II)chlorid (32 mg, 0,17 mmol) in THF (4 ml) wurde hinzugefügt und nach 3 min das Gemisch auf Wasser/Dichlormethan gegossen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Reinigung über präparative HPLC ergab das reine Radikal.
- Ausbeute 50 mg (50%).
- ESR (Diethylether, 200 G): 9 äquidistante Linien, aH = 85 mG, Linienbreite 40 mG.
- Stabilitätsmessungen: Halbwertzeit in Acetonitril ohne Luftausschluß: 5800 h. Beispiel 43 Tris-(8-ethoxycarbonyl-3,3,5,5-tetraoxo-2,2,6,6-tetramethylbenzo[1,2-d : 5,4-d']-bis(1,3)oxathiol-4-yl)methyl
- Tris-(8-ethoxycarbonyl-2,2,6,6-tetramethylbenzo[1,2-d : 5,4-d'] bis(1,3)oxathiol-4-yl)methyl (0,050 g, 0,050 mmol) wurde in einer vorher zubereiteten Lösung aus Trifluoressigsäure (3 ml), Essigsäure (3 ml), Acetanhydrid (3 ml) und H&sub2;O&sub2; (1 ml, 35%ige wässrige Lösung) gelöst und 80 h lang unter Argon belassen. Das Gemisch wurde auf eine gesättigte wässrige NaCl-Lösung und Dichlormethan gegeben. Die organische Phase wurde mit gesättigtem NaCl gewaschen und eingedampft. Nach der präparativen HPLC konnten 0,008 g (16%) des reinen Radikals isoliert werden.
- MS (Elektrospray) m/z: 1202 (M + Na)&spplus;, 1180 (M + H)&spplus;.
- ESR (H&sub2;O, 200 G): Singulett, Linienbreite 120 mG.
- Overhauser-Verstärkung (H&sub2;O): 221 bei 10 W Mikrowellenleistung.
- Stabilitätsmessungen: Halbwertzeit in Acetonitril ohne Luftausschluß: 800 h. Beispiel 44 Tris-(8-carboxy-2,2,6,6-tetramethyl-benzo[1,2-d : 5,4-d']- bis(1,3)oxathiol-4-yl)methanol
- Die Reaktion wurde unter Argon mit sauerstofffreien Lösungsmitteln durchgeführt. Tris-(2,2,6,6-tetramethylbenzo[1,2- d : 5,4-d']bis(1,3)oxathiol-4-yl)methanol (5,45 g, 53,5 mmol) wurde in wasserfreiem Diethylether (800 ml) suspendiert. Dem Gemisch wurde unter Rühren n-Butyllithium (33,5 ml, 2,5 M in Hexan) tropfenweise in einer Zeitspanne von 10 min hinzugefügt. Nach 1 h wurde die Temperatur auf -78ºC gesenkt und das Gemisch in einen mit einem großen Überschuß an festem Kohlendioxid gefüllten Kolben rasch überführt. Das Gemisch wurde nach dem Auftauen auf Raumtemperatur auf Wasser gegossen. Die organische Phase wurde entfernt und verworfen, die wässrige Phase wurde angesäuert (pH 0) und dreimal mit Ether extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Der erhaltene gelbe Feststoff wurde über präparative HPLC gereinigt.
- Ausbeute 2,6 g (42%).
- ¹H-NMR (DMF-d&sub6;, 300 MHz) δ: 4,71 (s, 1H, OH), 1,85-1,69 (m, 36H, CH&sub3;).
- ¹³C-NMR (DMF-d&sub6;, 75 MHz) δ: 205,3, 152,1, 122,0, 121,4, 105,5, 98,0, 97,2, 81,0, 30,5, 29,8, 28,3, 28,2.
- MS (Elektrospray) m/z: 943 (M + Na). Beispiel 45 Tris-(8-chlorcarbonyl-2,2,6,6-tetramethyl-benzo[1,2-d : 5,4-d']- bis(1,3)oxathiol-4-yl)methanol
- Tris-(8-carboxy-2,2,6,6-tetramethylbenzo[1,2-d : 5,4-d']bis (1,3)oxathiol-4-yl)methanol (0,92 g, 1,0 mmol) wurde in Thionylchlorid (8 ml) gelöst und ein Tropfen Dimethylformamid zugegeben. Nach 1 h wurde das Gemisch am Rotationsverdampfer mit Benzol (5 · 10 ml) eingedampft. Man erhielt in beinahe quantitativer Ausbeute orangefarbene Kristalle, die nicht weiter aufgereinigt wurden.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 4,70 (s, 1H, OH), 1,86-1,67 (m, 36H, CH&sub3;).
- ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 75 MHz) δ: 162,3, 151,4, 151,3, 122,1, 122,0, 109,0, 99,5, 98,5, 81,0, 31,0, 30,5, 29,2, 29,1. Beispiel 46 Tris-((8-(2,2-dimethyl-1,3-dioxiran-4-yl)-carbonyl)-2,2,6,6- tetramethyl-benzo[1,2-d : 5,4-d']-bis(1,3)oxathiol-4-yl)methanol
- 400 mg Natrium wurden mit 1,2-O-Isopropylidenglycerin (5 ml) 2 h lang gerührt. Das erhaltene Gemisch, das einen großen Überschuß des Natriumalkoholats enthielt, wurde vom nicht umgesetzten Natrium abdekantiert und mit einer Lösung aus Tris-(8- chlorcarbonyl-2,2,6,6-tetramethyl-benzo[1,2-d : 5,4-d']- bis(1,3)oxathiol-4-yl)methanol (0,10 g, 0,10 mmol) in 1,2-O- Isopropylidenglycerin (5 ml) gemischt. Nach 5 h Rühren wurde das Gemisch auf Dichlormethan/Wasser gegossen, die organische Phase getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Reinigung über präparative HPLC ergab den Triester in Form eines gelblichen Feststoffes.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 4,79 (s, 1H), 4,42-3,90 (m, 15H), 1,85- 1,65 (m, 36H), 1,56-1,38 (m, 18H)
- MS (Elektrospray) m/z: 1285 (M + Na). Beispiel 47 Tris-((8-(2,3-dihydroxy-1-propyl)-carbonyl)-2,2,6,6-tetramethylbenzo[1,2-d : 5,4-d']-bis(1,3)oxathiol-4-yl)methanol
- Eine Lösung aus Natrium-1,2-O-Isopropylidenglycerid (aus 0,28 g Natrium und 1,2-O-Isopropylidenglycerin (5 ml) wie in Beispiel 46 beschrieben hergestellt) wurde über Nacht mit einer Lösung aus Tris-(8-chlorcarbonyl-2,2,6,6-tetramethyl-benzo[1,2-d : 5,4-d']- bis(1,3)oxathiol-4-yl)methanol (0,88 g, 0,88 mmol) in 1,2-O- Isopropylidenglycerin (5 ml) gerührt und das erhaltene rohe Ketal würde mit Acetonitril (100 ml), das mit konzentrierter Salzsäure (25 ml) gemischt war, gerührt. Nach 2 h wurde das Gemisch in einen Scheidetrichter überführt und die zwei Phasen getrennt. Beide Phasen wurden jeweils dreimal in Dichlormethan/Wasser verteilt. Die wässrigen Phasen wurden verworfen, die gesammelten organischen Phasen wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Reinigung über präparative HPLC ergab 0,75 g (75%) des reinen Triesters.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 4,85 (s, 1H), 4,54-3,70 (m, 17H), 1,85- 1,65 (m, 36H).
- MS (Elektrospray) m/z: 1143 (M + Na). Beispiel 48 Tris-((8-(2,3-dihydroxy-1-propyloxy)-carbonyl)-2,2,6,6- tetramethyl-benzo[1,2-d : 5,4-d']-bis(1,3)oxathiol-4-yl)methyl
- Die Reaktion wurde unter Argon mit sauerstofffreien Lösungsmitteln durchgeführt. Tris-(8-(2,3-dihydroxy-1-propyl)- 2,2,6,6-tetramethyl-benzo[1,2-d : 5,4-d']- bis(1,3)oxathiol-4- yl)methanol (0,053 g, 0,046 mmol) wurde in Dichlormethan (6 ml) gelöst und mit BF&sub3;.Et&sub2;O (0,053 ml, 0,42 mmol) 10 min lang gerührt. Eine Lösung aus Zinn(II)chlorid (25 mg, 0,13 mmol) in THF (2 ml) wurde hinzugefügt und nach 10 min wurde das Gemisch auf Wasser/Dichlormethan gegossen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Reinigung über präparative HPLC ergab 22 mg (42%) des reinen Radikals.
- MS (Elektrospray) m/z: 1142 (M + H).
- ESR (H&sub2;O, 200 G): Singulett, Linienbreite 300 mG.
- Overhauser-Verstärkung (H&sub2;O): 56 bei 10 W Mikrowellenleistung.
- Stabilitätsmessungen: Halbwertzeit in Acetonitril : Wasser (1 : 1) ohne Luftausschluß: 250 h. Beispiel 49 Tris-(8-di-(2-hydroxyethyl)aminocarbonyl-2,2,6,6-tetramethylbenzo[1,2-d : 5,4-d']-bis(1,3)oxathiol-4-yl)methanol
- Tris-(8-chlorcarbonyl-2,2,6,6-tetramethyl-benzo[1,2-d : 5,4-d']- bis(1,3)oxathiol-4-yl)methanol (0,80 g, 0,80 mmol) wurde in Benzol (200 ml) gelöst. Eine Lösung aus Bis(2-hydroxyethyl)amin (8,0 g, 48 mmol) in Wasser (200 ml) wurde hinzugefügt und nach kräftigem Rühren über Nacht wurde das Gemisch in einen Scheidetrichter überführt. Die wässrige Phase wurde entfernt, der zurückbleibende Feststoff und die Benzolphase wurden eingedampft, in Methanol aufgelöst und durch eine kurze Säule (neutrales Aluminiumoxid) geführt. Nach der Eluierung der unerwünschten Substanzen mit Acetonitril wurde das Amid mit Methanol eluiert. Nach dem Eindampfen wurde das Produkt mit Wasser (50 ml) bei 40ºC 2 h lang gerüht und dann durch Filtration isoliert. Nach dem Trocknen erhielt man 0,60 g (60%) des reinen Amids.
- ¹H-NMR ((CD&sub3;)&sub2;CO, 300 MHz) δ: 3,80-2,80 (m, 16H), 1,85-1,65 (m, 36H).
- MS (Elektrospray) m/z: 1182 (M + H). Beispiel 50 Tris-(8-di-(2-hydroxyethyl)aminocarbonyl-2,2,6,6-tetramethylbenzo[1,2-d : 5,4-d']-bis(1,3)oxathiol-4-yl)methyl
- Die Reaktion wurde unter Argon mit sauerstofffreien Lösungsmitteln durchgeführt. Tris-(8-di-(2-hydroxyethyl)aminocarbonyl-2,2,6,6-tetramethyl-benzo[1,2-d : 5,4-d']- bis(1,3)oxathiol-4-yl)methanol (0,032 g, 0,027 mmol) wurde in Dichlormethan (40 ml) gelöst und BF&sub3;.Et&sub2;O (0,15 ml, 1,19 mmol) wurde hinzugefügt. Nachdem man 20 min lang gerührt hatte, wurde eine Lösung aus 15 mg SnCl&sub2; (15 mg, 0,079 mmol) in THF (10 ml) zugegeben. Nachdem man weitere 5 min gerührt hatte, wurde das Gemisch auf gesättigtes NaCl/Dichlormethan gegossen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Reinigung über präparative HPLC ergab 22 mg (69%) des reinen Radikals.
- ESR (H&sub2;O, 200 G): Singulett, Linienbreite 600 mG.
- Overhauser-Verstärkung (H&sub2;O): 124 bei 10 W Mikrowellenleistung.
- MS (Elektrospray) m/z: 1164 (M&spplus;). Beispiel 51 Tris-(8-dimethylaminocarbonyl)-2,2,6,6-tetramethyl-benzo[1,2- d : 5,4-d']-bis(1,3)oxathiol-4-yl)methanol
- Tris-(8-chlorcarbonyl-2,2,6,6-tetramethyl-benzo[1,2-d : 5,4-d']- bis(1,3)oxathiol-4-yl)methanol (0,50 g, 0,50 mmol) wurde in Benzol (20 ml) gelöst. Eine Lösung aus Dimethylamin (3,0 g, 67 mmol) in Wasser (20 ml) wurde hinzugefügt und nach einstündiger Ultraschallbehandlung wurde das Gemisch in einen Scheidetrichter überführt. Die wässrige Phase wurde mit Benzol extrahiert und die gesammelten organischen Phasen wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft.
- Ausbeute 0,52 g (100%).
- ¹H-NMR ((CD&sub3;)&sub2;CO, 300 MHz) δ: 4,63 (2, 1H, OH), 3,10-2,90 (m, 18H, NCH&sub3;), 1,81-1,61 (m, 36H, CH&sub3;). Beispiel 52 Tris-(8-dimethylaminocarbonyl)-2,2,6,6-tetramethyl-benzo[1,2- d : 5,4-d']-bis(1,3)oxathiol-4-yl)methyl
- Die Reaktion wurde unter Argon mit sauerstofffreien Lösungsmitteln durchgeführt. Tris-(8-diethylaminocarbonyl- 2,2,6,6-tetramethyl-benzo[1,2-d : 5,4-d')-bis(1,3)oxathiol-4- yl)methanol (0,039 g, 0,039 mmol) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst. Trifluormethansulfonsäure (0,050 ml, 0,57 mmol) wurde hinzugefügt und nach 5 min eine Lösung aus Zinn(II)chlorid (15 mg, 0,079 mmol) in THF (10 ml) zugegeben. Nach weiteren 7 min Rühren wurde das Gemisch auf Wasser/Dichlormethan gegossen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Reinigung durch präparative HPLC ergab 20 mg (49%) des reinen Radikals.
- ESR (Acetonitril, 200 G): Singulett, Linienbreite 580 mG.
- Overhauser-Verstärkung (Acetonitril): 120 bei 10 W Mikrowellenleistung.
- MS (Elektrospray) m/z: 985 (M + H).
- Stabilitätsmessungen: Halbwertzeit in Acetonitril ohne Luftausschluß: 26 h. Beispiel 53 Tris-(8-dimethylaminocarbonyl)-3,3,5,5-tetraoxo-2,2,6,6-tetramethylbenzo[1,2-d : 5,4-d']-bis(1,3)oxathiol-4-yl)methyl
- Die Reaktion wurde unter Argon mit sauerstofffreien Lösungsmitteln durchgeführt. Tris-(8-dimethylaminocarbonyl- 2,2,6,6-tetramethyl-benzo[1,2-d : 5,4-d']-bis(1,3)oxathiol-4- yl)methyl (0,020 g, 0,021 mmol) wurde in Trifluoressigsäure (2 ml) gelöst und H&sub2;O&sub2; (0,4 ml, 35%ig in Wasser) hinzugefügt. Nach Rühren über Nacht wurde das Gemisch auf gesättigtes NaCl/Dichlormethan gegossen. Die organische Phase wurde mit gesättigtem NaCl gewaschen und eingedampft. Reinigung über präparative HPLC ergab das reine Radikal.
- Ausbeute 0,005 g (25%).
- ESR (H&sub2;O, 200 G): Singulett, Linienbreite 470 mG.
- Overhauser-Verstärkung (H&sub2;O): 185 bei 10 W Mikrowellenleistung.
- MS (Elektrospray) m/z: 1199 (M + Na), 1177 (M + H).
- Stabilitätsmessungen: Halbwertzeit in Acetonitril ohne Luftausschluß: 26 h. Beispiel 54 Tris-(8-ethoxycarbonylmethylthio-2,2,6,6-tetra-methylbenzo[1,2- d : 5,4-d']-bis(1,3)oxathiol-4-yl)methanol
- Die Reaktion wurde unter Argon mit sauerstofffreien Lösungsmitteln durchgeführt. Tris-2,2,6,6-tetramethyl-benzo[1,2- d : 5,4-d']- bis(1,3)oxathiol-4-yl)methanol (1,0 g, 1,24 mmol) wurde in THF (25 ml) gelöst. Man kühlte das Gemisch auf -70ºC und fügte tropfenweise n-Butyllithium (5,8 ml, 1,6 M in Hexan) in einer Zeitspanne von 5 min hinzu, entfernte das Kältebad und ließ das Gemisch innerhalb von 30 min auf Raumtemperatur auftauen. Das Gemisch wurde erneut auf -78ºC gekühlt und Schwefel (0,24 g, 7,5 mmol) hinzugefügt. Das Kältebad wurde entfernt, das Gemisch 5 min lang einer Ultraschallbehandlung unterzogen und dann 1 h stehen gelassen. Das Gemisch wurde durch die Zugabe von 2 M NaOH (10 ml) gefolgt von der Zugabe von Wasser (20 ml) in Lösung gebracht, mit Diethylether gewaschen, dann mit 4 M HCl angesäuert und in Diethylether aufgenommen. Nach dem Trocknen (Na&sub2;SO&sub4;) und Eindampfen wurde das rohe Thiol in Acetonitril (100 ml) gelöst und über Nacht mit Bromethylacetat (1,25 ml) und K&sub2;CO&sub3; (3 g) gerührt. Nach dem Eindampfen und der Zugabe von Dichlormethan wurde das Gemisch zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Reinigung über präparative HPLC ergab 0,60 g (42%) des Triesters.
- ¹H-NMR (DMF-d&sub6;, 300 MHz) δ: 4,63 (s, 1H, OH), 4,11 (q, 6H, CH&sub2;), 3,61 (d, 6H, CH&sub2;), 1,85-1,69 (m, 36H, CH&sub3;), 1,26 (t, 9H, CH&sub3;). Beispiel 55 Tris-(8-ethoxycarbonylmethylthio-2,2,6,6-tetra-methylbenzo[1,2- d : 5,4-d']-bis(1,3)oxathiol-4-yl)methyl
- Die Reaktion wurde unter Argon mit sauerstofffreien Lösungsmitteln durchgeführt. Tris-(ethoxycarbonylmethylthio- 2,2,6,6-tetra-methylbenzo[1,2-d : 5,4-d']-bis(1,3)oxathiol-4- yl)methanol (0,080 g, 0,070 mmol) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst. BF&sub3;.Et&sub2;O (0,140 ml, 1,11 mmol) wurde hinzugefügt und das Gemisch wurde 10 min lang gerührt. Eine Lösung aus Zinn(II)chlorid (40 mg, 0,22 mmol) in THF (4 ml) wurde hinzugefügt und das Gemisch nach 1 h auf Wasser/Dichlormethan gegossen. Die organische Phase wurde mit wässrigem NaHCO&sub3; gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Reinigung über präparative HPLC ergab 26 mg (33%) des reinen Radikals.
- ESR (Acetonitril, 200 G): Singulett, Linienbreite 269 mG.
- MS (Elektrospray m/z: 1125 (M&spplus;). Beispiel 56 Tris-(8-carboxylmethylthio-2,2,6,6-tetra-methylbenzo[1,2-d : 5,4- d']-bis(1,3)oxathiol-4-yl)methyl
- Die Reaktion wurde unter Argon mit sauerstofffreien Lösungsmitteln durchgeführt. Tris-(ethoxycarbonylmethylthio- 2,2,6,6-tetra-methylbenzo[1,2-d : 5,4-d']-bis(1,3)oxathiol-4- yl)methyl (0,032 g, 0,028 mmol) wurde mit Methanol (3 ml) und 1%igem wässrigem KOH (1 ml) 30 min lang behandelt. Das Gemisch wurde auf 1 M NaOH/Dichlormethan gegossen, die organische Phase wurde verworfen, die wässrige Phase wurde vorsichtig angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Reinigung über präparative HPLC ergab 0,020 g (60%) des Tricarbonsäureradikals.
- MS (Elektrospray m/z: 1041 (M + H).
- ESR (H&sub2;O, 200 G): Singulett, Linienbreite 196 mG.
- Overhauser-Verstärkung (H&sub2;O, 1,1 mM): 156 bei 1,1 W Mikrowellenleistung. Beispiel 57 2,2,6,6-Tetra(ethoxycarbonyl)benzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dithiol
- Die Reaktion wurde unter Argon mit sauerstofffreien Lösungsmitteln durchgeführt. 1,2,4,5-Benzotetrathiol (1,50 g, 7,3 mmol) und K&sub2;CO&sub3; (4 g) wurden mit wasserfreiem DMF (70 ml) gemischt und eine Lösung aus Dibromdiethylmalonat (4,26 g, 14,6 mmol) in DMF (15 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde auf 60ºC erhitzt und 65 h lang gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen und dann mit CH&sub2;Cl&sub2; (2 · 100 ml) extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden mit Wasser (4 · 50 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft.
- Ausbeute 3,32 g (88%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 6,97 (s, 2H), 4,29 (q, J = 7,2 Hz, 8H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 12H). Beispiel 58 2,2,6,6-Tetra(methoxycarbonyl)-4,8-dibrombenzo[1,2-d : 4,5-d']- bis(1,3)dithiol
- mit CH&sub2;Cl&sub2; (3 · 100 ml), die gesammelten organischen Phasen wurden mit Wasser (3 · 50 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit CH&sub3;CN verrieben und getrocknet.
- Ausbeute 10,1 g (72%).
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 4,28 (q, J = 7,2 Hz, 8H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 12H). Beispiel 59 4,8-Dibrombenzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dithiol-2,6-dispiro-(4,4- dimethyl-3,5-dioxan)
- 2,2,6,6-Tetra(methoxycarbonyl)-4,8-dibrombenzo[1,2-d : 4,5-d']- bis(1,3)dithiol (6,76 g, 10,0 mmol) wurde in wasserfreiem THF gelöst, die Lösung auf 0ºC gekühlt und eine Lösung aus DIBAL in Toluol (17,8 ml, 100 mmol) tropfenweise hinzugefügt. Die Lösung wurde 3 h lang zum Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Man fügte tropfenweise Methanol (20 ml) und anschließend Wasser (60 ml) hinzu und stellte den pH-Wert mittels 6 M wässriger HCl auf 2 ein. Die Lösungsmittel wurden mit Ausnahme des Wassers durch Verdampfen entfernt und der Niederschlag durch Filtration gewonnen. Das Produkt wurde mit Wasser und Acetonitril gewaschen, getrocknet und dann in wasserfreiem Aceton (600 ml) suspendiert. Nach der Zugabe von BF&sub3;.Et&sub2;O (2,52 ml, 20 mmol) wurde die Lösung 20 min lang gerührt. Festes K&sub2;CO&sub3; (6,0 g) wurde hinzugefügt und weitere 5 min lang gerührt. Nach dem Filtrieren über eine kleine Schicht aus basischem Aluminiumoxid wurden die Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt, der Rückstand mit CH&sub2;Cl&sub2; verrieben und getrocknet.
- Ausbeute 1,12 g (19%).
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 4,15 (s, 8H), 1,37 (s, 12H). Beispiel 60 4-Brombenzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dithiol-2,6-dispiro-(4,4- dimethyl-3,5-dioxan)
- 4,8-Dibrombenzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dithiol-2,6-dispiro-(4,4- dimethyl-3,5-dioxan) (1,14 g, 1,94 mmol) wurde unter Argon in wasserfreiem THF (270 ml) gelöst. Nach Abkühlen der Lösung auf -45ºC wurde eine Lösung aus n-BuLi in Hexan (2,5 M, 2,02 mmol) tropfenweise hinzugefügt. Nach 5-minütigem Rühren wurde Methanol (3 ml) hinzugefügt, die Lösung auf Raumtemperatur aufgetaut und die Lösungsmittel eingedampft. Das Produkt wurde über Chromatographie auf Kieselgel mit einem Gemisch aus CH&sub2;Cl&sub2; und Methanol (99,5 : 0,5) als Eluierungsmittel gereinigt.
- Ausbeute 0,70 g (71%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 6,80 (s, 1H), 4,15 (s, 8H), 1,47 (s, 12H). Beispiel 61 Tris(benzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dithiol-4-yl-2,6-dispiro-(4,4- dimethyl-3,5-dioxan)methanol
- 4-Brombenzol [1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dithiol-2,6-dispiro-(4,4- dimethyl-3,5-dioxan) (0,99 g, 1,94 mmol) wurde unter Argon in wasserfreiem Diethylether (28 ml) suspendiert. Nach der tropfenweise Zugabe einer Lösung von n-BuLi (2,5 M in Hexan, 1,94 mmol) wurde nach 5 min eine Lösung aus Diethylcarbonat (0,078 ml, 0,64 mmol) in Diethylether (3 ml) langsam hinzugefügt. Nachdem man 18 h lang gerührt hatte, wurde Ethanol (5 ml) hinzugefügt und das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Das Produkt wurde über Chromatographie auf Kieselgel mit einem Gemisch aus CHCl&sub3; und Ethylacetat (20 : 1) als Eluierungsmittel gereinigt.
- Ausbeute 0,65 g (76%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7,16 (s, 3H), 6,01 (s, 1H), 3,86-4,22 (m, 24H), 1,43, 1,41, 1,37, 1,32 (4s, 36H). Beispiel 62 Tris(8-ethoxycarbonylbenzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dithiol-4-yl- 2,6-dispiro-(4,4-dimethyl-3,5-dioxan)methanol
- Tris(benzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dithiol-4-yl-2,6-dispiro-(4,4- dimethyl-3,5-dioxan))methanol (0,205 g, 0,156 mmol) wurde unter Argon in wasserfreiem Benzol (12 ml), das N,N,N',N'- Tetramethylethylendiamin (0,33 ml, 2,18 mmol) enthielt, gelöst. Eine Lösung aus t-BuLi in Pentan (1,5 M, 2,18 mmol) wurde tropfenweise hinzugefügt und das Gemisch 40 min lang gerührt. Die Lösung wurde dann in einen anderen Kolben, der bei 0ºC gehalten wurde und Diethylpyrocarbonat (1,3 ml, 8,82 mmol) und Benzol (6 ml) enthielt, überführt. Nachdem man 45 min lang gerührt hatte, wurde ein wässriger NaH&sub2;PO&sub4;-Puffer hinzugefügt, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen und eingedampft. Das Produkt wurde über präparative HPLC gereinigt.
- Ausbeute 55 mg (23%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 6,68 (s, 1H), 4,41-4,52 (m, 6H), 3,86-4,21 (m, 24H), 1,22-1,60 (m, 45H). Beispiel 63 Tris(8-ethoxycarbonyl-2,2,6,6-tetrahydroxymethylbenzo-[1,2- d : 4,5-d']bis(1,3)dithiol-4-yl)methanol
- Tris(8-ethoxycarbonylbenzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dithiol-4-yl- 2,6-dispiro-(4,4-dimethyl-3,5-dioxan))methanol (55 g, 0,0359 mmol) wurde in einem Gemisch aus Eisessig (20 ml) und Wasser (5 ml) gelöst und die Lösung bei Raumtemperatur 42 h lang gerührt. Die Lösungsmittel wurden verdampft und Säurespuren durch die Zugabe von Benzol und anschließendem Verdampfen entfernt. Die HPLC-Analyse ergab eine Reinheit > 98 des Produktes.
- Ausbeute 42,4 mg (91%).
- MS (ESP&supmin; m/e): 1293 (M&spplus;, 68%), 1291 ([M-2]&supmin;, 100%). Beispiel 64 Natriumsalz des Tris(8-carboxy-2,2,6,6-tetrahydroxymethylbenzo- [1,2-d : 4,5-d']bis(1,3)dithiol-4-yl)methyls
- Tris(8-ethoxycarbonyl-2,2,6,6-tetrahydroxymethylbenzo[1,2-d : 4,5- d']-bis(1,3)dithiol-4-yl)methanol (3,4 mg, 0,0026 mmol) wurde in Acetonitril (2 ml) gelöst und die Lösung auf 0ºC gekühlt. Man fügte Trifluormethansulfonsäure (0,017 ml) und nach 15 min eine Lösung aus SnCl&sub2; (0,4 mg) in Acetonitril (1 ml) hinzu. Nach weiteren 15 min wurde ein wässriger NaH&sub2;PO&sub4;-Puffer hinzugefügt und die Lösungsmittel wurden durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser suspendiert und der pH-Wert mittels einer 1 M wässrigen NaOH-Lösung auf 12 eingestellt. Nach 1 h Rühren wurde die Lösung mittels 1 M wässriger HCl neutralisiert und das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Das Produkt wurde über präparative HPLC gereinigt.
- Ausbeute 2,0 mg (60%).
- ESR (1,5 mM in H&sub2;O, 100 G): Singulett, Linienbreite 100 mG. Beispiel 65 2,2,6,6-Tetrahydroxymethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dioxol-4- carbonsäure
- 2,2,6,6-Tetrahydroxymethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dioxol (10,0 g, 45 mmol; entsprechend WO-91/12024 hergestellt) wurde unter Argon in wasserfreiem THF (200 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf -20ºC gekühlt und n-Butyllithium (20,0 ml, 50,0 mmol) in Hexan hinzugefügt. Nach dem Auftauen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf festes Kohlendioxid (150 g) überführt und über Nacht stehen gelassen. Nach der Zugabe von Wasser (200 ml) wurde der pH-Wert mittels 2 M wässrigem NaOH auf 10 eingestellt. Nach dem Waschen mit Ether wurde die wässrige Phase mit 2 M Salzsäure auf pH 2 eingestellt und mit Ether (2 · 300 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), eingedampft und man erhielt das reine Produkt.
- Ausbeute 10,7 mg (89%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 6,50 (s, 1H), 1,71 (s, 12H).
- ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 75 MHz) δ: 165,1, 140,9, 140,8, 119,8, 98,9, 97,3, 25,6. Beispiel 66 2,2,6,6-Tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dioxol-4- carbonsäuremethylester
- 2,2,6,6-Tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dioxol-4- carbonsäure (10,0 g, 38,0 mmol) wurde in wasserfreiem DMF (100 ml) gelöst. Kaliumcarbonat (15,2 g, 110,0 mmol) wurde hinzugefügt und die Reaktion auf 55ºC 30 min lang erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Methyliodid (15,6 g, 110,0 mmol) hinzugefügt und die Lösung über Nacht gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und die Lösung eingedampft. Der Rückstand wurde in gesättigtem wässrigem NaHCO&sub3; und Ether gelöst. Die wässrige Phase wurde verworfen, die organische Phase getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und eingedampft und man erhielt 9,4 g (88%) des reinen Produktes.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 6,44 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 1,65 (s, 12H).
- ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 75 MHz) δ: 163,4, 140,8, 140,6, 119,0, 99,9, 99,4, 51,9, 25,6. Beispiel 67 Bis-(2,2,6,6-tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dithiol-4- yl)-mono-(2,2,6,6-tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d'1]-bis(1,3)dioxol- 4-yl)methanol
- 2,2,6,6-Tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dithiol (2,86 g, 10 mmol; entsprechend WO-91/12024 hergestellt) wurde in wasserfreiem THF (75 ml) gelöst und auf -70ºC gekühlt. n- Butyllithium (4,4 ml, 2,5 M in Hexan) wurde hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur aufgetaut. 4- Methoxycarbonyl-2,2,6,6-tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']- bis(1,3)dioxol (1,4 g, 5 mmol) wurde als Feststoff hinzugeführt. Nach 1 h wurde das Gemisch mit einer gesättigten wässrigen NaH&sub2;PO&sub4;-Lösung gequencht. Die wässrige Phase wurde verworfen und die organische Phase eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, mit Wasser gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das Produkt wurde über Säulenchromatographie (Dichlormethan : Heptan, 1 : 1) gereinigt und man erhielt 1,8 g (44%-) des reinen Produkts.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 7,10 (breites s, 2H, ArH), 6,39 (s, 1H, ArH), 4,79 (s, 1H, OH), 1,82-1,56 (m, 24H, CH&sub3;), 1,53 (s, 6H, CH&sub3;), 1,46 (s, 6H, CH&sub3;). Beispiel 68 Bis-(8-ethoxycarbonyl-2,2,6,6-tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']- bis(1,3)dithiol-4-yl)-mono-(8-ethoxycarbonyl-2,2,6,6- tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dioxol-4-yl)methanol
- Bis-(2,2,6,6-tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dithiol-4- yl)-mono-(2,2,6,6-tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dioxol- 4-yl)methanol (0,50 g, 0,61 mmol) wurde unter Argon in wasserfreiem Benzol (6,0 ml) gelöst. t-Butyllithium (2,44 ml, 1,5 M in Pentan) und TMEDA (0,545 ml, 3,66 mmol) wurden hinzugefügt. Man unterwarf das Reaktionsgemisch einer 25- minütigen Ultraschallbehandlung und fügte dann eine Lösung aus Diethylcarbonat (7,2 ml, 59,4 mmol) in wasserfreiem Benzol (16 ml) langsam hinzu. Nach 1,5-stündigem Rühren wurde wässriges NaH&sub2;PO&sub4; (50 ml) zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Nach der Reinigung über präparative HPLC erhielt man 130,0 mg (21%) des reinen Produkts.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 4,98 (s, 1H), 4,28-4,37 (m, 6H), 1,48- 1,79 (m, 36H), 1,46 (t, 6H, J = 7,0 Hz), 1,38 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
- ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 75 MHz) δ: 166,2, 166,0, 162,9, 141,9, 141,6, 141,2, 140,8, 140,4, 140,0, 136,6, 134,5, 129,9, 128,5, 128,1, 127,8, 127,2, 120,3, 118,9, 111,9, 101,1, 80,6, 62,1, 61,0, 60,3, 60,2, 59,8, 59,2, 34,4, 34,3, 33,5, 28,8, 28,1, 27,0, 26,9, 26,5, 25,8. Beispiel 69 Bis-(8-ethoxycarbonyl-2,2,6,6-tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']- bis(1,3)dithiol-4-yl)-mono-(8-ethoxycarbonyl-2,2,6,6- tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dioxol-4-yl)methyl
- Bis-(8-ethoxycarbonyl-2,2,6,6-tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']- bis(1,3)dithiol-4-yl)-mono-(8-ethoxycarbonyl-2,2,6,6- tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dioxol-4-yl)methanol (520 mg, 0,501 mmol) wurde zusammen mit Zinn(II)chlorid (95 mg, 0,501 mmol) und Acetonitril (5 ml) in wasserfreiem, entgastem Dichlormethan (15 ml) gelöst. BF&sub3;.Et&sub2;O) (70 ul, 0,557 mmol) wurde hinzugefügt und die Lösung 20 min lang gerührt. Nach der Zugabe von Dichlormethan (80 ml) und dem Waschen mit entgastem Wasser (80 ml) wurde die organische Phase abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingedampft. Das Produkt wurde über präparative HPLC gereinigt.
- Ausbeute 110 mg (22%)
- ESR (THF, 200 G): Singulett, Linienbreite 325 mG.
- Overhauser-Verstärkung (THF, 2,1 mM: 156 bei 4 W Mikrowellenleistung.
- Stabilitätsmessungen: Halbwertzeit in Acetonitril ohne Luftausschluß: 2000 h. Beispiel 70 Bis-(8-kaliumcarboxylat-2,2,6,6-tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']- bis(1,3)dithiol-4-yl)-mono-(8-kaliumcarboxylat-2,2,6,6- tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dioxol-4-yl)methyl
- Bis-(8-ethoxycarbonyl-2,2,6,6-tetramethylbenzo(1,2-d : 4,5-d']- bis(1,3)dithiol-4-yl)-mono-(8-ethoxycarbonyl-2,2,6,6- tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dioxol-4-yl)methyl (132 mg, 0,129 mmol) wurde in Ethanol (10 ml) gelöst. Wässriges Kaliumhydroxid (5 ml, 1,0 M) wurde hinzugefügt und das Reaktionsgemisch bei 50ºC über Nacht gerührt. Nachdem man das Ethanol verdampft hatte, wurde das Gemisch 1 h lang bei 50ºC gerührt und dann mit 2 M Salzsäure angesäuert. Die wässrige Phase wurde mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingedampft. Das Produkt wurde über präparative HPLC gereinigt. Die Fraktionen wurden eingedampft und Wasser zugegeben. Die wässrige Phase wurde mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingedampft. Das Produkt wurde durch die Zugabe von Wasser und 1 M KOH (0,387 ml, 0,387 mmol) in Lösung gebracht. Die Lösung wurde lyophilisiert.
- Ausbeute 101 mg (75%).
- ESR (H&sub2;O, 200 G): Singulett, Linienbreite 105 mG.
- Overhauser-Verstärkung (H&sub2;O, 6,9 mM): 219 bei 0,012 W Mikrowellenleistung. Beispiel 71 Benzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dithiol-2,2,6,6- tetracarbonsäuretetraethylester
- 1,2,4,5-Benzoltetrathiol (1,50 g, 7,26 mmol) wurde unter Argon in wasserfreiem DMF (55 ml) gelöst und K&sub2;CO&sub3; (4,0 g) zusammen mit 2,2-Dibrommalonsäureethylester (4,26 g, 14,6 mmol) hinzugefügt. Die Lösung wurde 16 h lang bei Raumtemperatur und anschließend 5 h lang bei 60ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf ein Eis-Wasser-Gemisch (200 g - 200 ml) gegossen und mit Ethylacetat (2 · 250 ml) extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden mit Wasser (4 · 100 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Das Rohprodukt wurde so lange gewaschen, bis es ausreichend sauber war, um im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung eingesetzt zu werden.
- Ausbeute 3,05 g (80%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): 6,91 (s, 2H), 4,29 (q, J = 7,2 Hz, 8H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 12H). Beispiel 72 2,2,6,6-Tetra(hydroxymethyl-d&sub2;)benzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dithiol
- In den oberen Teilraum einer trockenen Soxhlet-Apparatur wurde Benzo[1,2-d : 4,5-d']bis(1,3)dithiol-2,2,6,6- tetracarbonsäuretetraethylester (5,0 g, 9,65 mmol) gegeben und in den unteren Rundkolben ein Gemisch aus Lithiumaluminiumdeuterid (1,62 g, 38,6 mmol) und Diethylether (300 ml) eingefüllt. Der Ether wurde 20 h lang zum Rückfluß erhitzt, anschließend ließ man das Gemisch abkühlen. Methanol (150 ml) wurde tropfenweise hinzugegeben, gefolgt von Wasser (50 ml). Das Gemisch wurde mit konzentrierter HCl (20 ml) angesäuert und die Lösung im Vakuum auf 50 ml eingeengt. Der weiße Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser (2 · 25 ml) gewaschen und getrocknet.
- Ausbeute 3,15 g (91%).
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz): 7,06 (2, 2H), 5,45 (br s, 4H). Beispiel 73 2,2,6,6-Tetra(dimethylthexylsilyloxymethyl)benzo[1,2-d : 4,5-d']- bis(1,3)dithiol
- Die Reaktion wurde unter Argon durchgeführt. 2,2,6,6- Tetra(hydroxymethyl)benzo[1,2-d : 4,5-d']bis(1,3)dithiol (0,8 g, 2,2 mmol) wurde in DMF (20 ml) gelöst. Nach der Zugabe von Imidazol (1,1 g, 15,8 mmol) wurde die Lösung auf 0ºC gekühlt. Dimethylthexylsilylchlorid (2,8 g, 15,8 mmol) wurde tropfenweise (über etwa 2 min) hinzugefügt. Die Lösung wurde 48 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eiswasser gegossen, CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) hinzugefügt und die beiden Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit 1 M HCl und Wasser (3 · 100 ml) gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Das Produkt wurde über Säulenchromatographie mit Dichlormethan/Heptan (1 : 9) als Eluierungsmittel gereinigt.
- Ausbeute 1,1 g (52%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 6,84 (s, 2H, ArH), 3,94 (s, 8H, CH&sub2;), 1,62 (Septett, 4H, J = 6,8 Hz, CH), 0,88 (d, 24H, J = 6,8 Hz, CH&sub3;), 0,84 (s, 24H, CH&sub3;), 0,08 (s, 24H, Si(CH&sub3;)&sub2;).
- ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 75 MHz) δ: 134,3, 115,8, 74,2, 65,0, 34,2, 25,1, 20,3, 18,6, -3,6. Beispiel 74 Bis(2,2,6,6-tetra(dimethylthexylsilyloxymethyl)benzo[1,2-d : 4,5- d']-bis(1,3)dithiol-4-yl)-mono-(2,2,6,6-tetramethylbenzo[1,2- d : 4,5-d']-bis(1,3)dioxol-4-yl)methanol
- Die Reaktion wurde unter Argon durchgeführt. 2,2,6,6- Tetra(dimethylthexylsilyloxymethyl)benzo[1,2-d : 4,5-d']- bis(1,3)dithiol (7,0 g, 7,6 mmol) wurde in wasserfreiem THF (50 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf -70ºC gekühlt. Man fügte n- Butyllithium (5,0 ml, 1,6 M in Hexan) hinzu, ließ die Temperatur Raumtemperatur erreichen und rührte 1 h lang. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum bei Raumtemperatur entfernt und Diethylether (20 ml) hinzugefügt. Dann wurde 4-Ethoxycarbonyl-2,2,6,6- tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dioxol (0,8 g, 2,9 mmol) auf einmal hinzugegeben und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 12 h lang gerührt. Das Gemisch wurde auf eine NaH&sub2;PO&sub4;-Lösung gegossen, die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Diethylether (2 · 100 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde über präparative HPLC gereinigt.
- Ausbeute 3,7 mg (62%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 6,80 (s, 2H, ArH), 6,26 (s, 1H, ArH), 4,95 (s, 1H, OH), 3,8 (br m, 16H, CH&sub2;), 1,5 (br m, 20H, CH&sub3;+CH), 0,9 (d, 48H, CH&sub3;), 0,7 (s, 48H, CH&sub3;), 0,2 (2 s, 48H, Si(CH&sub3;)&sub2;).
- ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 75 MHz) δ: 141,5, 140,3, 139,8, 139,6, 131,7, 118,6, 117,1, 108,1, 94,4, 80,0, 65,4, 34,1, 25,9, 25,0, 20,3, 18,7, -3,2. Beispiel 75 Bis(8-ethoxycarbonyl-2,2,6,6-tetra(hydroxymethyl)benzo[1,2- d : 4,5-d']-bis(1,3)dithiol-4-yl)-mono-(8-ethoxycarbonyl-2,2,6,6- tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dioxol-4-yl))methanol
- Bis(2,2,6,6-tetra(dimethylthexylsilylaxymethyl)benzo[1,2-d : 4,5- d']-bis(1,3)dithiol-4-yl)-mono(2,2,6,6-tetramethylbenzo[1,2- d : 4,5-d']-bis(1,3)dioxol-4-yl))methanol (3,2 g, 1,54 mmol) wurde unter Argon zusammen mit TMEDA (3,2 ml, 21,6 mmol) in Heptan (12,8 ml) und wasserfreiem Benzol (10,7 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf -22ºC gekühlt und t-BuLi (14,4 ml, 1,5 M in Pentan) hinzugefügt. Nach 3-stündigem Rühren bei -22ºC wurde das Reaktionsgemisch in eine auf -22ºC gehaltene kalte Lösung aus Diethylpyrocarbonat (12,8 ml, 87 mmol) in Heptan (23 ml) und wasserfreiem Benzol (23 ml) überführt. Anschließend ließ man das Reaktionsgemisch Raumtemperatur erreichen. Nach weiterem 1- stündigem Rühren wurde eine gesättigte wässrige NaH&sub2;PO&sub4;-Lösung (40 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 1 h lang gerührt, die organische Phase abgetrennt und mit Wasser (2 · 100 ml) und Acetonitril (2 · 100 ml) gewaschen. Die Heptan/Benzol-Phase wurde eingedampft und dann in THF (25 ml) gelöst. Eine Lösung aus Bu&sub4;NF in THF (20 ml, 20 mmol) wurde hinzugefügt und das Gemisch über Nacht gerührt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Wasser (300 ml) und Ethylacetat (300 ml) verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser (2 · 100 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Reinigung über präparative HPLC ergab 400 mg (22%) des reinen Produkts.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 5,78-5,92 (m, 6H), 5,03-5,52 (m, 24H), 2,98-3,21 (m, 12H), 2,90 (t, 6H, J = 7,0 Hz), 2,84 (t, 3H, J = 6,9 Hz). Beispiel 76 Bis(8-ethoxycarbonyl-2,2,6,6-tetra(hydroxymethyl)benzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dithiol-4-yl)-mono-(8-ethoxycarbonyl-2,2,6,6- tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dioxol-4-yl))methyl
- Bis(8-ethoxycarbonyl-2,2,6,6-tetra(hydroxymethyl)benzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dithiol-4-yl)-mono-(8-ethoxycarbonyl- 2,2,6,6- tetramethylbenzo [1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dioxol-4-yl))methanol (294 mg, 0,25 mmol) wurde unter Argon in Acetonitril (70 ml) gelöst. Nach dem Abkühlen auf 0ºC wurde Trifluormethansulfonsäure (190 ul, 2,2 mmol) hinzugefügt. Nach 3-minütigem Rühren wurde in Acetonitril (7 ml) gelöstes Zinn(II)chlorid (48 mg, 0,25 mmol) hinzugefügt. Nach 1 min wurde eine gesättigte wässrige NaH&sub2;PO&sub4;- Lösung (50 ml) zugegeben. Die wässrige Phase wurde mit Acetonitril (2 · 50 ml) gewaschen, die gesammelten organischen Phasen wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Reinigung über präparative HPLC ergab 176 mg (61%) des reinen Produkts.
- ESR (H&sub2;O, 200 G): Singulett, Linienbreite 433 mG. Beispiel 77 Natriumsalz des Bis(8-carboxy-2,2,6,6- tetra(hydroxymethyl)benzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dithiol-4-yl)- mono-(8-carboxy-2,2,6,6-tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']- bis(1,3)dioxol-4-yl))methyls
- Bis(8-ethoxycarbonyl-2,2,6,6-tetra(hydroxymethyl)benzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dithiol-4-yl)-mono-(8-ethoxycarbonyl-2,2,6,6- tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dioxol-4-yl))methyl (316 mg, 0,275 mmol) wurde in einem Gemisch aus 1 M wässrigem NaOH (3 ml), Wasser, (1,5 ml) und Ethanol (3 ml) gelöst. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 15 min lang gerührt, das Ethanol durch Verdampfen entfernt und der Rückstand bei Raumtemperatur weitere 2 h lang gerührt. Nachdem man fast bis zur Trockene eingeengt hatte, wurde die reine Säure (240 mg, 82%) über präparative HPLC und anschließende Lyophilisierung isoliert. Die Überführung der Säure in das entsprechende Natriumsalz erfolgte durch die Zugabe von Wasser (50 ml) und anschließende Einstellung des pH-Wertes auf 7 mittels 1 M wässrigem NaOH und Lyophilisierung.
- ESR (3,4 mM in H&sub2;O, 200 G): Singulett, Linienbreite 120 mG.
- Overhauser-Verstärkung (wässrige Lösung wie oben): 164 bei 5 W Mikrowellenleistung.
- Stabilitätsmessungen: Halbwertzeit in Wasser ohne Luftausschluß: 120 h.
Claims (17)
1. Beständige freie Radikalverbindung der Formel I
.C(Ar¹)&sub3; (I)
(worin die Gruppen Ar¹, die gleich oder verschieden sein
können, jeweils für eine gegebenenfalls substituierte
aromatische Gruppe stehen und wenigstens eine dieser Ar¹-
Gruppen für eine Gruppe Ar³ der Formel
oder
steht
(worin die Gruppen X, die gleich oder verschieden sein können,
jeweils für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe
CO oder S(O)n (worin n für 1 bis 3 steht) stehen, mit der
Maßgabe, daß wenigstens eine Gruppe X für ein Schwefelatom
oder eine S(O)n-Gruppe steht;
R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel -M, -XM,
-X-Ar² oder -Ar² steht, worin M eine wassersolubilisierende
Gruppe ist,
und Ar² ein gegebenenfalls mit einer wassersolubilisierenden
Gruppe M substituierter 5- bis 10-gliedriger aromatischer Ring
ist; und
die Gruppen R&sup7;, die gleich oder verschieden sein können,
jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine
Kohlenwasserstoffgruppe oder eine wassersolubilisierende
Gruppe M steht, oder zwei Gruppen R&sup7; zusammen mit dem Atom, an
das sie gebunden sind, für eine Carbonylgruppe oder eine 5-
bis 8-gliedrige Cycloalkyliden-, Mono- oder
Dioxacycloalkyliden-, Mono- oder Diazacycloalkyliden- oder
Mono- oder Dithiacycloalkyliden-Gruppe stehen, deren
Ringanfügungskohlenstoff gegebenenfalls durch ein Siliciumatom
ersetzt ist, und, falls R&sup7; eine andere Bedeutung als
Wasserstoff besitzt, R&sup7; gegebenenfalls mit einer
Hydroxylgruppe, einer gegebenenfalls alkoxylierten,
gegebenenfalls hydroxylierten Acyloxy- oder Alkylgruppe oder
einer wassersolubilisierenden Gruppe M substituiert ist))
oder ein vorgegebenes Analogon oder Salz davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin jede Ar¹-Gruppe für einen
gegebenenfalls substituierten 5- bis 7-gliedrigen,
carbocyclischen oder heterocyclischen, aromatischen Ring
steht, der gegebenenfalls wenigstens einen fusionierten
carbocyclischen oder heterocyclischen Ring trägt.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin jede Ar¹-Gruppe, die keine
Ar³-Gruppe ist, für eine Gruppe Ar¹ der Formel
oder
steht,
worin die Gruppen X, die gleich oder verschieden sein können,
jeweils für O, S, CO oder S(O)n stehen und n, R¹ und R&sup7; wie in
Anspruch 1 definiert sind.
4. Verbindung nach Anspruch 3, worin X in jeder Ar¹-Gruppe
Sauerstoff ist und R&sup7; Wasserstoff oder gegebenenfalls
hydroxyliertes Alkyl ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Ar³-Gruppe einen
aromatischen Ring umfaßt, der fusionierte Ringe trägt, die
ausgewählt sind unter
worin R&sup7; Wasserstoff oder gegebenenfalls hydroxyliertes Alkyl
ist.
6. Verbindung nach Anspruch 1, mit wenigstens einer Ar³-Gruppe,
die ausgewählt ist unter
worin R&sup7; Wasserstoff oder gegebenenfalls hydroxyliertes Alkyl
ist, und R¹ wie in Anspruch 1 definiert ist.
7. Verbindung nach Anspruch 6, worin R¹ ausgewählt ist unter
Wasserstoff und
-SCH&sub2;COO-Na+
-SO&sub2;R²
-SR²
-SCH&sub2;COOCH&sub2;CH&sub3;
-SO&sub2;C(R²)&sub2;CH&sub2;CHOHCH&sub2;OH
-SO&sub2;NR²&sub2;
-SO&sub2;CH&sub2;CON(R²)&sub2;
-C-(CH&sub2;CH&sub2;OH)&sub3;
-SO&sub2;-C(H)(COOCH&sub2;CH&sub3;)&sub2;
-CH&sub2;CON(CH&sub2;CH&sub2;OH)&sub2;
-COOH
-CO&sub2;Me
-CO&sub2;Et
(worin R² Wasserstoff oder gegebenenfalls hydroxyliertes Alkyl
ist).
8. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel Ia, Ib, Ic oder Id
(worin R¹¹ und R¹² Gruppen sind, die wie R¹ in Anspruch 1
definiert sind)
oder ein Salz davon.
9. Verbindung nach Anspruch 8, worin R¹¹ und, falls vorhanden,
R¹² ausgewählt sind unter Wasserstoff, SCH&sub3;, SCH&sub2;CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;,
SCH&sub2;COOH, SO&sub2;N(CH&sub3;)CH&sub2;(CHOH)&sub4;CH&sub2;OH, SO&sub2;NH&sub2;, SO&sub2;NCH&sub2;CH&sub2;OH und
SO&sub2;NCH&sub2;CHOHCH&sub2;OH.
10. Zusammensetzung eines Kontrastmediums zur magnetischen
Resonanzbildgebung, umfassend ein wie in Anspruch 1
definiertes physiologisch verträgliches Radikal zusammen mit
wenigstens einem pharmakologisch akzeptablen Träger oder
Exzipienten.
11. Verfahren zur magnetischen Resonanzbildgebung, wobei eine
wirksame Menge eines magnetische Resonanzsignale verstärkenden
Agens, das ein wie in Anspruch 1 definiertes Radikal der
Formel I oder ein Salz davon umfaßt, in ein menschliches oder
nicht menschliches Individuum eingeführt und eine Abbildung
von wenigstens einem Teil des Individuums erzeugt wird.
12. Zusammensetzung eines Kontrastmediums zur ESR-Bildgebung,
umfassend ein wie in Anspruch 1 definiertes physiologisch
verträgliches Radikal zusammen mit wenigstens einem
pharmakologisch akzeptablen Träger oder Exzipienten.
13. Verfahren zur ESR-Bildgebung, wobei eine wirksame Menge
eines ESR-Signale verstärkenden Agens, das ein wie in Anspruch
1 definiertes Radikal der Formel I oder ein Salz davon umfaßt,
in ein menschliches oder nicht menschliches Individuum
eingeführt und eine Abbildung von wenigstens einem Teil des
Individuums erzeugt wird.
14. Radikalverbindung nach Anspruch 1, worin jede Gruppe Ar¹
eine aromatische Gruppe ist, die mit einer solubilisierenden
Gruppe M substituiert ist und die zwei fusionierte,
schwefelhaltige und jeweils mit wenigstens einer
solubilisierenden Gruppe M substituierte heterocyclische Ringe
trägt.
15. Radikalverbindung nach Anspruch 14, worin jede der Ar¹-
Gruppen der Formel
oder
entspricht
(worin R¹ für eine Gruppe der Formel COOR&sup5; oder COOM¹ steht
(worin R&sup5; für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls
hydroxylierte, gegebenenfalls aminierte, gegebenenfalls
alkoxylierte, gegebenenfalls carboxylierte Alkyl-, Oxoalkyl-,
Alkenyl- oder Alkarylgruppe steht und M¹ ein Äquivalent eines
physiologisch verträglichen Kations ist);
die Gruppen R&sup7;, die gleich oder verschieden sein können,
jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine
Kohlenwasserstoffgruppe, wie eine Alkyl-, Hydroxyalkyl-,
Alkoxyalkyl-, Alkoxycarbonyl- oder Carbamoylgruppe, stehen,
und falls R&sup7; eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt,
gegebenenfalls mit einer Hydroxylgruppe, gegebenenfalls
alkoxylierten, gegebenenfalls hydroxylierten Acyloxy- oder
Alkylgruppe substituiert sind; und wenigstens eine Gruppe R&sup7; an
jedem fusionierten Ring eine wassersolubilisierende Gruppe
ist, d. h. eine andere Bedeutung als Wasserstoff und
unsubstituiertes Alkyl besitzt),
oder ein deuteriertes Analogon, eine Vorstufe oder ein Salz
davon.
16. Radikalverbindung nach Anspruch 1, nämlich
Tris-(8-carboxy-2,2,6,6-tetrahydroxymethylbenzo[1,2-d : 4,5-
d']bis(1,3)dithiol-4-yl)methyl, Bis-(8-natriumcarboxylat-
2,2,6,6-tetrakis-(²H&sub3;-methyl)-benzo[1,2-d : 4,5-d']-
bis(1,3)dithio-4-yl)-mono-(8-natriumcarboxylat-2,2,6,6-
tetrakis-(²H&sub3;-methyl)-benzo[1,2-d : 4,5-d']bis(1,3)dioxol-4-
yl)methyl oder Bis-(8-natriumcarboxylat-2,2,6,6-tetrakis-
(hydroxy-²H&sub2;-methyl)-benzo[1,2-d : 4,5-d']-bis(1,3)dithiol-4-yl)-
mono-(8-natriumcarboxylat-2,2,6,6-tetramethylbenzo[1,2-d : 4,5-
d']-bis(1,3)dioxol-4-yl)methyl.
17. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 in der
Oximetrie.
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