DE3856508T2 - Oestrogen und Progestin enthaltende Verhütungspackungen - Google Patents
Oestrogen und Progestin enthaltende VerhütungspackungenInfo
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Description
- Diese Erfindung betrifft eine Kontrazeptiv-Packung, bei der eine Kombination von Östrogen und Progestin eingesetzt wird und worin sich eine kurze Zeitspanne mit im Verhältnis vorherrschender Östrogen-Aktivität mit einer kurzen Zeitspanne mit im Verhältnis vorherrschender Progestagen-Aktivität .
- Während der lutealen Phase des Menstruationszyklus steigen die Progesteron-Spiegel im Serum an, und im uterinen Ehdometrium treten Progesteron-vermittelte Veränderungen der Sekretion auf Es wurde gezeigt, daß das Vorhandensein von Progesteron-Rezeptoren eine notwendige Voraussetzung für eine Progesteron-Wirkung in dem Ehdometrium ist (siehe Walters, M. R. and Clark, J. H. Relationship between the quantity of progesterone receptors and the antagonism of estrogen-induced uterotropic response, Endocrinology 105: 382, 1979) und gut dokumentiert ist, daß eine Östrogen-Vorbehandlung (Priming) in der Follikelphase des Zyklus für die Entwicklung von sowohl Östrogen- als auch Progesteron-Rezeptoren verantwortlich ist (siehe Bayard, F., Damilano, S., Robel, P. and Baulien, E. E. Cytoplasmic and nuclear estradiol and progesterone receptors in human endometrium, J. Clin. Endocrinol Metab. 46: 635, 1978). Andererseits übt Progesteron einen negativen Rückkopplungseffekt auf seinen eigenen Rezeptor aus (siehe Tseng, L. and Gurpide, E. Effects of progestins on estradiol receptor levels in human endometrium, J. Clin. Endocrinol. Metab. 41: 402, 1975) und wirkt auch down-regulierend auf endometriale Östrogen-Rezeptoren, möglicherweise durch Induktion eines Östrogen- Rezeptor-regulierenden Faktors (siehe Leavitt, W. W., Okulicz, W. C., McCracken, JA, Schramm, W. S. and Robidoux, W. F. Jr. Rapid recovery of nuclear estrogen receptor and oxytocin receptor in the ovine Uterus following progesterone withdrawal, J. Steroid Biochem. 22: 686, 1985).
- Diese physiologischen Veränderungen können pharmakologisch reproduziert werden, wie durch die Induktion von Östrogen- und Progestin-Rezeptoren durch die Verabreichung von Ethinylestradiol an Frauen nach der Menopause gezeigt wurde (siehe Kleitmann, B., Bugat, R and Bayard, F. Estrogen and Progestin Regulation of the Progesterone Receptor Concentration in Human Endometrium, J. Clin. Endocrin. Metab. 49: 926, 1979). Neumanova et al. (siehe Short-Term Effects of Tamoxifen, Medroxy-progesterone Acetate, and Their Combination on Receptor Kinetics and 17beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase in Human Endometrium, Obstet. Gynecol. 66: 695, 1985) haben auch gezeigt, daß eine Verabreichung von Medroxyprogesteronacetat bei mit Östrogen vorbehandelten Frauen die Konzentration von endometrialen Progestin-Rezeptoren absenkt, während sie zur selben Zeit die Aktivität der 17beta-Hydroxysteroiddehydrogenase, einem Enzym, das für die Verstoffwechselung von Östradiol zu dem weniger wirksamen Östron verantwortlich ist, ansteigen läßt.
- In dem menschlichen Endometrium erfolgt eine komplexe Interaktion zwischen Östrogen und Progesteron oder Progestin, wobei die Progestine als anti-Östrogene wirken. Östrogen- und Progestin- Wechselwirkungen sind auch dynamisch. Beispielsweise steigert eine Verabreichung von Östrogen die Konzentration sowohl von Östrogen- als auch von Progestin-Rezeptoren auf Spitzenwerte, 7-fech oberhalb der Grundlinie, innerhalb von 3 Tagen (siehe Ekert, R. L. and Kateenellenbogen, B. S. Human Endometrial Cells in Primary Tissue Culture: Modulation of the Progesterone Receptor Level by Natural and Synthetic Estrogens in Vitro, J. Clin. Endocrinol. Metab. 52: 699, 1981). Innerhalb eines Tages trat eine dreifache Steigerung der Rezeptor-Konzentrationen auf Normale physiologische Konzentrationen an Progesteron in den ersten drei Tagen der lutealen Phase führten zu einer raschen und snignifikanten Verminderung der Östrogen-Rezeptor-Zahl (siehe Kreitmann-Gimbal, B., Bayard, F., Nixon, W. E. and Hodgen, G. D. Patterns of Estrogen and Progesterone Receptors in Monkey Endometrium During the Normal Menstrual Cycle, Steroids 35: 471, 1980). Eine exogene Verabreichung von Progesteron an Cynomolgous-Makaken supprimierte die Östrogen-Rezeptoren signifikant innerhalb von 1 bis 2 Tagen (siehe West, N. B. and Brenner, R. M. Progesterone-Mediated Suppression of Estradiol Receptors in Cynomolgous Macaque Cervix, Endometrium and Oviduct During Sequential Estradiol- Progesterone Treatment, J. Steroid Biochem. 22: 29, 1985), und Medroxyprogesteronacetat war in der Lage, die Progestin-Rezeptor-Spiegel bei Frauen vor der Menopause innerhalb von 4 Stunden signifikant zu supprimieren (siehe Neumannova M., Kauppila, A., Kivinen, S. and Vihko, R. Short-Term Effects of Tamoxifen, Medroxyprogesterone Acetate, and Their Combination on Receptor Kinetics and 17beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase in Human Endometrium, Obstet. Gynecol. 66: 695, 1985). Im Gegensatz dazu wurde gezeigt, daß Progesteron- Entzug in Gegenwart konstanter Östrogen-Konzentrationen zu einer raschen (6 bis 12 Stunden) Wiedererlangung von nuklearen Östrogen-Rezeptoren in Schaf-Endometrium führt, verbunden mit einer Östrogeninduzierten biologischen Antwort, d.h. Produktion von Oxytocin-Rezeptoren (siehe Leavitt, W. W., Okulicz, W. C., McCracken, JA, Schramm, W. S. and Robidoux, WF. Jr. Rapid recovery of nuclear estrogen receptor and oxytocin receptor in the ovine uterus following progesterone withdrawal, J. Steroid Biochem. 22: 686, 1985). Ein ähnliches Phänomen tritt bei trächtigen Meerschweinchen in Erscheinung, wenn die Östrogen-Spiegel im Verhältnis zu den Progesteron-Spiegeln vor der Geburt ansteigen (siehe Alexandrova, M. and Soloff, M. S. Oxytocin receptors and parturition in the guinea pig, Biol. Reprod. 22: 1106, 1980).
- Es scheint deshalb, daß Östrogen sowohl auf Östrogen- als auch Progestin-Rezeptor-Konzentrationen stimulierend und auf die Sensitivität des Endometriums gegenüber sowohl Östrogen als auch Progestin induzierend wirkt. Progesteron oder Progestin üben eine anti-Östrogen-Wirkung durch Verminderung von Östrogen- Rezeptoren und durch Steigerung der 17beta-Hydroxysteroiddehydrogenase-Aktivität in endometrialern Gewebe aus. Es scheint allerdings, daß die stimulierenden Effekte von Progesteron auf die Funktion des menschlichen Endometriums von kurzer Dauer sind, wahrscheinlich aufgrund einer selbst-erzeugten downRegulation von Progestin-Rezeptoren und Östrogen-Rezeptoren. Beispielsweise erreicht die Wirkung von Progesteron auf die 17beta-Hydrosteroiddehydrogenase bei 3 Tagen einen Spitzenwert, woraufhin dann in 2 bis 3 Wochen eine Suppression des Enzyms folgt (siehe Whitehead, Ml, Townsend, P. T., Pryse-Davies, J. et al. Effects of estrogens and progestins on the biochemistry and morphology of the postmenopausal endometrium, N. Engl. J. Med 305: 1599, 1981).
- Gegenwärtig ist eine Anzahl von Kontrazeptiv-Zusammensetzungen auf dem Markt, die leicht in mehrere allgemeine Typen klassifiziert werden können .Die ersten von diesen sind als monophasische Zusammensetzungen bekannt. Diese enthalten eine konstante Menge an Östrogen und Progestin. Lästige Nebwnwirkungen hängen bei diesen Pillen von dem Gleichgewicht zwischen dem Östrogen- und dem Progestin-Bestandteil der Pille ab. Beispielsweise wird bei einer Pille, bei der Progestin im Verhältnis vorherrscht, die Formulierung mit der Zeit zu einer Depletion sowohl von Östrogen- als auch Progestin-Rezeptoren führen. Das Ergebnis, das zu erwarten sein könnte, besteht in einem unterstimulierten oder atrophischen Endometrium, das schließlich entweder eine Pillen-abhängige Amenorrhoe oder eine Durchbruchblutung oder Schmierblutung aufgrund schwacher Epithelbildung verursacht. Andereseits ist bei einer Präparation mit im Verhältnis vorherrschendem Östrogen möglich, daß eine langzeitige Anwendung zu endometrialem Wachstum mit der Entwicklung von ungestütztem, fragilem Stroma und nachfolgender Schmierblutung oder Durchbruchblutung führt.
- Neuere Formulierungen, bekannt als Dreiphasenpräparate, weisen variierende Konzentrationen an Östrogen und Progestin auf, zumeist bestehen sie aus relativ konstanten Konzentrationen von Östrogen, wobei Progestin im Verlauf des Zyklus schrittweise ansteigt. Dieses Muster einer Verabreichung von Östrogen und Progestin führt zu einer Formulierung, bei der am Packungsanfang Östrogen relativ vorherrscht und die Progestagen-Aktivität zum Ende der Packung hin zunimmt. Die Stabilität des Endometriums mag mit diesen Pillen großer sein, da die Östrogen-Aktivitat zu Beginn der Packung sowohl Östrogen- als auch Progestin-Rezeptoren induziert, welche das Endometrium gegenüber den ansteigenden Konzentrationen von Progestin zum Ende der Packung hin empfindlich machen. Die Progestin-Aktivität produziert dichteres, stabileres endometriales Stroma, obwohl die relativ lange Dauer der Progestin-Exposition noch immer zur Verminderung von Östrogen- und Progestin-Rezeptoren und Aktivität zum Ende der Packung hin führen kann. Ein schwerwiegendes Problem bei dieser Art der Zusammensetzung besteht in der niedrigen Dosierung von Steroiden am Packungsanfang, was diese Pillen anfällig macht gegenüber Arzneimitell-Wechselwirkungen oder ausgelassenen Pillen, was zu einer Durchbruch-Ovulation führen kann. Am Anfang der Packung ist die kritische Zeit hinsichtlich einer Durchbruch-Ovulation, da die Verwenderin gerade ein wirkstofffreies Intervall von sieben Tagen abgeschlossen hat, in dessen Verlauf eine Follikel-Entwicklung beginnen kann. Selbst wenn keine Schwangerschaft eintritt, kann eine Durchbruch-Ovulation zu schwacher Zyklus-Kontrolle führen.
- Eine Östrogen-Ersatztherapie bei Frauen in der Menopause ist aus mehreren Gründen gerechtfertigt. Der Ersatz von Östrogen wird Hitzewallungen lindern und diese Linderung von Hitzewallungen und Nachtschweiß verbessert die Schlafmuster und trägt zu einem allgemeinen Gefühl von Wohlbefinden der Patientin bei (siehe Campbell S., Whitehead M. I. Estrogen therapy and the menopausal syndrome. In Clinics in Obstetrics and Gynecology: Band 4. The Menopause. Herausgegeben von R. B. Greenblatt, J. W. W. Studd, London, W. B. Saunders, 1977, S. 31-47; Eerlik Y., Tataryn I. V., Meldrum D. R. et al. Association of waking episodes with menopausal bot flushes. JAMA 24: 1741, 1981). Östrogen-Ersatz schützt gegen postmenopausalen Verlust von Calcium aus dem Skelett, insbesondere aus den Wirbelkörpern, wodurch Einbruch-Frakturen und dem Verlust an Körpelänge vorgebeugt wird (siehe Lindsay R., Hart D. M., Forrest, C. et al. Prevention of spinal osteoporosis in oophorectomized women. Lancet 2: 1151, 1980). Mehrere Studien haben jetzt berichtet, daß eine Langzeittherapie mit Östrogen auch mit einer Reduktion des Auftretens klassischer osteoporotischer Frakturen des Unterarms und der Hüfte einhergeht (siehe Hutchinson, T. A, Polansky, S. M., Finestein, A. Postmenopausal estrogens protect against fractures of hip and distal radius. Lancet 2: 706, 1979; Paganini-Hill, A., Ross, R. K., Gerkins, V. R. et al. A case control study of menopausal estrogen therapy in hip fractures. Annals of Internal Medicine 95: 28, 1981; Weiss N. S., Ure C. L., Ballard J. H: et al. Decreased risk of fractures of the hip and lower forearm with postmenopausal use of estrogen New England Journal of Medicine 303: 1195, 1980). Ein weiterer vorteilhafter Effekt der Langzeitanwendung von Östrogen ist die Verminderung des Risikos eines Tods aufgrund ischämischer Herzerkrankung, wahrscheinlich vermittelt durch Änderungen der Lipoprotein-Konzentrationen im Blut (siehe ROSS R. K., Paganini-Hill A., Mack T. M. et al. Menopausal estrogen therapy and protection from ischemic heart disease. Lancet 1: 858, 1981). Auch wurde gezeigt, daß Östrogen-Ersatz die Gefäßversorgung und Gesundheit der vaginalen Mukosa und der Harnwege verbessert. Der einzige bedeutsame Risikofaktor, der mit einer Verabreichung von Östrogen in den Dosierungen, die erforderlich sind, um menopausale Symptome zu lindern, verbunden ist, ist eine Hyperstimulation des Endometriums und ein erhöhtes Risiko für Krebs des Endometriums (siehe Cramer D. W., Knapp R. C. Review of epidemiologic studies of endometrial cancer and exogenous estrogen. Obstetrics and Gynecology 54: 521, 1979; Shapiro S., Coughman D. W., Sloan D., et al. Recent and past use of conjugated estrogens in relation to adenocarcinoma of the endometrium. New England Jornal of Medicine 303: 485, 1980).
- Östrogene prädisponieren für Krebs des Endometriums, indem Zellmitose und-proliferation stimuliert und das Ausmaß der DNA-Synthese und der nuklearen Östradiol-Rezeptoren im Endometrium gesteigert werden (Whitehead M. I., Townsen P. T., Pryce-Davies I., et al. Effects of estrogens and progestins on the biochemistry and morphology of the postmenopausal endometrium. New England Journal of Medicine 305: 1599, 1981; Whitehead M. I., Townsen P. T., Pryce-Davies J, et al. Actions of progestins on the morphology and biochemistry of the endometrium of postmenopausal women receiving low dose estrogen therapy. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 142: 791, 1982).
- Es wurde gezeigt, daß die zusätzliche Gabe eines Progestins über 13 Tage jeden Monat das Endometrium vor diesen stimulatorischen Wirkungen von Östrogen schützt (siehe Gambrill R. D., Jr., Massey F. M., Castaneda et al. Use of the progestogen challenge test to reduce the risk of endometrial cancer. Obstetrics and Gynecology 55: 732, 1980; Studd J. W. W, Thom M. H., Patterson M. E. L., Wade-Evans T. The prevention and treament of endometrial pathology in postmenopausal women receiving exogenous estrogens. In: Pasetto N., Paoletti R., Armbus J. L., Hrsg. The menopause and postmenopause. Lancester MPT Press. 127, 1980). Die Zugabe eines Progestins schützt das Endometrium, indem die Konzentration an nuklearen Östradiol- Rezeptoren reduziert wird und vermindert dadurch die nukleare biologische Verfügbarkeit von Östrogen, was zu einem antimitotischen Effekt führt und die DNA-Synthese verringert Progestine steigern auch die Aktivität von endometrialer Östradiol-17beta-dehydrogenase, einem Enzym, das Östradiol zu Esten, einem weniger wirksamen Östrogen, metabolisiert (siehe Whitehead M. I., Townsen P. T., Pryce-Davies J. Effects of estrogens and progestins on the biochemistry and morphology of the postmenopausal endometrium New England Journal of Medicine. 305: 1599, 1981; King R. J. B., Townsen P. T., Sittle N. C., et al. Regulation of estrogen and progesterone receptor levels in epithelium and stroma from pre and postmenopausal endometria. Journal of Steroids and Biochemistry, 16: 21, 1982; Gurpide E. Enzymatic modulation of hormonal action at the target tissue. Journal of Toxicology and Environmentel Health, 4: 249, 1978). Der Zusatz von Progestin bei einer Östrogen- Ersatztherapie kann auch zu einer Zunahme an Knochenmasse führen, wenn innerhalb von 3 Jahren nach der Menopause begonnen wurde (siehe Nachtigall L. E., Nachtigall R. H., Nachtigall R. D., et al. Estrogen replacement therapy: A 10 year prospective study in relationship to osteoporosis. Obstetrics and Gynecology 53: 277, 1979; Lindsay R., Hart D. M., Forrest C., et al. Prevention of spinal osteoporosis in oophorectomized women. Lancet 2: 1151, 1980). Allerdings wurden Bedenken über die möglichen nachteiligen Effekte von Progestin, Konzentrationen an high density lipoprotein-Cholesterin zu senken, zum Ausdruck gebracht (siehe Hirvonen E, Malkonen M, Manninen V. Effects of different progestogens on lipoproteins during postmenopausal replacement therapy. New England Journal of Medicine 304: 560,1981). Diese Cholesterin-Fraktion scheint eine protektive Wirkung auf die ischämische Herzerkrankung und Atherosklerose auszuüben. Die Erniedrigung von HDL-Cholesterin durch Progestin könnte die langfristig vorteilhaften Wirkungen von Östrogen hinsichtlich einer Verminderung des Auftretens von Myocardinfarkt zunichtemachen. Andere Nebenwirkungen von Progestinen beinhalten Akne, Brutspannen, Depression und Reizbarkeit (siehe Barrano V. P. Effect of androgen dominant and estrogen dominant oral contraceptives on acne. Cutis 14: 384, 1974; Royal College of General Practioners. Oral Contraceptives and Health: An Interim Report New York: Pitman, 1974). Da die Nebenwirkungen von Progestinen dosisabhängig zu sein scheinen, sollte die Dosis an Progestin, die als Östrogen-Ersatz in der Postmenopause verwendet wird, so gering sein wie nötig, um einen Schutz des Endometriums zu erzielen (siehe Padwick M. L. Pryce-Davies J., Whitehead M. I. A simple methold for determining the optimal dosage of progestin in postmenopausal women receiving estrogens. New England Journal of Medicine 315: 930, 1986).
- Die biologischen Wirkungen sowohl von Östrogen als auch Progestin in Zielgeweben, wie etwa dem Endometrium, sind von den Konzentrationen an Östrogen- und Progestin-Rezeptoren abhängig. Sowohl Östrogen als auch Progestine üben einen modulierenden Einfluß auf die Konzentrationen ihrer eigenen Rezeptoren aus. In der lutealen Phase des Menstruationszyklus beispielsweise steigen die Progesteron-Serumspiegel an und im uterinen Endometrium treten Progesteron-vermittelte Veränderungen der Sekretion auf. Es wurde gezeigt, daß das Vorhandensein von Progesteron-Rezeptoren eine notwendige Voraussetzung für eine Progesteron- Wirkung im Endometrium ist (siehe Walters M. R. and Clark J. H. Relationship between the quantity of progesterone receptors and the antagonism of estrogen-induced urerotropic response. Endocrinology 105: 382, 1979) und gut dokumentiert ist, daß eine Vorbehandlung mit Östrogen in der Follikelphase des Zyklus für die Entwicklung von sowohl Östrogen- als auch Progestron-Rezeptoren verantwortlich ist (siehe Bayard F., Damilano S., Robel P. and Baulieu E. E. Cytoplasmic and nuclear estradiol and progesterone receptors in human endometrium. Journal Clinical Endocrinology and Metabolism 46: 635, 1978). Andereiseits übt Progesteron einen negativen Rückkopplungseffekt auf seinen eigenen Rezeptor aus (siehe Tseng L. and Gurpide E. Effects of progestins on estradiol receptor levels in human endometrium. Journal Clinical Endocrinology and Metabolism 41: 402, 1975) und wirkt auch down-regulierend auf endometriale Östrogen-Rezeptoren, möglicherweise durch Induktion eines Östrogen-Rezeptor-regulierenden Faktors (siehe Leavitt W. W., Okulicz W. C., McCracken J. A, Schramm W. S. and Robidoux W. F., Jr. Rapid recovery of nuclear estrogen receptor and oxytocin receptor in the ovine uterus following progesterone withdrawal. Journal Steroid Biochemistry 22: 686, 1985).
- Diese physiologischen Andenken können pharmakologisch reproduziert werden, wie durch die Induktion von Östrogen- und Progestin-Rezeptoren bei Frauen nach der Menopause durch die Verabreichung von Ethinylestradiol gezeigt wurde (siehe Kreitmann, B., Bugat, R., and Bayard, F. Estrogen and Progestin Regulation of the Progesterone Receptor Concentration in Human Endometrium, J. Clin. Endocrin. Metab. 49: 926, 1979). Neumanova et al. (siehe Short-Term Effects of Tamoxifen, Medroxy-progesterone Acetate, and Their Combination on Receptor Kinetics and 17beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase in Human Endometrium, Obstet. Gynecol. 66: 695, 1985) haben auch gezagt, daß eine Verabreichung von Medroxyprogesteronacetat bei mit Östrogen vorbehandelten Frauen die Konzentration von endometrialen Progestin-Rezeptoren absenkt, während zur selben Zeit die Aktivität der 17beta-Hydroxysteroiddehydrogenase, einem Enzym, das für die Verstoffwechselung von Östradiol zu dem weniger wirksamen Östron verantwortlich ist, zunimmt.
- Im menschlichen Endometrium erfolgt eine komplexe Interaktion zwischen Östrogen und Progesteron oder Progestin, wobei die Progestine als anti-Östrogene wirken. Östrogen- und Progestin-Wechselwirkungen sind auch dynamisch. Beispielsweise steigert eine Verabreichung von Östrogen die Konzentration sowohl von Östrogen- als auch von Progestin-Rezeptoren auf Spitzenwerte, 7-fach oberhalb der Grundlinie, innerhalb von 3 Tagen (siehe Ekert, R. L. and Katzenellenbogen, B. S. Human Endometrial Cells in Primary Tissue Culture: Modulation of the Progesterone Receptor Level by Natural and Synthetic Estrogens in Vitro, J. Clin. Endocrinol. Metab. 52: 699, 1981). Innerhalb eines Tages trat eine dreifache Steigerung der Rezeptor-Konzentrationen auf Normale physiologische Spiegel an Progesteron in den ersten drei Tagen der lutealen Phase resultierten in einer raschen und signifikanten Verminderung der Östoger-Rezeptor-Zahl (siehe Kreitmann-Gimbal, B., Bayard, F., Nixon, W. E. and Hodgen, G. D. Patterns of Estrogen and Progesterone Receptors in Monkey Endometrium During the Normal Menstrual Cycle, Steroids 35: 471, 1980). Eine exogene Verabreichung von Progesteron an Cynomolgous-Makaken siprimierten Östrogen-Rezeptoren signifikant innerhalb von 1 bis 2 Tagen (siehe West, N. B. and Brenner, R. M. Progesterone-Mediated Suppression of Estradiol Receptors in Cynomolgous Macaque Cervix, Endometrium and Oviduct During Sequential Estradiol-Progesterone Treatment, J. Steroid Biochem 22: 29, 1985), und Medroxyprogesteronacetat war in der Lage, die Progestin-Rezeptor-Spiegel bei Frauen vor der Menopause innerhalb von 4 Stunden signifikant zu supprimieren (siehe Neumannova M., Kauppila, A., Kivinen, S. and Vihko, R Short-Term Effects of Tamoxifen, Medroxy-progesterone Acetate, and Their Combination on Receptor Kinetics and 17beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase in Human Endometrium, Obstet. Gynecol. 66: 695, 1985). Im Gegensatz dazu wurde gezeigt, daß Progestsron-Entzug in Gegenwart konstanter Östrogen-Spiegel zu einer raschen (6 bis 12 Stunden) Wiedererlangung von nuklearen Östrogen- Rezeptoren in Schaf-Endometrium führt, verbunden mit einer Östrogen-induzierten biologischen Antwort, d.h. Produktion von Oxytocin-Rezeptoren (siehe Leavitt, W. W., Okulicz, W. C., McCracken, JA, Schramm, W. S. and Robidoux, WP. Jr. Rapid recovery of nuclear estrogen receptor and oxytocin receptor in the ovine uterus following progesterone withdrawal, J. Steroid Biochem. 22: 686, 1985). Ein ähnliches Phänomen tritt bei trächtigen Meerschweinchen in Erscheinung, wenn die Östrogen-Konzentrationen im Verhältnis zu den Progesteron- Konzentrationen vor der Geburt ansteigen (siehe Alexandrova, M. and Soloff, M. S. Oxytocin receptors and parturition in the guinea pig, Biol. Reprod. 22: 1106, 1980).
- Deshalb scheint es, daß Östrogen stimulierend auf die Konzentrationen sowohl von Östrogen- als auch Progestin-Rezeptoren und induzierend auf die Sensitivität des Endometriums gegenüber sowohl Östrogen als auch Progestin wirkt Progesteron oder Progestin übt eine anti-Östrogen-Wirkung durch Emiedriegung der Konzentration an Östrogen-Rezeptoren und durch Steigerung der 17beta-Hydroxysteroiddehydrogenase-Aktivität in endometrialem Gewebe aus. Allerdings scheint es, daß die stimulatorischen Effekte von Progesteron auf die Funktion des menschlichen Endometriums von kurzer Dauer sind, wahrscheinlich aufgrund einer selbsterzeugten down-Regulation von Progestin-Rezeptoren (siehe Neumannova M., Kauppila A., Kivinen S. and Vihko R Short-term effects of tamoxifen, medroxyprogesterone acetate, and their combination on receptor kinetics and 17beta-Hydroxysteroid dehydrogenase in human endometrium, Obstetrics and Gynecology 66: 695, 1985; Whitehead M. I., Townsen P. T., Pryce-Davies J. et al. Effects of estrogens and progestins on the biochemistry and morphology of the postmenopausal endometrium. New England Journal of Medicine 305: 1599, 1981). Beispielsweise erreicht die Wirkung von Progesteron auf die 17beta-Hydroxysteroiddehydrogenase nach 3 Tagen Spitzenwerte, woraufhin in 2 bis 3 Wochen eine Suppression des Enzyms folgt (siehe Whitehead M. I., Townsend P. T., Pryce-Davies J. et al. Effects of estrogens and progestins on the biochemistry and morphology of the postmenopausal endometrium New England Jornal of Medicine 305: 1599, 1981).
- Die vorliegende Erfindung stellt ein Produkt zur Verfügung, das Östrogen und Progestin als ein Kombinationspräparat zum Verabreichen einer Vielzahl von Dosiereinheiten mit einer Kombination, bei der im Verhältnis die Östrogen-Aktivität vorherrscht, und zum Verabreichen einer Vielzahl von Dosiereinheiten mit einer Kombination, bei der im Verhältnis die Progestin-Aktivität vorherrscht, enthält. Im allgemeinen werden die Dosiereinheiten bei diesem Produkt für die alternierende Verabreichung einer Anzahl von Dosiereinheiten mit einer Kombination, bei der im Verhältnis die Östrogen-Aktivität vorherrscht, und eine Anzahl von Dosiereinheiten mit einer Kombination, bei der im Verhältnis die Progestin-Aktivität vorherrscht, angeordnet, wobei die Anzahl der Dosiereinheiten bevorzugterweise aus 1 bis 5 Dosiereinheiten besteht, stärker bevorzugt aus 2 bis 4 und besonders bevorzugt aus 3 Dosiereinheiten, wobei das Produkt bevorzugterweise in Gestalt von Packungen, die jeweils 20 bis 35 Dosiereinheiten enthalten, dargeboten wird.
- Das Produkt dient zur Verabreichung als ein Kontrazeptiv an Frauen im gebärfähigen Alter.
- Die vorliegende Erfindung stellt eine Kontrazeptiv-Packung zur Anwendung bei einer Frau im gebärfähigen Alter zum Zweck der Kontrazeption zur Verfügung, welche insgesamt 20 bis 35 Dosiereinheiten, jede Dosiereinheit zur aufeinanderfolgenden täglichen Verabreichung, umfaßt; wobei jede Dosiereinheit eine Kombination aus Östrogen und Progestin, die ausgewählt ist aus einer Kombination mit im Verhältnis vorherrschender Östrogen-Aktivität und einer Kombination mit im Verhältnis vorherrschender Progestin-Aktivität, umfaßt, wobei eine Vielzahl von Dosierungen mit überwiegend Östrogen-Aktivität mit einer Vielzahl von Dosierungen mit überwiegend Progestin einander abwechseln; und wobei jede Dosierung auch einen pharmazeutisch annehmbaren, inerten Trägerstoff, falls erforderlich, umfaßt.
- In einer bevorzugten Form der Erfindung werden Dosierungen mit überwiegend Östrogen-Aktivität verwendet, um die 20 bis 35 Dosiereinheiten zu beginnen und zu beenden.
- Bei einer anderen Ausführung der Erfindung können zusätzlich 7 oder 4 Dosiereinheiten in der Packung enthalten sein, welche ein Placebo oder einen anderen hormonfreien Wirkstoff umfassen können. Diese werden üblicherweise bei Beendigung der Einnahme der 21 oder 24 Dosiereinheiten eingenommen.
- Demnach wird in der vorliegenden Offenbarung eine Zusammensetzung beschrieben, die besser in der Lage ist, das Endometrium gegen das mit Östrogen verbundene Risiko einer endometrialen Hyperplasie und eines Adenokarzinoms mit einer niedrigeren Dosis von Progestin zu schützen, indem Progestin für eine kurze Zeitdauer im Wechsel mit einer kurzen Zeitdauer ohne bzw. mit reduziertem Progestin verabreicht wird. Es ist gezeigt worden, daß ein protektiver Effekt von Progestin mit der Verabreichungsdauer in Zusammenhang steht, wobei 12 bis 13 Tage pro Monat das Minimum zu sein scheinen, das für größtmöglichen Schutz erforderlich ist. Die vorliegende Zusammensetzung verabreicht eine niedrige Dosis von Progestin periodisch über den Monat mit einem Expositionsminimum von 15 Tagen.
- Die Kontrazeptiv-Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung führt zu verbesserter Zyklus- Kontrolle. Periodische Steigerungen der Östrogen-Aktivität stimulieren endometriales Wachstum und Progestin- Rezeptoren. Dies sensibilisiert das Endometrium gegenüber der nachfolgenden Progestin-Aktivität, wiche das Wachstum durch Verringerung der Östrogen-Rezeptoren und Steigerung der 17beta- Hydroxysteroiddehydrogenase begrenzt. Eine Wechselwirkung zwischen Progestin und Progestrin-Rezeptoren induziert sekretorische Veränderungen im Endometrium, die zu einem dichteren Stroma und endometrialer Stabilität führen. Eine Rückkehr zu im Verhältnis vorherrschender Östrogen-Aktivität stimuliert dann wieder Östrogen- und Progestin-Rezeptoren und erneuert die endometriale Sensibilität gegenüber Progestin. Diese push/pull-Aktivität hält die endometriale Aktivität in einem engen Bereich, abhängig von der Anzahl von Tagen mit Östrogen- und Progestagen-Aktivität.
- Die Ausgestaltung der vorliegenden Kontrazeptiv-Packung verhindert niedrige Steroid-Spiegel während des ersten Teils der 3-Phasen-Packung, welche die 3-Phasen-Zusammensetzungen anfälliger für Arznei- Wechselwirkungen und ausgelassene Pillen machen. Als ein bis tritt weniger Versagen der Pille in Bezug auf eine Schwangerschaft auf und auch die Zyklus-Kontrolle ist verbessert aufgrund geringerer Durchbruch- Ovulationen.
- Die jetzige Kontrazeptiv-Zusammensetzung erlaubt eine verbesserte Progestationswirkung mit weniger Progestin. Mit der jetzigen Zusammensetzung ist die Progestin-Dosis im Vergleich zu, den meisten monophasischen Zusammensetzungen signifikant erniedrigt, und es wird eine Steroid-Gesamtdosierung erreicht, die niedriger ist als die der gegenwärtigen triphasischen Präparate, und die vorliegende Zusammensetzung bietet sogar bessere Zyklus-Kontrolle und Wirksamkeit. Eine Reduktion der Progestin-Dosierung hat eine weniger negative Auswirkung auf die HDL-Cholesterin-Konzentrationen zur Folge. Es wurde gezeigt, daß HDL- Cholesterin protektiv gegen eine Entwicklung von Atherosklerose wirkt und, daß seine Konzentration durch Östrogen erhöht und durch Progestin erniedrigt wird.
- Die Reduktion der Progestin-Dosis, die bei der hier beschriebenen Konzeptiv-Zusammensetzung wahlweise möglich ist, führt zu einer Pille, die auch eine gute Östrogen-Wirkung hat. Deshalb handelt es sich bei dieser Zusammensetzung um eine, die zur Beherrschung von Akne, fettiger Haut und Hirsutismus gut ist und auch ein geringeres Risiko für eine pillenabhängigen Amenorrhoe hat.
- Es wird angenommen, daß die gegenwärtige Kontrazeptiv-Zusammensetzung besser in der Lage ist, eine Ovulation mit niedrigeren Dosen von Steroiden zu hemmen, da gezeigt wurde, daß eine Vorbehandlung mit Östrogen die Progesteron-Rezeptor-Konzentration in dem Hypothalamus und der anterioren Hypophyse bei etlichen Tierspezies steigert (siehe Katzenellenbogen, B. S. Dynamics of steroid hormone receptor action, Annual Rev. Physiol. 42: 17, 1980). Indem durch Verabreichung der Präparation aus Östrogen und Progestin in der alternierenden Weise der vorliegenden Methode möglich gemacht wird, daß ein periodisches Östrogen-Priming auftritt, ist es möglich, die zentralen negativen Rückkoplungswirkungen von sowohl Progestin als auch Östrogen zu vervielfältigen.
- Die Östrogene, die als ein Bestandteil bei den Verordnungen dieser Erfindung eingesetzt werden können, können jede von denen sein, die herkömmlicherweise verfügbar sind Typischerweise kann das Östrogen aus der Gruppe, die synthetische und natürliche Ostrogene umfaßt, ausgewählt sein. Die synthetischen Östrogene können beispielsweise aus Ethinylestradiol, Mestranol und Quinestranol ausgewählt sein. Von besonderem Interesse sind 17alpha-Ethinylestradiol und Ester und Ether davon. Das bevorzugte Östrogen ist 17alpha- Ethinylestradiol. Die natürlichen Östrogene können beispielsweise konjugierte Östrogene vom Pferd, Estradiol- 17beta, Estradiolvalerat, Estron, Piperazinestronsulfat, Estriol, Estriolsuccinat, Desogestrel und Polyestrolphosphat einschließen.
- Der Progestin-Bestandteil kann jede progestationsaktive Verbindung sein. Dementsprechend kann das Progestin aus Progesteron und seinen Derivaten, wie etwa z.B. 17-Hydroxyprosteron-Estern, 19-Nor-17- hydroxyprogesteron-Estern, 17alpha-Ethinyltestosteron und Derivaten davon, 17alpha-Ethinyl-1-nortestosteron und Derivaten davon, Norethindron, Norethindronacetat, Ethynodioldiacetat, Dydrogesteron, Medroxyprogesteronacetat, Nor-ethynodrel, Allylestenol, Lynestrenol, Fuingestanolacetat, Medrogeston, Norgestrienon, Dimethiderom, Ethisteron, Cyproteron, Levonorgestrel, D-Norgestrel, DL-Norgestel, D-17alpha- Acetoxy- 13beta-eyhyl-17alpha-ethinyl-gon-4-en-3-on-oxim, Cyproteronacetat, Gestoden und Norgestimat, ausgewählt sein. Bevorzugte Progestine sind Norethindron, D-Norgestrel und Norgestimat.
- In einer bevorzugten Form der Erfindung kann die Vielzahl von Dosierungen 1 bis 5 Dosiereinheiten umfassen, bevorzugterweise weiden aber 3 Dosiereinheiten eingesetzt. In einer bevorzugten Form der wechseln sich demnach 3 Dosiereinheiten mit im Verhältnis vorherrschender Östrogen-Aktivität mit 3 Dosiereinheiten mit im Verhältnis vorherrschender Progestin-Aktivität usw. bis zu einer Gesamtheit von 21 oder 24 Dosiereinheiten ab. Vier oder 7 Dosiereinheiten, die fiel von Hormon sind, sind enthalten, um dem natürlichen 28-tägigen Menstruationszyklus der Frau nahezukommen. Diese Pillen können ein Placebo oder einen anderen hormonfreien Wirkstoff umfassen. Beispiele geeigneter alternativer Wirkstoffs schließen Vitamine, wie etwa Eisen-Supplemente, ein. In Fällen, bei denen die Gesamtheit der Dosiereinheiten nicht ein Vielfaches von 3 umfaßt, kann eine entsprechende Anzahl von hormonfreien Dosiereinheiten eingeschlossen sein, um die insgesamt geforderten Einheiten zu ergeben.
- Allgemein sind die Mengen an Östrogen und Progestin, die in die Formulierung der Erfindung eingearbeitet werden, vom Typ des ausgewählten Östrogens oder Progestins abhängig. Die eingesetzten Mengen sind jedoch allgemein niedriger als jene, die bei den gegenwärtig vermarkteten Zusammensetzungen aufgrund der vorher genannten Gründe verwendet werden. In der vorliegenden Zusammensetzung bleibt die Östrogen- Konzentration konstant, während die Progestin-Konzentration herauf- oder heruntergeregelt wird, um die geforderte Dominanz von Östrogen oder Progestin zu erzeugen. Die Wahl der Menge ist abhängig vom Typ des Östrogens oder Progestins, da jedes Hormon seine eigene spezifische Aktivität aufweist.
- Typischerweise kann bei der Kontrazeptiv-Zusammensetzung die Menge an Östrogen pro Dosiereinheit von einem Minimum von 0,020 mg bis zu einem Maximum von 0,050 mg 17alpha-Ethinylestradiol oder seiner Äquivalentdosis bei anderen synthetischen oder natürlichen Östrogen reichen, und die Menge an Progestin pro Dosiereinheit kann von einem Minimum von 0,00 mg Norethindron oder seinem Äquivalent in einem synthetischen oder natürlichen Progestin bis zu einem Maximum von 1,00 mg reichen. Demnach kann die maximale Menge an Hormon über die 21-tägige Verabreichung von 6,72 mg bis 22,05 mg reichen (diese Mengen betreffen allgemein orale Dosierungen).
- Einige bevorzugte Kombinationen schließen die folgenden ein:
- 1. Drei Dosiereinheiten von 0,035 mg 17alpha-Ethinylestradiol mit 0,5 mg Norethindron, im Wechsel mit 3 Dosiereinheiten 0,035 mg 17alpha-Ethinylestradiol mit 0,75 mg Norethindron, bei einer Gesamtheit von 7 Gruppen aus 3, wobei mit der Kombination mit 0,5 mg Norethindron begonnen und aufgehört wird
- 2. Drei Dosiereinheiten mit 0,035 mg 17alpha-Ethinylestradiol und 0,5 mg Norethindron, im Wechsel mit 3 Dosiereinheiten 0,035 mg 17alpha-Ethinylestradiol und 035 mg Norethindron, wobei mit der Kombination mit 0,5 mg Norethindron begonnen und aufgehört wird.
- Die oben genannten Kombinationen können auch zu dritt oder zu viert gruppiert werden, beginnend mit Gruppen aus entweder 3 oder 4 Tagen und abschließend mit der anderen. Bäder normalen Ersatztherapie kann es vorteilhaft sein, daß die Gruppen der Kombination mit vorherrschender Östrogen-Aktivität eine Dosiereinheit mehr umfassen als die Dosiereinheiten der Kombination mit vorherrschend vice versa, beispielsweise indem die Anzahl in den Gruppen 2 wird 3 oder 3 und 4 betragt.
- Die Zusammensetzungen der Erfindung können oral, bevorzugterweise in Tablettenform, parenteral, sublingual, transdermal, intravaginal, intranasal oder buccal verabreicht weiden. Die Methode zur Verabreichung bestimmt die Typen von Östrogenen und Progestinen, die in da Formulierung zweckmäßig sind ebenso wie die Mengenpro Dosiereinheit.
- Verfahren zur transdermalen Verabreichung, einschließlich die damit verbundenen Verfahren zur Herstellung solcher Systeme, sind nach dem Stand der Technik bestens bekannt. In diesem Zusammenhang ist Bezug zu nehmen auf die US-Patente Nr. 4,752,478, 4,685,911, 4,438,139 und 4,291,014.
- Allgemein gesagt, die Formulierungen weiden gemäß herkömmlicher, bekannter Verfahren in Übereinstimmung mit der Verarbreichungsmethode hergestellt. Das heißt, die aktiven Inhaltsstoffe weiden nach bekannten Methoden in einer Form hergestellt, die zur Verabreichung pharmazeutisch annehmbar ist. Diese Inhaltsstoffe weiden in ihren erforderlichen Mengen mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen, wie etwa Additiven, Vehikeln und/oder geschmacksvebessernden Substanzen kombiniert. Diese Substanzen können als Verdünnungsmittel, Bindemittel und Schmiermittel bezeichnet weiden. Gummis, Stärken und Zucker sind ebenfalls gängige Bezeichnungen. Typische Vertreter dieser Typen von Substanzen oder Arzneistoffträger sind Mannitol, Lactosestärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Talkum, Cellulose, Glucose, Sucrose, Magnesiumcarbonat und ähnliches von pharmazeutischem Reinheitsgrad. Der aktive Inhaltsstoff/die aktiven Inhaltesstoffe können ungefähr 0,01 Gew.-% bis ungefähr 99,99 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung umfassen, und der Rest umfaßt den pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff. Der Prozentsatz an aktivem Bestandteil/aktiven Bestandteilen kann entsprechend dem Abgabesystem oder der Verabreichungsmethode variieren und wird gemäß herkömmlichen Verfahren, die nach dem Stand der Technik bekannt sind, ausgewählt.
- Demnach weiden die aktiven Bestandteile mit dem ausgewählten Trägerstoff in Verbindung gebracht und zum Beispiel im Fall einer Tablettenform in einen Apparat zum Formpressen von Tabletten eingebracht, um die Tabletten zu formen, die anschließend entsprechend der ausgewählten Art der Verordnung verpackt weiden.
- In der oralen Form der Zusammensetzung werden die Kontrazeptive bevorzugt in Form eines pharmazeutischen Kits oder einer pharmazeutischen Packung hergestellt, wobei die täglichen Dosierungen zu einer ordnungsgemäßen aufeinanderfolgenden Verabreichung angeordnet werden. Das heißt, unter einem anderen Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung auch eine pharmazeutische Packung zur Verfügung, die Kontrazeptive vom Kombinationstyp in vielfältigen Dosiereinheiten in einer synchronisierten, festgelegten Reihenfolge enthält, wobei die Reihenfolge oder Anordnung der Dosiereinheiten mit den Phasen der täglichen Verabreichung überebstimmen. Dies kann als eine Mehrfachpräpatat-Packung bekannt sein.
- Bevorzugterweise haben solche Packungen die Gestalt einer transparenten Packung mit 28 Dosiereinheiten, die der Reihe nach angeordnet sind und aus 21 oder 24 Tabletten bestehen, welche die kombinierte Östrogen/Progestin-Zusammensetzung vorbereitet für die zyklische Verordnung der Erfindung, und 7 oder 4 Placebos danach enthalten.
- Bevorzugterweise sind die Placebo-Tabletten und die Tabletten, welche die Hormone enthalten, von unterschiedlicher Farbe oder Form. Informationsangaben können auf der Verpackung mitgeliefert werden. Die Verpackung kann eine Röhre oder eine Dose oder ein Streifen sein. Die Dose kann rund, quadratisch oder andersartig geformt sein, wobei die Tabletten zur einfachen Verabreichung darin einzeln untergebracht sind. Informationsangaben können neben jeder Tablette erscheinen, welche sich auf die Tage, an denen jede Tablette eingenommen werden soll, beziehen. Irgendeine Angabe zu der Reihenfolge, in der die Tabletten einzunehmen sind, erscheint bevorzugterweise auf der Verpackung unabhängig von deren Form.
- In den nachfolgenden Beispielen werden genaue Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dargelegt. Diese beabsichtigen, die Erfindung zu veranschaulichen und beabschichtigen nicht, sie in irgendeiner Weise zu begrenzen. Alle Teilmengen und Prozente beziehen sich, wenn nicht anders angegeben, auf das Gewicht.
- Drei-Tages-Phasen mit Dosiereinheiten aus 17alpha-Ethinylestradiol (EE) 0,035 mg und Norethindron (NET) 0,5 mg, im Wechsel mit Drei-Tages-Phasen mit Dosiereinheiten aus EE 0,035 mg und NET 0,75 mg, insgesamt 7 Phasen (21 Tage oder 21 Dosiereinheiten), wobei mit der Kombination NET 0,5 mg begonnen und aufgehört wird.
- Drei-Tages-Phasen (Dosiereinheiten aus EE 0,035 mg und NET 0,5 mg), im Wechsel mit Drei-Tages-Phasen mit EE 0,035 mg und NET 035 mg, wobei mit der Kombination 0,5 mg begonnen und aufgehört wird.
- Zwei-Tages-Phasen mit Dosiereinheiten aus EE 0,035 mg, im Wechsel mit Dosiereinheiten aus EE 0,035 mg und NET 0,35 mg, wobei mit der eisten Dosiereinheit begonnen und aufgehört wird, insgesamt 24 Tage lang.
- Drei-Tages-Phasen mit Dosiereinheiten aus EE 0,035 mg und NET 0,15 mg, im Wechsel mit EE 0,035 mg und NET 0,35 mg und insgesamt 24 Tage.
- Drei-Tages- und Vier-Tages-Phasen mit jeder der oben in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Kombinationen, wobei mit entweder Drei- oder Vier-Tages-Phasen begonnen mit der anderen aufgehört wird.
- Vier-Tages- und Drei-Tages-Phasen von jeder der oben angegebenen werden hergestellt, wobei mit einer Vier- Tages-Dosiereinheit von 0,5 mg NET und 0,035 mg EE begonnen und mit 0,75 mg NET und 0,035 mg EE aufgehört wird.
- Drei-Tages- und Vier-Tages-Phasen mit jeder der oben genannten Zusammensetzungen, wobei mit einer Drei- Tages-Phase mit 0,35 mg NET mit 0,035 mg EE begonnen und mit einer Vier-Tages-Phase mit 0,5 mg NET und 0,035 mg EE aufgehört wird.
- Eintägig abwechselnde Phasen, welche die in den Beispielen 1 und 2 ausgeführten Dosiereinheiten einsetzen.
- Zweitägig wechselnde Phasen, abschließend oder beginnend mit einer einzelnen 3-Tages-Phase, welche die in den Beispielen 1 und 2 ausgeführten Dosiereinheit-Formulierungen verwenden.
- Drei-Tages-Phasen mit EE 0,035 mg und Levonogestrel (D-Norgestrel) 0,05 mg, im Wechsel mit 3-Tages- Phasen mit EE 0,035 mg und Levonorgestel 0,075 mg.
- Drei-Tages-Phasen mit EE 0,035 mg und Norgestimat 0,05 mg, im Wechsel mit FF. 0,035 mg und Norgestimat 0,075 mg.
- Drei-Tages-Phasen mit EE 0,035 mg und Norgestimat 0,05 mg, im Wechsel mit EE 0,035 und Norgestimat 0,035 mg.
- Eine Zusammensetzung wurde 2 Frauen über insgesamt 3 Zyklen verabreicht, um nachzuweisen, daß die Zykluskontrolle hinsichtlich einer Durchbruchblutung annehmbar ist. Die Test-Zusammensetzung bestand aus drei Dosiereinheiten mit 0,035 mg 17alpha-Ethinylestradiol und 0,5 mg Norethindron, im Wechsel mit drei Dosiereinheiten mit 0,035 mg 17alpha-Ethinylestradiol und 0,75 mg Norethindron, bei insgesamt 7 Dreiergruppen, wobei mit der Kombination aus 0,5 mg Norethindron begonnen und aufgehört wurde.
- Eine 23 Jahre arte Nullipara, welche drei Monate lang keinerlei hormonelle Zusammensetzung, einschließlich oraler Kontrazeptive, eingenommen hatte, erklärte sich einverstanden, die Test-Zusammensetzung der Erfindung 2 Zyklen lang einzunehmen. Die Testperson war von guter Gesundheit und rauchte nicht. Die Testperson wies keine Kontraindikationen gegen die Anwendung oraler Kontrazeptive auf und ihre Menstruationszyklen waren regelmäßig. Die Testperson begann mit der Test-Formulierung am 5. Tag ihres Zyklus (Beginn der Menstruation wird als Tag 1 festgesetzt) für 21 aufeinanderfolgende Tage (erster Zyklus), gefolgt von einem 7-tätigen Intervall, das frei von jedem Hormon war, und begann dann wieder mit der Test-Zusammensetzung für weitere 21 Tage (zweiter Zyklus). In dem ersten Zyklus hatte die Testperson keine Blutung oder Schmierblutung während der Einnahme der Test-Zusammensetzung und hatte eine Entzugsblutung, die am zweiten Tag des hormonfreien Intervalls einsetzte. Die Entzugsblutung dauerte 5 Tage und war schwächer als eine normale Menstruationsperiode, bestehend aus rötlich-brauner Schmierblutung. Mit der Entzugsblutung war kein Unwohlsein verbunden. In dem zweiten Zyklus war die Testperson ebenfalls frei von einer Blutung oder Schmierblutung unter Einnahme der Test-Zusammensetzung und hatte wieder eine bräunliche, sehr leichte Entzugsblutung, die zwei Tage nach Beendigung der Test-Zusammensetzung begann und 6 Tage dauerte. Die Testperson erlebte keine Nebenwirkungen während der beiden Test-Zyklen.
- Die Testperson war eine gesunde, 27 Jahre arte Nullipara, welche zu dieser Zeit eine kommerziell erhältliche orale Kontrazeptiv-Zusammensetzung, die 17alpha-Ethinylestradiol und DL-Norgestrel enthielt (Triphasil (Warenzeichen von Wyeth Pharmaceuticals)), einnahm. Die Testperson willigte ein, die Test- Zusammensetzung der Erfindung einen Zyklus lang einzunehmen. Die Testperson begann mit der Test- Zusammensetzung nach einem 7-tägigen hormonfreien Intervall, das auf die Einnahme der letzten Triphasil- Tablette folgte. Die Test-Zusammensetzung wurde 21 Tage eingenommen, gefolgt von einem 7-tägigen arzneifreien Intervall Die Testperson hatte keine Schmierblutung oder Blutung während der Zeit, in der sie die Test- Zusammensetzung einnahm, und erfuhr eine Entzugsblutung, die 2 Tage nach Beendigung der Einnahme da Test-Zusammensetzung einsetzte. Die Entzugsblutung dauerte 4 Tage, war schmerzlos und wie die Testperson von gleicher Menge und Farbe wie eine normale Menstruationsperiode. Bei der Testperson traten während Einnahme der Test-Zusammensetzung keine Nebenwirkungen auf.
- Beide Testpersonen beurteilten die Test-Zusammensetzung als annehmbar in Hinblick auf Zykluskontrolle, Nebenwirkungen und Menstruationsblutung.
Claims (16)
1. Empfängnisverhütende Packung, die 20 bis 35 sequenziell
zusammengestellte Einheitsdosen enthält, welche Einheitsdosen in ersten und zweiten
alternierenden Gruppen zusammengestellt sind, von denen jede aus 1 bis 5 Dosen
besteht, wobei die Einheitsdosen in der ersten Gruppe eine relativ dominante
Östrogenaktivität haben und die Einheitsdosen in der zweiten Gruppe eine
relativ dominante Progestinaktivität haben, zur täglichen Verabreichung einer
aufeinanderfolgenden Einheitsdosis an eine Frau im Gebäralter.
2. Packung nach Anspruch 1, wobei Östrogen in jeder Einheitsdosis und die
Progestinmenge bei den relativ dominanten Progestinaktivitätseinheitsdosen
größer ist als die Menge an Progestin bei den relativ dominaten
Östrogenaktivitätseinheitsdosen.
3. Packung nach Anspruch 2, wobei die Östrogenmenge jeder Einheitsdosis
konstant ist.
4. Packung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Dosen in den ersten
alternierenden Gruppen 17α-Ethinylestradiol oder einen Ester davon,
Ethinylestradiol, Mestranol, Quinestranol, ein konjugiertes Equin-Östrogen, 17β-
Estradiol, Estradiolvalerat, Estron, Estronsulfat, Piperazin-Estronsulfat,
Esteriol, Esteriolsuccinat oder Polyestrolphosphat enthalten.
5. Packung nach Anspruch 4, wobei die Einheitsdosen in den ersten
alternierenden Gruppen 17α-Ethinylestradiol enthalten.
6. Packung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die wobei die
Einheitsdosen in den zweien alternierenden Gruppen Progesteron, einen 17-
Hydroxypragesteronester, einen 19-Nor-17-Hydroxyprogesteronester, 17-
Ethinyltestosteron, 17α-Ethinyl-19-Nortestosteron oder ein Derivat davon,
Norethindron, Norethindronacetat, Ethyndioldiacetat, Dydrogesteron,
Medroxyprogesteron, Norethylnodrel, Allylestrenol, Lynoesterol, Quingestanolacetat,
Medrogeston, Norgestrienon, Demethisteron, Ethisteron, Cryproteron,
Cryproteronacetat, 1-Norgesterel, d-Norgestrel, d,l-Norgestrel, d-17β-Acetoxy-13β-
Ethyl-17α-Ethinyl-gon-4-en-3-on-Oxim, Gestoden, Norgestimat oder
Desogestrel enthalten.
7. Packung nach Anspruch 6, wobei die Einheitsdosen in den in den zweien
alternierenden Gruppen Norethindron, Norgestimat oder d-Norgestrel enthalten.
8. Packung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei jede alternierende Gruppe
aus 2 bis 4 Einheitsdosen besteht.
9. Packung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei jede alternierende Gruppe
aus 3 Einheitsdosen besteht.
10. Packung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, in der:
Die Östrogenmenge in jeder Einheitsdosis von 0,020 bis 0,050 mg
17α-Ethinestradiol oder dessen äquivalente Dosis in einem anderen
synthetischen oder natürlichen Östrogen beträgt; und die Progestinmenge in jeder
Einheitsdosis von 0,00 bis 1,00 mg Norethindron oder dessen äquivalente
Dosis in einem anderen synthetischen oder natürlichen Progestin beträgt.
11. Packung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei jede Einheitsdosis von
0,2 bis 1,0 mg Norethindron oder dessen Äquivalent in einem anderen
synthetischen oder natürlichen Progestin enthält.
12. Packung nach Anspruch 9, in der:
jede der Einheitsdosen der ersten alternierenden Gruppe 0,035 mg 17α-
Ethinylestradiol und 0,035 bis 0,5 mg Norethindron enthält; und
jede der Einheitsdosen der zweiten alternierenden Gruppe 0,035 mg 17α-
Ethinylestradiol und 0,035 bis 0,75 mg Norethindron enthält.
13. Packung nach Anspruch 9, in der:
jede der Einheitsdosen der ersten alternierenden Gruppe 0,035 mg 17α-
Ethinylestradiol und 0,5 mg Norethindron enthält; und
jede der Einheitsdosen der zweiten alternierenden Gruppe 0,035 mg 17α-
Ethinylestradiol und 0,035 mg Norethindron enthält.
14. Packung nach Anspruch 9, in der:
jede der Einheitsdosen der ersten alternierenden Gruppe 0,035 mg 17α-
Ethinylestradiol und 0,035 mg Norgestimat enthält; und
jede der Einheitsdosen der zweiten alternierenden Gruppe 0,035 mg 17α-
Ethinylestradiol und 0,005 mg Norgestimat enthält.
15. Packung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, die weiterhin eine Gruppe von
hormonfreien Einheitsdosen umfasst, die nach allen ersten und zweiten
Einheitsdosen sequentiell zusammengestellt ist, zur täglichen Verabreichung der
hormonhaltigen Einheitsdosen.
16. Packung nach Anspruch 7, die 28 Einheitsdosen enthält von denen jeweils 21
oder 24 hormonhaltige Einheitsdosen und 7 oder 4 hormonfreie Einheitsdosen
sind.
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