DE69508791T2 - Intravaginale vorrichtung zur verabreichung von 17beta-oestradiol vorläufer - Google Patents

Description

• Gegenstand dieser Erfindung sind intravaginale Arzneimittelabgabevorrichtungen für die Verabreichung von 17β-Estradiol-Precursors. Der Begriff "17β-Estradiol- Precursor" ist zum Einschließen bestimmter Verbindungen beabsichtigt, die in 17β-Estradiol umgewandelt werden können, welche Verbindungen physikalisch-chemische und klinische Eigenschaften wie hierin nachstehend definiert besitzen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind besonders intravaginale Arzneimittelabgabevorrichtungen für die Verabreichung eines 17β-Estradiol-Precursors bei einer im wesentlichen konstanten Rate über eine verlängerte Periode bei Estradiol erforderlich machenden Beschwerden, damit entweder die mit Hypoestrogenismus einhergehenden Symptome gelindert oder verhütet werden können oder als Alternative die Fertilität kontrolliert wird. Gegenstand der Erfindung ist ganz besonders eine intravaginale Arzneimittelabgabevorrichtung für die Verabreichung eines 17β-Estradiol-Precursors für die Hormonsubstitutionstherapie der Frau, ist aber nicht darauf beschränkt.
• Hypoestrogenismus bei der prämenopausalen Frau kann aufgrund von Krankheit, Oophorektomie oder traumatischer Verletzung auftreten [2]. Bei der postmenopausalen Frau tritt Hypoestrogenismus als eine natürliche Folge des Alterungsprozesses auf. Fertilitätskontrolle beinhaltet die Verabreichung von genügend Estrogen zur Ovulationsverhütung, also praktisch ein induzierter Hyperestrogenismus. Die hierin nachstehende Beschreibung betrifft primär die Verwendung von erfindungsgemäßen intravaginalen Arzneimittelabgabevorrichtungen für die Linderung oder Verhütung von mit Hypoestrogenismus einhergehenden Symptomen, spezifisch eine Hormonsubstitutionstherapie, aber es muß zur Kenntnis genommen werden, daß die erfindungsgemäßen intravaginalen Arzneimittelabgabevorrichtungen auch zur Induktion von Hyperestrogenismus, spezifisch zur Ovulationsverhütung verwendet werden können und folglich als ein Kontrazeptivum wirken.
• Bei der normalen, gesunden Frau handelt es sich bei 17β- Estradiol um das von dem funktionsfähigen prämenopausalen Ovar, primär in dem ovulierenden Follikel, während jedes Menstruationszyklus produzierten Hauptestrogens [1]. Zirkulierende 17β-Estradiolspiegel schwanken während des monatlichen Zyklus der prämenopausalen Frau, wobei sie während der periovulatorischen Phase am höchsten sind (circa 1000 umol pro Liter). Mit fortschreitendem Altern der Frau tritt eine Ovulation weniger häufig auf und ist weniger voraussagbar, was zu einer verminderten Produktion von 17β-Estradiol führt. Bei Erreichen der Menopause, wenn irreversibles Versagen der ovariellen Follikelaktivität auftritt, fällt die 17β-Estradiolproduktion dramatisch auf weniger als 20 ug pro Tag ab, wodurch zirkulierende 17β- Estradiolspiegel im Serum von weniger als 30 pg/ml gefunden werden [2] (1 pg/ml entspricht 3,676 umol/l, wobei für Estradiol ein Molekulargewicht von 272 vorausgesetzt wird).
• Zur Anwendung in der Hormonsubstitutionstherapie beabsichtigte nichtorale 17β-Estradiol-Präparate liefern typischerweise 17β-Estradiolplasmaspiegel, die den mittleren Spiegeln des Hormons bei der prämenopausalen Patientin an den Tagen 6 bis 8 (circa 200 umol pro Liter) und Tagen 8 bis 10 (circa 360 umol pro Liter) des Zyklus entsprechen. Für die transdermale Route, bei der es sich um eine nichtorale Route handelt, entsprechen diese Plasmakonzentrationen einer Dosis von 50 ug pro Tag (niedrige Dosis) bis 100 ug pro Tag (hohe Dosis). Dies wird generell als der erwünschte nicht orale Dosierungsbereich zum Vorsehen wirksamer Linderung von postmenopausalen Symptomen bei gleichzeitiger Minimierung potentieller Toxizität anerkannt [1].
• Hypoestrogene (einschließlich postmenopausaler) Symptome können klassifiziert werden [3] als: -
• (a) Neuroendokrine Symptome, gekennzeichnet durch ein Symptom oder mehrere der folgenden Symptome: Hitzewallungen, Nachtschweiß, Schlaflosigkeit, Stimmungsschwankungen, Angst, Reizbarkeit, Gedächtnis- und Konzentrationsverlust.
• (b) Untere Harnwegssymptome, gekennzeichnet durch ein Symptom oder mehrere der folgenden Symptome: Atrophie des Genitalapparates, Dyspareunie, Verlust der Libido, Urethralsyndrom.
• (c) Verschiedenartige Symptome, gekennzeichnet durch ein Symptom oder mehrere der folgenden Symptome: Gelenkschmerzen, Parästhesie, Hauttrockenheit, trockenes oder brüchiges Haar, brüchige Nägel.
• In den Fällen, in denen die Kombination von Symptomen ausreichend schwergradig sind, wird weithin erkannt, daß die Hormonsubstitutionstherapie mit Estrogen angezeigt ist. Bei der postmenopausalen Frau, die einer solchen Therapie bedarf, besteht das Ziel darin, das prämenopausale Estrogengleichgewicht durch Abgabe des natürlichen Estrogenhormons, 17β-Estradiol, an die systemische Zirkulation in einem Muster wiederherzustellen, das seine physiologische Sekretion nachahmt, das heißt, kontinuierlich und in einer niedrigen, aber wirksamen konstanten Rate [4]. Es wird von praktischen Ärzten überall erkannt, daß die Hormonsubstitutionstherapie, sobald sie bei der Frau eingeleitet wird, ab dem Eintreten der Menopause, sich über viele Jahre erstreckend notwendig sein kann. Als eine physiologisch wirksame 17β-Estradioldosis, die zum Vorsehen einer wirksamen Kontrolle aller postmenopausaler Symptome ausreicht, werden mindestens 50 ug pro Tag in Betracht gezogen [1], obwohl Transdermalpflaster, die so wenig wie 25 ug pro Tag abgeben, die Plasmaestradiolspiegel erhöhen und in der Estrogensubstitutionstherapie verwendet werden.
• Die orale Verabreichung von Estrogen, einschließlich 17β- Estradiol, für die Hormonsubstitutionstherapie weist eine Reihe von Nachteilen auf [1, 5]: -
• (a) Der oralen Verabreichung eines Arzneimittels folgt primär die Resorption durch den Gastrointestinaltrakt, von wo der Blutstrom an die Leber verläuft. Während dieses 'First-pass' durch die Leber werden circa 60-90% von oral verabreichtem Arzneimittel metabolisiert. Aufgrund dessen resultiert die orale Estrogentherapie in Estron, ein weniger potentes Estrogen als das überwiegend zirkulierende Estrogen.
• (b) Die orale Therapie beinhaltet Bolusdosen, die zu hohen initialen Estrogenspiegeln, die nicht physiologisch sind, zu keinem Steady-state von zirkulierendem Serumestrogen und einem nichtphysiologischen Verhältnis von 17β-Estradiol. Estron führen.
• Angesichts der Langzeitnatur der Hormonsubstitutionstherapie ist ein Arzneimittelabgabesystem wünschenswert, das eine verbesserte Patienten-Compliance und Bequemlichkeit für die Patientin durch Herabsetzung der Dosierungshäufigkeit oder durch die Erfordernis einer weniger häufigen Dosierung fördert. Verschiedene Routen der Estrogenverabreichung wurden vorgeschlagen, einschließlich transdermaler, subkutaner und intravaginaler Verabreichung: -
• Estrogene werden über die Transdermalroute leistungsfähig resorbiert. 'First-pass'-Effekte werden vermieden, und ein physiologisches Verhältnis von 17β-Estradiol: Estron wird aufrechterhalten. Die transdermale Verabreichung von 17β- Estradiol ist deshalb der oralen Route vorzuziehen [4]. Die Patienten-Compliance und Bequemlichkeit für die Patienten wird auch verbessert. Die physikalische Größe des transdermalen Arzneimittelabgabevorrichtungssystems ist jedoch dergestalt, daß alle paar Tage eine neue Vorrichtung verwendet muß. Dies kann zu Fluktuationen der zirkulierenden Serumestrogenspiegel führen, was unpraktisch ist und zu möglichen Compliance-Problemen bei der Patientin führt.
• Die subkutane Implantation von mit 17β-Estradiol beladenen Pellets sieht eine Therapie vor, die sich über mehrere Monate erstreckt und deshalb sowohl hinsichtlich der Patienten-Compliance als auch der Bequemlichkeit für die Patientin vorteilhaft ist. Die subkutanen Implantate weisen jedoch eine Reihe von Nachteilen auf [2]: -
• (a) Zum Einsetzen der Pellets ist ein chirurgisches Verfahren erforderlich.
• (b) An dem Einsatzort kann eine Infektion entstehen.
• (c) Die Pellets sind in dem Fall, wenn sich ein Problem entwickelt, schwer zu entfernen, und jeder Entfernungsversuch erfordert eine weitere chirurgische Exploration der Stelle.
• Vielen mit der Estrogenabgabe für die Hormonsubstitutionstherapie und anderen langfristigen, Estrogen erforderlich machenden Beschwerden einhergehenden Problemen kann durch die intravaginale Verabreichung von Estrogen begegnet werden. Es ist überall bekannt, daß Steroide im allgemeinen, einschließlich Estrogenen, leistungsfähig und schnell von der vaginalen Schleimhaut resorbiert werden [6, 7]. Die vaginale Route vermeidet den unerwünschten 'First-pass'-Lebermetabolismus. Die Abgabe von Estrogen über die vaginale Route erfolgt analog zur Sekretion von Estrogen in die systemische Zirkulation durch das Ovar. Estrogene können intravaginal durch die Verwendung von Cremes, Lösungen oder Vaginaltabletten verabreicht werden [2]. Zur Erreichung einer kontrollierten Freisetzung des Estrogens, die mindestens über einen Monat gleichmäßig hinhaltend erfolgt, um sowohl die Patienten- Compliance und Bequemlichkeit für die Patientin zu verbessern, ist jedoch eine intravaginale Vorrichtung, wahlweise in der Form eines Ringes, die geeignetste Arzneimittelabgabevorrichtung. Der intravaginale Ring kann selbst hoch in die Vagina eingeführt werden, wo er vor Ort festgehalten wird.
• U.S.-Patent Nr. 3,545,439 beschreibt einen aus einem biokompatiblen Organopolysiloxan-Elastomer hergestellten und die Steroidverbindung Medroxyprogesteronacetat enthaltenden intravaginalen Ring zum Zweck des Vorsehens von Kontrazeption bei der Frau. Es ist keine Lehre vorhanden, daß eine derartige Vorrichtung für die Verabreichung von 17β-Estradiol-Precursors bei einer im wesentlichen konstanten Rate (oder einem Schema nullter Ordnung) für eine Zeitdauer von mindestens drei Wochen für die Behandlung von langfristigen, Estrogen erforderlich machenden Beschwerden im allgemeinen oder spezifischer für die Hormonsubstitutionstherapie verwendet werden können.
• Ein Artikel von Jackanicz [8] lehrt, daß drei grundlegende intravaginale Ring-Designs möglich sind, obwohl zusätzliche Design-Variationen vorhanden sind: -
• (a) Der homogene Ring, worin das Steroid in einem hydrophoben elastomeren System, typischerweise einem von Dow Corning gewerblich verfügbaren Qualitätsgrad von Silastic (Warenzeichen), homogen verteilt ist. In diesem Design ist eine hohe Arzneimittelbeladung (Loading) möglich, und folglich sind vergleichsweise große tägliche Freisetzungsraten über verlängerte Perioden erreichbar. Dieses Design geht jedoch mit einer initialen hohen Arzneimittelfreisetzung einher, wodurch ein nichtphysiologischer Spiegel des zirkulierenden Steroids in dem Plasma, gefolgt von einem Absinken der Arzneimittel- Freisetzungsrate hervorgerufen wird, wenn das Arzneimittel in den äußeren Anteilen des Ringes erschöpft ist. Folglich kann dieses Ring-Design nicht das gewünschte Schema einer kontrollierten, im wesentlichen konstanten Arzneimittel- Freisetzungsrate erreichen, was von den Fachleuten als ein Freisetzungsschema der nullten Ordnung über eine gleichmäßig hinhaltende Periode von mindestens drei Wochen, bevorzugt mehreren Monaten, erkannt werden wird.
• (b) Das Umhüllungsdesign, in welchem das Steroid in einem schmalen Band oder einem hohlen Ring zwischen einem kein Medikament enthaltenden hydrophoben elastomeren Kern oder einem Zentralelement und einer schmalen, äußeren, kein Medikament enthaltenden hydrophoben elastomeren Hülle enthalten ist. Die äußere Hülle wirkt als eine dosierende oder ratenkontrollierende Membran. Mit diesem Design werden im Vergleich zu dem homogenen Ring die 'Burst'-Effekte (die Effekte eines plötzlichen Freisetzungsstoßes) vermindert. Dieses Design hat jedoch den Nachteil, daß das Arzneimittelreservoir größenmäßig physikalisch begrenzt ist und die relativen Kerndurchmesser, das Steroidband und die ratenkontrollierende Hülle dergestalt beschaffen sind, daß wo vergleichsweise hohe tägliche Arzneimittel- Freisetzungsraten erforderlich sind, wie zum Beispiel in der Hormonsubstitutionstherapie, dieses Design nicht das erwünschte Schema einer kontrollierten, im wesentlichen konstanten, vergleichsweisen hohen täglichen Arzneimittel- Freisetzungsrate für die erwünschte Periode von mindestens drei Wochen, bevorzugt mehreren Monaten erreichen kann. Das Umhüllungsdesign ist deshalb für die Kontrazeption am geeignetsten.
• (c) Das Kern-Design, in welchem das Steroid homogen mit einem hydrophoben elastomeren Polymer zur Bildung eines homogenen Kerns vermischt ist, wobei der Kern von einer ratenkontrollierenden, kein Arzneimittel enthaltenden hydrophoben elastomeren Hülle umgeben ist. In diesem Design sind hohe Arzneimittelbeladungen (Loadings) möglich und die relativen Kerndurchmesser und die ratenkontrollierende Hülle sind dergestalt, daß im Vergleich zu dem Umhüllungsdesign eine höhere Arzneimittel-Freisetzungsrate erreicht werden kann. Die 'Burst'-Freisetzung des Arzneimittels ist im Vergleich zu dem homogenen Ring-Design reduziert, aber nicht unbedingt ausgeschaltet. Eine Freisetzung von im wesentlichen nullter Ordnung kann aufgrund des Vorliegens einer ratenkontrollierenden Hülle erreicht werden, und eine derartige Freisetzung kann aufgrund der mit diesem Design möglichen höheren Arzneimittelbeladung über mehrere Monate gleichmäßig hingehalten werden.
• Intravaginale elastomere Ringe, die zur Abgabe von 17β- Estradiol zur Verwendung in der Hormonsubstitutionstherapie bestimmt sind, sind bekannt.
• So beschreibt zum Beispiel eine Mitteilung von Englund und Mitarbeitern [9] einen intravaginalen elastomeren Ring von einem Umhüllungsdesign, der in vitro 17β-Estradiol bei einer Rate von 200 ug pro Tag freisetzt, was 17β- Estradiolspiegeln von 50 bis 200 pg pro ml im Plasma von Patientinnen entspricht. In dieser Mitteilung wird weiterhin beschrieben, daß alle die an der Studie teilnehmenden Probandinnen in den ersten 24 Stunden der Studienperiode nichtphysiologisch hohe 17β-Estradiolspiegel im Plasma aufwiesen und daß über die Studienperiode von 21 Tagen ein gradueller Abfall der Plasma-Estradiolspiegel auftrat. In dieser Studie wird nicht gelehrt, daß im wesentlichen konstante 17β-Estradiol-Plasmaspiegel aufrechterhalten werden können, selbst in der vergleichsweise kurzfristigen Studienperiode von 21 Tagen, noch liegt eine Lehre vor, die vorschlägt, daß die Vorrichtung für die Abgabe einer geeigneten 17β-Estradiol- Precursor-Verbindung verwendet werden könnte. Diese Studie gibt jedoch an, daß eine Freisetzungsrate von 17β-Estradiol von 200 ug pro Tag für die Hormonsubstitutionstherapie bei postmenopausalen Frauen zu hoch ist, da die resultierenden Plasmaspiegel von 17β-Estradiol nicht physiologisch sind, das heißt, sie überschreiten die Estrogenspiegel, die in der Follikelphase fertiler Frauen gesehen werden. In Übereinstimmung mit der Lehre von Lievertz [1] folgern die Autoren, daß eine Vorrichtung mit einer Freisetzungsrate von 50-100 ug pro Tag 17β-Estradiol eine angemessene Dosierung für die Hormonsubstitutionstherapie vorsehen würde.
• Eine Studie von Roy und Mishell [10] beschreibt einen elastomeren intravaginalen Ring, der eine Polymermatrix umfaßt, die eine Kombination aus Levonorgestrel und 17β- Estradiol in Dimethylpolysiloxan enthält. Diese Studie lehrt, daß 17β-Estradiol eine geringere Löslichkeit in und Diffusion aus dem Dimethylpolysiloxan-Elastomer aufweist als Levonorgestrel. Das Ring-Design in diesem Beispiel war vom Umhüllungstyp, der einen Außendurchmesser von 58 mm und eine Dicke von 9,5 mm aufwies und 290 ug pro Tag Levonorgestrel bzw. 180 ug pro Tag 17β-Estradiol freisetzte. Die Ringe wurden über sechs oder sieben aufeinanderfolgende 21-Tage-Zyklen untersucht. In jedem Fall rief die 17β-Estradiolresorption während der ersten paar Tage eines jeden Zyklus einen initialen Peak hervor, wonach die Plasmaspiegel schnell abfielen. Der initiale 17β-Estradiol-Serumpeak war mehr auf die 'Burst'- Freisetzung aus der äußeren Hülle als aus der Polymermatrix zurückzuführen, wonach sich der 'Burst'-Effekt während jeder Woche der Speicherung zwischen den Zyklen wieder aufbaute.
• Folglich ist das in dieser Studie gelehrte Ring-Design für die gleichmäßig hinhaltende Abgabe von 17β-Estradiol für Estrogen erforderlich machende Beschwerden, einschließlich der Hormonsubstitutionstherapie, ungeeignet.
• Eine Studie von Stumpf et al. [11] an hypoestrogenen Frauen lehrt einen intravaginalen Ring vom Umhüllungsdesign, der spezifisch zur Verwendung in der Hormonsubstitutionstherapie beabsichtigt ist. Der Ring war 9,5 mm im Querschnitt und 54 mm im Durchmesser. Das Steroidband oder der hohle Ring enthielten entweder 100, 200 oder 400 mg 17β-Estradiol. Eine. Stunde nach dem Einsetzen wurde das mittlere Serum-17β-Estradiol auf 300 pg/ml angehoben, was für eine 'Burst'-Freisetzung des Steroids charakteristisch ist, aber sich innerhalb von 24 Stunden dem Baseline-Spiegel von 24 pg/ml annäherte. Über einen Monat erhöhte sich der mittlere 17β-Estradiolspiegel minimal auf circa 50 pg/ml, und ging zu den Monaten 2 und 3 auf die Baseline zurück. Die Autoren folgerten daraus, daß dieses Design keine wirksame therapeutische Abgabe von 17β-Estradiol über eine ausreichend lange Periode vorsieht, wie es für die Hormonsubstitutionstherapie erwünscht ist.
• Stumpf et al. [11] beschreiben auch einen alternativen intravaginalen Ring von homogenem Design, der eine Polymermatrix umfaßt, die 400 mg 17β-Estradiol in Polymethylsiloxan enthält. Dieser Ring weist eine Oberfläche von 22 cm² und eine Querschnittsfläche von 48 mm² auf. Mit diesem Ring-Design wurde der initiale Serum-17β- Estradiolspiegel innerhalb von einer Stunde auf circa 700 pg/ml angehoben, wobei der Spiegel mindestens die erste Woche nach der Verabreichung bei über 300 pg/ml aufrechterhalten wurde. Trotz der Schlußfolgerung der Autoren, daß dieses Ring-Design physiologische Estradiol- Spiegel aufrechterhält, wird von den Fachleuten erkannt werden, daß derartige 17β-Estradiolspiegel nicht physiologisch sind und deshalb zur Verwendung bei der Frau, die eine Hormonsubstitutionstherapie benötigt, nicht akzeptierbar sind.
• Die Europäische Patentveröffentlichung Nr. 0 253 109 beschreibt einen intravaginalen Ring von einem Kern-Design, der zur Abgabe von 17β-Estradiol in Raten pro 24 Stunden in der Lage ist, die - wie ausgewählt - von 0,5 bis 25 ug pro Tag, bevorzugt von 4 bis 8 ug pro 24 Stunden variieren. Gemäß der darin enthaltenen Lehre können Symptome, die bei der Frau durch einen hypoestrogenen Zustand entstehen, durch bei diesen Raten abgegebenes 17β-Estradiol gelindert werden. Diese 17β-Estradiolabgaberaten sind wesentlich niedriger als diejenigen, die im allgemeinen als zur Linderung aller der mit einem hypoestrogenen Zustand einhergehenden möglichen Symptome als erforderlich erkannt werden - eine tägliche Abgaberate, wie in vitro bestimmt, zwischen 50 und 100 ug 17β-Estradiol wird im allgemeinen von den Fachleuten für eine wirksame Hormonsubstitutionstherapie als notwendig akzeptiert [1], [9], [11], [12]. Die in EP-A-0 253 109 angesprochenen Symptome beziehen sich ausschließlich auf mit dem unteren Urogentialtrakt einhergehende Symptome. Es liegt keine Lehre vor, daß eine derartig niedrige tägliche Abgaberate von 17β-Estradiol neuroendokrine und andere verschiedenartige, mit dem Hypoestrogenismus der Frau einhergehende Symptome lindern kann.
• Smith et al. [13] lehren, daß die tägliche Abgabe von 17β- Estradiol bei einer Rate zwischen 5 und 10 ug pro Tag, wie in vitro bestimmt, bei der Linderung der mit Hypoestrogenismus einhergehenden Symptomen, die sich spezifisch auf die Atrophie des vaginalen und urethralen Epithels beziehen, wirksam ist. Es liegt keine Lehre vor, daß andere mit Hypoestrogenismus einhergehende Symptome durch derartig niedrige tägliche 17β-Estradiol-Dosen gelindert werden können.
• Eine Reihe verschiedener Schwierigkeiten entstehen bei der Inkorporation von 17β-Estradiol in intravaginale Arzneimittelabgabevorrichtungen. Das Arzneimittel ist spezifisch zu polar in seiner chemischen Beschaffenheit, um in ausreichenden täglichen Mengen zur Linderung all der klinischen Symptome praktisch abgegeben werden zu können, die typischerweise mit dem Hypoestrogenismus der Frau und ganz besonders bei postmenopausalen Frauen, die eine Hormonsubstitutionstherapie mit Estrogen benötigen, einhergehen. Diese Schwierigkeiten bedeuten, daß eine tägliche Arzneimittelfreisetzung von über 50 ug 17β- Estradiol, wie in vitro bestimmt, eine für eine wirksame Hormonsubstitutionstherapie als notwendig bestätigte klinische Menge, praktisch nicht erzielt werden kann, da:
• - Eine schmale Hülle, die eine Polymermatrix mit großem Durchmesser umgibt, in großen Mengen schwer zuverlässig auf akzeptierbare Grenzen anhand von augenblicklich im Fach bekannten Verfahren herzustellen ist.
• - Eine hohe Arzneimittelkonzentration in der Polymermatrix der Vorrichtung erforderlich ist, die folglich einen sehr großen Durchmesser haben muß. Folglich ist es nicht rentabel, derartige Vorrichtungen herzustellen.
• - Der nach der Verwendung zurückbleibende hohe Arzneimittelrückstand umweltrelevante Bedenken auf kommen läßt.
• - Es nicht möglich ist, einen zusätzlichen Wirkstoff, typischerweise ein Gestagen, in bekannte intravaginale Arzneimittelabgabevorrichtungen einzuschließen.
• Gemäß einem ersten erfindungsgemäßen Aspekt ist eine intravaginale Arzneimittelabgabevorrichtung vorgesehen, die zur Verabreichung an ein weibliches Säugetier geeignet ist, wobei die Vorrichtung einen 17β-Estradiol-Precursor in einer Polymermatrix wie hierin nachstehend definiert umfaßt, wobei genannte Vorrichtung angepaßt ist, um den 17β-Estradiol-Precursor in einem Schema von im wesentlichen nullter Ordnung für eine Periode von mindestens drei Wochen und bevorzugt für mindestens drei Monate freizusetzen.
• Der 17β-Estradiol-Precursor muß:
• - eine 17β-Estradiolkomponente sein, in der die oder jede Hydroxylgruppe der 17β-Estradiolkomponente durch eine Blockierungsgruppe blockiert ist; wobei die oder jede Blockierungsgruppe so mit der 17β-Estradiolkomponente verknüpft ist, damit sie ohne weiteres aus der 17β- Estradiolkomponente in vivo entfernt werden kann und wobei die oder jede Blockierungsgruppe so ausgewählt wird, um eine Substanz zu ergeben, die für das weibliche Säugetier nicht toxisch ist, wenn sie aus der 17β-Estradiolkomponente in vivo entfernt wird.
• - ausreichende Lipophilie, wie hierin nachstehend definiert, aufweisen.
• - ausreichende Hydrophilie, wie hierin nachstehend definiert, aufweisen.
• Die 17β-Estradiol-Precursor müssen spezifisch ausreichende Lipophilie aufweisen wie durch Messung ihrer Löslichkeiten in flüssigem Silicon (Dow Corning Grade 360 Medical Fluid) bei 37ºC dergestalt direkt bestimmt, daß ihre Löslichkeiten nicht weniger als 0,1 mg pro 100 ml sein dürfen oder als Alternative wie durch Messung eines standardmäßigen k- Wertes (der hierin nachstehend definiert wird) dergestalt indirekt bestimmt wird, daß der standardmäßige k-Wert nicht weniger als 0,1 ug/Tag/mm sein darf. Eine derartige Lipophilie ist erforderlich, um eine angemessene Diffusion des Precursors durch die Vorrichtung sicherzustellen.
• Die 17β-Estradiol-Precursor müssen spezifisch eine ausreichende Hydrophilie dergestalt aufweisen, daß ihre Löslichkeiten in destilliertem Wasser bei 20ºC nicht weniger als 1 ug pro 100 ml betragen. Eine derartige Hydrophilie ist erforderlich, um sicherzustellen, daß eine angemessene Konzentration des Precursors in der wäßrigen Diffusionsschicht zwischen der Vorrichtung und dem vaginalen Epithel erreicht wird.
• Die Freisetzung von Precursor aus einer zylindrischen Vorrichtung von Kern-Design, welche eine Polymermatrix in der Form eines Kerns umfaßt, in den der 17β-Estradiol- Precursor inkorporiert ist und eine Hülle, welche den Kern umgibt, kann anhand der Crank-Gleichung beschrieben werden: -
• worin
• R = Precursor-Freisetzungsrate (ug/Tag)
• Cs = Sättigungslöslichkeit des Precursors in einer Polymermatrix (ug/ml)
• D = Diffusionskoeffizient des Precursors in einer Polymermatrix (cm²/Tag)
• π = Verteilungskoeffizient des Precursors zwischen der Polymermatrix und dem Auflösungsmedium
• l = Kernlänge (mm)
• b = Querschnittsdurchmesser der Hülle (mm)
• a = Querschnittsdurchmesser des Kerns (mm)
• Die Crank-Gleichung setzt die Precursor-Freisetzungsrate (R), unter Sink-Bedingungen, mit der Löslichkeit (Cs) und Diffundierbarkeit (D) des Precursors in der Polymermatrix, seine Verteilungsmerkmale (11) zwischen der Polymermatrix und dem Auflösungsmedium und den Ringabmessungen (l, b, a) in Beziehung. Für jeden gegebenen Precursor in jeder gegebenen Polymermatrix sind Cs, D und n konstant und können zur Bildung der Kompositkonstanten k zusammengruppiert werden: -
• k = 2 Cs · D · π
• Der k-Wert kann anhand der Crank-Gleichung auf die folgende Weise empirisch abgeleitet werden:
• Für bestimmte 17β-Estradiol-Precursor ist der k-Wert von der Kernlänge abhängig (siehe Beispiel 6 hierin nachstehend). Demgemäß wurde der k-Wert bei einer Kernlänge von 35 mm hierin nachstehend als "standardmäßiger k-Wert" bezeichnet.
• Bei der Verwendung von 17β-Estradiol-Precursors mit verbesserter Lipophilie relativ zum 17β-Estradiol selbst, handelt es sich um einen Parameter, der an der Begegnung der Schwierigkeiten beteiligt ist, die bei der Inkorporation von 17β-Estradiol selbst in intravaginale Arzneimittelabgabevorrichtungen entstehen. Jedoch nur 17β- Estradiol-Precursor, welche die oben angeführte zusätzliche physikalisch-chemische Eigenschaft einer ausreichenden Hydrophilie und die klinischen Merkmale einer ohne weiteres möglichen in vivo Umwandlung in 17β-Estradiol besitzen, ohne aufgrund dieser Umwandlung toxische Substanzen zu ergeben, sind zur Verwendung in intravaginalen Vorrichtungen zur Abgabe therapeutischer Estrogenmengen an die Frau für Beschwerden, die langfristig Estrogen erforderlich machen, einschließlich Hormonsubstitutionstherapie, geeignet. Derartige 17β- Estradiol-Precursor sind außerdem auch für die Fertilitätskontrolle geeignet. Folglich ergibt zum Beispiel 17β-Estradiol-17-valerat, ein hochhydrophober Precursor, keine nachweisbaren Blutspiegel von 17β-Estradiol in der Frau, wenn es intravaginal aus einer intravaginalen Arzneimittelabgabevorrichtung abgegeben wird, da seine Hydrophilie oder Wasserlöslichkeit zu niedrig ist. Die Erfindung definiert deshalb die Merkmale von 17β-Estradiol- Precursors und identifiziert die geeigneten Precursor dergestalt, daß eine intravaginale Arzneimittelabgabevorrichtung, die genannte Precursor enthält, therapeutische 17β-Estradiolmengen ohne irgendwelche der zuvor mit diesen Systemen in Verbindung gebrachten Nachteile an das weibliche Säugetier abgibt.
• Während es offensichtlich sein wird, daß genannte intravaginale Arzneimittelabgabevorrichtung jedwede Form und jedwede Abmessungen haben kann, die sowohl mit der intravaginalen Verabreichung an das weibliche Säugetier, einschließlich an die Frau, und mit den durch die Arzneimittelabgabekinetik auferlegten Anforderungen kompatibel ist, ist ein intravaginaler Ring eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Vorrichtung.
• Genannter Ring schließt bevorzugt eine äußere, ratenkontrollierende Hülle ein, welche die Polymermatrix in der Form eines Kerns umgibt, welche Hülle aus dem gleichen Polymer wie das der Polymermatrix oder aus jedwedem anderen geeigneten, im Fach bekannten kompatiblen Polymer hergestellt werden kann. Als Alternative schließt genannter Ring eine Hülle ein, welche die Polymermatrix in der Form eines hohlen Ringes umgibt und die Vorrichtung mit einem Zentralelement in dem Ring vorgesehen ist, welche Hülle und welches Zentralelement jeweils aus dem gleichen Polymer wie das der Polymermatrix oder aus jedem anderen im Fach bekannten geeigneten, kompatiblen Polymer hergestellt werden können.
• Die täglichen Freisetzungsraten des 17β-Estradiol- Precursors, die bis zu 1 mg pro Tag 17β-Estradiol selbst entsprechen, können bevorzugter bis zu mindestens 12 Monate in einem Schema von im wesentlichen nullter Ordnung gleichmäßig hingehalten werden.
• Genannte intravaginale Arzneimittelabgabevorrichtung schließt zusätzlich bevorzugt eine geeignete gestagene Substanz in der Polymermatrix ein, wobei die gestagene Substanz aus der Gruppe ausgewählt wird, die Norethisteron- 17-acetat und Levonorgestrel umfaßt. Genannter 17β- Estradiol-Precursor kann für die Dauer von mindestens drei Wochen und bevorzugt bis zu 12 Monaten bei Abgaberaten, die bis zu 1 mg pro Tag 17β-Estradiol selbst entsprechen in einem Schema von im wesentlichen nullter Ordnung abgegeben werden, und genannte geeignete gestagene Substanz kann für eine ähnliche Dauer bei Abgaberaten von bis zu 1 mg pro Tag abgegeben werden.
• Nach einem zweiten erfindungsgemäßen Aspekt ist die Verwendung eines geeigneten 17β-Estradiol-Precursors, wie hierin vorstehend definiert, für die Herstellung einer intravaginalen Arzneimittelabgabevorrichtung für die intravaginale Freisetzung des 17β-Estradiol-Precursors in einem Schema von im wesentlichen nullter Ordnung für mindestens drei Wochen und bevorzugt für bis zu 12 Monate bei Abgaberaten bis zu 1 mg pro Tag 17β-Estradiol selbst vorgesehen. Der Durchmesser einer ratenkontrollierenden Hülle, wenn vorliegend, ist dergestalt, daß sie innerhalb zulässiger Toleranzen anhand von zur Zeit im Fach bekannten Verfahren hergestellt werden kann.
• Nach einem dritten erfindungsgemäßen Aspekt ist ein Verfahren für die Herstellung einer intravaginalen Arzneimittelabgabevorrichtung vorgesehen, die für die Verabreichung an ein weibliches Säugetier vorgesehen ist. Genanntes Verfahren umfaßt die Schritte der Kombination eines geeigneten 17β-Estradiol-Precursors, wie hierin vorstehend definiert, eines Polymers, eines geeigneten Vernetzungsmittels und eines Härtungskatalysators zur Bildung eines Gemisches und Härtung des Gemisches zur Bildung der Polymermatrix.
• Die Polymermatrix bildet bevorzugt einen Kern, und das Verfahren umfaßt zusätzlich den Schritt des Vorsehens einer Hülle, welche die Polymermatrix umgibt. Als Alternative bildet die Polymermatrix einen hohlen Ring, und das Verfahren umfaßt die Schritte des Bildens eines Zentralelementes; Kombination des 17β-Estradiol-Precursors mit einem Polymer, einem geeigneten Vernetzungsmittel und einem Härtungskatalysator zur Bildung eines Gemisches und Härtung des Gemisches zur Bildung der Polymermatrix in der Form eines hohlen Ringes, welcher das Zentralelement umgibt und Vorsehen einer Hülle, welche die Polymermatrix umgibt. Die relativen Mengen der entsprechenden Polymermatrix- und Hüllenkomponenten werden gewählt und die Geometrie der Ringkomponenten ausgewählt, um eine tägliche Freisetzung von 17β-Estradiol-Precursor vorzusehen, der zwischen 50 und 250 und am bevorzugtesten zwischen 50 und 100 ug pro Tag 17β-Estradiol entspricht.
• Nach einem vierten erfindungsgemäßen Aspekt ist die Verwendung eines geeigneten 17β-Estradiol-Precursors, wie hierin vorstehend definiert, für die intravaginale Freisetzung des 17β-Estradiol-Precursors in einem Schema von im wesentlichen nullter Ordnung für mindestens drei Wochen und bevorzugt bis zu 12 Monaten bei Abgaberaten von bis zu 1 mg pro Tag 17β-Estradiol selbst vorgesehen.
• Erfindungsgemäß handelt es sich bei einer besonders bevorzugten Gruppe von 17β-Estradiol-Precursors um die diejenigen, die eine Acylgruppe oder mehrere Acrylgruppen besitzen, die über Ester als Blockierungsgruppen mit der Hydroxylgruppe/den Hydroxylgruppen der 17β-Estradiolkomponente verknüpft sind. Die oder jede Blockierungsgruppe ist bevorzugt eine aliphatische kurzkettige Acylgruppe unter der Voraussetzung, wenn die Acylgruppe Acetyl ist, daß die jeweilige Hydroxylgruppe nicht mit Acetyl blockiert werden kann. Die Acylgruppe ist bevorzugter die Acylkomponente einer gesättigten oder ungesättigten Monocarbon- oder Dicarbonsäure. Die eine Acylgruppe oder mehrere Acylgruppen können die 3-Stellung und/oder die 17-Stellung der 17β-Estradiolkomponente blockieren. Den Fachleuten wird bekannt sein, daß therapeutisch aktive Ester im menschlichen Plasma durch nichtspezifische Esterasen zu der entsprechenden Stammsäure und Alkohol schnell hydrolysiert werden. Im Falle der 17β-Estradiol-Precursor wird den Fachleuten offensichtlich werden, daß die Hydrolyse genannter Precursor im menschlichen Plasma 17β-Estradiol selbst ergeben werden, zusammen mit einer Säurekomponente oder mehreren Säurekomponenten, wobei die Anzahl dieser Säurekomponenten von der Anzahl an Acylgruppen abhängt, die pro Molekül des genannten Precursors vorliegen. Genannte Acylgruppen schließen gesättigte aliphatische kurzkettige (C1-5), gerade oder verzweigte Mono- oder Dicarbonsäuren, wie zum Beispiel Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Oxalyl, Malonyl, Glutaryl und Succinyl; ungesättigte aliphatische kurzkettige (C2-5), gerade oder verzweigte Monocarbon- oder Dicarbonsäuren, wie zum Beispiel Acryloyl, Propioloyl, Methacryloyl, Crotonoyl, Isocrotonoyl, Maleoyl, Fumaroyl, Citraconoyl und Mesaconoyl; carbocyclische Carbonsäuren oder andere derartige Gruppen ein, die den Fachleuten bekannt sind. Derartige Acylgruppen werden nur beispielhaft beschrieben, und es ist zur Kenntnis zu nehmen, daß der Rahmen der Erfindung durch eine derartige Beschreibung in keiner Weise eingeschränkt wird.
• Die bevorzugten 17β-Estradiol-Precursor müssen eine ausreichende lipophile Beschaffenheit dergestalt aufweisen, daß ihre Löslichkeiten in flüssigem Silicon (Dow Corning Grade 360 Medical Fluid) bei 37ºC nicht weniger als 0,1 mg pro 100 ml beträgt. Als Alternative müssen die bevorzugten 17β-Estradiolester-Precursor eine ausreichende lipophile Beschaffenheit dergestalt aufweisen, daß ihre standardmäßigen k-Werte (wie hierin vorstehend definiert) nicht weniger als 0,1 ug/Tag/mm betragen.
• Genannte Precursor müssen überdies eine hydrophile Beschaffenheit dergestalt aufweisen, daß ihre Löslichkeiten in destilliertem Wasser bei 20ºC nicht weniger als 1 ug pro 100 ml betragen.
• 17β-Estradiol-3-benzoat und 17β-Estradiol-17-valerat sind Beispiele von 17β-Estradiol-Precursors, die nicht die erforderliche Wasserlöslichkeit besitzen.
• Obwohl nicht wesentlich für die Zwecke der Erfindung, sollten genannte Precursor bevorzugt mikronisiert werden.
• Erfindungsgemäß ist eine bevorzugte Acylgruppe Acetyl oder Propionyl, und besonders bevorzugte 17β-Estradiol-Precursor sind 17β-Estradiol-17-acetat, 17β-Estradiol-3-acetat, 17β- Estradiol-17-propionat und 17β-Estradiol-3-propionat.
• Erfindungsgemäß blockiert die Acylgruppe die 3-Stellung dergestalt, daß besonders bevorzugte 17β-Estradiol- Precursor 17β-Estradiol-3-acetat und 17β-Estradiol-3- propionat sind. 17β-Estradiol-3-acetat wird am allermeisten bevorzugt.
• Geeignete Gestagene zur Verwendung in den intravaginalen Arzneimittelabgabevorrichtungen der vorliegenden Erfindung schließen Levonorgestrel und Norethisteron-17-acetat ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Erwartungsgemäß würden zu weiteren geeigneten Gestagenen Chlormadinon, Desogestrel, Gestoden, Medroxyprogesteron, Megestrol, Norgestimat und Progesteron zählen.
• Der intravaginale Ring kann aus einem biokompatiblen Polymer oder mehreren biokompatiblen Polymeren, wie zum Beispiel Elastomeren, konstruiert werden, die mit genannten 17β-Estradiol-Precursors, wie zum Beispiel Organopolysiloxanen oder Polyurethanen kompatibel sind. Dort, wo das Elastomer von dem bei Raumtemperatur vulkanisierenden Typ von Hydroxyl-terminierten Organopolysiloxanen gewählt wird, können im Fach bekannte geeignete Vernetzungsmittel und Härtungskatalysatoren erforderlich sein. Dimethylpolysiloxan-Zusammensetzungen können auch als die elastomere Komponente der intravaginalen Arzneimittelabgabevorrichtung der Erfindung verwendet werden.
• Die Geometrie der intravaginalen Arzneimittelabgabevorrichtung der Erfindung kann dergestalt gewählt werden, daß die tägliche Freisetzung des 17β- Estradiol-Precursors bis zu 1 mg pro Tag, ausgedrückt als 17β-Estradiol selbst, und bevorzugt zwischen 50 und 100 ug pro Tag, wiederum ausgedrückt als 17β-Estradiol selbst, variiert werden kann. Genannte Ringgeometrien können auch variiert werden, um die gleichzeitige Abgabe, bei therapeutisch erwünschten Raten, aus einer individuellen intravaginalen Arzneimittelabgabevorrichtung, eines geeigneten 17β-Estradiol-Precursors und einer gestagenen Substanz zu erlauben. Der Begriff "Geometrie" schließt den Gesamtdurchmesser des Ringes, den Querschnittsdurchmesser des Ringes, das Verhältnis des Kerndurchmessers zu dem Durchmesser der gesamten Vorrichtung im Querschnitt und die Länge des Kernes ein.
• Die prozentuale Beladung von in dem Kern enthaltenem 17β- Estradiol-Precursor kann von 1 Gew.-% bis über 50 Gew.-% variieren und ist nur durch die physikalischen Merkmale des Endgemisches begrenzt. Es wird den Fachleuten offensichtlich sein, daß die einzige Bedeutung genannter Arzneimittelbeladung in einer Vorrichtung von Kern- oder Umhüllungsdesign mit einer äußeren, ratenkontrollierenden Hülle darin besteht, um sicherzustellen, daß jederzeit genügend Arzneimittel vorhanden ist, damit Schema der Arzneimittelfreisetzung von im wesentlich nullter Ordnung die gesamte erforderliche Periode der gleichmäßig hinhaltenden Arzneimittelfreisetzung über aufrechterhalten werden. Um folglich die Aufrechterhaltung des Schemas der Arzneimittelfreisetzung von im wesentlichen nullter Ordnung während der Lebenszeit der Vorrichtung sicherzustellen, wird die notwendige Arzneimittelbeladung in ausreichendem Maß über dem erforderlichen Gesamtarzneimittel vorliegen, das über die definierte gleichmäßig hinhaltende Freisetzungsperiode hinweg abgegeben wird.
• Mehrere Ausführungsformen der Erfindung werden nun unter Bezugnahme auf die folgenden allgemeinen Herstellungsverfahren einer intravaginalen Arzneimittelabgabevorrichtung in der Form eines Ringes für die Abgabe eines geeigneten 17β-Estradiol-Precursors, wie hierin vorstehend definiert, entweder allein oder in Kombination mit einer gestagenen Substanz gezeigt. Dieses allgemeine Herstellungsverfahren wird unter Bezugnahme auf Beispiele 1 bis 10 erläutert. Es ist zur Kenntnis zu nehmen, daß diese Beispiele lediglich zur weiteren Veranschaulichung der Erfindung beschrieben werden und dürfen auf keinen Fall als den Rahmen genannter Erfindung einschränkend angesehen werden. Folglich wird zum Beispiel den Fachleuten offensichtlich sein, daß die Spritzgießtechnik, auf die in dem allgemeinen Herstellungsverfahren verwiesen wird, vollkommen oder teilweise durch andere Herstellungstechniken, wie zum Beispiel Extrusion, ersetzt werden können, die ein ähnliches Endprodukt hervorbringen werden.
Allgemeines Herstellungsverfahren: Kern-Design
• Ein Elastomergemisch wird durch Vermischen von 97 Gewichtsteilen eines hydrophoben elastomeren Polymers hergestellt, das circa 25 Gew.-% Diatomeenerde als Füller mit 2,5 Gewichtsteilen eines Vernetzungsmittels, n-Propylorthosilicat, enthält. Ein geeignetes hydrophobes elastomeres Polymer ist ein mit Zinn(II)-octoat gehärtetes Polydimethylsiloxanpolymer, von dem zwei geeignete Beispiele als Dow Corning QCF7 3099 und Nusil Med 7.6382 bekannt sind.
• Das so gebildete Elastomergemisch wird überdies in dem Verhältnis von 85 Gewichsteilen des Elastomergemisches, 5 Gewichtsteilen Bariumsulfat und 10 Gewichtsteilen eines 17β-Estradiol-Precursors, bevorzugt eines 17β-Estradiolesters, bevorzugter 17β-Estradiol-3-acetat, 17β-Estradiol-17-acetat, 17β-Estradiol-3-propionat oder 17β-Estradiol-17-propionat gemischt. Dadurch wird ein aktives Gemisch gebildet.
• Der Kern der intravaginalen Arzneimittelabgabevorrichtung der Erfindung wird durch Mischen von 200 Gewichtsteilen des aktiven Gemisches mit 1 Gewichtsteil eines aktivierenden Katalysators, zum Beispiel Zinn(II)-octoat hergestellt. Das resultierende Kerngemisch wird in eine Kernform gespritzt und 2 Minuten lang bei 80ºC gehärtet. Die Form wird dann geöffnet, wonach der Kern entfernt und beschnitten wird.
• Eine intravaginale Arzneimittelabgabevorrichtung in der Form eines Halbringes wird durch Mischen von 200 Gewichtsteilen des Elastomergemisches mit 1 Gewichtsteil eines aktivierenden Katalysators, wie zum Beispiel Zinn(II)-octoat hergestellt. Das resultierende Halbringgemisch wird in eine Halbringform gespritzt, die einen Kern enthält, der zuvor, wie in dem unmittelbar vorausgehenden Abschnitt beschrieben, hergestellt und 2 Minuten lang bei 80ºC gehärtet wird. Die Form wird dann geöffnet, wonach der Halbring entfernt und beschnitten wird.
• Eine intravaginale Arzneimittelabgabevorrichtung in der Form eines kompletten Ringes wird durch Mischen von 200 Gewichtsteilen des Elastomergemisches mit 1 Gewichtsteil eines aktivierenden Katalysators, wie zum Beispiel, Zinn(II)-octoat, hergestellt. Das resultierende Vollringgemisch wird in eine Vollringform gespritzt, die einen Halbring enthält, der zuvor, wie in dem unmittelbar vorausgehenden Abschnitt beschrieben, hergestellt und 2 Minuten lang bei 80ºC gehärtet wird. Die Form wird dann geöffnet, wonach der Vollring entfernt und beschnitten wird.
• Die geometrischen Merkmale des Ringes können wie erforderlich durch die Verwendung von entsprechend größenmäßig genau bemessenen Formen, wie durch die folgenden Beispiele erläutert oder durch die Verwendung von entsprechend größenmäßig genau bemessenen Extrusionsdüsen, wie den Fachleuten offensichtlich sein wird, variiert werden.
Beispiel 1
• Eine intravaginale Arzneimittelabgabevorrichtung in der Form eines Ringes mit einer nominellen täglichen in vitro Freisetzungsrate von 10 ug pro Tag 17β-Estradiol-17-acetat wurde mit einer Ringgeometrie wie in Tabelle 1 beschrieben durch Befolgen des allgemeinen Herstellungsverfahrens, wie hierin oben dargelegt, hergestellt.
Beispiel 2
• Eine intravaginale Arzneimittelabgabevorrichtung in der Form eines Ringes mit einer nominellen täglichen in vitro Freisetzungsrate von 50 ug pro Tag 17β-Estradiol-17-acetat wurde mit einer wie in Tabelle 1 beschrieben Ringgeometrie durch Befolgen des allgemeinen Herstellungsverfahrens, wie hierin oben dargelegt, hergestellt.
Beispiel 3
• Eine intravaginale Arzneimittelvorrichtung in der Form eines Ringes mit einer nominellen täglichen in vitro Freisetzungsrate von 50 ug pro Tag von 17β-Estradiol-3- acetat wurde mit einer in Tabelle 1 beschriebenen Ringgeometrie durch Befolgen des allgemeinen Herstellungsverfahrens, wie hierin oben dargelegt, hergestellt.
Beispiel 4
• Eine intravaginale Arzneimittelabgabevorrichtung in der Form eines Ringes mit einer nominellen täglichen in vitro Freisetzungsrate von 100 ug pro Tag von 17β-Estradiol-3- acetat wurde mit einer wie in Tabelle 1 beschriebenen Ringgeometrie durch Befolgen des allgemeinen Herstellungsverfahrens, wie hierin oben dargelegt, hergestellt.
Beispiel 5
• Eine intravaginale Arzneimittelabgabevorrichtung in der Form eines Ringes mit einer nominellen täglichen in vitro Freisetzungsrate von gleichzeitig 50 ug pro Tag 17β- Estradiol-3-acetat und 20 ug pro Tag der gestagenen Substanz, Levonorgestrel, wurden mit einer wie in Tabelle 1 beschriebenen Ringgeometrie durch Befolgen des allgemeinen Herstellungsverfahrens, wie hierin oben dargelegt, hergestellt.
• Die in Tabelle 1 für die Ringe von Beispielen 1-5 dargelegten nominellen in vitro Freisetzungsraten wurden unter Sink-Bedingungen von 1% (W/V) Benzalkoniumchlorid bestimmt. Diese Freisetzungsraten wurden auf die folgende Weise bestimmt. Tabelle 1. Arzneimittelbeladene Kernabmessungen für intravaginale Ringe, 9 · 54 mm, mit einer nominellen täglichen in vitro Freisetzung, unter Sink-Bedingungen, aus einem 17β-Estradiol-Precursor, entweder allein oder in Kombination mit einem Gestagen.
• Jeder Ring (n = 4) wurde in dem Auflösungsmedium in einem individuellen Kolben suspendiert, der dann verkappt, bei 37ºC in einen geeigneten Ofen gebracht und geschüttelt wurde. Das Auflösungsmedium wurde alle 24 Stunden (± 30 Minuten) gewechselt. Ein Aliquot des verwendeten Auflösungsmediums wurde anhand der Hochdruck- Flüssigkeitschromatographie (HPLC) unter Verwendung der Umkehrphasen-Säulenfüllung und UV-Nachweis (bei 235 nm für 17β-Estradiol-3-acetat und für 17β-Estradiol-3-propionat; bei 281 nm für 17β-Estradiol-17-acetat, für 17β-Estradiol- 17-propionat und für 17β-Estradiol), unter Bezugnahme auf die entsprechenden Standardlösungen analysiert. Aufgrund der Hydrolyse zu 17β-Estradiol während der Lagerung wurden die 17β-Estradiol-3-acetatspiegel durch Analyse auf sowohl 17β-Estradiol als auch 17β-Estradiol-3-acetat bestimmt. Ein verbessertes analytisches Verfahren wurde daran anschließend für 17β-Estradiol-3-acetat entwickelt - dies beinhaltet Hydrolysieren eines Aliquots von verwendetem Auflösungsmedium mit 0,5 N NaOH, um 17β-Estradiol zu ergeben, mit anschließender Pufferung vor dem Einspritzen in das HPLC-System zum Nachweis des Hydrolyse-Produktes, 17β-Estradiol, bei 281 nm unter Bezugnahme auf die entsprechenden Standardlösungen.
• Das Originalanalyseverfahren weist eine Präzision von weniger als 2% RSD (relative Standardabweichung) für 17β- Estradiol und für die 17β-Estradiol-Precursor mit der Ausnahme von 17β-Estradiol-3-acetat auf, für welches das Original- und die verbesserten Analyseverfahren Präzisionen von weniger als 4% RSD bzw. weniger als 2% RSD aufwiesen. Die Empfindlichkeit der Original- und verbesserten Analyseverfahren liegt bei 5 ug/100 ml.
• Die erneute Analyse der in Tabelle 1 anhand des Originalverfahrens angegebenen täglichen in vitro Freisetzungsrate für 17β-Estradiol-3-acetat ergibt veränderte tägliche Freisetzungsraten, die wiederum in korrigierten Precursor-enthaltenden Kernabmessungen von 2 · 10 mm, 2 · 20 mm bzw. 2 · 10 mm für die Ringe von Beispielen 3-5 resultieren, um nominell 50 ug, 100 ug bzw. 50 ug/Tag des Wirkstoffes, 17β-Estradiol-3-acetat, freizusetzen.
Beispiel 6: Mittlere tägliche in vitro Freisetzungsraten über 90 Tage (maximal)
• Die in vitro Auflösungsmerkmale der intravaginalen Ringe der Erfindung, die verschiedene 17β-Estradiol-Precursor enthalten und von einem intravaginalen Ring, der 17β- Estradiol selbst enthält, sind unter Bezugnahme auf Tabelle 2 veranschaulicht. Es wurden vier identische Ringe für jede Verbindung gemäß des allgemeinen Herstellungsverfahrens hergestellt, wobei das Elastomergemisch ein Zinn(II)-octoat-gehärtetes Polydimethylsiloxanpolymer als das hydrophobe elastomere Polymer aufweist. In allen Fällen umfassen die Ringgeometrien einen Ring mit Abmessungen von 9 mm (Querschnittsdurchmesser) · 54 mm (Außendurchmesser) und enthalten einen Kern in voller Länge (141 mm) mit einem Querschnittsdurchmesser von 2 mm. Die Ringe wurden in vitro bei einer konstanten Temperatur von 37ºC auf ihre Freisetzungsmerkmale in einem ausreichenden Volumen von jeweils jedem der folgenden Medien getestet: 0,9%iger (W/V) Kochsalzlösung, 0,133%igem (W/V) wäßrigem Benzalkoniumchlorid und 1,0%igem (W/V) wäßrigem Benzalkoniumchlorid. Das Kochsalzmedium wurde gewählt, weil die Fähigkeit eines bestimmten 17β-Estradiol-Precursors eine wesentliche Freisetzung aus einem intravaginalen Ring in Kochsalzlösung zu erreichen, als ein signifikanter Indikator seiner wahrscheinlichen in vivo Resorptionsmerkmale angesehen werden kann. Medien, die Kochsalzlösung und Benzalkonium enthalten, wurden gewählt, um "Sink-Bedingungen" in mindestens einem Medium für jeden intravaginalen Ring sicherzustellen. Es wird von den Fachleuten erkannt werden, daß sich der Begriff "Sink- Bedingungen" auf diesen Set experimenteller Bedingungen in vitro bezieht, der wirksam die aktive Hämoperfusion simuliert, die in VIVO auftritt und die in einem maximalen Arzneimittelkonzentrationsgefälle und maximaler Arzneimitteldiffusionsrate bei jeder gegebenen Zeit durch die wäßrige Grenzschicht hindurch resultiert. Ein in vitro Auflösungsexperiment kann folglich dergestalt angeordnet werden, daß die Lösungslöslichkeit des freigesetzten Arzneimittels in dem Auflösungsmedium viel größer ist als ihre Bulk-Konzentration in diesem Medium bei jeder gegebenen Zeit, zum Beispiel durch micellare Arzneimittelsolubilisierung aufgrund von Inkorporation eines oberflächenaktiven Mittels, wie zum Beispiel Benzalkoniumchlorid (BKC) bei einer Konzentration über seiner kritischen Micellenkonzentration. Tabelle 2. Mittlere tägliche Freisetzungsraten von 17β-Estradiol und 17β-Estradiol-Precursors aus intravaginalen Ringen in verschiedene Medien. Die Ringe maßen 9 · 54 mm, enthielten einen mit Arzneimittel beladenen Kern voller Länge (141 mm) mit einem Querschnittsdurchmesser von 2 mm.
• * BKC = Benzalkoniumchlorid in wäßriger Lösung
• ** Nicht nachgewiesen
• - Nicht bestimmt
• Folglich wurde jeder Ring anhand eines Fadens in einem individuell verschlossenen Kolben suspendiert, der das Auflösungsmedium enthielt, das bei einer konstanten Temperatur von 37ºC aufrechterhalten wurde. Der Inhalt des Kolbens wurde vorsichtig gerührt, um das Auftreten einer hydrostatischen Schicht auf der Oberfläche des Ringes zu verhindern. Nach 24 Stunden wurde der Ring entfernt und in einem Kolben mit frischem Auflösungsmedium von identischem Volumen anhand eines zuvor beschriebenen identischen Verfahrens suspendiert. Dieses Verfahren wurde in jedem darauffolgenden 24-Stunden-Intervall wiederholt, bis insgesamt eine maximale Zeit von 90 Tagen verstrichen war. Am Ende jeder 24-Stunden-Periode wurde sofort eine Probe des Auflösungsmediums anhand einer geeigneten analytischen Methode, typischerweise durch Hochdruck- Flüssigkeitschromatographie (siehe Beispiel 5), wie gewünscht, auf ihren Precursor-Gehalt analysiert.
• Die Daten in Tabelle 2 beziehen sich auf die mittleren täglichen in vitro Freisetzungsraten von 17β-Estradiol und verschiedenen 17β-Estradiol-Precursors wie anhand des beschriebenen Verfahrens in jedem der drei spezifizierten Freisetzungsmedien über eine kontinuierliche Periode bis zu 90 Tagen bestimmt. Sink-Bedingungen waren für die 17β-Estradiol-Precursor in 1,0%igem BKC offensichtlich. Die niedrigen Freisetzungsraten in Kochsalzlösung der stärker lipophilen 17β-Estradiol-Precursor, der Valerat- und Benzoatester, waren auf ihre intrinsisch geringen Wasserlöslichkeiten zurückzuführen. Die besten Freisetzungsraten unter Sink-Bedingungen in Kombination mit erheblichen Wasserlöslichkeiten, wie durch die Freisetzungsraten in Kochsalzlösung angezeigt, wurden für die Acetat- und Propionatester beobachtet. Folglich wies besonders 17β-Estradiol-3-acetat sowohl in BKC als auch in Kochsalzlösung aus intravaginalen Ringen von Ringgeometrie, wie in Tabelle 2 beschrieben, eine erhebliche Freisetzung auf.
• Fig. 1 der beiliegenden Zeichnungen zeigt die tägliche in vitro Freisetzung von 17β-Estradiol-17-acetat (als 17β- Estradiol) aus einem 9 · 54 mm intravaginalen Ring (Kernlänge von 141 mm und Querschnittsdurchmesser des Kerns von 2 mm) über 90 Tage in eine 1,0%ige (W/V) wäßrige Lösung aus Benzalkoniumchlorid. Der Ring wurde durch Befolgen des allgemeinen Herstellungsverfahrens, wie hierin vorstehend dargelegt, hergestellt.
• Fig. 2 der beiliegenden Zeichnungen zeigt die tägliche in vitro Freisetzung aus einem 7,6 · 56 mm Ring von 17β- Estradiol-3-acetat (als 17β-Estradiol (Kernlänge 35 mm; Querschnittsdurchmesser des Kerns 2 mm)) und Norethisteron- 17-acetat (Kernlänge 90 mm; Querschnittsdurchmesser des Kernes 2 mm) über 12 Tage in eine 1,0%ige (W/V) wäßrige Lösung (250 ml) aus Benzalkoniumchlorid. Der Ring wurde durch Befolgen des hierin vorstehend dargelegten allgemeinen Herstellungsverfahrens hergestellt.
• Die in den Figuren vorgelegten Daten bestätigen die Wirksamkeit von erfindungsgemäßen intravaginalen Arzneimittelabgabevorrichtungen bei der Freisetzung von 17β-Estradiol in vitro in einem Schema von im wesentlichen nullter Ordnung über eine bis zu 90tägige Studienperiode. Tabelle 3. Mittlere tägliche Freisetzungsraten von 17β-Estradiol-Precursors in 250 ml 1%igem (W/V) Benzalkoniumchlorid. Die 9 · 54 mm messenden Ringe enthielten einen mit Arzneimittel beladenen Kern von variierender Länge mit einem Querschnittsdurchmesser von 2 mm.
• Die Daten der Freisetzungsraten für 17β-Estradiol-3-acetat basieren auf der wasserfreien 17β- Estradiolmenge, die durch das verbesserte analytische Verfahren nachgewiesen wurden. Diese Daten wurden durch Multiplikation mit dem Korrekturfaktor 1,154 in 17β-Estradiol als 17β-Estradiol-3-acetat umgewandelt.
• Intravaginale Arzneimittelabgabevorrichtungen in der Form von Ringen wurden hergestellt, jede mit einer Ringgeometrie wie in Tabelle 3 beschrieben, durch Befolgen des hierin vorstehend dargelegten allgemeinen Herstellungsverfahrens. Tabelle 3 zeigt für diese Ringe auch in vitro Freisetzungsraten in 1%iges (W/V) Benzalkoniumchlorid und die scheinbaren beobachteten k-Werte, wenn die Kernlänge unterschiedlich ist.
• Das Auflösungsmedium wurde täglich gewechselt, wobei das hierin vorstehend dargelegte Protokoll befolgt wurde. Die mittleren täglichen Freisetzungsraten ab der zweiten Woche der Auflösungsexperimente wurden zur Bestimmung der in Tabelle 3 vorgelegten scheinbaren k-Werte verwendet.
• Es wird beobachtet, daß der scheinbare k-Wert mit der Kernlänge für 17β-Estradiol-3-acetat, 17β-Estradiol-17- acetat und 17β-Estradiol-17-propionat variiert. Es wurde deshalb beschlossen, die k-Werte bei einer Kernlänge von 35 mm zu bestimmen, und auf diese k-Werte wird hierin nachstehend als auf "standardmäßige k-Werte" verwiesen.
Beispiel 7: Löslichkeitsparameter für 17β-Estradiol und bestimmte 17β-Estradiol-Precursor.
• Der standardmäßige k-Wert wurde aus den in Beispiel 6 beobachteten mittleren Freisetzungsraten bestimmt. Das Auflösungsmedium von 1,0% (W/V) einer wäßrigen Benzalkoniumchlorid-Lösung wurde in bezug auf die verschiedenen 17β-Estradiol-Precursor dergestalt verwendet, um die Sink-Bedingungen sicherzustellen. Die relevanten Daten werden in Tabelle 4 vorgelegt.
• Die Wasserlöslichkeit wurde bei 20ºC in destilliertem Wasser bestimmt. Die relevanten Daten werden in Tabelle 5 vorgelegt.
• Die Siliconlöslichkeit wurde bei 37ºC in Dow Corning (Warenzeichen) 360 Medical Fluid bestimmt. Die relevanten Daten werden in Tabelle 5 vorgelegt.
Beispiel 8: In vitro Plasmahydrolyse
• Die Stabilität von 17β-Estradiol-3-acetat und 17β- Estradiol-17-acetat wurde im menschlichen Blut durch Inkubation bei 37ºC bei Konzentrationen von 100 pg/ml und 500 pg/ml bestimmt - diese Konzentrationen wurden gewählt, damit sie in der gleichen Größenordnung oder geringgradig höher als zirkulierende 17β-Estradiolspiegel lagen, die durch die Verwendung von einer erfindungsgemäßen intravaginalen Arzneimittelabgabevorrichtung erwartet wurden. Außerdem wurde auch eine supranormale Konzentration von 10 ng/ml untersucht.
• Proben wurden 1, 5, 10, 15, 30 und 60 Minuten und 2, 4, 6 und 24 Stunden nach Inkubationsbeginn gesammelt. Nach Sammlung einer jeden Probe wurde die Reaktion durch die Zugabe von Natriumfluorid (0,05 - 0,1 M Endkonzentration) gestoppt, das Plasma durch Zentrifugation abgetrennt und mit Hilfe von ELISA an einem Behring OPUS Plus-Instrument unter Bezugnahme auf die entsprechenden Standardlösungen auf 17β-Estradiol untersucht.
• Die Hydrolyse-Halbwertzeiten für 17&beta;-Estradiol-3-acetat und 17&beta;-Estradiol-17-acetat lagen bei < 1 Minute bzw. 4 Stunden.
Beispiel 9: In vivo Merkmale
• Die in vivo Auflösungsmerkmale von erfindungsgemäßen intravaginalen Arzneimittelabgabevorrichtungen wurden auf die folgende Weise beurteilt. Tabelle 4. Mittlere tägliche Freisetzungsraten von 17&beta;-Estradiol-Precursors aus intravaginalen Ringen in verschiedene Medien. Die 9 · 54 mm Ringe enthielten einen mit Arzneimittel beladenen Kern von 35 mm Länge mit einem Querschnittsdurchmesser von 2 mm.
• - Nicht bestimmt Tabelle 5
• * Nicht nachgewiesen
• - Nicht bestimmt
• ** Standardmäßiger k-Wert
• *** k unter Verwendung eines Kerns von 141 mm Länge 1 Zusammengestellt aus Novel Drug Delivery Systems [Neue Arzneimittelabgabesysteme]; Yie W. Chien; Marcel Dekker, Inc.
• Intravaginale Ringe, welche die 17&beta;-Estradiol-Precursor, 17&beta;-Estradiol-3-acetat oder 17&beta;-Estradiol-17-acetat enthalten, wurden nach dem allgemeinen Herstellungsverfahren hergestellt, wobei sie ein mit Zinn(II)-octoat gehärtetes Polymethylsiloxanpolymer als das hydrophobe elastomere Polymer enthalten. Die 9 · 54 mm Ringe weisen nominelle tägliche in vitro Freisetzungsraten von 115-125 oder 230-250 ug (jeweils als wasserfreies 17&beta;-Estradiol berechnet) oder 100 ug (hierin nachstehend als "120 ug" oder "240 ug" bzw. "100 ug" Ringe bezeichnet) aufgrund entsprechender Kernabmessungen von 2 · 24 mm und 2 · 47 mm und 2 · 141 mm (Querschnittsdurchmesser x Länge) auf.
• Mehrere postmenopausale Probandinnen, die vor der Teilnahme ihre Einwilligung nach Aufklärung gaben, wurden in eine 18 Wochen dauernde randomisierte Crossover-Studie aufgenommen, in der nach einer Run-in-Periode von 2 Wochen (für die Bestimmungen von Baseline-Plasmaestradiol) jede Probandin nacheinander jeweils einen 100 ug, 120 ug und 240 ug Ring erhielt, wobei zwischen nachfolgenden Ringen eine Washout-Periode von 2 Wochen eingeschaltet wurde. Die Ringe wurden am Tag 0 eingesetzt und am Tag 28 entfernt. Die Plasma-17&beta;-Estradiolspiegel wurden während der Run-in- Periode vor dem Beginn der Studie, sofort vor dem Einsetzen am Tag 0 und über die folgende vierwöchige Periode mit Ende zum Tag 28, als der Ring entfernt wurde, regelmäßig gemessen. Die beobachteten mittleren Plasma-17&beta;- Estradiolspiegel werden in Tabellen 6, 7 und 8 dargelegt.
Tabelle 6: 120 ug Ring (n = 5): 17&beta;-Estradiol-3-acetat
• Tag Mittlere Plasma-17&beta;-Estradiolspiegel (pmol/l)
• -14 46,0
• -10 49,6
• -5 43,0
• 0 48,6
• 2 431,0
• 4 394,4
• 7 364,0
• 9 359,8
• 11 350,0
• 14 371,8
• 18 321,4
• 21 338,8
• 28 284,0
• Es ist zu beobachten, daß der mittlere Baseline-17&beta;- Estradiolspiegel bei 46,8 umol/l lag und daß der mittlere 17&beta;-Estradiolspiegel nach Einsetzen des Ringes 357,24 umol/l betrug. Folglich führte der erfindungsgemäße 120 ug Ring über die 28tägige Studienperiode zu einer mittleren Steigerung des Plasma-17&beta;-Estradiols von 310,4 umol/l.
Tabelle 7: 240 ug Ring (n = 5): 17&beta;-Estradiol-3-acetat Mittlerer Plasma-17&beta;-Estradiolspiegel
• Tag (pmol/l)
• -14 46,0
• -10 49,6
• -5 43,0
• 0 35,8
• 2 817,4
• 4 697,2
• 7 676,6
• 9 667,8
• 11 645,0
• 14 671,2
• 18 667,2
• 21 642,8
• 28 665,2
• Es ist zu beobachten, daß der mittlere Baseline-17&beta;- Estradiolspiegel bei 43,6 umol/l lag und daß der mittlere 17&beta;-Estradiolspiegel nach Einsetzen des Ringes 683,37 umol/l betrug. Folglich führte der erfindungsgemäße 240 ug Ring über die 28tägige Studienperiode zu einer mittleren Steigerung des Plasma-17&beta;-Estradiols von 639,7 umol/l.
Tabelle 8: 100 ug Ring (n = 4): 17&beta;-Estradiol-17-acetat
• Mittlerer Plasma-17&beta;-Estradiolspiegel Tag (pmol/l)
• -14 46,00
• -10 49,60
• -5 43,00
• 0 55,75
• 2 193,00
• 4 110,25
• 7 103,25
• 9 91,25
• 11 89,50
• 14 95,75
• 18 87,25
• 21 104,00
• 28 102,50
• Es ist zu beobachten, daß der mittlere Baseline-17&beta;- Estradiolspiegel bei 48,59 umol/l lag und daß der mittlere 17&beta;-Estradiolspiegel nach Einsetzen des Ringes 108,53 umol/l betrug. Folglich führte der erfindungsgemäße 100 ug Ring über die 28tägige Studienperiode zu einer mittleren Steigerung des Plasma-17&beta;-Estradiols von 59,94 umol/l.
• Es ist zur Kenntnis zu nehmen, daß die erfindungsgemäßen 120 ug und 240 ug Ringe für die Linderung oder Verhütung von mit Hypoestrogenismus einhergehenden Symptomen, spezifisch für die Hormonsubstitutionstherapie und für die Induktion von Hyperestrogenismus, spezifisch für die Verhütung der Ovulation geeignet ist. Es ist auch zur Kenntnis zu nehmen, daß der erfindungsgemäße 100 ug Ring für den Hypoestrogenismus, der auf eine niedrigdosierte Hormonsubstitutionstherapie anspricht, geeignet ist und daß ein Ring mit einem größeren Kerndurchmesser selbstverständlich mehr Estradiol-Precursor freisetzen und deshalb mehr 17&beta;-Estradiol in den Blutstrom abgeben würde.
• Die in Tabellen 6-8 vorgelegten Daten bestätigen die Wirksamkeit von erfindungsgemäßen intravaginalen Arzneimittelabgabevorrichtungen durch Freisetzung von 17&beta;- Estradiol in den Blutstrom in einem Schema von im wesentlichen nullter Ordnung über die 28tägige Studienperiode.
Beispiel 10: In vivo Merkmale
• Intravaginale Ringe, die den 17&beta;-Estradiol-Precursor, 17&beta;-Estradiol-3-acetat enthalten, wurden gemäß dem allgemeinen Herstellungsverfahren hergestellt, wobei sie ein mit Zinn(II)-octoat gehärtetes Polydimethylsiloxanpolymer als das hydrophobe elastomere Polymer aufweisen. Die 9 · 54 mm Ringe weisen eine nominelle tägliche in vitro Freisetzungsrate von 57,5- 62,5 ug auf, berechnet als wasserfreies 17&beta;-Estradiol (auf das hierin nachstehend als auf einen "60 ug" Ring verwiesen wird) aufgrund von Abmessungen von 2 · 12 mm (Querschnittsdurchmesser x Länge).
• Sechs postmenopausale Probandinnen, die vor der Teilnahme ihre Einwilligung nach Aufklärung gaben, erhielten den 60 ug intravaginalen Ring. Diese Ringe wurden am Tag 0 eingesetzt und am Tag 14 entfernt. Die Plasma-17&beta;- Estradiolspiegel wurden am Tag 0 und während der 2wöchigen Periode regelmäßig gemessen, und die Ergebnisse werden in Tabelle 9 dargelegt.
Tabelle 9: 60 ug Ring (n = 6): 17&beta;-Estradiol-3-acetat
• Tag Mittlerer Plasma-17&beta;-Estradiolspiegel (pmol/l)
• 0 31,5
• 2 229,3
• 4 146,8
• 7 131,5
• 9 139,8
• 11 114,8
• 14 134,7
• Es ist zu beobachten, daß der mittlere Baseline-17&beta;- Estradiolspiegel bei 31,5 umol/l lag und daß der mittlere 17&beta;-Estradiolspiegel, nach Einsetzen des Ringes 149,48 umol/l betrug. Folglich führte der erfindungsgemäße 60 ug Ring über die 14tägige Studienperiode zu einer mittleren Steigerung des Plasma-17&beta;-Estradiols von 117,98 umol/l.
• Es ist zur Kenntnis zu nehmen, daß der erfindungsgemäße 60 ug Ring für die Linderung oder Verhütung von mit Hypoestrogenismus einhergehenden Symptomen, spezifisch für die Hormonsubstitutionstherapie, geeignet sein wird.
• Es ist auch zur Kenntnis zu nehmen, daß der 60 ug Ring des vorliegenden Beispiels und die 120 und 240 ug Ringe von Beispiel 9 eine von der Kernlänge abhängige Abgabe von 17&beta;-Estradiol in den Blutstrom in einem Schema von im wesentlichen nullter Ordnung aufweisen. Die Kernlänge kann deshalb angeglichen werden, um die erwünschten inkrementellen Plasma-17&beta;-Estradiolspiegel zur Behandlung von mit Hypoestrogenismus einhergehenden Symptomen oder zur Induktion von Hyperestrogenismus zu ergeben.
LITERATURANGABEN
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Claims (10)

1. Intravaginale Arzneimittelabgabevorrichtung mit Umhüllung oder Kern, die zur Verabreichung an ein weibliches Säugetier geeignet ist, wobei die Vorrichtung einen 17&beta;-Estradiol-Precursor in einer Polymermatrix umfaßt und eine von einer Hülle umgebene Polymermatrix aufweist, wobei die Vorrichtung angepaßt ist, um den 17&beta;-Estradiol- Precursor in einem Schema von im wesentlichen nullter Ordnung für mindestens drei Wochen freizusetzen und um bis zu 1 mg/Tag 17&beta;-Estradiol freizusetzen; wobei der Precursor eine 17&beta;-Estradiolkomponente ist, in der die oder jede Hydroxylgruppe der 17&beta;-Estradiolkomponente durch eine Blockierungsgruppe blockiert ist; wobei der Precursor eine ausreichende Lipophilie aufweist, wie entweder durch eine Löslichkeit in flüssigem Silicon von nicht weniger als 0,1 mg/100 ml oder durch einen standardmäßigen k-Wert (wie hierin vorstehend definiert) von nicht weniger als 0,1 um/Tag/mm bestimmt; wobei der Precursor ausreichend Hydrophilie aufweist, wie durch eine Löslichkeit in destilliertem Wasser von nicht weniger als 1 ug/100 ml bestimmt; wobei die oder jede Blockierungsgruppe so mit der 17&beta;-Estradiolkomponente verknüpft ist, damit sie ohne weiteres aus der 17&beta;-Estradiolkomponente in vivo entfernt werden kann; wobei die oder jede Blockierungsgruppe so ausgewählt wird, um eine Substanz zu ergeben, die für das weibliche Säugetier nicht toxisch ist, wenn sie aus der 17&beta;-Estradiolkomponente in vivo entfernt wird; wobei die oder jede Blockierungsgruppe bevorzugt eine aliphatische, kurzkettige Acylgruppe ist, unter der Voraussetzung, daß jede Hydroxylgruppe nicht mit Acetyl blockiert werden kann, wenn die Acylgruppe Acetyl ist; wobei die Acylgruppe bevorzugter die Acylkomponente einer gesättigten Monocarbon- oder Dicarbonsäure ist, die aus der Gruppe ausgewählt wird, die Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Oxalyl, Malonyl, Succinyl und Glutaryl umfaßt; oder wobei die Acylgruppe alternativ die Acylkomponente einer ungesättigten Monocarbon- oder Dicarbonsäure ist, die aus der Gruppe ausgewählt wird, die Acryloyl, Propioloyl, Methacryloyl, Crotonoyl, Isocrotonoyl, Maleoyl, Fumaroyl, Citraconoyl und Mesaconoyl umfaßt.

2. Intravaginale Arzneimittelabgabevorrichtung nach Anspruch 1, worin die Blockierungsgruppe die 3-Hydroxylgruppe der 17&beta;-Estradiolkomponente blockiert, wobei der Precursor bevorzugt 17&beta;-Estradiol-3-acetat oder 17&beta;-Estradiol-3-propionat, bevorzugter 17&beta;-Estradiol-3- acetat ist.

3. Intravaginale Arzneimittelabgabevorrichtung nach Anspruch 1, worin die Blockierungsgruppe die 17-Hydroxylgruppe der 17&beta;-Estradiolkomponente blockiert, wobei der Precursor bevorzugt 17&beta;-Estradiol-17-acetat oder 17&beta;-Estradiol-17-propionat, bevorzugter 17&beta;-Estradiol-17- acetat ist.

4. Intravaginale Arzneimittelabgabevorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin die Vorrichtung zusätzlich ein Gestagen in der Polymermatrix einschließt, wobei das Gestagen bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt wird, die Norethisteron-17-acetat und Levonorgestrel umfaßt.

5. Intravaginale Arzneimittelabgabevorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, die für die Linderung oder Verhütung von mit Hypoestrogenismus einhergehenden Symptomen, einschließlich Hormonsubstitutionstherapie vorgesehen ist, worin die Polymermatrix einen Kern bildet und die Hülle den Kern umgibt.

6. Intravaginale Arzneimittelabgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1-4, die für die Induktion von Hyperestrogenismus, einschließlich Fertilitätskontrolle geeignet ist, worin die Polymermatrix einen hohlen Ring bildet und die Vorrichtung mit einem Zentralelement in dem Ring vorgesehen ist, wobei die Hülle den hohlen Ring umgibt.

7. Verfahren zur Herstellung einer intravaginalen Arzneimittelabgabevorrichtung mit Umhüllung oder Kern, die für die Verabreichung an ein weibliches Säugetier geeignet ist, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfaßt: Kombinieren eines 17&beta;-Estradiol-Precursors, wobei der Precursor eine 17&beta;-Estradiolkomponente ist, worin die oder jede Hydroxylgruppe der 17&beta;-Estradiolkomponente durch eine Blockierungsgruppe blockiert ist; wobei der Precusor ausreichend Lipophilie aufweist, wie entweder durch eine Löslichkeit in flüssigem Silicon von nicht weniger als 0,1 mg/100 ml oder durch einen standardmäßigen k-Wert (wie hierin vorstehend definiert) von nicht weniger als 0,1 ug/Tag/mm bestimmt; wobei der Precursor ausreichend Hydrophilie aufweist, wie durch eine Löslichkeit in destilliertem Wasser von nicht weniger als 1 ug/100 ml bestimmt; wobei die oder jede Blockierungsgruppe so mit der 17&beta;-Estradiolkomponente verknüpft ist, damit sie ohne weiteres aus der 17&beta;-Estradiolkomponente in vivo entfernt werden kann und wobei die oder jede Blockierungsgruppe so ausgewählt wird, um eine Substanz zu ergeben, die für das weibliche Säugetier nicht toxisch ist, wenn sie aus der 17&beta;-Estradiolkomponente in vivo entfernt wird, mit einem Polymer, einem geeigneten Vernetzungsmittel und einem Härtungskatalysator zur Bildung eines Gemisches; Härten des Gemisches zum Bilden einer Polymer-Matrix; und

wenn die Polymermatrix einen Kern bildet, das Verfahren zusätzlich den Schritt der Bereitstellung einer die Polymermatrix umgebenen Hülle umfaßt; oder

wenn die Polymermatrix einen hohlen Ring bildet, das Verfahren zusätzlich die Schritte des Bildens eines Zentralelementes; Kombinieren des 17&beta;-Estradiol-Precursors mit dem Polymer, dem geeigneten Vernetzungsmittel und dem Härtungskatalysator zur Bildung des Gemisches und Härten des Gemisches zur Bildung der Polymermatrix in der Form des das Zentralelement umgebenden hohlen Ringes; und Vorsehen einer die Polymermatrix umgebenden Hülle umfaßt.

8. Intravaginale Arzneimittelabgabevorrichtung, die für die Verabreichung an ein weibliches Säugetier geeignet ist, wann immer sie durch ein Verfahren nach Anspruch 7 hergestellt wird.

9. Verwendung eines 17&beta;-Estradiol-Precursors in einer intravaginalen Arzneimittelabgabevorrichtung mit Umhüllung oder Kern für die Freisetzung von bis zu 1 mg/Tag 17&beta;- Estradiol in einem Schema von im wesentlichen nullter Ordnung für eine Zeitdauer von mindestens 3 Wochen, wobei der 17&beta;-Estradiol-Precursor eine 17&beta;-Estradiolkomponente ist, worin die oder jede Hydroxylgruppe der 17&beta;- Estradiolkomponente durch eine Blockierungsgruppe blockiert ist; wobei der Precursor ausreichend Lipophilie aufweist, wie entweder durch eine Löslichkeit in flüssigem Silicon von nicht weniger als 0,1 mg/100 ml oder durch einen standardmäßigen k-Wert (wie hierin nachstehend definiert) von nicht weniger als 0,1 ug/Tag/mm bestimmt; wobei der Precursor ausreichend Hydrophilie aufweist, wie durch eine Löslichkeit in destilliertem Wasser von nicht weniger als 1 ug/100 ml bestimmt; wobei die oder jede Blockierungsgruppe so mit der 17&beta;-Estradiolkomponente verknüpft ist, damit sie ohne weiteres aus der 17&beta;-Estradiolkomponente in vivo entfernt werden kann; wobei die oder jede Blockierungsgruppe so ausgewählt wird, damit sie eine Substanz ergibt, die für das weibliche Säugetier nicht toxisch ist, wenn sie aus der 17&beta;-Estradiolkomponente in vivo entfernt wird.

10. Verwendung eines 17&beta;-Estradiol-Precursors zur Herstellung einer intravaginalen Arzneimittelabgabevorrichtung mit Umhüllung oder Kern für die tägliche Freisetzung von bis zu 1 mg 17&beta;-Estradiol in einem Schema von im wesentlichen nullter Ordnung für eine Zeitdauer von mindestens drei Wochen zur Behandlung hypoestrogener Symptome, wobei der 17&beta;-Estradiol-Precursor eine 17&beta;-Estradiolkomponente ist, worin die oder jede Hydroxylgruppe der 17&beta;-Estradiolkomponente durch eine Blockierungsgruppe blockiert ist; wobei der Precursor ausreichend Lipophilie aufweist, wie entweder durch eine Löslichkeit in flüssigem Silicon von nicht weniger als 0,1 mg/100 ml oder durch einen standardmäßigen k-Wert (wie hierin vorstehend definiert) von nicht weniger als 0,1 ug/Tag/mm bestimmt; wobei der Precursor ausreichend Hydrophilie aufweist, wie durch eine Löslichkeit in destilliertem Wasser von nicht weniger als 1 ug/100 ml bestimmt; wobei die oder jede Blockierungsgruppe so mit der 17&beta;-Estradiolkomponente verknüpft ist, damit sie ohne weiteres aus der 17&beta;-Estradiolkomponente in vivo entfernt werden kann; und wobei die oder jede Blockierungsgruppe so ausgewählt wird, damit sie eine Substanz ergibt, die für das weibliche Säugetier nicht toxisch ist, wenn sie aus der 17&beta;-Estradiolkomponente in vivo entfernt wird.