DE69508700T2 - Aminosäurederivat mit Anti-CCK-Aktivität - Google Patents

Aminosäurederivat mit Anti-CCK-Aktivität

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Description

    HINTERGRUND DER ERFINDUNG 1. Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Verbindung, die ein Derivat von Serin, Asparaginsäure und Glutaminsäure ist, und insbesondere auf eine Verbindung, die eine starke und selektiv kompetitive inhibitorische Wirkung auf Cholezystokinin-Rezeptoren (CCK-Rezeptoren) hat.
    • 2. Stand der Technik
  • CKK ist ein Peptidverdauungskanalhormon, das in das Blut aus dem Mukoepithelium des Zwölffingerdarmes aufgrund der Abbauprodukte der Proteine und Fette, die in der Nahrung enthalten sind, freigesetzt wird. Man weiß, daß es physiologische Wirkung einschließlich Kontraktion der Gallenblase und Anregung der Sekretion von Bauchspeicheldrüsenenzymen in Folge der Bindung mit Rezeptoren zeigt. Es wurde klar, daß CCK auch im Gehirn und anderen Komponenten des Zentralnervensystems vorkommt. CCK ist folglich als ein Cerebrointestinalpeptidhormon bekannt geworden, daß die Wirkung eines Neurotransmitters ebenso wie die Wirkung eines Verdauungskanalhormones hat. Beispiele seiner Wirkung, über die berichtet worden ist, schließen die Förderung der extrapankreatischen Sekretion, Förderung der Gallenblasenkontraktion, Förderung der Darmperistaltik, Hemmung der Dünndarmabsorption und erhöhte Magensäuresekretion ein. Peptide wie CCK58, CCK39, CCK33 und CCK8 können aus Gewebe isoliert werden. Die Strukturen dieser Peptide haben Merkmale ebenso wie die vier C-terminalen Aminosäurereste von Gastrin, einem anderen Verdauungskanalhormon.
  • Kürzlich ist die Existenz eines peripheren Rezeptors in der Form von CCK-A und eines zentralen Rezeptors in der Form von CCK-B in Folge der mit CCK und CCK-Rezeptoren zusammenhängenden Forschung geklärt worden. Verschiedene physiologische Wirkungen sind in bezug auf Substanzen berichtet worden, die diese Rezeptoren kompetitiv inhibieren. Beispielsweise weiß man von Substanzen, die CCK-A-Rezeptoren kompetitiv inhibieren, daß sie Wirkungen, die extrapankreatische Sekretionen hemmen, Wirkungen, die Gallenblasenkontraktion hemmen, Wirkungen, die Magenausscheidung fördern, und Wirkungen, die Darmbewegung hemmen, haben, während man von Substanzen, die CCK-B-Rezeptoren kompetitiv inhibieren, weiß, daß sie Antiulkuswirkungen haben. Folglich können Substanzen, die CCK-Rezeptoren kompetitiv inhibieren, bei der Behandlung von Erkrankungen wie Pankreatitis, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Verdauungsgeschwüren, Gallenblasendysfunktion und Dickdarmentzündung nützlich sein (ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung Nr. 62-181246, ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung Nr. 63-201156, ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung Nr. 2-111774 usw.).
  • Vor allem gibt es, da diese Substanzen die wichtige Wirkung des Anregens der pankreatischen Enzyme in bezug auf die Bauchspeicheldrüse haben, eine starke Möglichkeit, daß CCK die Bindung mit Rezeptoren als einen der Faktoren des Auftretens und der Entwicklung von akuter Pankreatitis vermittelt. An sich wird von Wirkstoffen, die CCK-Rezeptoren kompetitiv inhibieren, behauptet, bei der Behandlung von Pankreatitis nützlich zu sein. Basierend auf diesem Hintergrund ist über zahlreiche Verbindungen berichtet worden, die spezifisch und kompetitiv CCK-Rezeptoren inhibieren, und ihre klinische Anwendung hat beträchtliche Aufmerksamkeit auf sich gezogen. Beispielsweise werden Glutaminsäurederivat CR-1505 (Loxiglumide, ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung Nr. 62-181246) und Benzodiazepinderivat FK-480 (ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung Nr. 2-111774), die beide Substanzen sind, die CCK-A-Rezeptoren kompetitiv inhibieren, als nützliche therapeutische Pankreatitisarzneimittel betrachtet.
  • Beispielsweise beschreibt Dokument EP-A-0 383 690 Derivate der 2-Aminoglutarsäure, unter denen die Verbindung (4S)-4-(((1H-Indol-2-yl)-carbonyl)- amino)-5-(((2-methoxyphenyl)phenylmethyl)amino)-5-oxo-valeriansäure CCK-Antagonistwirksamkeit zeigt.
  • Beispielsweise beschreiben die Dokumente WO 89/02431 und US 5.346.907 eine Gruppe von Verbindungen, die CCK und Gastrin entgegenwirken, unter ihnen N-(3'-Chinolylcarbonyl)-(2R,3S)-(O-methyl)threonin-di-n-pentylamid.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, ein Serin-, Asparaginsäure- oder Glutaminsäurederivat mit inhibitorischer Wirksamkeit in bezug auf CCK und mit einer Wirkung zur Verfügung zu stellen, die selektiv und kompetitiv CCK-A- Rezeptoren inhibiert. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es nämlich, ein Serin-, Asparaginsäure- oder Glutaminsäurederivat zur Verfügung zu stellen, daß als kompetitiver Inhibitor von CCK-Rezeptoren in Form eines pharmazeutischen Produktes wirksam ist, das nützliche und neuartige Wirkung in bezug auf die Verhinderung und Behandlung von Pankreatitis, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Zwölffingerdarmgeschwüren, Magengeschwüren, Verdauungsgeschwüren, Dickdarmentzündung, Gallenblasendysfunktion usw. hat.
  • Dementsprechend liefert die vorliegende Erfindung ein Aminosäurederivat, das durch die folgende Formel (1) dargestellt ist:
  • worin
  • m eine Ganzzahl von 1 bis 3 ist;
  • n eine Ganzzahl 0 oder 1 ist;
  • A CH oder ein N-Atom darstellt und zusammen mit dem an die Carbonylgruppe gebundenen N-Atom einen Piperidinring oder einen Piperazinring bildet;
  • R&sub1; unabhängig voneinander eine unverzweigt- oder verzweigt-kettige Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist; eine Cycloalkylgruppe, die 3 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist; eine Phenylgruppe, die unsubstituiert oder mit einem Halogenatom oder mit einer Alkoxygruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, substituiert ist; oder eine Pyridylgruppe darstellt oder zwei R&sub1; zusammen mit der Gruppe > CH-, an die sie gebunden sind, eine Dibenzo[a,d]cycloheptenylgruppe oder eine Fluorenylgruppe bilden,
  • R&sub2; eine mit einer Carboxyl- oder substituierten Carboxylgruppe substituierte Phenylgruppe; eine mit einer Carboxyl- oder substituierten Carboxylgruppe substituierte Pyridylgruppe; eine mit einer Carboxyl- oder substituierten Carboxylgruppe substituierte Pyrazylgruppe; ein mit einer Carboxyl- oder substituierten Carboxylgruppe substituiertes Oxazolyl; ein mit einer oder zwei Carboxyl- oder substituierten Carboxylgruppen substituiertes Triazolyl oder eine Phosphonopyridylgruppe darstellt und
  • R&sub3; eine Indolylgruppe, die unsubstituiert oder mit einem aus der Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert ist, die aus einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Methoxycarbonylethylgruppe besteht, und deren pharmazeutisch akzeptable Salze darstellt.
    • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Verbindung der oben erwähnten allgemeinen Formel (1) ist ein Derivat von Serin, das in der folgenden Formel (2) gezeigt ist:
  • von Asparaginsäure, die in der folgenden Formel (3) gezeigt ist:
  • von Glutaminsäure, die in der folgenden Formel (4) gezeigt ist:
  • Folglich wird das Grundgerüst der Verbindung der allgemeinen Formel (1) mit der folgenden allgemeinen Formel dargestellt:
  • Da die Verbindung der vorliegenden Erfindung ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in der 2-Position in ihrem Grundgerüst aufweist, wird sie in Form einer racemischen Verbindung oder eines Enatiomers erhalten.
  • In dem Fall, wo A CH in der oben erwähnten allgemeinen Formel (1) ist, stellt A zusammen mit dem N einen Piperidinring dar. Alternativ stellt in dem Fall, wo A ein N-Atom ist, A zusammen mit dem N einen Piperazinring dar. Diese Ringe bilden die folgenden Gruppen:
  • falls R&sub1; eine Phenylgruppe ist.
  • Außer der oben erwähnten Phenylgruppe ist R&sub1; vorzugsweise eine unverzweigt- oder verzweigt-kettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie eine Butylgruppe oder Isopropylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe wie eine Cyclohexylgruppe. Ein Beispiel einer substituierten Phenylgruppe ist eine Phenylgruppe, die mit einem Halogenatom oder einer Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und vorzugsweise eine Phenylgruppe, die mit einem Fluoratom oder einer Methoxygruppe substituiert ist. Die Dibenzo[a,d]cycloheptenylgruppe oder Fluorenylgruppe kann substituiert sein. Beispiele der Ausgangsmaterialien mit diesen Gruppen werden später in den Herstellungsbeispielen beschrieben.
  • In einer Ausführung der vorliegenden Erfindung ist R&sub2; eine Gruppe, die mit der Thiogruppe (-S-) verbunden ist, welche aus der -OH-Gruppe des Serins überführt wurde. Die β-Carboxylgruppe der Asparaginsäure und die γ-Carboxylgruppe der Glutaminsäure können ebenfalls in -CH&sub2;OH-Gruppen durch Reduktion überführt werden, und diese OH-Gruppe kann in eine Thiogruppe (-S-) in derselben Weise wie die OH-Gruppe des Serins überführt werden.
  • In einer anderen Ausführung der vorliegenden Erfindung wird die terminale Hydroxygruppe des Serins durch Beteiligung an der Bildung einer Triazolylgruppe ersetzt, die ein Beispiel von R&sub2; ist. Die β-Carboxylgruppe der Asparaginsäure und die γ-Carboxylgruppe der Glutaminsäure werden in -CH&sub2;OH-Gruppen durch Reduktion überführt, und diese Hydroxygruppe wird durch Beteiligung an der Bildung einer Triazolylgruppe in derselben Weise wie die Hydroxygruppe des Serins ersetzt. In diesem Fall ist, da eine -CH&sub2;- Gruppe hinzugefügt wird, m der aus Asparaginsäure abstammenden Verbindung von Formel (1) 2 und m der aus Glutaminsäure abstammenden Verbindung von Formel (1) 3. Außerdem sind in dem Fall von Verbindungen, in denen m 2 oder 3 ist, die Verbindungen Derivate von Asparaginsäure oder Glutaminsäure, in denen die oben erwähnte Hydroxygruppe durch eine Carboxypyridylthiogruppe ersetzt wird.
  • In Folge der Überführung der β- und γ-Carboxylgruppe von Asparaginsäure und Glutaminsäure in 4-Methoxycarbonyloxazol-5-yl-Gruppen durch direkte Reaktion mit Methylisocyanoacetat, werden sie in eine Carboxyoxazolylgruppe überführt, die ein Beispiel der R&sub2;-Gruppe ist. In dem Fall ist in der resultierenden Verbindung der Formel (1), die von Asparaginsäure oder Glutaminsäure abstammt, m 1 bzw. 2.
  • Gemäß einer Ausführung der vorliegenden Erfindung ist R&sub3; eine Indolylgruppe und vorzugsweise eine Indolyl-2-yl-Gruppe. Beispiele der Substituentgruppen der Indolylgruppe schließen ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und eine Methoxycarbonylethylgruppe ein. Das Halogenatom ist vorzugsweise ein Chloratom, während die Alkoxygruppe vorzugsweise eine Methoxygruppe ist.
  • Gemäß einer Ausführung der vorliegenden Erfindung ist in Formel (1) m 1, n ist 2, und A, R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; sind wie unten gezeigt. (Tabelle 1) (Fortsetzung Tabelle 1) (Fortsetzung Tabelle 1)
  • Gemäß einer weiteren Ausführung der vorliegenden Erfindung ist A ein N-Atom, R ist eine Phenylgruppe, n ist 0, R&sub3; ist:
  • und m und R&sub2; sind wie unten angegeben.
  • Bei der Herstellung der Verbindung der vorliegenden Erfindung wird N-t-Butoxycarbonyl-O-tetrahydropyranyl-L-serin, dargestellt durch die folgende Formel:
  • (worin Boc eine t-Butoxycarbonyl-Gruppe darstellt, R&sub1;&sub1; eine Tetrahydropyranyl- Gruppe darstellt und m eine Ganzzahl von 1 darstellt) als ein Serinderivat für die Ausgangsverbindung verwendet.
  • N-t-Butoxycarbonyl-L-aspartat-β-benzylester (m stellt eine Ganzzahl von 1 in Formel (6) dar) und N-t-Butoxycarbonyl-L-glutamat-γ-benzylester (m stellt eine Ganzzahl von 2 in Formel (6) dar) werden für die Asparaginsäure- und Glutaminsäurederivate verwendet, die als Ausgangsverbindungen benutzt werden. Diese Verbindungen sind kommerziell erhältlich.
  • (worin Bz eine Benzylgruppe und m eine Ganzzahl von 1 oder 2 ist).
    • 1. α-Carboxylgruppenamidierungsschritt (Schritt 1)
  • Die Verbindungen der oben erwähnten Formel (5) oder Formel (6) werden mit der durch die folgende Formel (7) dargestellten Verbindung zur Reaktion gebracht:
  • (worin A und R&sub1; dasselbe wie A und R&sub1; in der Verbindung der Formel (1) sind), um eine durch die folgende Formel (8) wiedergegebene Verbindung zu erhalten:
  • (worin R&sub1;&sub1; eine Tetrahydropyranylgruppe darstellt und n eine Ganzzahl von 1 ist) oder eine durch die folgende Formel (9) wiedergegebene Verbindung zu erhalten:
  • (worin Bz eine Benzylgruppe darstellt und m eine Ganzzahl von 1 oder 2 ist).
  • Verbindung (8) ist nämlich eine von Serin abstammende Verbindung, und Verbindung (9) ist entweder eine Verbindung, die von Asparaginsäure, falls m = 1 ist, abstammt oder eine Verbindung, die von Glutaminsäure, falls m = 2 ist, abstammt.
    • 2. Modifizierung der terminalen Hydroxygruppe, β-Carboxylgruppe und γ-Carboxygruppe (Schrift 2)
  • (1) Wenn die Verbindung der Formel (8) hydrolysiert wird, wird -OR&sub1;&sub1; in eine OH-Gruppe überführt, um eine Verbindung zu bilden, die durch die Formel (10) wiedergegeben wird, worin m die Ganzzahl 1 ist.
  • (2) Wenn die Verbindung der Formel (9) reduziert wird, wird die - COOBz-Gruppe in einer -CH&sub2;OH-Gruppe überführt. Folglich ist die resultierende Verbindung eine Verbindung mit der durch die folgende Formel (10) wiedergegebenen allgemeinen Formel:
  • (worin m die Ganzzahl 2 oder 3 darstellt).
  • (3) Wenn die Verbindung der Formel (9) hydrolysiert wird, wird die durch die folgende Formel (11) wiedergegebene Verbindung erhalten:
  • (worin m die Ganzzahl 1 oder 2 ist).
    • Schritt 2-(1) Einführung einer carboxy-substituierten Triazolylgruppe oder Carboxypyridylthiogruppe für die terminale Hydroxygruppe der Formel (10)
  • Die Verbindung der folgenden Formel (12):
  • (worin m eine Ganzzahl von 1 bis 3 darstellt und R&sub1;&sub2; eine Mesylgruppe oder Tosylgruppe darstellt) wird durch Reagieren der Verbindung der Formel (10) mit Methansulfonylchlorid oder para-Toluensulfonylchlorid gebildet.
  • Die Verbindung, die durch die folgende Formel (13) wiedergegeben wird:
  • (worin m eine Ganzzahl von 1 bis 3 darstellt und R&sub1;&sub3; eine Azidgruppe darstellt) wird gebildet, wenn die Verbindung der Formel (12) mit Natriumazid zur Reaktion gebracht wird.
  • Die Verbindung, die durch die folgende Formel (14) wiedergegeben wird:
  • (worin m eine Ganzzahl von 1 bis 3 darstellt und R&sub1;&sub4; eine Methoxycarbonyltriazyl gruppe darstellt) wird bekommen, wenn die Verbindung der Formel (13) mit Dimethylacetylendicarboxylat oder Propiolat zur Reaktion gebracht wird.
  • Die Verbindung, die durch die folgende Formel (15) wiedergegeben wird:
  • (worin R&sub2; dasselbe wie R&sub2; der Formel (1) ist) wird bekommen, wenn die durch Formel (12) wiedergegebene Verbindung mit der Verbindung zur Reaktion gebracht wird, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird:
  • HS -- R&sub2;
  • (worin R&sub2; dasselbe wie R&sub2; der Verbindung der Formel (1) ist).
  • Die Alkoxycarbonylgruppe der Gruppen R&sub1;&sub4; und R&sub2; in den Verbindungen der oben erwähnten Formel (14) und (15) kann in eine Carboxylgruppe beispielsweise durch Hydrolyse im Endschritt überführt werden.
    • Schritt 2-(2) Modifizierung der β-Carboxylgruppe oder γ-Carboxylgruppe der Verbindung der Formel (11)
  • Die Verbindung, die durch die folgende Formel (16) wiedergegeben wird:
  • (worin n eine Ganzzahl von 1 oder 2 darstellt und R&sub1;&sub6; die folgende Gruppe darstellt):
  • wird durch Reagieren von Isocyanoacetat mit der Verbindung der Formel (11) erhalten.
  • Wenn die drei Arten von Verbindungen der obigen Formel (14), Formel (15) und Formel (16) kombiniert werden, können sie durch die folgende Formel (17) wiedergegeben werden:
  • (worin n eine Ganzzahl von 1 bis 3 darstellt und R&sub1;&sub7; R&sub1;&sub4;, -S-R&sub2; oder R&sub1;&sub6; darstellt).
    • 3. Aminogruppenacylierung mit einer Indolylcarbonylgruppe (Schritt 3)
  • Die Verbindung der Formel (17) wird in die durch die folgende Formel (18) wiedergegebene Verbindung:
  • (worin n eine Ganzzahl von 1 bis 3 darstellt und R&sub1;&sub7; R&sub1;&sub4;, -S-R&sub2; oder R&sub1;&sub6; darstellt) durch Eliminieren ihrer t-Butoxycarbonylgruppe überführt.
  • Die Verbindung, die durch die folgende Formel (19) wiedergegeben wird:
  • (worin n eine Ganzzahl von 1 bis 3 darstellt, R&sub1;&sub7; R&sub1;&sub4;, -S-R&sub2; oder R&sub1;&sub6; darstellt und R&sub3; eine Indolylgruppe darstellt) kann durch Reagieren der Indolcarbonsäure oder ihres reaktiven Derivates, dargestellt durch die Formel R&sub3;COOH (worin R&sub3; eine unsubstituierte oder substituierte Indolylgruppe ist), mit der Verbindung der Formel (18) bekommen werden.
  • Wie früher in bezug auf die Gruppe R&sub1;&sub7; erwähnt, wird, da R&sub1;&sub4; eine Methoxycarbonyltriazolylgruppe darstellt, R&sub2; von -S-R&sub2; beispielsweise eine Alkoxycarbonylpyridin-2-yl-Gruppe darstellt und R&sub1;&sub6; eine Methoxycarbonyloxazolylgruppe darstellt, R&sub1;&sub4; in eine Carboxytriazolylgruppe und R&sub1;&sub6; in einer Carboxyoxazolylgruppe durch Hydrolysieren der Verbindung (19) überführt, was es ermöglicht, die Verbindung der Formel (1) der vorliegenden Erfindung abzuleiten.
  • Das folgende sorgt für eine Erläuterung der Reaktionsbedingungen von jedem der obigen Schritte.
    • Schritt 1
  • Die Verbindung der Formel (8) wird durch Kondensieren der Verbindung der Formel (5) und der Verbindung der Formel (7) erhalten. Beispiele der verwendeten Kondensationsmittel schließen 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid oder Dicyclohexylcarbodiimid ein 1-Hydroxybenztriazol (HOBT) wird geeigneterweise als Adjuvans verwendet. Beispiele von verwendeten Lösungsmitteln schließen Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Acetonitril, Dimethoxyethan, Dimethylformamid und Dichlormethan ein. Obwohl die Reaktionstemperatur vorzugsweise - 10 bis 30ºC ist und die Reaktionszeit vorzugsweise zwischen 30 Minuten und 20 Stunden beträgt, sind die Temperatur und die Zeit nicht darauf beschränkt.
  • Die Verbindung der Formel (9) wird durch Kondensieren der Verbindung der Formel (6) und der Verbindung der Formel (7) unter ähnlichen Reaktionsbedingungen bekommen.
    • Schritt 2 Vorbehandlung für Schritt 2
  • (1) Die Verbindung der Formel (8) wird unter sauren Bedingungen, zur Entfernung der Schutzgruppe der OH-Gruppe hydrolysiert, um die Verbindung der Formel (10) (worin m = 1 ist) (Alkoholform) zu erhalten. Die Zielverbindung wird leicht durch beispielsweise Zugeben 1 N wässeriger Salzsäure in Tetrahydrofuran und Rühren für die Hydrolysebedingungen erhalten.
  • (2) Die Verbindung der Formel (11) kann ebenfalls in die Alkoholverbindung der Formel (10), worin m 2 oder 3 ist, durch Erhalten der N-Succimidoxy-Form durch Reagieren mit Disuccinimidyloxalat und dann Reduzieren mit Natriumborhydrid überführt werden.
  • (3) Die Hydrolyse des Benzylesterteiles der Verbindung der Formel (9) ergibt die entsprechende Carbonsäure der Formel (11) durch Reagieren in Tetrahydrofuran, Methanol, Wasser oder einem gemischten Lösungsmittel dieser unter Verwendung von Lithiumhydroxid.
    • Schritt (2)-1
  • Die Verbindung der Formel (10) wird in die entsprechende Verbindung der Formel (12) durch Reagieren mit einem Sulfonylhalogenid wie Methansulfonylchlorid oder para-Toluensulfonylchlorid in Anwesenheit einer Base überführt. Beispiele von in dieser Reaktion verwendeten Lösungsmitteln schließen Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethylacetat, Dimethylformamid und Gemische dieser ein. Außerdem schließen Beispiele der Basen, die verwendet werden können, tertiäre Amine wie Triethylamin, Pyridin, Diisopropylethylamin und N,N-Diethylanilin oder anorganische Basen wie Kaliumcarbonat ein. Die Reaktionstemperatur ist -20 bis 50ºC und vorzugsweise in der Nähe von -10ºC.
  • Die Verbindung der Formel (13) wird durch Reagieren der Verbindung der Formel (12) mit Natriumazid in Anwesenheit von N,N'-Dimethylimidazolidinon bekommen.
  • Die Verbindung der Formel (14) wird durch Reagieren der Verbindung der Formel (13) unter Erhitzen und Rückfluß mit Dimethylacetylendicarboxylat oder Methylpropiolat in einem Lösungsmittel wie 1,2-Dichlorethan bekommen.
  • Zur Einführung der Carboxypyridylthiogruppe wird die Verbindung der Formel (15) durch Reagieren eines Thiols (HS-R&sub2;) wie 2-Mercaptobenzoesäure, 2-Mercaptonicotinat oder 2-Methoxycarbonyl-3-mercaptopyrazin mit der Verbindung der Formel (12) in einem Reaktionslösungsmittel bekommen. Beispiele von verwendeten Reaktionslösungsmitteln schließen Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N,N'-Dimethylimidazolidinon, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Dichlormethan und Acetonitril ein. Eine Base wie Kaliumcarbonat oder Triethylamin kann ebenfalls, wenn notwendig, verwendet werden.
    • Schritt 2-(2)
  • Wenn Methylisocyanoacetat mit der Carbonsäure der Verbindung der Formel (11) zur Reaktion gebracht wird, wird der entsprechende Oxazolring gebildet. Zum Beispiel wird die Verbindung der Formel (16), in der die Carboxylgruppe durch eine Oxazolylgruppe ersetzt wird, durch Reagieren von Methylisocyanoacetat, Diphenylphosphorylazid und Kalimcarbonat mit der Carbonsäure in einem Dimethylformamid-Lösungsmittel erhalten.
    • Schritt 3 Vorbereitender Schritt
  • Die Boc-Gruppe (t-Butoxycarbonyl-Gruppe) der Verbindung der Formel (17) kann leicht durch Säurebehandlung mit Trifluoressigsäure oder Salzsäure/Ethylacetat eliminiert werden, um die entsprechende Aminoform der Verbindung der Formel (18) zu erhalten.
    • Indolylgruppeneinführungsschritt
  • Durch Kondensieren der Verbindung der Formel (18) mit unsubstituierter oder substituierter Indol-2-carbonsäure oder ihrem reaktiven Säurederivat wird die entsprechende Amidform der Verbindung der Formel (19), nämlich die Verbindung der vorliegenden Erfindung, erhalten. Die Reaktionsbedingungen sind denen des früher beschriebenen Schrittes 1 ähnlich.
    • BEISPIELE
  • Das folgende zeigt Beispiele der Verbindung der vorliegenden Erfindung, obgleich die vorliegende Erfindung nicht auf diese beschränkt ist.
    • Ausgangsmaterialherstellung Beispiel 1. 1-Bis(4-methoxyphenyl)methylpiperazin (1) Bis(4-methoxyphenyl)methanol
  • 1,03 g Natriumborhydrid wurden zu 4,84 g 4,4'-Dimethoxybenzophenon in 80 ml Ethanol zugegeben, gefolgt durch 7 h Rühren bei Raumtemperatur. Als nächstes wurde die Lösung nach Zugeben von Wasser und 30 min Rühren auf ungefähr 20 ml konzentriert. Überdies wurden Ethylacetat und Wasser zugegeben, und nach Extrahieren mit Ethylacetat (50 ml · 3) wurde das Produkt mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, um 4,84 g der Zielverbindung zu erhalten. Ausbeute: 99%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ:2,30 (1H, bs), 3,76 (6H, s), 5,74 (1H, bs), 6,85 (4H, d, J = 6,6 Hz), 7,26 (4H, d, J = 6,6 Hz)
    • (2) 1-Formyl-4-bis(4-methoxyphenyl)methylpiperazin
  • 1,22 g der obigen Verbindung (1) und 1,01 g Triethylamin wurden in 15 ml Dichlormethan gelöst. 5 ml einer Dichlormethanlösung, die 630 mg Methansulfonylchlorid enthält, wurden dann über einen Zeitraum von 10 min bei -15ºC dazugetropft. Nach 30 min Rühren bei der gleichen Temperatur wurde eine Dichlormethanlösung, die 1,14 g N-Formylpiperazin enthält, in die erste Lösung über einen Zeitraum von 10 min getropft, gefolgt durch 1 h Rühren bei -5ºC. Die Reaktionslösung wurde durch die Zugabe gesättigter Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und dann mit Dichlormethan (10 ml · 3) extrahiert. Als nächstes wurde die Reaktionslösung nach dem Waschen mit gesättigter Kochsalzlösung mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter verringertem Druck abdestilliert, um 1,80 g des Rückstandes zu erhalten. Dieser wurde dann mit Silicagelsäulenchromatographie (Elutionslösungsmittel: Ethylacetat) gereinigt, um 1,68 g der Zielverbindung zu erhalten. Ausbeute: 98%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,3-2,4 (4H, m), 3,34 (2H, bt), 3,52 (2H, bt), 3,75 (6H, s), 4,19 (1H, s), 6,82 (4H, d, J = 6,6 Hz), 7,29 (4H, d; J = 6,6 Hz), 7,98 (1H, s)
    • (3) 1-Bis(4-methoxyphenyl)methylpiperazin
  • 6 ml Tetrahydrofuran, 9 ml Methanol und 9 ml 10%iges wässeriges Natriumhydroxid wurden zu 1,68 g der obigen Verbindung (2) zugegeben, gefolgt durch 2 h Rühren bei 60ºC. Nach dem Konzentrieren der Reaktionslösung auf nahezu 10 ml und Sättigen dieser mit Natriumchlorid wurde das Konzentrat mit Dichlormethan (20 ml · 4) extrahiert. Nach dem Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, um 1,48 g der Zielverbindung zu erhalten. Ausbeute: 95%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,48 (1H, bs), 2,32 (4H, bt), 2,86 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,75 (6H, s), 4,12 (1H, s), 6,80 (4H, d, J = 6,6 Hz), 7,31 (4H, d, J = 6,6 Hz)
  • Die folgenden Verbindungen wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren hergestellt:
    • 1. 1-Isopropylpiperazin
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,04 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,62 (1H, bs), 2,52 (4H, bt), 2,62 (1H, sep, J = 6,6 Hz), 2,90 (4H, bt)
    • 2. 1-Bis(2-pyridyl)methylpiperazin
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,3-2,5 (4H, m), 2,52 (1H, bs), 2,8-3,0 (4H, m), 4,65 (1H, s), 7,0-7,2 (2H, m), 7,5-7,7 (4H, m), 8,4-8,6 (2H, m)
    • 3. 1-(1-Butylpentyl)piperazin
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,8-1,0 (6H, m), 1,2-1,6 (12H, m), 1,65 (1H, bs), 2,2-2,3 (1H, m), 2,4-2,6 (4H, m), 2,8-3,0 (4H, m)
    • 4. 1-Bis(4-fluorphenyl)methylpiperazin
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,63 (1H, s), 2,1-2,5 (4H, m), 2,7-3,0 (4H, m), 4,20 (1H, s), 6,8-7,1 (4H, m), 7,2-7,4 (4H, m)
    • 5. 1-Diisopropylmethylpiperazin
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,8-1,0 (12H, m), 1,60 (1H, bs), 1,8-2,0 (3H, m), 2,4-2,6 (4H, m), 2,7-2,9 (4H, m)
    • 6. 1-Dicyclohexylmethylpiperazin
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,9-1,4 (11H, m), 1,5-1,8 (12H, m), 1,8-2,0 (1H, m), 2,6-2,8 (4H, m), 2,8-3,0 (4H, m)
    • 7. 1-(9-Fluorenyl)piperazin
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,46 (1H, bs), 2,62 (4H, dd, J = 5,0 Hz, 4,3 Hz), 2,84 (4H, dd, J = 5,0 Hz, 4,3 Hz), 4,80 (1H, s), 7,2-7,4 (4H, m), 7,6-7,7 (4H, m)
    • 8. 1-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)piperazin
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,70 (1H, bs), 2,1-2,3 (4H, m), 2,7-2,9 (6H, m), 3,94 (1H, s), 3,9-4,1 (2H, m), 7,9-8,2 (8H, m)
    • Ausgangsmaterialherstellung Beispiel 2. Ethyl-2-mercaptonicotinat (1) Ethyl-2-chlornicotinat
  • 25,7 g 2-Chlornicotinsäure wurden in 350 ml Dimethylformamid gelöst, gefolgt durch die Zugabe von 23,6 g Kaliumcarbonat und 15,8 ml Ethyliodid, und die Lösung wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionslösung zugegeben, gefolgt durch Extraktion mit Ethylacetat (200 ml · 3). Nach dem Waschen mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung wurde die Reaktionslösung mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde der Rückstand mit Silicagelsäulenchromatographie (Elutionslösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 1/1) gereinigt, um 29,7 g der Zielverbindung zu erhalten. Ausbeute: 98% NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,42 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,4
    • (2) Ethyl-2-mercaptonicotinat
  • 250 ml Ethanol wurden zu 55,9 g Natriumsulfid-9-Hydrat und 59,7 g Schwefelpulver zugegeben und während Erhitzens für 1,5 h unter Rückfluß gekocht. 28,8 g Ethyl-2-chlornicotinat in 40 ml Ethanol wurden zu dieser Lösung zugegeben, gefolgt durch 4 h Rühren bei 70ºC. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung zu 240 ml 2 N wässeriger, eisgekühlter Salzsäure zugegeben. Nach dem Einstellen auf pH 6 mit Natriumbicarbonat wurde der unlösliche Bestandteil abfiltriert. Nach dem Konzentrieren des Filtrats auf nahezu 250 ml und Sättigen mit Natriumchlorid wurde das Filtrat mit Dichlormethan/Ethanol = 9/1 (100 ml · 3) extrahiert. Nach dem Waschen mit gesättigter Kochsalzlösung wurde die Reaktionslösung mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck, um 22,4 g der Zielverbindung zu erhalten. Ausbeute: 79%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,42 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 7,5 Hz, 5,9 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 5,9 Hz, 1,7 Hz), 7,96 (1H, dd, J = 7,5 Hz, 1,7 Hz)
    • Ausgangsmaterialherstellung Beispiel 3. N-t-Butoxycarbonyl-O-tetrahydropyranyl-L-serin
  • 7,65 g N-t-Butoxycarbonyl-L-serin und 3,88 g 3,4-Dihydro-2H-pyran wurden in 60 ml Dichlormethan gelöst, gefolgt durch die Zugabe von 0,47 g Pyridiniump-toluensulfonat, und die Lösung wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem die Reaktionslösung mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, um 9,90 g der Zielverbindung zu erhalten. Ausbeute: 92%
    • Beispiel 1 (1) (S)-4-Diphenylmethyl-1-(3-hydroxy-2-t-butoxycarbonylamino)- propionylpiperazin
  • 2,89 g N-t-Butoxycarbonyl-O-tetrahydropyranyl-L-serin, 2,52 g 1-Benzhydrylpiperazin und 1,53 1-Hydroxybenzotriazol wurden in 30 ml Dichlormethan gelöst, gefolgt durch die Zugabe von 1,92 g 1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid, und die Lösung wurde 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Waschen der Reaktionslösung mit gesättigtem Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung und Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, um 4,98 g des Rückstandes zu erhalten. 20 ml Tetrahydrofuran und 30 ml 1 N Salzsäure wurden zu diesem Rückstand zugegeben, gefolgt durch 1 h Rühren bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wurde dann durch Zugabe von gesättigtem Natriumbicarbonat alkalisch gemacht, gefolgt durch Extraktion mit Ethylacetat (50 ml · 3), und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, um 4,56 g des Rückstandes zu erhalten. Dieser wurde dann mit Silicagelsäulenchromatographie (Elutionslösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 1/1) gereinigt, um 2,31 g der Zielverbindung (1-1) zu ergeben. Ausbeute: 53%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,42 (9H, s), 2,3-2,5 (4H, m), 3,4-3,8 (7H, m), 4,24 (1H, s), 4,5-4,7 (1H, m), 5,72 (1H, bd), 7,1-7,3 (6H, m), 7,3-7,5 (4H, m)
    • (2) (S)-4-Diphenylmethyl-1-(3-mesyloxy-2-t-butoxycarbonylamino)propionyl- piperazin
  • 15 ml Dichlormethan wurden zu 2,20 g der obigen Verbindung (1-1) und 1,11 g Triethylamin, um diese zu lösen, zugegeben. 5 ml Dichlormethanlösung, die 1,15 g Methansulfonylchlorid enthält, wurden in die erste Lösung im Verlauf von 30 min bei -10ºC getropft, und die Lösung wurde 30 min gerührt. Nach der Zugabe von Dichlormethan zur Reaktionslösung und Waschen mit gesättigtem Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung wurde die Reaktionslösung mit wasserfrei em Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter verringertem Druck abdestilliert, um 2,53 g der Zielverbindung (1-2) zu erhalten. Ausbeute: 98%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,42 (9H, s), 2,3-2,5 (4H, m), 3,00 (3H, s), 3,5-3,7 (4H, m), 4,24 (1H, s), 4,2-4,4 (2H, m), 4,8-5,0 (1H, m), 5,54 (1H, bd), 7,1-7,3 (6H, m), 7,3-7,5 (4H, m)
    • (3) (R)-4-Diphenylmethyl-1-[3-(3-methoxycarbonylpyridin-2-yl)thio- 2-t-butoxycarbonylamino]propionylpiperazin
  • 50 ml Dimethylformamid wurden zu 2,53 g der obigen Verbindung (1-2), 1,24 g Methyl-2-mercaptonicotinat und 1,01 g Kaliumcarbonat zugegeben, gefolgt durch 15 h Rühren bei Raumtemperatur. Wasser wurde zur Reaktionslösung zugegeben, gefolgt durch Extraktion mit Ethylacetat (70 ml · 3). Nach dem Waschen mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung wurde die Reaktionslösung mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert, um 2,89 g des Rückstandes zu erhalten. Dieser Rückstand wurde dann mit Silicagelsäulenchromatographie (Elutionslösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 1/1) gereinigt, um 2,60 g der Zielverbindung (1-3) zu ergeben. Ausbeute: 90%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,36 (9H, s), 2,2-2,6 (4H, m), 3,0-3,2 (1H, m), 3,5-3,9 (5H, m), 3,90 (3H, s), 4,23 (1H, s), 4,9-5,1 (1H, m), 5,47 (1H, bd), 7,04 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 4,9 Hz), 7,1-7,3 (6H, m), 7,4-7,5 (4H, m), 8,16 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 1,8 Hz), 8,40 (1H, dd, J = 4,9 Hz, 1,8 Hz)
    • (4) (R)-1-[2-Amino-3-(3-methoxycarbonylpyridin-2-yl)thio]propionyl- 4-diphenylmethylpiperazin
  • 15 ml 4 N Chlorwasserstoffsäure (Ethylacetatlösung) wurden zu 2,36 g der obigen Verbindung (1-3) zugegeben, gefolgt durch 1,5 h Rühren bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wurde durch Zugabe von gesättigtem Natriumbicarbonat alkalisch gemacht. Nach dem Extrahieren mit Ethylacetat (50 ml · 3) wurde die Reaktionslösung mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert, um 1,92 g der Zielverbindung (1-4) zu erhalten. Ausbeute: 98%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,92 (2H, bs), 2,2-2,6 (4H, m), 2,84 (1H, dd, J = 13,9 Hz, 9,5 Hz), 3,5-3,9 (5H, m), 3,93 (3H, s), 4,0-4,1 (1H, m), 4,24 (1H, s), 7,04 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 4,9 Hz), 7,1-7,3 (6H, m), 7,4-7,5 (4H, m), 8,19 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 1,8 Hz), 8,34 (1H, dd, J = 4,9 Hz, 1,8 Hz)
    • (5) (R)-4-Diphenylmethyl-1-[2-(indol-2-yl)carbonylamino-3-(3-methoxycarbonylpyridin-2-yl)thio]propionylpiperazin
  • 15 ml Dichlormethan wurden zu 735 ml der obigen Verbindung (1-4), 266 mg Indol-2-carbonsäure und 252 mg 1-Hydroxybenzotriazolhydrat zugegeben, gefolgt durch die Zugabe von 316 mg 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)- carbodiimidhydrochlorid, gefolgt durch 16 h Rühren bei Raumtemperatur. Nach dem Waschen mit Wasser, gesättigtem Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung wurde sie mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert, um einen Rückstand zu erhalten. Der Rückstand wurde dann mit Silicagelsäulenchromatographie (Elutionslösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 1/1) gereinigt, um 836 mg der Zielverbindung (1-5) zu ergeben. Ausbeute: 88%
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 1720, 1730, 1550, 1400
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,38 (4H, bs), 3,49 (1H, dd, J = 13,9 Hz, 9,5 Hz), 3,5-3,9 (5H, m), 3,81 (3H, s), 4,19 (1H, s), 5,5-5,7 (1H, m), 6,9-7,4 (15H, m), 7,54 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,92 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,13 (1H, dd, J = 7,6 Hz, 1,8 Hz), 8,42 (1H, dd, J = 5,6 Hz, 1,8 Hz), 9,96 (1H, s)
  • Optische Drehung: [α]D²&sup5; = -70,0º (c = 0,9, DMSO)
    • (6) (R)-1-[3-(3-Carboxypyridin-2-yl)thio-2-(indol- 2-yl)carbonylamino]propionyl-4-diphenylmethylpiperazin
  • 697 mg der obigen Verbindung (1-5) wurden zu 8 ml Tetrahydrofuran zugegeben, gefolgt durch die sequenzielle Zugabe von 139 mg Lithiumhydroxidhydrat, 8 ml Wasser und 4 ml Methanol und 2 h Rühren bei Raumtemperatur. Nach dem Konzentrieren der Reaktionslösung auf nahezu 10 ml wurde sie mit 10%iger Zitronensäure neutralisiert und mit Dichlormethan (30 ml · 3) extrahiert. Nach dem Waschen mit gesättigter Kochsalzlösung wurde die Reaktionslösung mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, um 613 mg der Zielverbindung (1-6) zu erhalten. Ausbeute: 90%
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 1700, 1630, 1550, 1390
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,47 (2H, bs), 2,59 (2H, bs), 2,88 (1H, bt), 3,5-4,0 (4H, m), 4,1-4,3 (1H, m), 4,29 (1H, s), 5,5-5,7 (1H, m), 6,9-7,6 (16H, m), 7,68 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,10 (1H, dd, J = 7,7 Hz, 1,8 Hz), 8,42 (1H, dd, J = 4,9 Hz, 1,8 Hz), 11,00 (1H, s)
  • Optische Drehung: [α]D²&sup5; = -66,9º (c = 1,2, DMSO)
    • (7) Hydrochlorid der Verbindung (1-6)
  • 1,24 g der obigen Verbindung (1-6) wurden in 20 ml Dichlormethan gelöst, gefolgt durch die Zugabe von 0,5 ml 4 N Chlorwasserstoffsäure (Ethylacetatlösung) und 10 min Rühren bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert, um 1,31 g des Hydrochlorides der Zielverbindung (1-6) zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 216-224ºC
  • Optische Drehung: [α]D²&sup5; = -68,1º (c = 1,1, DMSO)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 1680, 1620, 1550, 1230
    • Beispiel 2 (1) (S)-4-Diphenylmethyl-1-(3-hydroxy-2-t-butoxycarbonylamino)propionylpiperidin
  • 781 mg der Zielverbindung (2-1) wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (1) in Beispiel 1 und Verwenden von 673 mg N-t-Butoxycarbonyl- O-tetrahydropyranyl-L-serin und 4-Diphenylmethylpiperidin statt des 1-Benzhydrylpiperazins erhalten. Ausbeute: 54%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,0-1,2 (2H, m), 1,43 (9H, s), 1,5-1,7 (2H, m), 2,2-2,4 (1H, m), 2,56 (1H, bt), 2,8-3,1 (2H, m), 3,44 (1H, bd), 3,6-3,8 (2H, m), 3,9-4,1 (1H, m), 4,4-4,7 (2H, m),5,70 (1H, bd), 7,0-7,3 (10H, m)
    • (2) (S)-4-Diphenylmethyl-1-(3-mesyloxy-2-t-butoxycarbonylamino)propionylpiperidin
  • 916 mg der Zielverbindung (2-2) wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (2) in Beispiel 1 und Verwenden von 778 mg der obigen Verbindung (2-1) erhalten. Ausbeute: 100%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,0-1,3 (2H, m), 1,43 (9H, s), 1,6-1,7 (2H, m), 2,2-2,5 (1H, m), 2,60 (1H, bt), 2,9-3,1 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,47 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 7,1 Hz), 3,8-4,0 (1H, m), 4,1-4,4 (2H, m), 4,49 (1H, bd), 4,8-5,0 (1H, m), 5,49 (1H, bd), 6,9-7,3 (10H, m)
    • (3) (R)-4-Diphenylmethyl-1-[3-(3-ethoxycarbonylpyridin-2-yl)thio- 2-t-butoxycarbonylamino] propionylpiperidin
  • 887 mg der Zielverbindung (2-3) wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (3) in Beispiel 1 und Verwenden von 916 mg der obigen Verbindung (2-2) und Ethyl-2-mercaptonicotinat statt des Methyl-2-mercaptonicotinats erhalten. Ausbeute: 83%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,0-1,3 (2H, m), 1,3-1,5 (12H, m), 1,5-1,7 (2H, m), 2,2-2,5 (1H, m), 2,55 (1H, bt), 2,9-3,2 (2H, m), 3,4-3,7 (2H, m), 4,2-4,6 (4H, m), 4,9-5,1 (1H, m), 5,43 bzw. 5,47 (gesamt 1H, bd), 6,97 und 6,99 (gesamt 1H, dd, J = 7,9 Hz, 5,0 Hz bzw. J = 7,9 Hz, 5,0 Hz), 7,1-7,3 (10H, m), 8,14 und 8,16 (gesamt 1H, dd, J = 7,9 Hz, 1,7 Hz bzw. J = 7,9 Hz, 1,7 Hz), 8,31 und 8,37 (gesamt 1H, dd, J = 5,0 Hz, 1,7 Hz bzw. J = 5,0 Hz, 1,7 Hz)
    • (4) (R)-1-[2-Amino-3-(3-ethoxycarbonylpyridin-2-yl)thio]propionyl- 4-diphenylmethylpiperidin
  • 738 mg der Zielverbindung (2-4) wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (4) in Beispiel 1 und Verwenden von 887 mg der obigen Verbindung (2-3) erhalten. Ausbeute: 100%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,0-1,3 (2H, m), 1,41 und 1,43 (gesamt 3H, t, J = 7,1 Hz bzw. J = 7,1 Hz), 1,5-1,7 (2H, m), 1,77 (2H, bs), 2,3-2,5 (1H, m), 2,5-2,7 (1H, m), 2,83 (1H, dd, J = 13,6 Hz, 9,3 Hz), 2,9-3,1 (1H, m), 3,47 (1H, d, J = 10,7 Hz), 3,64 (1H, ddd, J = 13,6 Hz, 3,9 Hz, 3,9 Hz), 4,0-4,1 (1H, m), 4,2-4, 5 (3H, m), 4,5-4,7 (1H, m), 6,97 und 6,99 (gesamt 1H, dd, J = 7,9 Hz, 4,6 Hz bzw. J = 7,9 Hz, 4,6 Hz), 7,1-7,3 (10 H, m), 8,17 (1H, bd), 8,26 und 8,34 (gesamt 1H, dd, J = 4,6 Hz, 1,4 Hz bzw. J = 4,6 Hz, 1,4 Hz)
    • (5) (R)-4-Diphenylmethyl-1-[3-(3-ethoxycarbonylpyridin-2-yl)thio-2-(indol- 2-yl)carbonylamino]propionylpiperidin
  • 865 mg der Zielverbindung (2-5) wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (5) in Beispiel 1 und Verwenden von 738 mg der obigen Verbindung (2-4) erhalten. Ausbeute: 91%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,0-1,3 (2H, m), 1,35 und 1,37 (gesamt 3H, t, J = 7,2 Hz bzw. J = 7,2 Hz), 1,5-1,8 (2H, m), 2,2-2,5 (1H, m), 2,62 (1H, bt), 3,11 (2H, bt), 3,3-3,5 (2H, m), 3,65 (1H, ddd, J = 13,4 Hz, 12,5 Hz, 5,0 Hz), 4,2-4,6 (2H, m), 4,33 und 4,37 (gesamt 2H, q, J = 7,2 Hz bzw. J = 7,2 Hz), 5,5-5,7 (1H, m), 6,92 (1H, s), 7,03 und 7,04 (gesamt 1H, dd, J = 7,8 Hz, 5,0 Hz bzw. J = 7,8 Hz, 5,0 Hz), 7,1-7,4 (12H, m), 7,58 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,64 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,17 und 8,21 (gesamt 1H, dd, J = 7,8 Hz, 1,8 Hz bzw. J = 7,8 Hz, 1,8 Hz), 8,42 und 8,48 (gesamt 1H, dd, J = 5,0 Hz, 1,8 Hz bzw. J = 5,0 Hz, 1,8 Hz), 9,59 (1H, bs)
    • (6) (R)-4-Diphenylmethyl-1-[3-(3-carboxypyridin-2-yl)thio-2-(indol- 2-yl)carbonylamino]propionylpiperidin
  • 307 mg der Zielverbindung (2-6) wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (6) in Beispiel 1 und Verwenden von 323 mg der obigen Verbindung (2-5) erhalten. Ausbeute: 99%
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 3430, 1700, 1620, 1580, 1560
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,0-1,4 (2H, m), 1,6-1,8 (2H, m), 2,3-2,6 (1H, m), 2,6-2,8 (1H, m), 2,88 (1H, bt), 3,0-3, 4 (1H, m), 3,51 (1H, dd, J = 12,6 Hz, 12,6 Hz), 3,96 (1H, bd), 4,5-4,8 (2H, m), 5,5-5,6 (1H, m), 6,9-7,4 (14H, m), 7,38 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,52 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 7,2 Hz, 7,2 Hz), 8,06 (1H, bd), 8,4-8,5 (1H, m), 11,01 (1H, bs)
  • Optische Drehung: [α]D²&sup5; = -57,9º (c = 1,2, DMSO)
    • Beispiel 3 (1) (R)-1-[2-(5-Chlorindol-2-yl)carbonylamino-3-ethoxycarbonylpyridin- 2-yl)thio]propionyl-4-diphenylmethylpiperazin
  • 1,76 g der Zielverbindung (3-1) wurden durch Ausführen derselben Verfahren wie (4) und (5) in Beispiel 1 und Verwenden von 2,00 g
  • (R)-1-[3-(3-Ethoxycarbonylpyridin-2-yl)thio-2-(t-butoxycarbonylamino)]propionyl- 4-diphenylmethylpiperazin und 5-Chlorindol-2-carbonsäure statt der Indol- 2-carbonsäure erhalten. Ausbeute: 78%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,43 (4H, bs), 3,3-3,5 (1H, m), 3,6-4,0 (5H, m), 4,22 (1H, s), 4,30 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,5-5,7 (1H, m), 6,78 (1H, s), 6,9-7,5 (14H, m), 7,99 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,20 (1H, dd, J = 7,4 Hz, 1,8 Hz), 8,45 (1H, dd, J = 5,4 Hz, 1,8 Hz), 9,89 (1H, s)
    • (2) (R)-1-[3-(3-Carboxypyridin-2-yl)thio-2-(5-chlorindol-2-yl)carbonylamino]- propionyl-4-diphenylmethylpiperazin
  • 1,23 g der Zielverbindung (3-2) wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (6) in Beispiel 1 und Verwenden von 1,50 g der obigen Verbindung (3-1) als Ausgangsmaterial erhalten. Ausbeute: 86%
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 1710, 1630, 1550, 1450
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,30 (4H, bs), 3,1-4,0 (6H, m), 4,30 (1H, s), 5,1-5,4 (1H, m), 7,1-7,6 (14H, m), 7,78 (1H, bs), 8,12 (1H, bd), 8,55 (1H, bd), 9,00 (1H, d, J = 8,2 Hz), 11,80 (1H, s)
  • Optische Drehung: [α]D²&sup5; = -66,5º (c = 1,0, DMSO)
    • Beispiel 4 (R)-4-Diphenylmethyl-1-[2-(indol-2-yl)carbonylamino-3-(3-methoxycarbonylmethyloxycarbonylpyridin-2-yl)thio]propionylpiperazin
  • 4,78 g der Zielverbindung wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (3) in Beispiel 1 und Verwenden von 5,00 g (R)-4-Diphenylmethyl-1-[3-(3-carboxypyridin-2-yl)thio-2-(indol-2-yl)carbonylamino]propionylpiperazin (Verbindung (1-6) in Beispiel 1) und 1,50 g Methylbromacetat als Ausgangsstoffe erhalten. Ausbeute: 86%
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 1760, 1720, 1630, 1550
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,2-2,5 (4H, m), 3,3-4,0 (6H, m), 3,6 bzw. 3,79 (gesamt 3H, s), 4,2 bzw. 4,27 (gesamt 1H, s), 4,77, 4,84, 4,94 bzw. 5,10 (gesamt 2H, d, J = 8,3 Hz, J = 8,3 Hz, 14,8 Hz, 14,8 Hz), 5,3-5,7 (1H, m), 6,8-7,5 (15H, m), 7,54 bzw. 7,60 (gesamt 1H, d, J = 7,8 Hz, 7,8 Hz), 7,86 bzw. 7,90 (gesamt 1H, d, J = 8,8 Hz, 8,8 Hz), 8,2-8,3 (1H, m), 8,4-8,5 (1H, m),10,0 (1H, bs)
  • Optische Drehung: [α]D²&sup5; = -56,7º (c = 1,2, DMSO)
    • Beispiel 5 (R)-1-[3-(3-Carboxypyridin-2-yl)thio]-2-(1-methoxycarbonylethylindol- 2-yl)carbonylamino]propionyl-4-diphenylmethylpiperazin
  • 1,10 g der Zielverbindung wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (3) in Beispiel 1 und Verwenden von 5,00 g (R)-4-Diphenylmethyl-1-[3-(3-carboxypyridin-2-yl)thio-2-(indol-2-yl)carbonylamino]propionylpiperazin (Verbindung (1-6) in Beispiel 1) und 0,90 g Methylacrylat erhalten. Ausbeute: 19%
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 1730, 1640, 1540, 1450
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,2-2,5 (4H, m), 2,6-2,8 (2H, m), 3,2-3, 4 (1H, m), 3,4-4,0 (5H, m), 3,48 (3H, s), 4,34 (1H, s), 4,6-4,8 (2H, m), 5,1-5,3 (1H, m), 7,1-7,5 (14H, m), 7,54 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,66 (1H, d, J = 7,0 Hz), 8,1-8,3 (1H, m), 8,4-8,6 (1H, m), 8,85 (1H, d, J = 7,9)
  • Optische Drehung: [α]D²&sup5; = -58,2º (c = 0,9, DMSO)
    • Beispiel 6 (1) (R)-4-Diphenylmethyl-1-[3-(3-ethoxycarbonylpyridin-2-yl)thio- 2-(5-methoxyindol-2-yl)carbonylamino] propionylpiperazin
  • 2,40 g der Zielverbindung (6-1) wurden durch Ausführen derselben Verfahren wie (4) und (5) in Beispiel 1 und Verwenden von 2,50 g (R)- 4-Diphenylmethyl-1-[3-(3-ethoxycarbonylpyridin-2-yl)thio- 2-t-butoxycarbonylamino]propionylpiperazin und 5-Methoxyindol-2-carbonsäure anstelle der Indol-2-carbonsäure erhalten. Ausbeute: 86%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,35 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,40 (4H, bs), 3,3-3,5 (1H, m), 3,6-4,0 (5H, m), 3,81 (3H, s), 4,21 (1H, s), 4,32 (2H, q, J = 7,3 Hz), 5,5-5,7 (1H, m), 6,7-6,9 (2H, m), 6,9-7,1 (2H, m), 7,1-7,5 (11H, m), 7,65 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,18 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 1,8 Hz), 8,49 (1H, dd, J = 5,6 Hz, 1,8 Hz), 9,54 (1H, bs)
    • (2) (R)-1-[3-(3-Carboxypyridin-2-yl)thio-2-(5-methoxyindol- 2-yl)carbonylamino]propionyl-4-diphenylmethylpiperazin
  • 1,62 g der Zielverbindung (6-2) wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (6) in Beispiel 1 und Verwenden von 2,00 g der obigen Verbindung (6-1) als Ausgangsstoff erhalten. Ausbeute: 86%
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 1770, 1630, 1540, 1230
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,2-2,4 (4H, m), 3,2-3,8 (6H, m), 3,77 (3H, s), 4,28 (1H, s), 5,1-5,3 (1H, m), 6,85 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 2,2 Hz), 7,1-7,5 (14H, m), 8,21 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 1,8 Hz), 8,54 (1H, dd, J = 5,2 Hz, 1,8 Hz), 8,79 (1H, d, J = 8,5 Hz),11,39 (1H, s)
  • Optische Drehung: [α]D²&sup5; = -57,2º (c = 1,1, DMSO)
    • Beispiel 7 (1) (S)-4-Bis(4-methoxyphenyl)methyl-1-(3-hydroxy-2-t-butoxycarbonylamino)propionylpiperazin
  • 649 mg der Zielverbindung (7-1) wurden aus 578 mg N-t-Butoxycarbonyl- O-tetrahydropyranyl-L-serin unter Verwendung von 1-Bis(4-methoxyphenyl)- methylpiperazin statt des 1-Benzhydryl-piperazins durch Ausführen desselben Verfahrens wie (1) in Beispiel 1 erhalten. Ausbeute: 65%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,41 (9H, s), 2,36 (4H, bs), 3,58 (4H, bs), 3,72 (1H, bs), 3,74 (6H, s), 4,15 (1H, s), 4,5-4,7 (1H, m), 5,75 (1H, bd), 6,81 (4H, d, J = 8,5 Hz), 7,27 (4H, d, J = 8,5 Hz)
    • (2) (R)-4-Bis(4-methoxyphenyl)methyl-1-[3-(3-ethoxycarbonylpyridin- 2-yl)thio-2-t-butoxycarbonylamino]propionylpiperazin
  • 779 mg der Zielverbindung (7-2) wurden aus 649 mg der obigen Verbindung (7-1) unter Verwendung von Ethyl-2-mercaptonicotinat statt des Methyl- 2-mercaptonicotinats durch Ausführen derselben Verfahren wie (2) und (3) in Beispiel 1 erhalten. Ausbeute: 90%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,36 (9H, s), 1,39 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,2-2,5 (4H, m), 3,0-3,2 (1H, m), 3,5-3,9 (5H, m), 3,75 (6H, s), 4,16 (1H, s), 4,38 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,9-5,1 (1H, m), 5,49 (1H, bd), 6,82 (4H, d; J = 8,5 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 4,6 Hz), 7,29 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,20 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 1,8 Hz), 8,40 (1H, dd, J = 4,6 Hz, 1,8 Hz)
    • (3) (R)-4-Bis(4-methoxyphenyl)methyl-1-[3-(3-ethoxycarbonylpyridin- 2-yl)thio-2-(indol-2-yl)carbonylamino]propionylpiperazin
  • 738 mg der Zielverbindung (7-3) wurden durch Ausführen derselben Verfahren wie (4) und (5) in Beispiel 1 und Verwenden von 779 mg der obigen Verbindung (7-2) erhalten. Ausbeute: 89%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,34 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,2-2,5 (4H, m), 3,3-3,5 (1H, m), 3,6- 3,9 (5H, m), 3,75 (6H, s), 4,14 (1H, s), 4,32 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,5-5,7 (1H, m), 6,81 (4H, d, J = 8,5 Hz), 6,88 (1H, s), 7,0-7,3 (4H, m), 7,27 (4H, d, J = 8,5 Hz), 7,57 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,71 (1H, bd), 8,18 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 1,8 Hz), 8,46 (1H, dd, J = 4,6 Hz, 1,8 Hz), 9,32 (1H, bs)
    • (4) (R)-4-Bis(4-methoxyphenyl)methyl-1-[3-(3-carboxypyridin-2-yl)thio- 2-(indol-2-yl)carbonylamino]propionylpiperazin
  • 670 mg der Zielverbindung (7-4) wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (6) in Beispiel 1 und Verwenden von 700 mg der obigen Verbindung (7-3) erhalten. Ausbeute: 97%
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 1770, 1630, 1550, 1510
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,28 (4H, bs), 3,2-3, 4 (1H, m), 3,5-3,9 (5H, m), 3,71 (6H, s), 4,19 (1H, s), 5,1-5,3 (1H, m), 6,7-6,9 (5H, m), 7,04 (1H, dd, J = 7,6 Hz, 7,6 Hz), 7,1-7,3 (6H, m), 7,42 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,64 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,22 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 1,8 Hz), 8,54 (1H, dd, J = 4,6 Hz, 1,8 Hz), 8,82 (1H, d, J = 7,7 Hz),11,54 (1H, bs)
  • Optische Drehung: [α]D²&sup5; = -39,8º (c = 1,3, DMSO)
    • Beispiel 8 (1) (S)-4-Bis(2-pyridyl)methyl-1-(3-hydroxy-2-t-butoxycarbonylamino)- propionylpiperazin
  • 343 mg der Zielverbindung (8-1) wurden aus 407 mg N-t-Butoxycarbonyl- O-tetrahydropyranyl-L-serin und unter Verwendung von 1-Bis(2-pyridyl)methylpiperidin statt des 1-Benzhydryl-piperazins durch Ausführen desselben Verfahrens wie (1) in Beispiel 1 erhalten. Ausbeute: 55%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,40 (9H, s), 2,04 (4H, bs), 3,5-3,8 (7H, m), 4,5-4,7 (1H, m), 4,66 (1H, s), 5,76 (1H, bd), 7,1-7,2 (2H, m), 7,5-7,7 (4H, m), 8,55 (2H, d, J = 4,9 Hz)
    • (2) (S)-4-Bis(2-pyridyl)methyl-1-(3-mesyloxy-2-t-butoxycarbonylamino)- propionylpiperazin
  • 381 mg der Zielverbindung (8-2) wurden aus 343 mg der obigen Verbindung (8-1) durch Ausführen desselben Verfahrens wie (2) in Beispiel 1 erhalten.
  • Ausbeute: 94%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,42 (9H, s), 2,4-2,6 (4H, m), 3,03 (3H, s), 3,6-3,8 (4H, m), 4,2-4,4 (2H, m), 4,68 (1H, s), 4,8-5,0 (1H, m), 5,54 (1H, bd), 7,1-7,2 (2H, m), 7,5-7,7 (4H, m), 8,5-8,6 (2H, m)
    • (3) (R)-4-Bis(2-pyridyl)methyl-1-[3-(3-ethoxycarbonylpyridin-2-yl)thio- 2-t-butoxycarbonylaminojpropionylpiperazin
  • 437 mg der Zielverbindung (8-3) wurden aus 831 mg der obigen Verbindung (8-2) und Verwenden von Natriumhydrid anstatt des Kaliumcarbonats durch Ausführen desselben Verfahrens wie (3) in Beispiel 1 erhalten. Ausbeute: 98%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,36 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,3-2,6 (4H, m), 3,0-3,2 (1H, m), 3,5-4,0 (5H, m), 4,38 (2H, q, J = 7,2 Hz, 4,67 (1H, s), 4,9-5,1 (1H, m), 5,48 (1H, bd), 7,05 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 4,6 Hz), 7,2-7,3 (1H, m), 7,5-7,7 (4H, m), 8,20 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 1,8 Hz), 8,40 (1H, dd, J = 4,6 Hz, 1,8 Hz), 8,54 (1H, d, J = 4,9 Hz)
    • (4) (R)-4-Bis(2-pyridyl)methyl-1-[3-(3-ethoxycarbonylpyridin-2-yl)thio- 2-(indol-2-yl)carbonylamino] propionylpiperazin
  • 413 mg der Zielverbindung (8-4) wurden aus 437 mg der obigen Verbindung (8-3) und Verwenden von Indol-2-carbonsäure und Trifluoressigsäure anstatt der 4 N Chlorwasserstoffsäure (Ethylacetatlösung) durch Ausführen derselben Verfahren wie (4) und (5) in Beispiel 1 erhalten. Ausbeute: 88%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,34 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,47 (4H, bs), 3,4-3,6 (1H, m), 3,6-4,0 (5H, m), 4,32 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,66 (1H, s), 5,5-5,7 (1H, m), 6,89 (1H, s), 7,0-7,2 (5H, m), 7,26 (1H, d, J = 6,1 Hz, 7,5-7,7 (5H, m), 7,84 (1H, bd), 8,17 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 1,8 Hz), 8,45 (1H, dd, J = 4,6 Hz, 1,8 Hz), 8,54 (1H, d, J = 4,9 Hz), 9,86 (1H, bs)
    • (5) (R)-4-Bis(2-pyridyl)methyl-1-[3-(3-carboxypyridin-2-yl)thio-2-(indol- 2-yl)carbonylamino]propionylpiperazin
  • 280 mg der Zielverbindung (8-5) wurden aus 374 mg der obigen Verbindung (8-4) durch Ausführen desselben Verfahrens wie (6) in Beispiel 1 erhalten. Ausbeute: 78%
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 1770, 1630, 1550, 1430
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,2-2,6 (4H, bs), 3,1-3,9 (6H, m), 4,7-4,9 (1H, bs), 5,1-5,3 (1H, m), 7,0-7,3 (6H, m), 7,41 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,5-7,7 (3H, m), 7,7-7,8 (2H, m), 8,21 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 1,8 Hz), 8,4-8,5 (2H, m), 8,55 (1H, dd, J = 4,6 Hz, 1,8 Hz), 8,85 (1H, d, J = 8,2 Hz),
    • (1) (R)-4-Diphenylmethyl-1-[3-(2-methoxycarbonylphenyl)thio- 2-t-butoxycarbonylamino]propionylpiperazin
  • 868 mg der Zielverbindung (9-1) wurden aus 1,32 g (S)-4-Diphenylmethyl- 1-(3-hydroxy-2-t-butoxycarbonylamino)propionylpiperazin und unter Verwendung von Methylthiosalicylat statt des 2-Methyl-2-mercaptonicotinats durch Ausführen derselben Verfahren wie (2) und (3) in Beispiel 1 erhalten. Ausbeute: 49%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,42 (9H, s), 2,1-2,4 (4H, m), 3,1-3,3 (2H, m), 3,3-3,5 (2H, m), 3,5-3,7 (2H, m), 3,92 (3H, s), 4,15 (1H, s), 4,7-4,9 (1H, m), 5,52 (1H, bd), 7,1-7,6 (13H, m), 7,8-8,0 (1H, m)
    • (2) (R)-4-Diphenylmethyl-1-[2-(indol-2-yl)carbonylamino-3-(2-methoxycarbonylphenyl)thio]propionylpiperazin
  • 247 mg der Zielverbindung (9-2) wurden aus 289 mg der obigen Verbindung (9-1) durch Ausführen derselben Verfahren wie (4) und (5) in Beispiel 1 erhalten. Ausbeute: 79%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,1-2,4 (4H, m), 3,3-3,5 (4H, m), 3,5-3,7 (2H, m), 3,90 (3H, s), 4,13 (1H, s), 5,3-5,5 (1H, m), 6,98 (1H, s), 7,0-7,4 (15H, m), 7,5-7,7 (3H, m), 7,89 (1H, d, J = 7,6 Hz)
    • (3) (R)-1-[3-(2-Carboxyphenyl)thio-2-(indol-2-yl)carbonylamino]propionyl- 4-diphenylmethylpiperazin
  • 119 mg der Zielverbindung (9-3) wurden aus 148 mg der obigen Verbindung (9-2) durch Ausführen desselben Verfahrens wie (6) in Beispiel 1 erhalten.
  • Ausbeute: 82%
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 1690, 1630, 1540, 1450
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,1-2,4 (4H, m), 2,9-3,1 (2H, m), 3,2-3,4 (4H, m), 4,15 (1H, s), 5,2-5,4 (1H, m), 6,9-7,4 (17H, m), 7,5-7,7 (2H, m), 8,6-8,8 (1H, m),11,34 (1H, bs)
  • Optische Drehung: [α]D²&sup5; = -37,2º (c = 0,7, DMSO)
    • Beispiel 10 (1) (S)-4-Bis(4-fluorphenyl)methyl-1-(3-hydroxy-2-t-butoxycarbonylamino)- propionylpiperazin
  • 139 mg der Zielverbindung (10-1) wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (1) in Beispiel 1 und Verwenden von 1-Bis(4-fluorphenyl)methylpiperazin statt des 1-Diphenylmethylpiperazins als Ausgangsstoff erhalten. Ausbeute: 56%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,40 (9H, s), 2,3-2,5 (4H, m), 3,4-3,8 (7H, m), 4,23 (1H, s), 4,5-4,7 (1H, m), 5,6-5,8 (1H, bd), 6,99 (4H, dd, J = 8,6 Hz, 8,6 Hz), 7,2-7,4 (4H, m)
    • (2) (R)-4-Bis(4-fluorphenyl)methyl-1-[3-(3-ethoxycarbonylpyridin-2-yl)thio- 2-t-butoxycarbonylamino]propionylpiperazin
  • 177 mg der Zielverbindung (10-2) wurden durch Ausführen derselben Verfahren wie (2) und (3) in Beispiel 1 und Verwenden von 139 mg der obigen Verbindung (10-1) als Ausgangsstoff erhalten. Ausbeute: 86%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,38 (9H, s), 1,1-1,5 (3H, m), 2,2-2,5 (4H, m), 3,4-4,0 (6H, m), 4,22 (1H, s), 5,49 (1H, bd), 6,9-7,1 (5H, m), 7,2-7,4 (4H, m), 8,1-8,3 (1H, m), 8,3-8,5 (1H, m)
    • (3) (R)-4-Bis(4-fluorphenyl)methyl-1-[3-(3-ethoxycarbonylpyridin-2-yl)thio- 2-(indol-2-yl)carbonylamino]propionylpiperazin
  • 143 mg der Zielverbindung (10-3) wurden durch Ausführen derselben Verfahren wie (4) und (5) in Beispiel 1 und Verwenden von 177 mg der obigen Verbindung (10-2) als Ausgangsstoff erhalten. Ausbeute: 76%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,38 (3H, t, J = 9,2 Hz), 2,1-2,5 (4H, m), 3,3-3,9 (6H, m), 4,0- 4,2 (2H, m), 4,22 (1H, s), 5,4-5,6 (1H, m), 6,8-7,4 (13H, m), 7,5-7,7 (2H, m), 8,28 (1H, d, J = 7,1 Hz), 8,4-8,5 (1H, m), 9,52 (1H, bs)
    • (4) (R)-4-Bis(4-fluorphenyl)methyl-1-[3-(3-carboxypyridin-2-yl)thio-2-(indol- 2-yl)carbonylamino]propionylpiperazin
  • 110 mg der Zielverbindung (10-4) wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (6) in Beispiel 1 und Verwenden von 142 mg der obigen Verbindung (10-3) als Ausgangsstoff erhalten. Ausbeute: 81%
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 1630, 1550, 1450, 1220
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,3-2,7 (4H, m), 3,5-4,1 (6H, m), 4,21 (1H, s), 5,5-5,6 (1H, m), 7,0-7,7 (15H, m), 8,10 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,4-8,5 (1H, m),11,08 (1H, bs)
  • Optische Drehung: [α]D²&sup5; = -60,7º (c = 1,0, DMSO)
    • Beispiel 11 (1) (R)-4-Diphenylmethyl-1-(3-hydroxy-2-t-butoxycarbonylamino)- propionylpiperazin
  • 343 mg der Zielverbindung (11-1) wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (1) in Beispiel 1 und Verwenden von 411 mg N-t-Butoxycarbonyl- O-tetrahydropyranyl-D-serin als Ausgangsstoff erhalten. Ausbeute: 55%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,21 (9H, s), 2,3-2,4 (4H, m), 3,4-3,8 (7H, m), 4,21 (1H, s), 4,5-4,6 (1H, m), 5,55 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,1-7,5 (11H, m)
    • (2) (S)-4-Diphenylmethyl-1-[3-(3-methoxycarbonylpyridin-2-yl)thio- 2-t-butoxycarbonylamino]propionylpiperazin
  • 612 mg der Zielverbindung (11-2) wurden durch Ausführen derselben Verfahren wie (2) und (3) in Beispiel 1 und Verwenden von 500 mg der obigen Verbindung (11-1) erhalten. Ausbeute: 90%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,34 (9H, s), 2,2-2,5 (4H, m), 3,0-3,2 (2H, m), 3,4-3,7 (4H, m), 3,88 (3H, s), 4,20 (1H, s) 4,8-5,0 (1H, m), 5,43 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,9-7,4 (11H, m), 7,1-7,2 (1H, m), 7,3-7,4 (1H, m), 7,5-7,6 (1H, m)
    • (3) (S)-4-Diphenylmethyl-1-[2-(indol-2-yl)carbonylamino-3-(3-methoxycarbonylpyridin-2-yl)thio] propionylpiperazin
  • 598 mg der Zielverbindung (11-3) wurden durch Ausführen derselben Verfahren wie (4) und (5) in Beispiel 1 und Verwenden von 612 mg der obigen Verbindung (11-2) als Ausgangsstoff erhalten. Ausbeute: 91%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,2-2,6 (4H, m), 3,2-3,7 (6H, m), 3,59 (3H, s), 4,00 (1H, s), 5,3-5,6 (1H, m), 6,6-7,2 (16H, m), 7,30 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,7-7,9 (2H, m), 8,1-8,3 (1H, m)
    • (4) (S)-4-Diphenylmethyl-1-[3-(3-carboxypyridin-2-yl)thio-2-(indol-2-yl)- carbonylamino]propionylpiperazin
  • 294 mg der Zielverbindung (11-4) wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (6) in Beispiel 1 und Verwenden von 335 mg der obigen Verbindung (11-3) als Ausgangsstoff erhalten. Ausbeute: 90%
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 1630, 1550, 1450
  • NMR (CD&sub3;OD) δ: 2,1-2,6 (4H, m), 3,2-4,0 (7H, m), 4,2-4,3 (1H, m), 5,4-5,6 (1H, m), 6,98 (1H, s), 6,9-7,1 (1H, m), 7,1-7,5 (13H, m), 7,58 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,25 (1H, dd, J = 10,0 Hz, 8,0 Hz), 7,4-7,5 (1H, m)
  • Optische Drehung: [α]D²&sup5; = +57,1º (c = 0,8, DMSO)
    • Beispiel 12 (1) (R)-4-Diphenylmethyl-1-[3-(3-ethoxycarbonylpyridin-2-yl)thio-2- (5-hydroxyindol-2-yl)carbonylamino]propionylpiperazin
  • 472 mg der Zielverbindung (12-1) wurden durch Ausführen derselben Verfahren wie (4) und (5) in Beispiel 1 und Verwenden von 516 mg (R)-4-Diphenylmethyl-1-[3-(3-ethoxycarbonylpyridin-2-yl)thio-2-t-butoxycarbonylamino]- propionylpiperazin und 5-Hydroxyindol-2-carbonsäure als Ausgangsstoffe erhalten. Ausbeute: 53%
  • NMR (CD&sub3;OD) δ: 1,32 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,0-2,5 (4H, m), 3,1-4,0 (7H, m), 4,18 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,32 (1H, s), 5,3-5,6 (1H, m), 6,5-7,5 (14H, m), 8,0-8,2 (1H, m), 8,2-8,5 (1H, m), 10,10 (1H, bs)
    • (2) (R)-1-[3-(3-Carboxypyridin-2-yl)thio-2-(5-hydroxyindol-2-yl)carbonylamino]propionyl-4-diphenylmethylpiperazin
  • 267 mg der Zielverbindung (12-2) wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (6) in Beispiel 1 und Verwenden von 310 mg der obigen Verbindung (12-1) als Ausgangsstoff erhalten. Ausbeute: 95%
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ : 1630, 1550, 1450
  • NMR (CD&sub3;OD) δ: 2,2-2,6 (4H, m), 3,4-4,0 (6H, m), 5,35 (1H, s), 5,4-5,6 (1H, m), 6,8-6,9 (1H, m), 6,98 (1H, s), 7,0-7,5 (15H, m), 8,2-8,3 (1H, m), 8,3-8,5 (1H, m)
  • Optische Drehung: [α]D²&sup5; = -64,0º (c = 0,6, DMSO)
    • Beispiel 13 (1) (S)-1-(3-Hydroxy-2-t-butoxycarbonylamino)propionyl-4-isopropylpiperazin
  • 434 mg N-t-Butoxycarbonyl-O-tetrahydropyranyl-L-serin, 230 mg 1-Isopropylpiperazin und 275 mg 1-Hydroxybenzotriazol wurden in 5 ml Dichlormethan gelöst, gefolgt durch die Zugabe von 345 mg 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid und 14 h Rühren bei Raumtemperatur. Nach dem Waschen der Reaktionslösung mit gesättigtem Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung wurde die Reaktionslösung mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter verringertem Druck abdestilliert, um 520 mg des Rückstandes zu erhalten. 4 ml Tetrahydrofuran und 4 ml 1 N Salzsäure wurden zu diesem Rückstand gegeben, gefolgt durch 1 h Rühren. Nach dem Alkalischmachen der Reaktionslösung durch Zugabe von gesättigtem Natriumbicarbonat und Extrahieren mit Ethylacetat (10 ml · 3) wurde die Reaktionslösung mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nachdem sie mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurde, wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, um 416 mg des Rückstandes zu erhalten. Dieser Rückstand wurde dann durch Silicagelsäulenchromatographie (Elutionslösungsmittel: Ethylacetat/Methanol = 9/1) gereinigt, um 251 mg der Zielverbindung (13-1) zu erhalten. Ausbeute: 53%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,04 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,44 (9H, s), 2,4-2,6 (4H, m), 2,72 (1H, sep, J = 6,6 Hz), 3,5-3,7 (4H, m), 3,7-3,8 (2H, m), 3,84 (1H, bs), 4,6-4,8 (1H, m), 5,84 (1H, bd)
    • (2) (R)-1-[3-(3-Ethoxycarbonylpyridin-2-yl)thio-2-t-butoxycarbonylamino]- propionyl-4-isopropyl-piperazin
  • (i) 251 mg der obigen Verbindung (13-1) und 178 mg Triethylamin wurden in 2 ml Dichlormethan gelöst, in eine Dichlormethan-Lösung, die 183 mg Methansulfonylchlorid enthält, im Verlauf von 10 min bei -10ºC eingetropft und 15 min gerührt. Nach dem Zugeben von Dichlormethan zur Reaktionslösung und sequenziellem Waschen mit gesättigtem Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung wurde die Reaktionslösung mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
  • Das Lösungsmittel wurde dann unter verringertem Druck abdestilliert, um 310 mg des Rückstandes zu erhalten.
  • (ii) 1 ml Dimethylformamid wurde zu 63 mg Natriumhydrid (Gehalt: 60%) zugegeben, gefolgt durch das Eintropfen einer Dimethylformamidlösung (1 ml), die 289 mg Ethyl-2-mercaptonicotinat enthält, im Verlauf von 10 min bei Raumtemperatur. Die Lösung wurde dann 30 min gerührt. Die Lösung wurde dann in eine Dimethylformamidlösung (2 ml) des obigen Rückstandes im Verlauf von min bei Raumtemperatur eingetropft, gefolgt durch weiteres Rühren für 3 h.
  • Wasser und Ethylacetat wurden zur Reaktionslösung zugegeben, gefolgt durch Extraktion mit Ethylacetat (10 ml · 3). Die Reaktion wurde dann sequenziell mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, gefolgt durch Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert, um 669 mg des Rückstandes zu erhalten. Dieser Rückstand wurde dann unter Verwendung von Silicagelsäulenchromatographie (Elutionslösungsmittel Ethylacetat/Methanol = 9/1) gereinigt, um 351 mg der Zielverbindung (13-2) zu erhalten. Ausbeute: 91%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,04 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,38 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,4-2,6 (4H, m), 2,71 (1H, sep, J = 6,3 Hz), 3,0-3,2 (1H, m), 3,5-3,7 (4H, m), 3,7-3,9 (1H, m), 4,38 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,9-5,1 (1H, m), 5,50 (1H, bd), 7,09 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 4,6 Hz), 8,23 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 1,7 Hz), 8,52 (1H, dd, J = 4,6 Hz, 1,7 Hz)
    • (3) (R)-1-[2-(Indol-2-yl)carbonylamino-3-(3-ethoxycarbonylpyridin-2-yl)thio]- propionyl-4-isopropyl-piperazin
  • 5 ml 4 N Chlorwasserstoffsäure (Ethylacetatlösung) wurden zu 351 mg der obigen Verbindung (13-2) zugegeben, gefolgt durch 2 h Rühren bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wurde durch die Zugabe von gesättigtem Natriumbicarbonat alkalisch gemacht, mit Ethylacetat (10 ml · 3) extrahiert und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem sie mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurde, wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, um 279 mg des Rückstandes zu erhalten. Dieser Rückstand wurde in 5 ml Dichlormethan gelöst, gefolgt durch die sequenzielle Zugabe von 129 mg Indol- 2-carbonsäure, 123 mg 1-Hydroxybenzotriazol und 154 mg 1-Ethyl- 3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid, und 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktionslösung mit gesättigtem Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurde, wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, um 411 mg des Rückstandes zu erhalten. Dieser RS wurde dann mit Silicagelsäulenchromatographie (Elutionslösungsmittel Ethylacetat/Methanol = 9/1) gereinigt, um 354 mg der Zielverbindung (13-3) zu erhalten. Ausbeute: 92%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,99 (6H, d, J = 6,4 Hz) 1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,54 (4H, bs), 2,68 (1H, sep, J = 6,4 Hz), 3,4-3,6 (1H, m), 3,6-3,9 (5H, m), 4,34 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,6-5,8 (1H, m), 6,94 (1H, s), 7,0-7,1 (2H, m), 7,16 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 8,0 Hz), 7,30 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,96 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,19 (1H, dd, J = 7,6 Hz, 1,8 Hz), 8,54 (1H, dd, J = 4,6 Hz, 1,8 Hz),10,05 (1H, bs)
    • (4) (R)-1-[3-(3-Carboxypyridin-2-yl)thio-2-(indol-2-yl)carbonylamino]- propionyl-4-isopropyl-piperazin
  • 308 mg der obigen Verbindung (13-3) wurden in 3 ml Tetrahydrofuran gelöst, gefolgt durch die sequenzielle Zugabe von 3 ml Wasser, 74 mg Lithiumhydroxidhydrat und 2 ml Methanol, und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Konzentrieren der Reaktionslösung auf nahezu 4 ml wurde sie mit 10%iger Zitronensäure neutralisiert und mit Dichlormethan (15 ml · 3) extrahiert. Nach dem Waschen mit gesättigter Kochsalzlösung wurde die Reaktionslösung mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, um 2,11 mg der Zielverbindung (13-4) zu erhalten. Ausbeute: 72%
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 1720, 1630, 1550, 1450
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,00 (6H, d, J = 6,4 Hz), 2,4-2,9 (5H, m), 3,1-3,3 (1H, m), 3,4-3,6 (1H, m), 3,6-3,8 (3H, m), 3,8-4,0 (1H, m), 5,2-5,4 (1H, m), 7,02 (1H, dd, J = 7,6 Hz, 7,6 Hz), 7,1-7,3 (3H, m), 7,42 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,58 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,20 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 1,8 Hz), 8,63 (1H, dd, J = 4,9 Hz, 1,8 Hz), 8,87 (1H, d, J = 8,2 Hz), 11,56 (1H, bs)
  • Optische Drehung: [α]D²&sup5; = -103,9º (c = 1,0, DMSO)
    • Beispiel 14 (1) (S)-1-(3-Hydroxy-2-t-butoxycarbonylamino)propionyl-4-(1-butylpentyl)- piperazin
  • 2,96 g der Zielverbindung (14-1) wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (1) in Beispiel 1 und Verwenden von 4,20 g N-t-Butoxycarbonyl- O-tetrahydropyranyl-L-serin und 1-(1-Butylpentyl)piperazin anstatt des 1-Benzhydrylpiperazins als Ausgangsstoffe erhalten. Ausbeute: 51%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,8-1,0 (6H, m), 1,1-1,4 (13H, m), 1,49 (9H, s), 2,2-2,4 (1H, m), 2,4-2,6 (4H, m), 3,4-3,9 (6H, m), 4,5-4,7 (1H, m), 5,75 (1H, bd)
    • (2) (S)-1-(3-Mesyloxy-2-t-butoxycarbonylamino)propionyl-4-(1-butylpentyl)- piperazin
  • 2,88 g der Zielverbindung (14-2) wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (2) (i) in Beispiel 13 und Verwenden von 2,50 g der obigen Verbindung (14-1) als Ausgangsstoff erhalten. Ausbeute: 96%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,8-1,0 (6H, m), 1,1-1,4 (12H, m), 1,49 (9H, s), 2,2-2,4 (1H, m), 2,4-2,6 (4H, m), 3,08 (3H, s), 3,4-3,7 (4H, m), 4,2-4,4 (2H, m), 4,8-5,0 (1H, m), 5,55 (1H, bd)
    • (3) (R)-1-[3-(3-Ethoxycarbonylpyridin-2-yl)thio-2-t-butoxycarbonylamino]- propionyl-4-(1-butylpentyl)piperazin
  • 1,98 g der Zielverbindung (14-3) wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (2) (ii) in Beispiel 13 und Verwenden von 2,88 g der obigen Verbindung (14-2) als Ausgangsstoff erhalten. Ausbeute: 58%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,8-1,0 (6H, m), 1,1-1,6 (15H, m), 1,40 (9H, s), 2,2-2,7 (5H, m), 3,0-3,2 (1H, m), 3,4-3,9 (5H, m), 4,40 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,9-5,1 (1H, m), 5,50 (1H, bd), 7,10 (1H, dd, J = 7,6 Hz, 5,2 Hz), 8,22 (1H, dd, J = 7,6 Hz, 1,8 Hz), 8,61 (1H, dd, J = 5,2 Hz, 1,8 Hz)
    • (4) (R)-1-[3-(3-Ethoxycarbonylpyridin-2-yl)thio-2-(indol-2-yl)carbonylamino]- propionyl-4-(1-butylpentyl)piperazin
  • 1,31 g der Zielverbindung (14-4) wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (3) in Beispiel 13 und Verwenden von 1,90 g der obigen Verbindung (14-3) als Ausgangsstoff erhalten. Ausbeute: 65%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,8-1,0 (6H, m), 1,1-1,5 (15H, m), 2,3-2,5 (1H, m), 2,5-2,7 (4H, m), 3,3-3,6 (1H, m), 3,6-4,0 (5H, m), 4,37 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,5-5,7 (1H, m), 6,90 (1H, s), 7,0-7,4 (4H, m), 7,5-7,8 (2H, m), 8,20 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 1,8 Hz), 8,58 (1H, dd, J = 5,6 Hz, 1,8 Hz), 9,50 (1H, s)
    • (5) (R)-1-[3-(3-Carboxypyridin-2-yl)thio-2-(indol-2-yl)carbonylamino]- propionyl-4-(1-butylpentyl)piperazin
  • 1,26 g der Zielverbindung (14-5) wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (4) in Beispiel 13 und Verwenden von 1,20 g der obigen Verbindung (14-4) als Ausgangsstoff erhalten. Ausbeute: 97%
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:2960, 2930, 1710, 1630, 1550
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0,8-1,0 (6H, m), 1,0-1,5 (12H, m), 2,3-2,7 (5H, m), 3,1- 3,4 (1H, m), 3,4-3,8 (4H, m), 3,8-4,0 (1H, m), 5,2-5,4 (1H, m), 7,0-7,1 (1H, m), 7,1-7,3 (3H, m), 7,42 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,62 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,27 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 1,8 Hz), 8,67 (1H, dd, J = 5,4 Hz, 1,8 Hz), 8,85 (1H, d, J = 7,6 Hz), 11,54 (1H, s)
  • Optische Drehung: [α]D²&sup5; = -69,2º (c = 1,0, DMSO)
    • Beispiel 15 (1) (S)-4-Diisopropylmethyl-1-(3-hydroxy-2-t-butoxycarbonylamino)- propionylpiperazin
  • 4,38 g der Zielverbindung (15-1) wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (1) in Beispiel 13 und Verwenden von 5,60 g N-t-Butoxycarbonyl- O-tetrahydropyranyl-L-serin und 1-Diisopropylmethylpiperazin anstatt des 1-Isopropylpiperazins als Ausgangsstoffe erhalten. Ausbeute: 61%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,8-1,0 (12H, m), 1,50 (9H, s), 1,8-2,0 (3H, m), 2,6-2,8 (4H, m), 3,4-3,7 (5H, m), 3,7-3,9 (2H, m), 4,5-4,7 (1H, m), 5,73 (1H, bd)
    • (2) (R)-4-Diisopropylmethyl-1-[3-(3-ethoxycarbonylpyridin-2-yl)thio- 2-t-butoxycarbonylamino]propionylpiperazin
  • 3,40 g der Zielverbindung (15-2) wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (2) in Beispiel 13 und Verwenden von 4,00 g der obigen Verbindung (15-1) als Ausgangsstoff erhalten. Ausbeute: 59%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,8-1,0 (12H, m), 1,40 (9H, s), 2,3-1,5 (3H, m), 1,70 (1H, bs), 1,8-2,0 (2H, m), 2,6-2,9 (4H, m), 3,0-3,3 (1H, m), 3,4-3,9 (5H, m), 4,40 (2H, q, J = 7,4 Hz), 4,9-5,2 (1H, m), 5,50 (1H, bd), 7,0-7,2 (1H, m), 8,2-8,4 (1H, m), 8,5-8,6 (1H, m)
    • (3) (R)-4-Diisopropylmethyl-1-[3-(3-ethoxycarbonylpyridin-2-yl)thio-2-(indol- 2-yl)carbonylamino]propionylpiperazin
  • 2,70 g der Zielverbindung (15-3) wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (3) in Beispiel 13 und Verwenden von 3,00 g der obigen Verbindung (15-2) als Ausgangsstoff erhalten. Ausbeute: 83%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,8-1,0 (12H, m), 1,39 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,8-2,0 (3H, m), 2,6-2,8 (4H, m), 3,4-3,9 (6H, m), 4,36 (2H, q, J = 7,6 Hz), 5,5-5,7 (2H, m), 6,90 (1H, s), 7,0- 7,4 (5H, m), 7,60 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,2-8,3 (1H, m), 8,5-8,6 (1H, m), 9,49 (1H, bs)
    • (4) (R)-1-[3-(3-Carboxypyridin-2-yl)thio-2-(indol-2-yl)carbonylamino]- propionyl-4-diisopropylmethylpiperazin
  • 2,19 g der Zielverbindung (15-4) wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (4) in Beispiel 13 und Verwenden von 2,50 g der obigen Verbindung (15-3) als Ausgangsstoff erhalten. Ausbeute: 92%
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:2960, 1700, 1630, 1550
  • NMR (CD&sub3;OD + CDCl&sub3;) δ: 0,8-2,0 (12H, m), 1,8-2,0 (3H, m), 2,7-2,9 (4H, m), 3,4-3,6 (1H, m), 3,6-4,0 (5H, m), 5,5-5,7 (1H, m), 7,0-7,4 (4H, m), 7,41 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,29 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 1,8 Hz), 8,60 (1H, dd, J = 5,6 Hz, 1,8 Hz)
  • Optische Drehung: [α]D²&sup5; = -73,4º (c = 0,9, DMSO)
    • Beispiel 16 (1) (S)-4-Dicyclohexylmethyl-1-(3-hydroxy-2-t-butoxycarbonylamino)- propionylpiperazin
  • 6,43 g der Zielverbindung (16-1) wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (1) in Beispiel 13 und Verwenden von 7,00 g N-t-Butoxycarbonyl- O-tetrahydropyranyl-L-serin und 1-Dicyclohexylmethylpiperazin anstatt des 1-Isopropylpiperazins erhalten. Ausbeute: 58%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,9-1,3 (11H, m), 1,49 (9H, s), 1,5-1,8 (11H, m), 1,9-2,0 (1H, m), 2,6-2,8 (4H, m), 3,3-3,9 (7H, m), 4,5-4,7 (1H, m), 5,72 (1H, bd)
    • (2) (S)-4-Dicyclohexylmethyl-1-(3-mesyloxy-2-t-butoxycarbonylamino)- propionylpiperazin
  • 6,31 g der Zielverbindung (16-2) wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (2) (i) in Beispiel 13 und Verwenden von 6,00 g der obigen Verbindung (16-1) als Ausgangsstoff erhalten. Ausbeute: 90%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,9-1,4 (11H, m), 1,49 (9H, s), 1,5-1,9 (11H, m), 1,9-2,1 (1H, m), 2,6-2,8 (4H, m), 3,08 (3H, s), 3,4-3,7 (4H, m), 4,2-4,4 (2H, m), 4,9-5,0 (1H, m), 5,52 (1H, bd)
    • (3) (R)-4-Dicyclohexylmethyl-1-[3-(3-ethoxycarbonylpyridin-2-yl)thio- 2-t-butoxycarbonylamino] propionylpiperazin
  • 4,39 g der Zielverbindung (16-3) wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (2) (ii) in Beispiel 13 und Verwenden von 6,31 g der obigen Verbindung (16-2) als Ausgangsstoff erhalten. Ausbeute: 60%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,40 (9H, s), 0,9-1,9 (25H, m), 1,9-2,1 (1H, m), 2,6-2,8 (4H, m), 3,0-3,3 (1H, m), 3,4-3,9 (5H, m), 4,3-4,5 (2H, m), 4,9-5,1 (1H, m), 5,50 (1H, bd), 7,0- 7,2 (1H, m), 8,2-8,4 (1H, m), 8,5-8,6 (1H, m)
    • (4) (R)-4-Dicyclohexylmethyl-1-(3-(3-ethoxycarbonylpyridin-2-yl)thio- 2-(indol-2-yl)carbonylamino]propionylpiperazin
  • 3,51 g der Zielverbindung (16-4) wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (3) in Beispiel 13 und Verwenden von 4,00 g der obigen Verbindung (16-3) als Ausgangsstoff erhalten. Ausbeute: 82%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,9-1,3 (11H, m), 1,40 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,4-1,8 (11H, m), 1,8-2,0 (1H, m), 2,6-2,8 (4H, m), 3,4-3,9 (6H, m), 4,36 (2H, q, J = 7,6 Hz), 5,5-5,7 (1H, m), 6,90 (1H, s), 7,0-7,4 (4H, m), 7,60 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,70 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,20 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 1,8 Hz), 8,57 (1H, dd, J = 5,6 Hz, 1,8 Hz), 9,60 (1H, s)
    • (5) (R)-1-[3-(3-Carboxypyridin-2-yl)thio-2-(indol-2-yl)carbonylamino]- propionyl-4-dicyclohexylmethylpiperazin
  • 2,54 g der Zielverbindung (16-5) wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (4) in Beispiel 13 und Verwenden von 3,00 g der obigen Verbindung (16-4) als Ausgangsstoff erhalten. Ausbeute: 89%
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:2920, 2850, 1700, 1630, 1550
  • NMR (CD&sub3;OD + CDCl&sub3;) δ: 0,9-1,3 (11H, m), 1,5-1,8 (11H, m), 2,0-2,2 (1H, m), 2,7-2,9 (4H, m), 3,4-4,0 (6H, m), 5,5-5,7 (1H, m), 7,0-7,3 (4H, m), 7,40 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,27 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 1,8 Hz), 8,59 (1H, dd, J = 5,4 Hz, 1,8 Hz)
  • Optische Drehung: [α]D²&sup5; = -66,4º (c = 0,9, DMSO)
    • Beispiel 17 (1) (R)-4-Diphenylmethyl-1-[3-(3-methoxycarbonylpyrazin-2-yl)thio- 2-t-butoxycarbonylamino]propionylpiperazin
  • 10 ml Dichlormethan wurden zu 606 mg (S)-4-Diphenylmethyl- 1-(2-t-butoxycarbonylamino-3-hydroxy)propionylpiperazin zugegeben, gefolgt durch die Zugabe von 188 mg Triethylamin und 1 ml Dichlormethan 180 mg Methansulfonylchlorid und 5 ml Dichlormethan wurden bei -10ºC zu dieser Reaktionslösung zugegeben, und nach 10 min Rühren wurden 20 ml gesättigtes Natriumbicarbonat zugegeben, gefolgt durch 30 min Rühren bei Raumtemperatur. Nach dem Entfernen der wässerigen Schicht wurde die Reaktionslösung sequenziell mit 10%iger Salzsäure, gesättigtem Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen; nachdem die Reaktionslösung mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurde, wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Die Reaktionslösung wurde dann in 10 ml einer Dimethylformamidsuspension, die 100 mg Natriumhydrid und 392 mg 2-Methoxycarbonyl-3-mercaptopyrazin enthält, bei 0ºC in Anwesenheit von Argon eingetropft, gefolgt durch 12 h Rühren bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wurde mit 30 ml Ethylacetat verdünnt, mit Wasser (30 ml · 3) und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestil liert, um einen Rückstand zu erhalten. Dieser Rückstand wurde dann unter Verwendung von Silicagelsäulenchromatographie (Elutionslösungsmittel Hexan/Ethylacetat = 1/2) gereinigt, um 352 mg der Zielverbindung (17-1) zu erhalten. Ausbeute: 59%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,37 (9H, s), 2,2-2,5 (4H, m), 3,0-3,2 (2H, m), 3,4-3,8 (4H, m), 4,00 (3H, s), 4,8-5,0 (1H, m), 5,52 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,1-7,5 (10 H, m), 8,34 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,42 (1H, d, J = 2,3 Hz)
    • (2) (R)-4-Diphenylmethyl-1-[2-(indol-2-yl)carbonylamino-3-(3-methoxycarbonylpyrazin-2-yl)thio]propionylpiperazin
  • 2 ml 4 N Chlorwasserstoffsäure (Ethylacetatlösung) wurden zu 170 mg der obigen Verbindung (17-1) gegeben und 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 5 ml Ethylacetat verdünnt, und der pH wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat auf 8 eingestellt, gefolgt durch Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert, gefolgt durch die Zugabe von 10 ml Dichlormethan, 66 mg Indol-2-carbonsäure, 66 mg 1-Ethyl-3-(3'-diemthylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid und 47 mg 1-Hydroxybenzotriazolhydrat und 10 h Rühren bei Raumtemperatur. 20 ml Ethylacetat wurden zu der Reaktionslösung zugegeben, gefolgt durch sequenzielles Waschen mit gesättigtem Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung und Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert, um einen Rückstand zu erhalten. Dieser Rückstand wurde dann unter Verwendung von Silicagelsäulenchromatographie (Elutionslösungsmittel Hexan/Ethylacetat = 1/1) gereinigt, um 99 mg der Zielverbindung (17-2) zu erhalten. Ausbeute: 55%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,2-2,5 (4H, m), 3,3-3,5 (2H, m), 3,5-3,9 (5H, m), 3,88 (3H, s), 5,5-5,7 (1H, m), 6,96 (1H, s), 7,05 (1H, dd, J = 14,3 Hz, 14,3 Hz), 7,1-7,4 (11H, m), 7,57 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,82 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,25 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,36 (1H, d, J = 2,2 Hz), 9,72 (1H, s)
    • (3) (R)-1-[3-(3-Carboxypyrazin-2-yl)thio-2-(indol-2-yl)carbonylamino]- propionyl-4-diphenylmethylpiperazin
  • 2 ml Methanol, 1 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Wasser wurden zu 800 mg der obigen Verbindung (17-2) zugegeben, um die Verbindung zu lösen, gefolgt durch die Zugabe von 200 mg Lithiumhydroxidhydrat und 30 min Rühren bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel der Reaktionslösung wurde unter verringertem Druck abdestilliert, und dann wurde der Rückstand mit 10 ml Dichlormethan verdünnt und mit 10%iger Zitronensäure gewaschen. Nach dem Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel abdestilliert, um 730 mg der Zielverbindung (17-3) zu erhalten. Ausbeute: 93%
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 1630, 1550, 1450
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,4-2,6 (4H, m), 3,2-3,5 (2H, m), 3,6-3,9 (4H, m), 4,21 (1H, s), 5,52 (1H, bs), 6,99 (1H, s), 7,08 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,1-7,7 (12H, m), 7,45 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,58 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,23 (1H, bs), 8,47 (1H, bs), 9,68 (1H, s)
  • Optische Drehung: [α]D²&sup5; = -66,9º (c = 0,1, DMSO)
    • Beispiel 18 (1) (S)-4-(9-Fluorenyl)-1-(3-hydroxy-2-t-butoxycarbonylamino)propionylpiperazin
  • 839 mg der Zielverbindung (18-1) wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (1) in Beispiel 1 und Verwenden von 867 mg N-t-Butoxycarbonyl- O-tetrahydropyranyl-L-serin und 1-(9-Fluorenyl)piperazin anstatt des 1-Benzhydrylpiperazins erhalten. Ausbeute: 64%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,39 (9H, s), 2,5-2,7 (4H, m), 3,3-3, 4 (1H, m), 3,5-3,8 (6H, m), 4,5-4,6 (1H, m), 4,86 (1H, s), 5,66 (1H, bd), 7,2-7,4 (4H, m), 7,56 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,68 (2H, d, J = 7,6 Hz)
    • (2) (S)-4-(9-Fluorenyl)-1-(3-mesyloxy-2-t-butoxycarbonylamino)propionylpiperazin
  • 969 mg der Zielverbindung (18-2) wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (2) in Beispiel 1 und Verwenden von 839 mg der obigen Verbindung (18-1) erhalten. Ausbeute: 98%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,41 (9H, s), 2,62 (4H, bs), 2,98 (3H, s), 3,5-3,7 (4H, m), 4,2- 4,4 (2H, m), 4,86 (1H, s), 4,8-5,0 (1H, m), 5,46 (1H, bd), 7,2-7,4 (4H, m), 7,59 (2H, bd), 7,68 (2H, d, J = 7,6 Hz)
    • (3) (R)-1-[3-(3-Ethoxycarbonylpyridin-2-yl)thio-2-t-butoxycarbonylamino]- propionyl-4-(9-fluorenyl)piperazin
  • 967 mg der Zielverbindung (18-3) wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (3) in Beispiel 1 und Verwenden von 940 mg der obigen Verbindung (18-2) und Ethyl-2-mercaptonicotinat anstatt des Methyl-2-mercaptonicotinats erhalten. Ausbeute: 88%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,37 (9H, s), 1,39 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,65 (4H, bs), 3,0-3,2 (1H, m), 3,5-3,9 (5H, m), 4,38 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,86 (1H, s), 4,9-5,1 (1H, m), 5,45 (1H, bd), 7,03 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 4,6 Hz), 7,2-7,4 (4H, m), 7,60 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,69 (2H, d, J = 7,6 Hz), 8,20 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 1,8 Hz), 8,40 (1H, dd, J = 4,6 Hz, 1,8 Hz)
    • (4) (R)-1-[3-(3-Ethoxycarbonylpyridin-2-yl)thio-2-(indol-2-yl)carbonylamino]- propionyl-4-(9-fluorenyl)piperazin
  • 771 mg der Zielverbindung (18-4) wurden durch Ausführen derselben Verfahren wie (4) und (5) in Beispiel 1 und Verwenden von 960 mg der obigen Verbindung (18-3) erhalten. Ausbeute: 75%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,33 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,64 (4H, bs), 3,3-3,5 (1H, m), 3,5-3,9 (5H, m), 4,31 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,84 (1H, s), 5,5-5,7 (1H, m), 6,88 (1H, s), 7,0-7,4 (8H, m), 7,5-7,7 (6H, m), 8,16 (1H, dd, J = 7,6 Hz, 1,5 Hz), 8,45 (1H, dd, J = 4,0 Hz, 1,5 Hz), 9,58 (1H, s)
    • (5) (R)-1-[3-(3-Carboxypyridin-2-yl)thio-2-(indol-2-yl)carbonylamino]- propionyl-4-(9-fluorenyl)piperazin
  • 710 mg der Zielverbindung (18-5) wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (6) in Beispiel 1 und Verwenden von 750 mg der obigen Verbindung (18-4) erhalten. Ausbeute: 99%
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 1700, 1620, 1550, 1450
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,38 (2H, bs), 2,73 (2H, bs), 3,0-3,9 (6H, m), 4,96 (1H, s), 5,1-5,4 (1H, m), 7,0-7,9 (14H, m), 8,22 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,5-8,7 (1H, m), 8,7-9,0 (1H, m), 11,57 (1H, s)
  • Optische Drehung: [α]D²&sup5; = -121,1º (c = 0,9, DMSO)
    • Beispiel 19 (1) (S)-4-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-1-(3-hydroxy- 2-t-butoxycarbonylamino)propionylpiperazin
  • 465 mg der Zielverbindung (19-1) wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (1) in Beispiel 1 und Verwenden von 578 mg N-t-Butoxycarbonyl- O-tetrahydropyranyl-L-serin und 1-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-yl)piperazin anstatt des 2-Benzhydrylpiperazins erhalten. Ausbeute: 50%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,42 (9H, s), 2,3 (4H, bs), 2,7-2,9 (2H, m), 3,2-3,4 (1H, m), 3,4-3,6 (4H, m), 3,7-3,8 (2H, m), 3,95 (1H, s), 3,9-4,1 (2H, m), 4,5-4,7 (1H, m), 5,68 (1H, bd), 7,0-7,2 (8H, m)
    • (2) (S)-4-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-1-(3-mesyloxy- 2-t-butoxycarbonylamino)propionylpiperazin
  • 520 mg der Zielverbindung (19-2) wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (2) in Beispiel 1 und Verwenden von 450 mg der obigen Verbindung (19-1) erhalten. Ausbeute: 99%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,44 (9H, s), 2,2-2,4 (4H, m), 2,7-2,9 (2H, m), 3,00 (3H, s), 3,4-3,6 (4H, m), 3,94 (1H, s), 3,9-4,1 (2H, m), 4,2-4,4 (2H, m), 4,8-5,0 (1H, m), 5,49 (1H, bd), 7,0-7,2 (8H, m)
    • (3) (R)-4-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-1-[3-(3-ethoxycarbonylpyridin-2-yl)thio-2-t-butoxycarbonylamino]propionylpiperazin
  • 534 mg der Zielverbindung (19-3) wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (3) in Beispiel 1 und Verwenden von 500 mg der obigen Verbindung (19-2) und Ethyl-2-mercaptonicotinat anstatt des Methyl-2-mercaptonicotinats erhalten. Ausbeute: 92%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,37 (9H, s), 1,39 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,2-2,4 (4H, m), 2,7-2,9 (2H, m), 3,0-3,2 (1H, m), 3,4-3,8 (5H, m), 3,94 (1H, s), 3,9-4,1 (2H, m), 4,38 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,9-5,1 (1H, m), 5,46 (1H, bd), 7,0-7,2 (9H, m), 8,20 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 1,8 Hz), 8,38 (1H, dd, J = 4,6 Hz, 1,8 Hz)
    • (4) (R)-4-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-1-[3-(3-ethoxycarbonylpyridin-2-yl)thio-2-(indol-2-yl)carbonylamino]propionylpiperazin
  • 419 mg der Zielverbindung (19-4) wurden durch Ausführen derselben Verfahren wie (4) und (5) in Beispiel 1 und Verwenden von 530 mg der obigen Verbindung (19-3) erhalten. Ausbeute: 74%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,2-2,4 (4H, m), 2,7-2,9 (2H, m), 3,4- 3,7 (6H, m), 3,93 (1H, s), 4,0-4,1 (2H, m), 4,34 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,5-5,7 (1H, m), 6,89 (1H, s), 7,0-7,4 (12H, m), 7,58 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,19 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 1,8 Hz), 8,46 (1H, dd, J = 4,6 Hz, 1,8 Hz), 9,58 (1H, s)
    • (5) (R)-1-[3-(3-Carboxypyridin-2-yl)thio-2-(indol-2-yl)carbonylamino]- propionyl-4-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)piperazin
  • 358 mg der Zielverbindung (19-5) wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (6) in Beispiel 1 und Verwenden von 410 mg der obigen Verbindung (19-4) erhalten. Ausbeute: 91%
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 1700, 1630, 1550, 1450
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,19 (4H, bs), 2,6-2,9 (2H, m), 3,1-3,8 (6H, m), 3,8-4,0 (2H, m), 3,95 (1H, s), 5,2-5,4 (1H, m), 7,0-7,3 (12H, m), 7,43 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,64 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,24 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,5-8,6 (1H, m), 8,8-8,9 (1H, m), 11,56 (1H, s)
  • Optische Drehung: [α]D²&sup5; = -52,2º (c = 1,3, DMSO)
    • Beispiel 20 (1) (R)-1-[2-(5-Chlorindol-2-yl)carbonylamino-3-(3-ethoxycarbonylpyridin- 2-yl)thio] propionyl-4-diphenylmethylpiperidin
  • 5,01 g der Zielverbindung (20-1) wurden durch Ausführen derselben Verfahren wie (4) und (5) in Beispiel 1 und Verwenden von 6,00 g (R)-1-[3-(3-Ethoxycarbonylpyridin-2-yl)thio-2-t-butoxycarbonylamino] propionyl-4-diphenylmethylpiperidin (Verbindung (2-3) in Beispiel 2) und 5-Chlorindol-2-carbonsäure statt der Indol-2-carbonsäure als Ausgangsstoffe erhalten. Ausbeute: 74%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,0-1,4 (5H, m), 1,5-1,7 (2H, m), 2,2-2,5 (1H, m), 2,65 (1H, bt), 3,13 (1H, bt), 3,3-3,5 (2H, m), 3,6-3,8 (1H, m), 4,2-4,5 (3H, m), 4,5-4,7 (1H, m), 5,5- 5,7 (1H, m), 6,79 (1H, s), 6,9-7,4 (14H, m), 7,49 (1H, s), 7,9-8,1 (1H, m), 8,1-8,3 (1H, m), 8,3-8,5 (1H, m), 9,85 bzw. 10,00 (gesamt 1H, s)
    • (2) (R)-1-[3-(3-Carboxypyridin-2-yl)thio-2-(5-chlorindol-2-yl)carbonylamino]- propionyl-4-diphenylmethylpiperidin
  • 4,46 g der Zielverbindung (20-2) wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (6) in Beispiel 1 und Verwenden von 5,00 g der obigen Verbindung (20-1) als Ausgangsstoff erhalten. Ausbeute: 93%
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 1700, 1620, 1550, 1450
  • NMR (CDCl&sub3; + CD&sub3;OD) δ: 0,9-1,3 (2H, m), 1,5-1,7 (2H, m), 2,3-2,8 (2H, m), 3,0-3,3 (1H, m), 3,3-3,5 (2H, m), 3,6-3,8 (1H, m), 4,3-4,6 (2H, m), 5,4-5,7 (1H, m), 7,0-7,4 (14H, m), 7,46 (1H, bs), 8,2-8,4 (1H, m), 8,4-8,6 (1H, m)
  • Optische Drehung: [α]D²&sup5; = -61,5º (c = 0,9, DMSO)
    • Beispiel 21 (1) (R)-4-Diphenylmethyl-1-[3-(3-ethoxycarbonylpyridin-2-yl)thio- 2-(5-methoxyindol-2-yl)carbonylamino]propionylpiperidin
  • 5,18 g der Zielverbindung (21-1) wurden durch Ausführen derselben Verfahren wie (4) und (5) in Beispiel 1 und Verwenden von 6,00 g (R)-1-[3-(3-Ethoxycarbonylpyridin-2-yl)thio-2-t-butoxycarbonylamino]propionyl-4-diphenylmethylpiperidin (Verbindung (2-3) in Beispiel 2) und 5-Methoxyindol-2-carbonsäure statt der Indol-2-carbonsäure als Ausgangsstoffe erhalten. Ausbeute: 77%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,0-1,4 (5H, m), 1,5-1,8 (2H, m), 2,2-2,5 (1H, m), 2,5-2,7 (1H, m), 2,9-3,2 (1H, m), 3,3-3,5 (2H, m), 3,6-3,8 (1H, m), 3,81 (3H, s), 4,2-4,5 (3H, m), 4,5-4,7 (1H, m), 5,5-5,8 (1H, m), 6,83 (2H, s), 6,9-7,1 (2H, m), 7,1-7,4 (11H, m), 7,6-7,8 (1H, m), 8,1-8,3 (1H, m), 8,46 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 4,1 Hz), 9,64 bzw. 9,70 (gesamt 1H, s)
    • (2) (R)-1-[3-(3-Carboxypyridin-2-yl)thio-2-(5-methoxyindol-2-yl)carbonylamino] propionyl-4-diphenylmethylpiperidin
  • 4,51 g der Zielverbindung (21-2) wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (6) in Beispiel 1 und Verwenden von 5,00 g der obigen Verbindung (21-1) als Ausgangsstoff erhalten. Ausbeute: 94%
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:2700, 1620, 1550, 1450
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,0-1,3 (2H, m), 1,5-1,9 (2H, m), 2,3-2,5 (1H, m), 2,5-2,8 (1H, m), 2,9-3,3 (2H, m), 3,49 (1H, t, J = 9,9 Hz), 3,73 (3H, s), 3,8-4,0 (2H, m), 4,5-4,8 (2H, m), 5,5-5,7 (1H, m), 6,8-7,0 (3H, m), 6,88 (2H, s), 7,0-7,1 (1H, m), 7,1-7,4 (10H, m), 7,7-7,9 (1H, m), 8,0-8,2 (1H, m), 8,43 (1H, dd, J = 11,0 Hz, 3,1 Hz), 10,75 (1H, s)
  • Optische Drehung: [α]D²&sup5; = -55,8º (c = 1,2, DMSO)
    • Beispiel 22 (1) (R)-1-[3-(3-Diisopropoxyphosphorylpyridin-2-yl)thio-2-t-butoxycarbonylamino]propionyl-4-diphenylmethylpiperazin
  • 3,34 g der Zielverbindung (21-2) wurden durch Ausführen derselben Verfahren wie (2) und (3) in Beispiel 1 und Verwenden von 2,20 g (S)-4-Diphenylmethyl- 1-(3-hydroxy-2-t-butoxycarbonylamino)propionylpiperazin (Verbindung (1-1) in Beispiel 1) und Diisopropyl-(1,2-dihydro-2-thioxo-3-pyridyl)phosphonat statt des Methyl-2-mercaptonicotinats erhalten. Ausbeute: 96%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,25 (3H, d, J = 6,1 Hz), 1,28 (3H, d, J = 6,1 Hz), 1,33 (9H, s), 1,39 (6H, d, J = 6,1 Hz), 2,3-2,5 (4H, m), 3,1-3,3 (1H, m), 3,5-3,9 (5H, m), 4,24 (1H, s), 4,6-4,8 (2H, m), 4,9-5,1 (1H, m), 5,51 (1H, bd), 7,02 (1H, ddd, J = 7,3 Hz, 4,6 Hz, 2,3 Hz), 7,1-7,3 (6H, m), 7,3-7,5 (4H, m), 8,14 (1H, ddd, J = 14,1 Hz, 7,3 Hz, 2,3 Hz), 8,34 (2H, ddd, J = 4,6 Hz, 2,3 Hz, 2,3 Hz)
    • (2) (R)-2-[2-Amino-3-(3-diisopropoxyphosphorylpyridin-2-yl)thio]propionyl- 4-diphenylmethylpiperazin
  • 1,11 g der Zielverbindung (22-2) wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (4) in Beispiel 1 und Verwenden von 1,34 g der obigen Verbindung (22-1) erhalten. Ausbeute: 97%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,27 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,29 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,41 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,86 (2H, bs), 2,3-2,6 (4H, m), 2,89 (1H, dd, J = 13,9 Hz, 9,5 Hz), 3,5-3,9 (5H, m), 4,04 (1H, dd, J = 9,5 Hz, 3,4 Hz), 4,24 (2H, s), 4,6-4,8 (2H, m), 7,04 (1H, ddd, J = 7,3 Hz, 4,6 Hz, 2,3 Hz), 7,1-7,3 (6H, m), 7,3-7,5 (4H, m), 8,14 (1H, ddd, J = 14,1 Hz, 7,3 Hz, 2,3 Hz), 8,30 (1H, ddd, J = 4,6 Hz, 2,3 Hz, 2,3 Hz)
    • (3) (R)-1-[3-(3-Diisopropoxyphosphorylpyridin-2-yl)thio-2-(indol-2-yl)- carbonylamino] propionyl-4-diphenylmethylpiperazin
  • 1,37 g der Zielverbindung (22-3) wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (5) in Beispiel 1 und Verwenden von 1,11 g der obigen Verbindung (22-2) erhalten. Ausbeute: 99%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,17 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,20 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,29 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,34 (3H, d, J = 6,2 Hz), 2,3-2,5 (4H, m), 3,4-3,9 (6H, m), 4,22 (1H, s), 4,6-4,8 (2H, m), 5,4-5,6 (1H, m), 6,85 (1H, s), 7,0-7,5 (14H, m), 7,58 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,12 (1H, ddd, J = 14,1 Hz, 7,3 Hz, 2,3 Hz), 8,42 (1H, ddd, J = 4,6 Hz, 2,3 Hz, 2,3 Hz), 9,51 (1H, bs)
    • (4) (R)-4-Diphenylmethyl-1-[3-(3-phosphonopyridin-2-yl)thio-2-(indol-2-yl)- carbonylamino]propionylpiperazin
  • 458 mg der obigen Verbindung (22-3) wurden in 6 ml Dimethylformamid gelöst, gefolgt durch die Zugabe von 1,16 g Bromtrimethylsilan und 18 h Rühren bei Raumtemperatur. Wasser wurde zur Reaktionslösung zugegeben und die ausgefallenen Kristalle wurden filtriert und mit Wasser gewaschen, gefolgt durch Trocknen unter verringertem Druck, um 334 mg der Zielverbindung (22-4) zu erhalten. Ausbeute: 82%
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 1640, 1540, 1460, 1380
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,2-2,5 (4H, m), 3,3-3,9 (6H, m), 4,37 (1H, s), 5,1-5,3 (1H, m), 7,0-7,5 (25H, m), 7,62 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,9-8,1 (1H, m), 8,3-8,4 (1H, m), 8,90 (1H, d, J = 7,9 Hz), 11,56 (1H, s)
  • Optische Drehung: [α]D²&sup5; = -40,3º (c = 1,2, DMSO)
    • Beispiel 23 (1) (S)-1-(4-Benzyloxycarbonyl-2-t-butoxycarbonylamino)butyryl- 4-diphenylmethylpiperazin
  • 2,0 g γ-Benzyl-N-t-butoxycarbonyl-L-glutamat wurden in 30 ml HF gelöst, gefolgt durch die Zugabe von 1,8 g 1-Benzhydrylpiperazin, 1,47 g N,N'-Dicyclo hexylcarbodiimid und 960 mg 1-Hydroxybenzotriazolhydrat, und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 50 ml Ethylacetat verdünnt, mit gesättigtem Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert wurde. Die Reaktionslösung wurde dann mit Silicagelsäulenchromatographie (Elutionslösungsmittel Ethylacetat/Hexan = 1/1) gereinigt, um 3,3 g der Zielverbindung (23-1) zu erhalten. Ausbeute: 98%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,40 (9H, s), 1,5-2,0 (2H, m), 2,2-2,5 (6H, m), 3,5-3,7 (4H, m), 4,20 (1H, s), 4,5-4,7 (1H, m), 5,12 (2H, bs), 5,48 (1H, bd), 7,1-7,5 (15H, m)
    • (2) (S)-4-Diphenylmethyl-1-(5-hydroxy- 2-t-butoxycarbonylamino)valerylpiperazin
  • 50 ml Ethanol wurden 1,0 g der obigen Verbindung (23-1) zugegeben, gefolgt durch die Zugabe von 132 mg Natriumborhydrid und 3 h Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde die Reaktionslösung mit 50 ml Ethylacetat verdünnt, mit 10%igem Ammoniumchlorid, gesättigtem Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert, um einen Rückstand zu erhalten. Dieser Rückstand wurde dann mit Silicagelsäulenchromatographie (Elutionslösungsmittel Ethylacetat/Hexan = 2/1) gereinigt, um 586 mg der Zielverbindung (23-2) zu erhalten. Ausbeute: 72%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,42 (9H, s), 1,4-1,8 (4H, m), 2,3-2,5 (4H, m), 3,4-3,8 (6H, m), 4,20 (1H, s), 4,6-4,8 (1H, m), 5,53 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,1-7,6 (10H, m)
    • (3) (S)-1-(5-Azido-2-t-butoxycarbonylamino)valeryl- 4-diphenylmethylpiperazin
  • 30 ml Dichlormethan wurden zu 2,0 g der obigen Verbindung (23-2) gegeben, um die Verbindung zu lösen, gefolgt durch Zugabe von 565 mg Triethylamin. 588 mg Methansulfonylchlorid zusammen mit 10 ml Dichlormethan wurden bei 0ºC zugefügt und das Gemisch 5 min gerührt. Nach der Zugabe von 50 ml gesättigtem Natriumbicarbonat und 30 min Rühren bei Raumtemperatur wurde die wässerige Schicht entfernt. Nach dem Waschen mit 10%iger Salzsäure und gesättigtem Natriumbicarbonat und Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, gefolgt durch die Zugabe von 15 ml N,N'-Dimethylimidazolidinon. Das Gemisch wurde dann zu 556 mg Natriumazid in Anwesenheit von Argon zugegeben, gefolgt durch 10 h Rühren bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wurde mit 50 ml Ethylacetat verdünnt, mit Wasser (30 ml · 3) gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, um einen Rückstand zu erhalten. Dieser Rückstand wurde dann unter Verwendung von Silicagelsäulenchromatographie (Elutionslösungsmittel Ethylacetat/Hexan = 2/1) gereinigt, um 1,6 g der Zielverbindung (23-3) zu erhalten. Ausbeute: 77%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,21 (9H, s), 1,5-2,0 (4H, m), 2,2-2,4 (4H, m), 3,2-3,4 (2H, m), 3,4-3,7 (4H, m), 4,22 (1H, s), 4,4-4,6 (1H, m), 5,45 (1H, bd), 7,1-7,4 (10H, m)
    • (4) (S)-1-[5-(4,5-Dimethoxycarbonyl-1,2,3-triazol-1-yl)-2-t-butoxycarbonylamino]valeryl-4-diphenylmethylpiperazin
  • 10 ml 1,2-Dichlorethan und 120 mg Dimethylacetylendicarboxylat wurden 205 mg der obigen Verbindung (23-3) zugegeben und unter Rückfluß 5 h erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde der Rückstand unter Verwendung von Silicagelsäulenchromatographie (Elutionslösungsmittel Ethylacetat/Hexan = 1/1) gereinigt, um 238 mg der Zielverbindung (23-4) zu erhalten. Ausbeute: 90%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,21 (9H, s), 1,5-2,1 (4H, m), 2,2-2,5 (4H, m), 3,4-3,7 (6H, m), 3,98 (3H, s), 4,15 (3H, s), 4,23 (1H, s), 5,60 (1H, bd), 7,1-7,5 (10H, m)
    • (5) (S)-1-[5-(4,5-Dimethoxycarbonyl-1,2,3-triazol-1-yl)-2-(indol-2-yl)carbonylamino]valeryl-4-diphenylmethylpiperazin
  • 3 ml Trifluoressigsäure wurden zu 982 mg der obigen Verbindung (23-4) zugegeben, gefolgt durch 30 min Rühren bei Raumtemperatur. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde die Reaktionslösung mit 20 ml Ethylacetat verdünnt. Die Reaktionslösung wurde dann mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde in 20 ml Dichlormethan gelöst. 247 mg Indol-2-carbonsäure, 248 mg 1-Ethyl- 3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimiddihydrochlorid und 175 mg 1-Hydroxybenzotriazolhydrat wurden zugegeben, gefolgt durch 10 h Rühren bei Raumtemperatur. 50 ml Ethylacetat wurden zur Reaktionslösung zugegeben, gefolgt durch Waschen mit gesättigtem Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung und Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert, um einen Rückstand zu erhalten. Dieser wurde dann unter Verwendung von Silicagelsäulenchromatographie (Elutionslösungsmittel Hexan/Ethylacetat = 1/1) gereinigt, um 844 mg der Zielverbindung (23-5) zu erhalten. Ausbeute: 82%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,5-2,1 (4H, m), 2,2-2,5 (4H, m), 3,4-3,8 (4H, m), 3,96 (3H, s), 4,05 (3H, s), 4,24 (1H, s), 4,5-4,8 (2H, m), 5,1-5,3 (1H, m) 7,0-7,8 (16H, m), 9,55 (1H, bs)
    • (6) (S)-1-[5-(4,5-Dicarboxy-1,2,3-triazol-1-yl)-2-(indol-2-yl)carbonylamino]- valeryl-4-diphenylmethylpiperazin
  • 4 ml Tetrahydrofuran, 5 ml Methanol und 2 ml Wasser wurden zu der obigen Verbindung (23-5) zugegeben, um die Verbindung zu lösen 180 mg Lithiumhydroxidhydrat wurden zugegeben, gefolgt durch 30 min Rühren bei Raumtemperatur. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde die Reaktionslösung durch Zugabe von 10 ml Dichlormethan verdünnt. Die Reaktionslösung wurde mit 10%iger Zitronensäure gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter verringertem Druck abdestilliert, um 332 mg der Zielverbindung (23-6) zu erhalten. Ausbeute: 90%
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 1630, 1550, 1450
  • NMR (CD&sub3;OD) δ: 1,6-2,1 (4H, m), 2,3-2,7 (4H, m), 3,2-3,8 (4H, m), 4,02 (1H, s), 4,92 (2H, bs), 5,12 (1H, bs), 7,0-7,8 (16H, m), 8,1-8,3 (1H, m), 11,23 (1H, s)
  • Optische Drehung: [α]D²&sup5; = +16,8º (c = 1,2, DMSO)
    • Beispiel 24 (1) (S)-1-(4-Azido-2-t-butoxycarbonylamino)butyryl-4-diphenylmethylpiperazin
  • 5,00 g der Zielverbindung (24-1) wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (3) in Beispiel 23 und Verwenden von 7,10 g (S)-4-Diphenylmethyl- 1-(4-mesyloxy-2-t-butoxycarbonylamino)butyrylpiperazin als Ausgangsstoff erhalten. Ausbeute: 89%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,42 (9H, s), 1,6-1,9 (1H, m), 2,3-2,5 (5H, m), 2,3-2,5 (4H, m), 3,3-3,7 (6H, m), 4,25 (1H, s), 4,6-4,8 (1H, m), 5,50 (1H, bd), 7,1-7,5 (10H, m)
    • (2) (S)-4-Diphenylmethyl-1-[4-(5-methoxycarbonyl-1,2,3-triazol-1-yl)- 2-t-butoxycarbonylamino]butyrylpiperazin
  • 0,84 g der Zielverbindung (24-2) wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (4) in Beispiel 23 und Verwenden von 5,00 g der obigen Verbindung (24-1) und Methylpropiolat anstatt des Dimethylacetylendicarboxylats als Ausgangsstoffe erhalten. Ausbeute: 14%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,40 (9H, s), 2,2-2,5 (6H, m), 3,4-3,7 (4H, m), 3,88 (3H, s), 4,21 (1H, s), 4,5-5,0 (2H, m), 5,2-5,3 (1H, m), 5,65 (1H, bd), 7,1-7,5 (10H, m), 8,10 (1H, s)
    • (3) (S)-1-[4-(5-Carboxy-1,2,3-triazol-1-yl)-2-(indol- 2-yl)carbonylamino]butyryl-4-diphenylmethylpiperazin
  • 0,39 g der Zielverbindung (24-3) wurden durch Ausführen derselben Verfahren wie (5) und (6) in Beispiel 23 unter Verwendung von 0,8 g der obigen Verbindung (24-2) als Ausgangsstoff erhalten. Ausbeute: 46%
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 1700, 1650, 1550, 1450
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,3-2,7 (6H, m), 3,5-3,8 (4H, m), 4,50 (1H, s), 4,8-5,1 (3H, m), 7,0-7,7 (15H, m), 8,10 (1H, s)
  • Optische Drehung: [α]D²&sup5; = -3,5º (c = 0,2, DMSO)
    • Beispiel 25 (1) (S)-1-(3-Benzyloxycarbonyl-2-t-butoxycarbonylamino)propionyl- 4-diphenylmethylpiperazin
  • 7,40 g der Zielverbindung (25-1) wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (1) in Beispiel 23 und Verwenden von 3,00 g β-Benzyl-N-t-butoxycarbonyl-L-aspartat als Ausgangsstoff erhalten. Ausbeute: 98%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,40 (9H, s), 2,34 (4H, bs), 2,5-2,9 (2H, m), 3,4-3,8 (4H, m), 4,21 (1H, s), 4,8-5,0 (1H, m), 5,09 (2H, s), 5,54 (1H, bd), 7,1-7,6 (1H, m)
    • (2) (S)-1-(3-Carboxy-2-t-butoxycarbonylamino)propionyl-4-diphenylmethyl- piperazin
  • 5,82 g der Zielverbindung (25-2) wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (6) in Beispiel 23 und Verwenden von 7,40 g der obigen Verbindung (25-1) als Ausgangsstoff erhalten. Ausbeute: 91%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,40 (9H, s), 2,39 (4H, bs), 2,5-2,9 (2H, m), 3,4-3,8 (4H, m), 4,24 (1H, s), 4,7-5,0 (1H, m), 5,74 (1H, bd), 7,1-7,5 (10H, m), 8,00 (1H, bs)
    • (3) (S)-4-Diphenylmethyl-1-(3-succimidoxycarbonyl-2-t-butoxycarbonylamino)propionylpiperazin
  • 30 ml Acetonitril wurden zu 5,80 g der obigen Verbindung (25-2) gegeben, gefolgt durch die Zugabe von 1,18 g Pyridin zusammen mit 10 ml Acetonitril. Als nächstes wurden 4,23 g Disuccinimidyloxalat, das in 20 ml Acetonitril suspendiert wurde, zugegeben, gefolgt durch 1 h Rühren bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wurde unter verringertem Druck abdestilliert und der resultierende Rückstand wurde in 60 ml Ethylacetat gelöst, mit Wasser (40 ml · 3) gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert, um 6,96 g des Rückstandes in der Form der Zielverbindung (25-3) zu erhalten. Ausbeute: 99%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,40 (9H, s), 2,2-2,5 (4H, m), 2,80 (4H, s), 2,7-3,1 (2H, m), 3,4-3,8 (4H, m), 4,25 (1H, s), 4,9-5,1 (1H, m), 5,50 (1H, bd), 7,1-7,5 (10H, m)
    • (4) (S)-4-Diphenylmethyl-1-(4-hydroxy-2-t-butoxycarbonylamino)- buturylpiperazin
  • 60 ml Tetrahydrofuran wurden zu 6,00 g der obigen Verbindung (25-3) gegeben, um die Verbindung zu lösen, gefolgt durch die Zugabe von 2,00 g Natriumborhydrid und 1 h Rühren bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wurde un ter verringertem Druck destilliert und der resultierende Rückstand wurde in 60 ml Ethylacetat gelöst, mit 10%iger Salzsäure und gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert, um 3,14 g in Form der Zielverbindung (25-4) zu erhalten. Ausbeute: 65%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,2-1,6 (1H, m), 1,7-2,0 (1H, m), 1,43 (9H, s), 2,38 (4H, bs), 3,3-3,9 (7H, m), 4,24 (1H, s), 4,6-4,8 (1H, m), 5,78 (1H, bd), 7,1-7,5 (10H, m)
    • (5) (S)-4-Diphenylmethyl-1-(4-(3-ethoxycarbonylpyridin-2-yl)thio- 2-t-butoxycarbonylamino]buturylpiperazin
  • 1,34 g Triethylamin und 20 ml Dichlormethan wurden zum Lösen zu 3,00 g der obigen Verbindung (25-4) gegeben, gefolgt durch Rühren während Kühlens auf -10ºC. Eine Lösung, in der 1,52 g Methansulfonylchlorid zu 10 ml Dichlormethan gegeben wurden, wurde in die Reaktionslösung eingetropft. Die Reaktionslösung wurde mit Dichlormethan 5 min nach der Vervollständigung des Eintropfens verdünnt, sequenziell mit gesättigtem Natriumbicarbonat, 10%iger Salzsäure und gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen und dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert, um 3,48 g des Rückstandes zu erhalten.
  • Dieser Rückstand wurde in 35 ml Dimethylformamid gelöst, gefolgt durch die Zugabe von 1,68 g Ethyl-2-mercaptonicotinat und 1,27 g Kaliumcarbonat und 18 h Rühren bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat verdünnt, dreimal mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert, um 3,73 g Rückstand zu erhalten. Dieser Rückstand wurde dann mit Silicagelsäulenchromatographie (Elutionslösungsmittel Hexan/Ethylacetat = 1/1) gereinigt, um 2,90 g der Zielverbindung (25-5) zu erhalten. Ausbeute: 71%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,2-1,4 (3H, m), 1,48 (9H, s), 2,0-2,6 (6H; m), 3,1-3,3 (2H, m), 3,52 und 3,6-3,8 (gesamt 4H, bs, m), 4,19 (1H, s), 4,2-4,5 (2H, m), 4,6-4,8 (1H, m), 5,59 (1H, bd), 6,9-7,1 (1H, m), 7,1-7,5 (10H, m), 8,1-8,3 (1H, m), 8,4-8,5 (1H, m)
    • (6) (S)-4-Diphenylmethyl-1-[4-(3-ethoxycarbonylpyridin-2-yl)thio-2-(indol- 2-yl)carbonylamino]buturylpiperazin
  • 2,16 g der Zielverbindung (25-6) wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (5) in Beispiel 23 und Verwenden von 2,90 g der obigen Verbindung (25-5) als Ausgangsstoff erhalten. Ausbeute: 70%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,0-2,5 (6H, m), 3,1-3,4 (2H, m), 3,4- 3,8 (4H, m), 4,15 (1H, s), 4,31 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,2-5,5 (1H, m), 6,8-7,0 (1H, m), 7,0-7,5 (14H, m), 7,60 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,7-8,0 (1H, m), 8,10 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,3-8,4 (1H, m), 9,09 (1H, bs)
    • (7) (S)-1-[4-(3-Carboxypyridin-2-yl)thio-2-(indol-2-yl)carbonylamino]buturyl- 4-diphenylmethylpiperazin
  • 1,05 g der Zielverbindung (25-7) wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (6) in Beispiel 23 und Verwenden von 2,00 g der obigen Verbindung (25-6) als Ausgangsstoff erhalten. Ausbeute: 55%
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 1700, 1630, 1550, 1450
  • NMR (CDCl&sub3; + CD&sub3;OD) δ: 2,0-2,6 (6H, m), 3,1-3,4 (2H, m), 3,5-3,9 (4H, m), 4,20 (1H, s), 5,2-5,4 (1H, m), 6,9-7,6 (15H, m), 7,69 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,20 (1H, dd, J = 7,6 Hz, 1,8 Hz), 8,40 (1H, dd, J = 5,6 Hz, 1,8 Hz)
  • Optische Drehung: [α]D²&sup5; = +1,0º (c = 1,0, DMSO)
    • Beispiel 26 (1) (S)-1-(4-Benzyloxycarbonyl-2-t-butoxycarbonylamino)buturyl- 4-diphenylmethylpiperazin
  • 674 mg γ-Benzyl-N-t-butoxycarbonyl-L-glutamat, 554 mg
  • 1-Benzhydrylpiperazin und 337 mg 1-Hydroxybenzotriazolhydrat wurden in 13 ml Dichlormethan gelöst, gefolgt durch die Zugabe von 4,21 mg 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid und 14 h Rühren bei Raumtemperatur. Nach dem Waschen der Reaktionslösung mit gesättigtem Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung und Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, um 1,38 g Rückstand zu erhalten. Dieser wurde dann mit Silicagelsäulenchromatographie (Elutionslösungsmittel Hexan/Ethylacetat = 1/1) gereinigt, um 971 mg der Zielverbindung (26-1) zu erhalten. Ausbeute: 85%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,40 (9H, s), 1,5-2,0 (2H, m), 2,2-2,5 (6H, m), 3,5-3,7 (4H, m), 4,20 (1H, s), 4,5-4,7 (1H, m), 5,12 (2H, bs), 5,48 (1H, bd), 7,1-7,5 (15H, m)
    • (2) (S)-1-(4-Carboxy-2-t-butoxycarbonylamino)buturyl-4-diphenylmethylpiperazin
  • 914 mg der obigen Verbindung (26-1) wurden in 7 ml Tetrahydrofuran gelöst, gefolgt durch die Zugabe von 202 mg Lithiumhydroxidhydrat, 7 ml Wasser und 4 ml Methanol und 1 h Rühren bei Raumtemperatur. Nach dem Konzentrieren der Reaktionslösung auf nahezu 10 ml wurde sie mit Ether (10 ml · 3) gewaschen. Nach dem Neutralisieren durch die Zugabe von 10%iger Zitronensäure wurde die Reaktionslösung mit Dichlormethan (10 ml · 3) extrahiert und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, um 708 mg der Zielverbindung (26-2) zu erhalten. Ausbeute: 92%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,40 (9H, s), 1,5-2,0 (2H, m), 2,2-2,5 (6H, m), 3,5-3,7 (4H, m), 4,23 (1H, s), 4,5-4,7 (1H, m), 5,66 (1H, bd), 7,2-7,4 (6H, m), 7,4-7,5 (4H, m)
    • (3) (S)-4-Diphenylmethyl-1-[4-(4-methoxycarbonyloxazol-5-yl)-2-t-butoxycarbonylamino]buturylpiperazin
  • 385 mg der obigen Verbindung (26-2) wurden in 7 ml Dimethylformamid gelöst, gefolgt durch die sequenzielle Zugabe von 330 mg Diphenylphosphorylazid, 221 mg Kaliumcarbonat und 317 mg Methylisocyanoacetat und 19 h Rühren bei Raumtemperatur. Nach der Zugabe von Ethylacetat und gesättigter Kochsalzlösung zur Reaktionslösung und Extrahieren mit Ethylacetat (10 ml · 3) wurde die Reaktionslösung mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, um 791 mg Rückstand zu erhalten. Dieser Rückstand wurde mit Silicagelsäulenchromatographie (Elutionslösungsmittel Hexan/Ethylacetat = 1/1) gereinigt, um 313 mg der Zielverbindung (26-3) zu erhalten. Ausbeute: 70%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,43 (9H, s), 1,7-2,2 (2H, m), 2,3-2,5 (4H, m), 3,10 (2H, bt), 3,4-3,6 (2H, m), 3,6-3,7 (2H, m), 3,87 (3H, s), 4,24 (1H, s), 4,5-4,7 (1H, m), 5,56 (1H, bd), 7,1-7,3 (6H, m), 7,3-7,5 (4H, m), 7,74 (1H, s)
    • (4) (S)-1-[2-(Indol-2-yl)carbonylamino-4-(4-methoxycarbonyloxazol-5-yl)]- buturyl-4-diphenylmethylpiperazin
  • ml 4 N Chlorwasserstoffsäure (Ethylacetatlösung wurden zu 313 mg der obigen Verbindung (26-3) gegeben, gefolgt durch 1 h Rühren bei Raumtemperatur. Nach dem Alkalischmachen der Reaktionslösung durch die Zugabe von gesättigtem Natriumbicarbonat wurde die Reaktionslösung mit Ethylacetat (10 ml · 3) extrahiert, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert, um 219 mg Rückstand zu erhalten. Dieser Rückstand wurde in 4 ml Dichlormethan gelöst, gefolgt durch die sequenzielle Zugabe von 84 mg Indol-2-carbonsäure, 80 mg 1-Hydroxybenzotriazolhydrat und 100 mg 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)- carbodiimidhydrochlorid und 24 h Rühren bei Raumtemperatur. Nach dem Konzentrieren der Reaktionslösung wurden 10 ml Ethylacetat zugegeben. Die Reaktionslösung wurde dann sequenziell mit 10%iger Zitronensäure, gesättigtem Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert, um 293 mg Rückstand zu erhalten. Dieser Rückstand wurde dann mit Silicagelsäulenchromatographie (Elutionslösungsmittel Ethylacetat) gereinigt, um 268 mg der Zielverbindung (26-4) zu erhalten. Ausbeute: 79%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,9-2,4 (6H, m), 3,0-3,3 (2H, m), 3,45 (2H, bs), 3,64 (2H, bs), 3,80 (3H, s), 4,18 (1H, s), 5,1-5,3 (1H, m), 7,0-7,4 (14H, m), 7,58 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,64 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 7,6 Hz), 9,96 (1H, bs)
    • (5) (S)-1-[4-(4-Carboxyoxazol-5-yl)-2-(indol-2-yl)carbonylamino]buturyl- 4-diphenylmethylpiperazin
  • 268 mg der obigen Verbindung (26-4) wurden in 3 ml Tetrahydrofuran gelöst, gefolgt durch sequenzielle Zugabe von 3 ml Wasser, 56 mg Lithiumhydroxidhydrat und 2 ml Methanol, und 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Konzentrieren auf nahezu 4 ml wurde die Reaktionslösung durch Zugabe von 10%iger Zitronensäure neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Waschen mit gesättigter Kochsalzlösung wurde die Reaktionslösung mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, um 248 mg der Zielverbindung (26-5) zu erhalten. Ausbeute: 94%
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 1710, 1630, 1550, 1450
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,9-2,5 (6H, m), 2,9-3,8 (6H, m), 4,13 (1H, s), 5,1-5,4 (1H, m), 6,9-7,5 (15H, m), 7,72 (1H, s), 8,36 (1H, bd), 9,84 (1H, bs)
  • Optische Drehung: [α]D²&sup5; = +7,9º (c = 1,0, DMSO)
    • Beispiel 27 (1) (S)-1-(3-Benzyloxycarbonyl-2-t-butoxycarbonylamino)propionyl- 4-diphenylmethylpiperazin
  • 2,71 g der Zielverbindung (27-1) wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (1) in Beispiel 26 aus 1,62 g β-Benzyl-N-t-butoxycarbonyl-L-aspartat erhalten. Ausbeute: 97%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,39 (9H, s), 2,2-2,4 (4H, m), 2,62 (1H, dd, J = 15,9 Hz, 5,8 Hz), 2,82 (1H, dd, J = 15,9 Hz, 6,8 Hz), 3,4-3,7 (4H, m), 4,20 (1H, s), 4,8-5,0 (1H, m), 5,05 (1H, d, J = 24,9 Hz), 5,14 (1H, d, J = 14,9 Hz), 5,44 (1H, bd), 7,1-7,4 (15H, m)
    • (2) (S)-1-(3-Carboxy-2-t-butoxycarbonylamino)propionyl-4-diphenylmethylpiperazin
  • 2,02 g der Zielverbindung (27-2) wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (2) in Beispiel 26 aus 2,62 g der obigen Verbindung (27-1) erhalten. Ausbeute: 92%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,39 (9H, s), 2,2-2,5 (4H, m), 2,55 (1H, dd, J = 15,8 Hz, 5,6 Hz), 2,76 (1H, dd, J = 15,8 Hz, 6,8 Hz), 3,4-3,8 (4H, m), 4,23 (1H, s), 4,8-5,0 (1H, m), 5,71 (1H, bd), 7,1-7,3 (6H, m), 7,3-7,5 (4H, m)
    • (3) (S)-4-Diphenylmethyl-1-[3-(4-methoxycarbonyloxazol-5-yl)-2-t-butoxycarbonylamino]propionylpiperazin
  • 536 mg der Zielverbindung (27-3) wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (3) in Beispiel 26 aus 934 mg der obigen Verbindung (27-2) erhalten. Ausbeute: 49%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,34 (9H, s), 2,3-2,5 (4H, m), 3,2-3,4 (2H, m), 3,5-3,7 (4H, m), 3,89 (3H, s), 4,26 (1H, s), 4,8-5,0 (1H, m), 5,50 (1H, bd), 7,1-7,4 (6H, m), 7,4-7,5 (4H, m), 7,75 (1H, s)
    • (4) (S)-4-Diphenylmethyl-1-[2-(indol-2-yl)carbonylamino-3-(4-methoxycarbonyloxazol-5-yl)]propionylpiperazin
  • 489 mg der Zielverbindung (27-4) wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (4) in Beispiel 26 aus 521 mg der obigen Verbindung (27-3) erhalten. Ausbeute: 87%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,3-2,5 (4H, m), 3,4-3,8 (6H, m), 3,77 (3H, s), 4,22 (1H, s), 5,4-5,6 (1H, m), 6,96 (1H, s), 7,0-7,4 (13H, m), 7,51 (1H, bd), 7,62 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,69 (1H, s), 9,62 (1H, bs)
    • (5) (S)-1-[3-(4-Carboxyoxazol-5-yl)-2-(indol-2-yl)carbonylamino]propionyl- 4-diphenylmethylpiperazin
  • 352 mg der Zielverbindung (27-5) wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (5) in Beispiel 26 aus 412 mg der obigen Verbindung (27-4) erhalten. Ausbeute: 87%
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 1720, 1630, 1540, 1450
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,1-2,4 (4H, m), 3,3-3,7 (6H, m), 4,29 (1H, bs), 5,2-5,4 (1H, m), 7,04 (1H, dd, J = 7,2 Hz, 7,2 Hz), 7,1-7,5 (13H, m), 7,62 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,27 (1H, bs), 8,87 (1H, d, J = 8,2 Hz), 11,52 (1H, s)
  • Optische Drehung: [α]D²&sup5; = -53,9º (c = 1,2, DMSO)
    • Beispiel 28 (1) (a): (S)-4-Diphenylmethyl-1-[5-(5-methoxycarbonyl-1,2,3-triazol-1-yl)- 2-t-butoxycarbonylamino]valerylpiperazin (b):(S)-4-Diphenylmethyl-1-[5-(4-methoxycarbonyl-1,2,3-triazol-1-yl)- 2-t-butoxycarbonylamino]valerylpiperazin
  • 274 mg der Zielverbindung (28-1)a bzw. 902 mg der Zielverbindung (28-1)b wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (4) in Beispiel 23 und Verwenden von 1,00 g (S)-1-(5-Azido-2-t-butoxycarbonylamino)valeryl-4-diphenylmethylpiperazin (Verbindung (23-3) in Beispiel 23) und Methylpropiolat anstatt des Dimethylacetylendicarboxylats als Ausgangsstoffe erhalten. Ausbeute: 90%
  • a: NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,42 (9H, s), 1,5-1,6 (4H, m), 2,2-2,5 (4H, m), 3,4-3,6 (4H, m), 3,88 (3H, s), 4,23 (1H, s), 4,5-4,6 (3H, m), 5,50 (1H, bd), 7,1-7,5 (11H, m), 8,10 (1H, s)
  • b: NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,42 (9H, s), 1,4-2,1 (4H, m), 2,1-2,5 (4H, m), 3,3-3,7 (4H, m), 3,94 (3H, s), 4,20 (1H, s), 4,3-4,5 (2H, m), 4,5-4,7 (1H, m), 5,12 (1H, bd), 7,2-7,5 (11H, m), 8,10 (1H, d, J = 2,0 Hz)
    • (2) (S)-4-Diphenylmethyl-1-[2-(indol-2-yl)carbonylamino-5-(5-methoxycarbonyl-1,2,3-triazol-1-yl)]valerylpiperazin
  • 224 mg der Zielverbindung (28-2) wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (5) in Beispiel 23 und Verwenden von 244 mg der obigen Verbindung (28-1)a als Ausgangsstoff erhalten. Ausbeute: 76%
  • NMR (CDCls) δ: 1,4-1,8 (4H, m), 2,2-2,4 (4H, m), 3,4-3,7 (4H, m), 3,80 (3H, s), 4,21 (1H, s), 4,6-4,8 (2H, m), 5,1-5,2 (2H, m), 7,0-7,5 (14H, m), 7,5-7,8 (2H, m), 8,09 (1H, s), 9,9-10,0 (1H, m)
    • (3) (S)-1-[5-(5-Carboxy-1,2,3-triazol-1-yl)-2-(indol-2-yl)carbonylamino]valeryl- 4-diphenylmethylpiperazin
  • 207 mg der Zielverbindung (28-3) wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (6) in Beispiel 23 und Verwenden von 224 mg der obigen Verbindung (28-2) als Ausgangsstoff erhalten. Ausbeute: 95%
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 1630, 1540, 1450
  • NMR (CD&sub3;OD) δ: 1,5-2,1 (4H, m), 2,3-2,6 (4H, m), 3,3-3,7 (4H, m), 4,20 (1H, s), 4,7-4,9 (2H, m), 5,0-5,2 (1H, m), 7,0-7,6 (13H, m), 7,6-7,8 (2H, m), 8,05 (1H, s)
  • Optische Drehung: [α]D²&sup5; = +24,8º (c = 0,8, DMSO)
    • Beispiel 29 (1) (S)-4-Diphenylmethyl-1-[2-(indol-2-yl)-5-(4-methoxycarbonyl-1,2,3-triazol- 1-yl)]valerylpiperazin
  • 582 mg der Zielverbindung (29-1) wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (5) in Beispiel 23 und Verwenden von 902 mg (S)-4-Diphenylmethyl- 1-[5-(4-methoxycarbonyl-1,2,3-triazol-1-yl)-2-t-butoxycarbonylamino]valerylpiperazin (Verbindung (28-1)b in Beispiel 28) als Ausgangsstoff erhalten. Ausbeute: 60%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,6-2,1 (4H, m), 2,4-2,5 (4H, m), 3,4-3,7 (4H, m), 3,96 (3H, s), 4,20 (1H, s), 4,42 (2H, t, J = 13,7 Hz), 5,0-5,2 (1H, m), 7,0-7,5 (14H, m), 7,62 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,21 (1H, s)
    • (2) (S)-1-[5-(4-Carboxy-2,2,3-triazol-1-yl)-2-(indol-2-yl)carboxyamino]valeryl- 4-diphenylmethylpiperazin
  • 427 mg der Zielverbindung (29-2) wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (6) in Beispiel 23 und Verwenden von 486 mg der obigen Verbindung (29-1) als Ausgangsstoff erhalten. Ausbeute: 90%
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 1630, 1550, 1450
  • NMR (CD&sub3;OD) δ: 1,5-2,1 (4H, m), 2,4-2,5 (4H, m), 3,4-3,7 (4H, m), 4,20 (1H, s), 4,41 (2H, t, J = 13,2 Hz), 5,0-5,2 (1H, m), 7,0-7,4 (13H, m), 7,62 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,77 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,15 (1H, s)
  • Optische Drehung: [α]D²&sup5; = +27,8º (c = 1,0, DMSO)
    • Beispiel 30 (1) (S)-1-(3-Azido-2-t-butoxycarbonylamino)propionyl-4-diphenylmethylpiperazin
  • 2,20 g (S)-4-Diphenylmethyl-1-(3-mesyloxy-2-t-butoxycarbonylamino)- propionylpiperazin als Ausgangsstoff wurden in 40 ml Dimethylformamid gelöst, gefolgt durch die Zugabe von 0,55 g Natriumazid und 1 h Rühren bei 80ºC. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat verdünnt, dreimal mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verrin gertem Druck abdestilliert, um 1,78 g der Zielverbindung (30-1) zu erhalten. Ausbeute: 84%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,44 (9H, s), 2,40 (4H, bs), 3,4-3,8 (6H, m), 4,25 (1H, s), 4,6-4,8 (1H, m), 5,54 (1H, bd), 7,1-7,5 (10H, m)
    • (2) a: (S)-4-Diphenylmethyl-1-[3-(4-methoxycarbonyl-1,2,3-triazol-1-yl)- 2-t-butoxycarbonylamino]propionylpiperazin b: (S)-4-Diphenylmethyl-1-[3-(5-methoxycarbonyl-1,2,3-triazol-1-yl)- 2-t-butoxycarbonylamino]propionylpiperazin
  • 1,50 g der obigen Verbindung (30-1) wurden in 15 ml 1,2-Dichlorethan gelöst, gefolgt durch die Zugabe von 0,81 g Methylpropiolat und 4 h Erhitzen unter Rückfluß. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert, um 1,91 g Rückstand zu erhalten. Dieser wurde dann unter Verwendung von Silicagelsäulenchromatographie (Elutionslösungsmittel Hexan/Ethylacetat = 1/1) gereinigt, um 1,05 g der Zielverbindung (30-2)a und 0,32 g der Zielverbindung (30-2)b zu erhalten. Ausbeute: a: 60%, b: 18%
  • a: NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,49 (9H, s), 2,2-2,5 (4H, m), 3,3-3,7 (4H, m), 3,95 (3H, s), 4,23 (1H, s), 4,5-4,7 (2H, m), 4,9-5,1 (1H, m), 5,53 (1H, bd), 7,1-7,5 (10H, m), 8,14 (1H, s)
  • b: NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,26 (9H, s), 2,3-2,6 (4H, m), 3,5-3,8 (4H, m), 3,88 (3H, s), 4,27 (1H, s), 4,6-5,0 (2H, m), 5,1-5,3 (1H, m), 5,60(1H, bd), 7,1-7,5 (10H, m), 8,07 (1H, s)
    • (3) (S)-4-Diphenylmethyl-1-[2-(indol-2-yl)carbonylamino-3-(4-methoxycarbonyl-1,2,3-triazol-1-yl)]propionylpiperazin
  • 0,90 g der Zielverbindung (30-3) wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (5) in Beispiel 23 und Verwenden von 1,00 g der obigen Verbindung (30-2)a als Ausgangsstoff erhalten. Ausbeute: 84%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,1-2,5 (4H, m), 3,3-3,7 (4H, m), 3,80 (3H, s), 4,16 (1H, s), 4,78 (2H, bs), 5,5-5,7 (1H, m), 7,0-7,5 (14H, m), 7,70 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,90 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,24 (1H, s), 9,74 (1H, s)
    • (4) (S)-2-[3-(4-Carboxy-1,2,3-triazol-1-yl)-2-(indol-2-yl)carbonylamino]- propionyl-4-diphenylmethylpiperazin
  • 0,51 g der Zielverbindung (30-4) wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (6) in Beispiel 23 und Verwenden von 0,90 g der obigen Verbindung (30-3) als Ausgangsstoff erhalten. Ausbeute: 58%
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 1720, 1640, 1550, 1450
  • NMR (CD&sub3;OD) δ: 2,1-2,5 (4H, m), 3,4-3,8 (4H, m), 4,19 (1H, s), 4,7-5,1 (2H, m), 5,5-5,7 (1H, m), 7,0-7,5 (14H, m), 7,62 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,50 (1H, s)
  • Optische Drehung: [α]D²&sup5; = -64,8º (c = 1,0, DMSO)
    • Beispiel 31 (1) (S)-1-[3-(4,5-Dimethoxycarbonyl-1,2,3-triazol-1-yl)-2-t-butoxycarbonylamino] propionyl-4-diphenylmethylpiperazin
  • 2,01 g der Zielverbindung (31-1) wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (4) in Beispiel 23 und Verwenden von 2,00 g (S)-1-(3-Azido-2-t-butoxycarbonylamino)propionyl-4-diphenylmethylpiperazin als Ausgangsstoff erhalten. Ausbeute: 77%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,30 (9H, s), 2,3-2,5 (4H, m), 3,63 (4H, bs), 3,95 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,26 (1H, s), 4,6-5,0 (2H, m); 5,1-5,3 (1H, m), 5,47 (1H, bd), 7,1-7,5 (10H, m)
    • (2) (S)-4-Diphenylmethyl-1-[2-(indol-2-yl)carbonylamino-3-(4,5-dimethoxycarbonyl-1,2,3-triazol-1-yl)]propionylpiperazin
  • 1,64 g der Zielverbindung (31-2) wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (5) in Beispiel 23 und Verwenden von 2,00 g der obigen Verbindung (31-1) als Ausgangsstoff erhalten. Ausbeute: 76%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,2-2,6 (4H, m), 3,4-3,7 (4H, m), 3,73 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,21 (1H, s), 4,8-5,2 (2H, m), 5,5-5,7 (1H, m), 7,0-7,7 (16H, m), 9,42 (1H, s)
    • (3) (S)-1-[3-(4,5-Dicarboxy-1,2,3-triazol-1-yl)-2-(indol-2-yl)carbonylamino]- propionyl-4-diphenylmethylpiperazin
  • 1,19 g der Zielverbindung (31-3) wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (6) in Beispiel 23 und Verwenden von 1,60 g der obigen Verbindung (31-2) als Ausgangsstoff erhalten. Ausbeute: 78%
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 1720, 1640, 1540, 1490
  • NMR (CD&sub3;OD) δ: 2,40 (4H, bs), 3,5-3,8 (4H, m), 4,29 (1H, s), 4,9-5,1 bzw. 5,2-5,4 (gesamt 2H, m), 5,7-5,9 (1H, m), 7,0-7,5 (14H, m), 7,60 (1H, d, J = 8,4 Hz)
  • Optische Drehung: [α]D²&sup5; = -108,6º (c = 1,2, DMSO)
    • Beispiel 32 (1) (S)-4-Diphenylmethyl-1-[2-(indol-2-yl)carbonylamino-3-(5-methoxycarbonyl-1,2,3-triazol-1-yl)] propionylpiperazin
  • 0,28 g der Zielverbindung (32-1) wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (5) in Beispiel 23 und Verwenden von (S)-4-Diphenylmethyl- 1-[3-(5-methoxycarbonyl-1,2,3-triazol-1-yl)-2-t-butoxycarbonylamino]propionylpiperazin (Verbindung (30-2)b in Beispiel 30) als Ausgangsstoff erhalten. Ausbeute: 80%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,42 (4H, bs), 3,6-3,8 (4H, m), 3,80 (3H, s), 4,24 (1H, s), 4,9- 5,2 (2H, m), 5,6-5,8 (1H, m), 6,95 (1H, bs), 7,0-7,5 (14H, m), 7,63 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,05 (1H, s), 9,22 (1H, s)
    • (2) (S)-4-Diphenylmethyl-1-[3-(5-carboxy-1,2,3-triazol-1-yl)-2-(indol- 2-yl)carbonylamino] propionylpiperazin
  • 0,22 g der Zielverbindung (32-2) wurden durch Ausführen desselben Verfahrens wie (6) in Beispiel 23 und Verwenden von 0,28 g der obigen Verbindung (32-1) als Ausgangsstoff erhalten. Ausbeute: 80%
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 1720, 1640, 1550, 1450
  • NMR (CD&sub3;OD) δ: 2,58 84H, bs), 3,6-3,9 (4H, m), 4,49 (1H, s), 4,9-5,3 (2H, m), 5,6-5,8 (1H, m), 7,0-7,7 (15H, m), 8,00 (1H, s)
  • Optische Drehung: [α]D²&sup5; = -86,6º (c = 0,9, DMSO)
  • Das folgende zeigt ein Experiment der Anti-CCK-Wirkung der Verbindung der vorliegenden Erfindung und ein Bindungsexperiment.
  • Anti-Cholezystokinin-Wirkung (Anti-CCK-Wirkung) in extrahiertem Meerschweinchenileum
  • Nach dem Opfern eines männlichen Meerschweinchens (Hartley-Rasse) durch Schlagen und Ausbluten wurde ein Teil des extrahierten Ileums an einem Magnusrohr unter Anwendung einer Spannung von 0,5 g suspendiert, das 30 ml Tyrode-Lösung (NaCl 136,9 mM, KCl 2,68 mM, CaCl&sub2; 1,8 mM, MgCl&sub2; 1,05 mM, NaH&sub2;PO&sub4; 0,42 mM, NaHCO&sub3; 11,9 mM und Glukose 5,55 mM) enthält und mit gemischten O&sub2;-Gas, das 5% CO&sub2; enthält, bei 37ºC belüftet wurde. Änderungen der Konzentration wurden auf geschwärztem Papier für Isotonie über einen Konus aufgezeichnet.
  • Das Ileumstück wurde 30 min ungestört stehengelassen und dann durch Zugabe von 1 · 10&supmin;&sup8; M CCK-8 kontrahiert. Nach dem Waschen wurde dies einige Male wiederholt. Nachdem sich die Kontraktion durch CCK-8 stabilisiert hatte, wurde die Testverbindung zugegeben. Die aus der Zugabe von 1 · 10&supmin;&sup8; M CCK resultierende Kontraktion wurde dann 5 min später gemessen. Die durch CCK-8 verursachte Kontration und die durch CCK-8 in der Anwesenheit der Testverbindung bei unterschiedlichen Konzentrationen verursachte Kontraktion wurden verglichen, und die resultierenden IC50-Werte (Konzentration der Testsubstanz, bei der die durch CCK-8 verursachte Kontration um 50% inhibiert wird) werden in Tabelle 2 gezeigt.
  • Die in Tabelle 2 gezeigten Verbindungsnummern bezeichnen die Zielverbindungen gemäß den Nummern der Ausführungen. Tabelle 2 Anti-CCK-Wirkung in extrahiertem Meerschweinchenileum
  • Peripherer Rezeptor- (CCK-A-) und zentraler Rezeptor- (CCK-B-) - bindungsexperiment
  • Die Präparation des CCK-Rezeptorstandards und ein [³H]-CCK-8- Bindungsinhibierungsexperiment wurden gemäß Van Dijik et al. (The Journal of Neuroscience, Bd. 4, S. 1021-1033,1984) durchgeführt.
  • Die Bauchspeicheldrüse und das Großhirn männlicher Ratten (Japan Laboratory Animals), die durch Dekapitation geopfert wurden und ein Körpergewicht von 250 bis 300 g haben, wurden extrahiert und in kalten Hepes-Puffer getaucht. Nach dem Suspendieren dieser Gewebe unter Verwendung eines Potter- Homogenisators wurde die Suspension 10 min bei 48.000 · g zentrifugiert. Der resultierende Rückstand wurde wiederum durch Zugabe von kaltem Hepes-Puffer suspendiert und 10 min bei 48.000 · g zentrifugiert. Der resultierende Rückstand wurde in kalten Inkubationspuffer überführt.
  • Ein 1 ml-Aliquot des Homogenisates wurde 60 min bei 25ºC in der Anwesenheit von 0,2 nM [³H]-CCK-8 und der Testverbindung, nur in der Anwesenheit eines Vehikles (zur Messung der 100%igen Bindung) oder in der Anwesenheit von 1 uM kaltem CCK-8 (zur Messung der unspezifischen Bindung) inkubiert. Als nächstes wurde die Reaktionslösung unverzüglich unter Verwendung eines Whatman Glas-GF/B-Filters saugfiltriert, der in Hepes-Puffer getaucht ist, gefolgt durch Waschen des Filters mit kaltem Hepes-Puffer. Als nächstes wurde der Glasfilter in Aquasol-2 gelegt, gefolgt durch Radioaktivitätsanalyse mit einem Flüssigszintillationszähler.
  • Der Wert der spezifischen Bindung zu CCK-Rezeptoren wurde aus der Differenz zwischen dem Wert der 100%igen Bindung und dem Wert der nichtspezifischen Bindung bestimmt, während IC&sub5;&sub0;-Werte aus der Inhibierungsrate der spezifischen Bindung durch die Testverbindung berechnet wurden. Diese Ergebnisse werden in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3
    • WIRKUNG DER ERFINDUNG
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen starke Anti-CCK- Wirkung in vitro im Nanomol-Bereich. Wie in den experimentellen Beispielen der Tabelle 2 gezeigt ist, war nämlich der IC&sub5;&sub0;-Wert der Verbindung der vorliegenden Erfindung in bezug auf das extrahierte Meerschweinchenileum (in vitro) der Tabelle 27,2 · 10&supmin;&sup9; M (Verbindung 17). Außerdem zeigten, wie ähnlich in den experimentellen Beispielen der Tabelle 3 dargestellt ist, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einem Bindungsexperiment auf CCK-Rezeptoren, die aus den Zellmembranen einer Rattenbauchspeicheldrüse präpariert wurden, starke Wirksamkeit in der Weise von 5,1 · 10&supmin;&sup9; M (Verbindung 1), 4,3 · 10&supmin;&sup9; M (Verbindung 2), 5,0 · 10&supmin;&sup9; M (Verbindung 12), 6,0 · 10&supmin;&sup9; M (Verbindung 10) und 9,0 · 10&supmin;&sup9; M (Verbindung 19). Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen nämlich starke Wirksamkeit, die 165-350mal stärker als die von CR1505 ist, in dem Bindungsexperiment
  • Außerdem zeigen diese Verbindungen relative schwache Bindung mit in der Zellmembran von Rattennervenzellen entstehenden CCK-B-Rezeptoren, die einen hohen Selektivitätsgrad zeigen, der ungefähr 20-130000 mal größer als der für CCK-A-Rezeptoren ist.
  • Folglich sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei der Verhütung und Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs, Magengeschwür, Zwölffingerdarmgeschwür, Verdauungsgeschwür, Dickdarmentzündung, Gallenblasendysfunktion und insbesondere akuter Pankreatitis nützlich.

Claims (7)

1. Eine Verbindung, die durch die folgende Formel (1) dargestellt ist:
worin
m eine Ganzzahl von 1 bis 3 ist;
n eine Ganzzahl 0 oder 1 ist;
A CH oder ein N-Atom darstellt und zusammen mit dem an die Carbonylgruppe gebundenen N-Atom einen Piperidinring oder einen Piperazinring bildet;
R&sub1; unabhängig voneinander eine unverzweigt- oder verzweigt-kettige Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, eine Cycloalkylgruppe, die 3 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist; eine Phenylgruppe, die unsubstituiert oder mit einem Halogenatom oder mit einer Alkoxygruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, substituiert ist; oder eine Pyridylgruppe darstellt oder zwei R&sub1; zusammen mit der Gruppe > CH-, an die sie gebunden sind, eine Dibenzo[a,d]cycloheptenylgruppe oder eine Fluorenylgruppe bilden,
R&sub2; eine mit einer Carboxyl- oder substituierten Carboxylgruppe substituierte Phenylgruppe; eine mit einer Carboxyl- oder substituierten Carboxylgruppe substituierte Pyridylgruppe; eine mit einer Carboxyl- oder substituierten Carboxylgruppe substituierte Pyrazylgruppe; ein mit einer Carboxyl- oder substituierten Carboxylgruppe substituiertes Oxazolyl; ein mit einer oder zwei Carboxyl- oder substituierten Carboxylgruppen substituiertes Triazolyl oder eine Phosphonopyridylgruppe darstellt und
R&sub3; eine Indolylgruppe darstellt, die unsubstituiert oder mit einem aus der Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert ist, die aus einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Methoxycarbonylethylgruppe und deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen besteht.
2. Die Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub1; eine mit einem Fluoratom oder einer Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe ist.
3. Die Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub3; eine durch eine Gruppe substituierte Indolylgruppe ist, die aus der Gruppe ausgewählt wurde, die aus einem Chloratom, einer Hydroxygruppe und einer Methoxygruppe besteht.
4. Die Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie (R)-1-[3-(3-Carboxypyridin-2-yl)thio-2-(indol-2-yl)carbonylamino] propionyl- 4-diphenylmethylpiperazin ist.
5. Die Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie (R)-1-[3-(3-Carboxypyridin-2-yl)thio-2-(indol-2-yl)carbonylamino]propionyl- 4-diphenylmethylpiperidin ist.
6. Die Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie (R)-1-[3-(3-Carboxypyridin-2-yl)thio-2-(5-chlorindol-2-yl)carbonylamino]propionyl- 4-diphenylmethylpiperidin ist.
7. Die Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie (R)-1-[3-(3-Carboxypyridin-2-yl)thio-2-(5-methoxyindol-2-yl)carbonylamino]- propionyl-4-diphenylmethylpiperidin ist.
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