DE68926320T2

DE68926320T2 - Pyrazoloacridonderivate mit Antitumoraktivität

Info

Publication number: DE68926320T2
Application number: DE68926320T
Authority: DE
Inventors: Shiro Akinaga; Ikuo Matsukuma; Yukiteru Mimura; Makoto Morimoto; Yutaka Osawa; Yasushi Shida; Toru Sugaya
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1988-06-20
Filing date: 1989-06-15
Publication date: 1996-10-17
Anticipated expiration: 2009-06-16
Also published as: DE68926320D1; EP0347749A2; JPH0276878A; EP0347749B1; EP0347749A3; US5079358A; JP2795460B2

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft Pyrazoloacridonderivate mit Antitumoraktivität.
Als ein Pyrazoloacridonderivat ist 6H-Pyrazolo-[4,5,1-de]acridin-6-on, die Verbindung der nachstehenden Formel (I), in der R¹,R² und R³ Wasserstoffatome bedeuten, bekannt [Ann. Chem. 677 (1964), 157]. Pyrazoloacridonderivate mit Antitumoraktivität sind jedoch nicht bekannt geworden.
Als tetracyclische heterocyclische Verbindungen mit Antitumoraktivität sind Anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-onderivate, in denen das Anthrachinon und der Pyrazolring perikondensiert sind, in der ungeprüften japanischen Patentanmeldung Nr.51268/84 (U.S. Patent Nr.4 556 654) offenbart.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung stellt neue Pyrazoloacridonderivate bereit, von denen auf Grund der Entdeckung, daß bestimmte Pyrazoloacridonderivate Antitumoraktivität besitzen, angenommen wird, daß sie als Antitumorwirkstoffe nützlich sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft speziell Pyrazoloacridonderivate der folgenden Formel (I) und deren pharmazeutisch verträglichen Salze. [Die Derivate werden nachstehend als Verbindungen (I) bezeichnet. Das gleiche soll für Verbindungen anderer Formelnummern gelten.]
In der Formel
bedeutet R¹ einen Rest -CH&sub2;X, in welchem X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Rest -NR4aR4b (worin R4a und R4b gleich oder verschieden sind und jeweils R&sup4; bedeuten oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest bilden), einen Rest -OR&sup4; oder einen Rest -SR&sup4; bedeutet; R&sup4; ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest bedeutet, wobei der Substituent des Alkylrestes ein Halogenatom, ein Rest -NR5aR5b (worin R5a und R5b gleich oder verschieden sind und jeweils R&sup5; bedeuten oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest bilden), ein Rest -OR&sup5; oder ein Rest -SR&sup5; ist, R&sup5; ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten Niederalkylrest bedeutet, wobei der Substituent des Alkylrestes ein Halogenatom, ein Rest -NR6aR6b (worin R und R gleich oder verschieden sind und jeweils R&sup6; bedeuten oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest bilden), ein Rest -OR&sup6; oder ein Rest -SR&sup6; ist; und R&sup6; ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest bedeutet; oder R¹ bedeutet einen Rest -COY, in welchem Y ein Wasserstoffatom, einen Rest -NR4aR4b (worin R4a und R4b die vorstehenden Bedeutungen haben) oder einen Rest -OR&sup4; (worin R&sup4; die vorstehende Bedeutung hat) bedeutet;
bedeutet R² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, einen Rest -NR4AR4B (worin R4A und R4B die gleichen Bedeutungen haben wie die vorstehend erwähnten Reste R4a und R4b oder gegebenenfalls halogensubstituierte Niederalkanoylreste bedeuten) oder einen Rest -OR4c (worin R4c die gleiche Bedeutung hat wie der vorstehend erwähnte Rest R&sup4;); und
bedeutet R³ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, einen Niederalkoxyrest oder eine Benzyloxygruppe.

BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG IM EINZELNEN

In der Definition für R¹ bedeutet der zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom zu bildende heterocyclische Rest einen 5 bis 7-gliedrigen heterocyclischen Rest, welcher alicyclische heterocyclische Reste, wie Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin, Piperazin, N-substituiertes Piperazin, Homopiperazin und N-substituiertes Homopiperazin und aromatische heterocyclische Reste, wie Imidazol, Oxazol und Thiazol einschließt. Als Substituent kann ein Niederalkylrest und ein gegebenenfalls halogensubstituierter Niederalkanoylrest erwähnt werden.
In den Definitionen der Gruppen in der Formel (I) bedeutet die Alkyleinheit in den Niederalkyl- und Niederalkoxyresten einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl, sec-Butyl-, tert-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl- und n-Hexylgruppe. Das Halogenatom schließt ein Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatom ein. Der Niederalkanoylrest bedeutet einen unverzweigten oder verzweigten Niederalkanoylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, n-Butyryl-, Isobutyryl- und n-Pentanoylgruppe und kann durch ein bis drei oben erwähnte Halogenatome substituiert sein.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen (I) schließen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, Metalisalze, Ammoniumsalze, organische Aminadditionssalze und Aminosäureadditionssalze ein.
Als pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen (I) können anorganische Säureadditionssalze, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat und Phosphat und organische Säureadditionssalze, wie Acetat, Oxalat, Malonat, Maleat, Fumarat, Tartrat, Succinat und Citrat erwähnt werden. Als pharmazeutisch verträgliche Metallsalze können Alkalimetallsalze, wie Lithiumsalz, Natriumsalz und Kaliumsalz, Erdalkalimetallsalze, wie Magnesiumsalz und Calciumsalz, Aluminiumsalz und Zinksalz erwähnt werden. Als pharmazeutisch verträgliche Ammoniumsalze können Ammoniumsalz und Tetramethylammoniumsalz erwähnt werden. Als pharmazeutisch verträgliche organische Aminadditionssalze können Salze mit Morpholin und Piperidin erwähnt werden und als pharmazeutisch verträgliches Aminosäureadditionssalz kann Lysinadditionssalz erwähnt werden.
Die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (I) werden nachstehend beschrieben. Die Herstellung der Verbindungen (I) wird jedoch nicht als auf diese Verfahren beschränkt erachtet.
In den nachstehend dargestellten Verfahren können die Verfahren, wenn sich die angegebenen Reste unter den dargestellten Bedingungen verändern oder für die Praxis der Verfahrens unzulänglich sind, leicht betrieben werden, indem dazu in der organischen Synthesechemie gewöhnlich genutzte Mittel, zum Beispiel Schutz funktioneller Gruppen, Entfernung der Schutzgruppen, Oxidation, Reduktion und Hydrolyse, angewendet werden.

Verfahren 1

Die Verbindungen (I) können entsprechend den folgenden Reaktionsschritten hergestellt werden:
In den vorstehenden Formeln haben R¹,R² und R³ die gleichen Bedeutungen wie vorstehend angegeben; und Hal bedeutet ein Halogenatom. Das durch Hal wiedergegebene Halogenatom bedeutet ein Chlor-, Brom- oder Iodatom.
Für die Reaktion wird die 2-Halogenbenzoesäure (II) zuerst in Gegenwart einer Base und Kupfer(II)oxid als Katalysator in einem inerten Lösungsmittel, wie Nitrobenzol mit einer äquivalenten Menge des Indazols (III) erhitzt, wodurch Verbindung (IV) erhalten wird. Als Base werden Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Lithiumcarbonat usw. bevorzugt in einer Menge von 1 bis 2 Äquivalenten der Verbindung (II) verwendet. Das Kupfer(II)oxid wird in einer Menge von 0.01 bis 0.2 Äquivalenten, bevorzugt 0.05 bis 0.1 Äquivalenten der Verbindung (II) verwendet. Die Reaktionstemperatur beträgt 120 bis 200ºC, bevorzugt 150 bis 180ºC und die Reaktion ist im allgemeinen nach 0.5 bis 12 Stunden beendet.
Die erhaltene Verbindung (IV) wird dann in einer Säure, wie Schwefelsäure oder Polyphosphorsäure erhitzt, wodurch die cyclisierte Verbindung (I) erhalten wird. Wird Schwefelsäure verwendet, ist die Menge der Schwefelsäure 1 bis 20 mal, bevorzugt 5 bis 10 mal so groß wie die der Verbindung (IV), bezogen auf das Gewicht, und die Reaktionstemperatur beträgt 50 bis 150ºC, bevorzugt 80 bis 120ºC. Wird Polyphosphorsäure verwendet, ist die Menge der Säure 5 bis 100 mal, bevorzugt 20 bis 40 mal so groß wie die der Verbindung (IV) und die Reaktionstemperatur beträgt 80 bis 200ºC, bevorzugt 120 bis 180ºC. Die Reaktion ist im allgemeinen nach 0.5 bis 12 Stunden beendet.
Die Verbindungen (II), welche die Ausgangsverbindungen sind, sind im Handel erhältlich oder können durch bekannte Verfahren (vgl. die in den Beispielen erwähnten Publikationen) hergestellt werden. Die Verbindungen (III) können entsprechend der in J. Am. Chem. Soc. 74 (1952), 2009 und Chemical Abstracts 65 (1966), 2245b beschriebenen Verfahren oder deren Modifizierungen hergestellt werden.
Einige der durch das vorstehend beschriebene Verfahren erhaltenen Verbindungen (I) können als Zwischenverbindungen zur Herstellung anderer neuer Verbindungen (I) durch. nachstehend beschriebene Verfahren 2 bis 9 verwendet werden.

Verfahren 2

Synthese von Verbindungen (I-1) [Verbindungen (I), in denen R¹ -CH&sub2;HAl bedeutet]:
Die Verbindungen (I-1) können aus in dem vorstehenden Verfahren 1 erhaltenen Verbindungen (Ia) [Verbindungen (I), in denen R¹ -CH&sub3; (X=H) bedeutet] nach folgendem Reaktionsschritt erhalten werden. Halogenierung
In den Formeln haben R²,R³ und Hal die gleichen Bedeutungen wie vorstehend angegeben.
Die Verbindung (Ia) wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Katalysators in einem inerten Lösungsmittel mit N-Halogensuccinimid in der Menge von 0.9 bis 1.1 Äquivalenten der Verbindung (Ia) oder mit 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin in einer Menge von 0.4 bis 0.6 Äquivalenten der Verbindung (Ia) umgesetzt. Als N-Halogensuccinimid werden bevorzugt N-Chlorsuccinimid und N-Bromsuccinimid verwendet. Als Katalysator, wenn notwendig.. können Benzoylperoxid (BPO) und Azobisisobutyronitril (AIBN) in einer Menge von 0.01 bis 0.1 Äquivalenten der Verbindung (Ia) verwendet werden. Als inertes Lösungsmittel wird bevorzugt Tetrachlorkohlenstoff verwendet, die Reaktion läuft bei Raumtemperatur oder mit Erhitzen unter Rückfluß ab und ist im allgemeinen nach 0.5 bis 24 Stunden beendet.

Verfahren 3

Synthese von Verbindungen (I-2) [Verbindungen (I), in denen R¹ -CH&sub2;-NR4aR4b bedeutet]:
Die Verbindungen (I-2) können aus in dem vorstehenden Verfahren 2 erhaltenen Verbindungen (I-1) und Aminen (V) in folgender Art und Weise erhalten werden.
In den Formeln haben R²,R³,R4a,R4b und Hal die gleichen Bedeutungen wie vorstehend angegeben.
Die Verbindung (I-1) wird mit Verbindung (V) oder deren Säureadditionssalz gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base in einem oder ohne ein inertes Lösungsmittel umgesetzt. Im allgemeinen wird Verbindung (V) in einer Menge von einem Äquivalent bis einem großen Überschuß bezogen auf Verbindung (I-1) verwendet. Wird bei der Reaktion kein Lösungsmittel verwendet, kann Verbindung (V) auch als Lösungsmittel genutzt werden. Wird Verbindung (V) in Form des Säureadditionssalzes (zum Beispiel Hydrochlorid, Hydrobromid. Acetat, Trifluoracetat und p-Toluolsulfonat das gleiche gelte nachstehend) verwendet, kann ein anorganisches Salz, wie Kaliumhydroxid oder Natriumcarbonat und ein organisches Amin. wie Triethylamin, Tributylamin oder Pyridin in einer Menge von einem Äquivalent bis einem großen Überschuß bezogen auf Verbindung (V) in der Reaktion als Base verwendet werden. Die Base kann in der Reaktion auch als Lösungsmittel verwendet werden. Wird Verbindung (V) in der freien Form verwendet. ist es machmal wünschenswert, die Reaktion in Gegenwart der Base auszuführen. Als Katalysator kann Kaliumfluorid, Natriumfluorid. Cäsiumfluorid usw. in einer Menge von 0.005 bis 0.2 Äquivalenten der Verbindung (I-1) in der Reaktion verwendet werden. Als inertes Lösungsmittel kann Dimethylformamid. Dimethylsulfoxid. Tetrahydrofuran Dioxan, Chloroform, Dichlormethan, Methanol. Ethanol. tert-Butanol usw. verwendet werden. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder unter Kühlen oder Erhitzen ausgeführt werden, wird aber bevorzugt bei Raumtemperatur bis 80ºC ausgeführt und ist nach 1 bis 24 Stunden beendet.

Verfahren 4

Synthese von Verbindungen (I-3) [Verbindungen (I), in denen R¹ -CONR4aR4b bedeutet]:
Die Verbindungen (I-3) können aus in dem vorstehenden Verfahren 1 erhaltenen Verbindungen (Ib) [Verbindungen (I), in denen R¹-COOH (Y=OH) bedeutet] nach folgendem Reaktionsschritt erhalten werden.
In den Formeln haben R²,R³ R4a und R4b die gleichen Bedeutungen wie vorstehend angegeben.
Die Verbindung (Ib) wird mit Verbindung (V) oder deren Säureadditionssalz in einer Menge von 2 Äquivalenten der Verbindung (Ib) zusammen mit einem Kondensationsmittel in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer Base umgesetzt. Als Kondensationsmittel können die, die im allgemeinen auf dem Gebiet der Peptidchemie genutzt werden. verwendet werden, bevorzugt wird jedoch 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid verwendet. Die Menge des zu verwendenden Kondensationsmittels beträgt ein Äquivalent der Verbindung (V) und die Reaktion wird gewöhnlich in Anwesenheit einer Base, wie Triethylamin oder Tributylamin ausgeführt. Die Menge der zu verwendenden Base beträgt 1 bis 3 Äquivalente der Verbindung (Ib). Wird Verbindung (V) in Form des Säureadditionssalzes verwendet, muß dem Reaktionssystem eine zusätzliche, zur Überführung des Salzes in die freie Verbindung (V) notwendige Menge der Base zugesetzt werden. Als inertes Lösungsmittel kann Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid Tetrahydrofuran, Chloroform, Dichlormethan usw. verwendet werden. Die Reaktion wird bei 0 bis 60ºC, bevorzugt bei Raumtemperatur ausgeführt und ist im allgemeinen nach 1 bis 48 Stunden beendet.

Verfahren 5

Synthese von Verbindungen (I-4) [Verbindungen (I), in denen R¹-COOR4d bedeutet]:
Die Verbindungen (I-4) können aus in dem vorstehenden Verfahren 1 erhaltenen Verbindungen (Ib) [Verbindungen (I), in denen R¹-COOH (Y=OH) bedeutet] nach folgendem Reaktionsschritt erhalten werden.
In den Formeln haben R² und R³ die gleichen Bedeutungen wie vorstehend angegeben; und R4d hat die gleiche Bedeutung wie R&sup4; außer dem Wasserstoffatom.
Die Verbindung (Ib) wird mit dem Alkohol (VI) unter den Bedingungen der allgemeinen Veresterung umgesetzt. Die Verbindung (VI) welche auch als Lösungsmittel dient, wird zum Beispiel in großem Überschuß bezogen auf Verbindung (Ib) verwendet und die Reaktion wird in Gegenwart eines sauren Katalysators wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von 50ºC bis dem Siedepunkt der Verbindung (VI) ausgeführt. Die Reaktion ist nach 1 bis 24 Stunden beendet.
Die Veresterung kann auch in Gegenwart eines Kondensationsmittels ausgeführt werden, wobei die Verwendung eines soichen Kondensationsmittels vorteilhafter ist, wenn R4d in Verbindung (VI) eine Alkylgruppe mit einem Substituenten, wie -NR5aR5b bedeutet. Als Kondensationsmittel wird bevorzugt 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid verwendet und die Reaktion kann in der gleichen Art und Weise wie in Verfahren 4 ausgeführt werden.

Verfahren 6

Synthese von Verbindungen (I-5) [Verbindungen (I), in denen R² einen Niederalkanoylaminorest bedeutet]:
Die Verbindungen (I-5) können aus in dem vorstehenden Verfahren 1 erhaltenen Verbindungen (Ic) [Verbindungen (I), in denen R² -NH&sub2; bedeutet] nach folgendem Reaktionsschritt erhalten werden.
In den Formeln haben R¹ und R³ die gleichen Bedeutungen wie vorstehend angegeben; und Ra bedeutet einen Niederalkylrest.
Der durch Ra wiedergegebene Niederalkylrest bedeutet einen gegebenenfalls halogensubstituierten Niederalkylrest, wobei das Halogenatom und der Niederalkylrest die gleichen Bedeutungen haben wie in den Definitionen, die die vorstehend erwähnte Formel (I) betreffen.
Die Aminoverbindung (Ic) wird in einem inerten Lösungsmittel, gegenenfalls in Gegenwart einer Base. mit der Carbonsäure (VII) oder deren reaktivem Derivat acyliert. Das reaktive Derivat der Carbonsäure schließt Säurehalogenide, wie Säurechloride und Säurebromide ebenso wie Säureanhydride ein. Die Verbindung (VII) oder deren reaktives Derivat wird in einer Menge von einem Äquivalent bis einem großen Überschuß bezogen auf Verbindung (Ic) verwendet und kann auch als Lösungsmittel genutzt werden. Als Base können tertiäre Amine, wie Triethylamin und Pyridin verwendet werden. sie können auch als Lösungsmittel genutzt werden. Als inertes Lösungsmittel können Dimethylformamid, Chloroform, Dichlormethan usw. verwendet werden. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder unter Kühlen oder Erhitzen ausgeführt werden, wird aber im allgemeinen bei Raumtemperatur ausgeführt und ist nach 0.25 bis 12 Stunden beendet.

Verfahren 7

Synthese von Verbindungen (I-6) [Verbindungen (I), in denen R² ein Halogenatom bedeutet]:
Die Verbindungen (I-6) können aus in dem vorstehenden Verfahren 1 erhaltenen Verbindungen (Ic) [Verbindungen (I), in denen R²-NH&sub2; bedeutet] nach folgendem Reaktionsschritt erhalten werden.
In den Formeln haben R¹,R³ und Hal die gleichen Bedeutungen wie vorstehend angegeben.
Die Verbindung (Ic) wird mit Natriumnitrit umgesetzt, wodurch ein Diazoniumsalz gebildet wird, welches dann mit einem Kupfer(I)halogenid umgesetzt wird, wodurch Verbindung (I-6) erhalten wird. Für die Reaktion wird das Natriumnitrit in einer Menge von 1 bis 1.5 Äquivalenten der Verbindung (Ic) in Wasser oder Schwefelsäure gelöst und unter Eiskühlung wird dazu Essigsäure in der 1.5 bis 5-fachen Menge des verwendeten Wassers oder der Schwefelsäure zugegeben. Zu dem Gemisch wird Verbindung (Ic) zugegeben und die Reaktionstemperatur auf Raumtemperatur erhöht, wodurch das entsprechende Diazoniumsalz erhalten wird. Die Reaktion ist gewöhnlich nach 0.25 bis 2 Stunden beendet. Zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch wird unter Eiskühlung Kupfer(I)halogenid in einer Menge von 5 bis 3 Äquivalenten der Verbindung (Ic) zugegeben und dann wird zu dem Reaktionssystem konzentrierte Halogenwasserstoffsäure in der gleichen Menge wie die vorher verwendete Essigsäure zugegeben. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen weiter fortgesetzt. Die Reaktion wird im allgemeinen bei 50 bis 100ºC ausgeführt und ist nach 0.25 bis 2 Stunden beendet.

Verfahren 8

Synthese von Verbindungen (I-7) [Verbindungen (I), in denen R²-NR4R4Bbedeutet]:
Die Verbindungen (I-7) können aus in dem vorstehenden Verfahren 7 erhaltenen Verbindungen (I-6) [Verbindungen (I), in denen R² ein Halogenatom bedeutet] nach folgendem Reaktionsschritt erhalten werden.
In den Formeln haben R¹,R³,R4A,R4B und Hal die gleichen Bedeutungen wie vorstehend angegeben.
Die Reaktion kann in der selben Art und Weise wie in Verfahren 3 ausgeführt werden.
In einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen (I-7), in denen -NR4AR4B -NH(CH&sub2;)&sub2;OH bedeutet. auch durch Umsetzung von Verbindung (Ic) mit Ethylenoxid erhalten werden.

Verfahren 9

Synthese von Verbindungen (I-8) [Verbindungen (I), in denen R²-OR4d bedeutet]:
Die Verbindungen (I-8) können aus in dem vorstehenden Verfahren 7 erhaltenen Verbindungen (I-6) [Verbindungen (I), in denen R² ein Halogenatom bedeutet) nach folgendem Reaktionsschritt erhalten werden.
In den Formeln haben R¹,R³,R4d und Hal die gleichen Bedeutungen wie vorstehend angegeben; und M bedeutet ein Alkalimetall.
Das durch M wiedergegebene Alkalimetall bedeutet Lithium, Natrium oder Kalium.
Die Verbindung (I-6) wird bei Raumtemperatur bis 70ºC in einem niederen Alkohol, wie R4dOH, oder einem Lösungsmittelgemisch, welches einen Alkohol und ein inertes Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan umfaßt, mit Verbindung (VIII) in einer Menge von 1 bis 6 Äquivalenten der Verbindung (I-6) umgesetzt. Die Reaktion ist nach 0.5 bis 18 Stunden beendet.

Verfahren 10

Synthese von Verbindungen (I-9) [Verbindungen (I), in denen R²und/oder R³-OH bedeuten]:
Die Verbindungen (I-9) können durch Hydrolyse der Verbindungen (I-10) erhalten werden, welche Verbindungen (I) sind, in denen die R² und/oder R³ entsprechenden Reste den vorstehend erwähnten Niederalkoxyrest oder eine Benzyloxygruppe bedeuten.
Für die Reaktion wird Verbindung (I-10) bei einer Temperatur im Bereich von 50ºC bis dem Siedepunkt des Lösungsmittels mit einem großen Überschuß von Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, welche gegebenenfalls zusammen mit Essigsäure auch als Lösungsmittel wirkt behandelt. Die Reaktion ist nach 1 bis 24 Stunden beendet.
Die Verbindungen (I) mit den gewünschten fünktionellen Gruppen an den gewünschten Positionen können durch geeignete Kombination der vorstehend beschriebenen Verfahren 1 bis 10 erhalten werden.
Die in den vorstehenden Verfahren erhältlichen Zwischen-und Endprodukte können durch herkömmliche Reinigungsverfahren, wie sie im allgemeinen auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie verwendet werden. zum Beispiel Filtration, Extraktion, Waschen, Trocknen. Einengen. Umkristallisieren und verschiedene Arten der Chromatographie, isoliert und gereinigt werden.
Typische Beispiele von Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung sind nachstehend in Tabelle 1 dargestellt. Die Verbindungsnummern in Tabelle 1 entsprechen jeweils den Beispielnummern. Tabelle 1 Verbindung Nr. Verbindung Nr. Verbindung Nr. Verbindung Nr. Verbindung Nr.
Die Antitumoraktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird nachstehend unter bezug auf die Versuchsbeispiele gezeigt.

Versuchsbeispiel 1

Wachstumshemmende Wirkung auf menschliche (HeLaS&sub3;)-Krebszellen:

(HeLaS&sub3;)-Zellen wurden in einem Nährsubstrat, welches MEM-Nährsubstrat (Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.) und 2 mM Glutamin (nachstehend als Nährsubstrat A bezeichnet) umfaßt, zu einer Konzentration von 3x10&sup4; Zellen/ml suspendiert. Die so hergestellte Zellsuspension wurde in einer Menge von 0.1 ml/Kammer in die Kammern einer 96-Kammer- Mikrotiterplatte gegeben. Die Zellen auf der Platte wurden in einem CO&sub2;-Inkubator 20 Stunden bei 37ºC inkubiert und zu jeder Kammer wurden 0.05 ml einer Probe, die eine Testverbindung enthielt und entsprechend mit dem Nährsubstrat A verdünnt war, zugegeben. Die Zellen wurden in dem CO&sub2;-Inkubator weitere 72 Stunden bei 37ºC inkubiert. Nachdem der Kulturüberstand entfernt wurde, wurden zu dem Rückstand 0.1 ml/Kammer eines Nährsubstrates, welches Nährsubstrat A und 0.02% Neutralrot umfaßte, gegeben und anschließend in dem CO&sub2;-Inkubator eine Stunde lang bei 37ºC inkubiert, wobei die Zellen gefärbt wurden. Der Kulturüberstand wurde entfernt und der Rückstand wurde einmal mit physiologischer Kochsalzlösung gewaschen. Das Pigment wurde mit 0.001 N-HCl/30%-Ethanol extrahiert und die Absorption bei 550 nm in einem Mikroplattenlesegerät gemessen. Die für intakte Zellen bestimmte Absorption wurde mit der von den Zellen verglichen, die mit der Testverbindung bekannter Konzentration behandelt waren und die Konzentration der Testverbindung zur Hemmung von 50% Zellwachstum (IC&sub5;&sub0;) wurde berechnet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt. Tabelle 2 Verbindung Nr. Adriamycin

Versuchsbeispiel 2

Wirkung auf P388 Aszitestumor:

P388-Tumorzellen (10&sup6; Zellen) wurden intraperitoneal in eine DBA/2-Maus implantiert und 7 Tage nach der Implantation wurden die Zellen von der Aszitesflüssigkeit des Tieres gesammelt. Die Zellen wurden einmal mit sterilisierter physiologischer Kochsalzlösung gewaschen und dann in sterilisierter physiologischer Kochsalzlösung suspendiert, wodurch eine Zellsuspension hergestellt wurde die 5x10&sup6; Zellen/ml enthielt. Die Suspension (0.2 ml) wurde intraperitoneal in eine 6 Wochen alte männliche CDF&sub1;-Maus geimpft. Eine Testverbindung wurde in physiologischer Kochsalzlösung gelöst und dem Tier 24 Stunden nach der Impfung der Tumorzellen intraperitoneal verabreicht. Eine Testgruppe umfaßte 5 Mäuse. Die mittlere Überlebenszeit (Tage) der Testgruppe, die die Testverbindung in einer bestimmten Konzentration erhalten hatte, wurde aus den Überlebenstagen der Tiere in der Gruppe als T bestimmt. In der selben Art und Weise wurde zum anderen die mittlere Überlebenszeit (Tage) der nicht-verabreichten Gruppe (C) erhalten und nach [(T-C)/C]x100 (%) die erhöhte Lebensspanne (ILS%) berechnet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 3 dargestellt. Tabelle 3 Verbindung Dosis (mg/kg) Mitomycin C

Versuchsbeisipiel 3

Akute Toxizität:

Männlichen ddY-Mäusen wurde eine Testverbindung einmal intravenös verabreicht. Ein Testgruppe umfaßte zehn Mäuse. Nach der Verabreichung wurden die Tiere 14 Tage lang beobachtet und die Sterbefälle aufgezeichnet. Aus der Sterberate jeder Gruppe wurde entsprechend dem Probit-Verfahren die LD&sub5;&sub0; berechnet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 4 dargestellt. Tabelle 4 Verbindung
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen eine ausgezeichnete Antitumoraktivität und sind als Antitumormittel nützlich.
Die Verbindungen (I) und deren pharmazeutisch verträgliche Salze können direkt oder in Form verschiedener pharmazeutischer Präparate verabreicht werden. Werden sie zum Beispiel in Form einer Injektion verwendet, werden sie in einem in diesem technischen Bereich üblichen Verdünnungsmittel, wie physiologischer Kochsalzlösung oder Sucrose-, Lactose- oder Mannitollösung zur Injektion, gelöst. In einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen entsprechend der Japanischen Pharmacopöe gefriergetrocknet oder durch Zugabe von Natriumchlorid dazu in ein Pulver für Injektionszwecke überführt werden. Außerdem kann die Injektion ein Zusatzmittel, wie Polyethylenglycol oder HCO-60 (obefflächenaktiver Stoff, hergestellt von Nikko Chemical Co., Ltd.), Ethanol und/oder eine Trägersubstanz, wie Liposom oder Cyclodextrin enthalten. Die Injektion wird gewöhnlich zur intravenösen Verabreichung verwendet, kann aber auch intramuskulär, intraarteriell, intraperitoneal oder intrathorakal verabreicht werden.
Zur oralen Verabreichung können die Verbindungen (I) und deren Salze in herkömmlicher Art und Weise mit einem geeigneten Excipienten, Abbaumittel, Bindemittel oder Gleitmittel als Tabletten, Granulate, Pulver oder Sirup zubereitet werden. Desweiteren können die Verbindungen (I) und deren Salze mit einer herkömmlichen Trägersubstanz gemischt und in herkömmlicher Art und Weise als Zäpfchen zur rectalen Verabreichung zubereitet werden.
Die Dosierung kann mit der Art der Verbindungen (I) oder deren Salze ebenso wie mit dem Alter und Zustand des Patienten entsprechend variieren, liegt aber für Säuger einschließlich Menschen im allgemeinen bei 0.5 bis 75 mg/60 kg /Tag von Verbindung (I). Der zeitliche Plan der Verabreichung kann entsprechend des Zustandes des Patienten und der Dosierung auch variiert werden. Das Arzneimittel kann zum Beispiel intermittierend einmal pro Woche oder einmal aller drei Wochen verabreicht werden.
Es wird erwartet, daß die Antitumormittel der vorliegenden Erfindung bei Säugern, einschließlich Menschen wirksam sind gegen Leukämie, Magenkrebs, Dickdarmkrebs, Lungenkrebs, Brustkrebs, Gebärmutterkrebs usw..
In den folgenden Beispielen sind bestimmte Ausführungsformen der Erfindung erläutert.

Beispiel 1

2-Carboxy-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 1):

3-Indazolcarbonsäure (4.10 g), 3.90 g 2-Chlorbenzoesäure, 3.90 g Kaliumcarbonat und 0.18 g Kupfer(II)oxid wurden 3 Stunden bei 170 bis 180ºC in 150 ml Nitrobenzol gerührt. Nach Abkuhlen wurden 100 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch zugegeben und der unlösliche Stoff durch Filtration entfernt. Die erhaltene Lösung wurde mit Chloroform gewaschen, die wäßrige Phase wurde mit Aktivkohle entfärbt und dann flitriert. Das Filtrat wurde mit 50 ml 1N Chlorwasserstoffsäure sauer gemacht und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus Methanol-Chloroform-Ether auskristallisiert, wodurch 2.13 g (30.2%) 1-(2-Carboxyphenyl)-3-indazolcarbonsäure erhalten wurden.
Zu 1.06 g der erhaltenen Verbindung wurden 27 g Polyphosphorsäure zugegeben und das Gemisch wurde 3.5 Stunden bei 120 bis 130ºC gerührt. Nach Abkühlen wurde Wasser zu dem Reaktionsgemisch zugegeben und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, wodurch 0.89 g (89.9%) der Verbindung 1 erhalten wurden. 200 mg der Verbindung wurden in 30 ml Dimethylformamid gelöst und dazu wurden 0.16 g pulverförmiges Natriummethoxid zugegeben. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und aus Methanol umkristallisiert. wodurch das Natriumsalz der Verbindung 1 erhalten wurde.
Fp. (ºC): > 300
Elementaranalyse (%):
berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub7;N&sub2;O&sub2;Na 2.1H&sub2;O: C, 55.60; H, 3.48; N, 8.64
gefunden: C, 55.44; H, 3.27; N, 8.76
NMR (CDCl&sub3;/DMSO-d&sub6;) δ(ppm): 7.55(1H, t, J=7.4Hz), 7.75(1H, t, J=7.7Hz), 7.89(1H, t, J=7.4Hz), 8.39 (1H, d, J=7.4Hz), 8.42(1H, d, J=7.7Hz), 8.45(1H, d, J=7.4Hz), 3.59(1H, d, J=7.7Hz)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3430, 1650, 1603, 1506, 1464, 1425

Beispiel 2

2-Methyl-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 2):

3-Methylindazol (3.30 g), 3.92 g 2-Chlorbenzoesäure, 3.82 g Kaliumcarbonat und 0.18 g Kupfer(II)oxid wurden in derselben Art und Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, wodurch 4.58 g (72.7%) 1-(2-Carboxyphenyl)-3-methylindazol erhalten wurden.
Zu der erhaltenen Verbindung wurden 120 g Polyphosphorsäure zugegeben und das Gemisch wurde 6 Stunden bei 130 bis 150ºC und dann 5 Stunden bei 170 bis 180ºC gerührt. Nach Abkühlen wurden für die Extraktion Wasser und Chloroform zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. die Chloroformphase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie mit n-Hexan-Ethylacetat (1:1) als Elutionsmittel unterworfen und dann aus Chloroform-Ethylacetat-Ether auskristallisiert, wodurch 2.17 g (51.0%) der Verbindung 2 erhalten wurden
Fp. (ºC): 176 bis 178
Elementaranalyse (%):
berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub0;N&sub2;O: C, 76.91; H, 4.30; N, 11.96
gefunden: C, 76.94; H, 4.22; N, 11.96
NMR (CDCl&sub3;) δ(ppm): 2.75(3H, s), 7.35(1H, t, J=7.6Hz) 7.40(1H, dt, J=1.7, 7.7Hz), 7.7(1H, dt, J=1.4, 7.7Hz), 8.05(1H, dd, J=0.6, 7.8Hz), 8.17(1H, dd, J=0.8, 8.3Hz), 3.35(1H, dd, J=0.7, 7.5Hz), 8.46 (1H, dd, J=1.4, 8.0Hz)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1664, 1608, 1522, 1496, 1470, 1442

Beispiel 3

2-(2-Dimethylaminoethyl)aminocarbonyl-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 3):

Verbindung 1 (132 mg) und 140 mg 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid wurden in 10 ml Dimethylformamid suspendiert dazu wurden 0.153 ml Triethylamin und dann 0.060 ml N,N-Dimethylethylendiamin zugegeben und nachfolgend wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und zu dem Rückstand wurde Methanol zugegeben. Der gebildete Feststoff wurde durch Futration abgetrennt und aus Chloroform-Methanol umkristallisiert, wodurch 64.0 mg (41.7%) der Verbindung 3 erhalten wurden. Die Verbindung wurde auf herkömmliche Weise unter Verwendung von Chlorwasserstoffsäure-Etherlösung in ihr Hydrochlorid umgewandelt.
Fp. (ºC). 287 bis 289
Elementaranalyse (%):
berechnet für C&sub9;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub2; HCl 0.8H&sub2;O: C, 59.24; H, 5.39; N, 14.54
gefünden: C, 59.13; H, 5.01; N, 14.47
NMR (D&sub2;O) δ(ppm): 3.1(6H, s), 3.51(2H, t, J=6.4Hz), 3.82(2H, t, J=6.4Hz), 7.13(1H, t, J=7.7Hz), 7.17 (1H, d, J=7.9Hz), 7.22(1H, t, J=7.6Hz), 7.43(1H, d, J=7.7Hz), 7.52(1H, t, J=7.7Hz), 7.55(1H, d, J=7.7Hz), 7.71(1H, d, J=7.7Hz)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1667, 1650, 1604, 1542, 1504, 1488, 1436

Beispiel 4

2-(2-Dimethylaminoethyl)aminocarbonyl-7-methoxy-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 4):

3-Indazolcarbonsäure (1.16 g), 0.81 g 2-Brom-6-methoxybenzoesäure [beschrieben in Chem. Ber.,107,3874 (1974)], 0.79 g Kaliumcarbonat und 0.04 g Kupfer(II)oxid wurden in derselben Art und Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, wodurch 0.40 g (25.6%) 1-(2- Carboxy-3-methoxyphenyl)-3-indazolcarbonsäure erhalten wurden.
Zu der erhaltenen Verbindung wurden 20 g Polyphosphorsäure zugegeben und das Gemisch wurde in derselben Art und Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, wodurch 0.35 g (93.0%) 2-Carboxy-7-methoxy-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on erhalten wurden.
Die erhaltene Verbindung (118 mg) wurde in derselben Art und Weise wie in Beispiel 3 mit 112 mg N,N-Dimethylethylendiamin umgesetzt, wodurch 88 mg (54.9%) der Verbindung 4 erhalten wurden. Die Verbindung wurde auf herkömmliche Weise in ihr Hydrochlorid umgewandelt.
Fp. (ºC): 250 bis 251
Elementaranalyse (%):
berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub3; 1.9HCl: C, 55.39; H, 5.09; N, 12.92
gefunden: C, 55.31; H, 4.86; N, 12.89
NMR (CD&sub3;OD/DMSO-d&sub6;) δ(ppm): 2.90(6H, s), 3.39(2H, t, J=5.4Hz), 3.77(2H, q, J=5.4Hz), 3.98(3H. s), 7.20 (1H, dd, J=3.3, 6.5Hz), 7.76(1H, t, J=7.7Hz), 7.88-7.95(2H, m), 8.24(1H, d, J=6.8Hz), 8.52(1H, d, J=7.3Hz)
IR (KBr) Cm&supmin;¹: 1657, 1634, 1604, 1542, 1505, 1467

Beispiel 5

2-(2-Morpholinoethyl)aminocarbonyl-6H-pyrazolo(4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 5):

Verbindung 1 (132 mg) wurde in derselben Art und Weise wie in Beispiel 3 mit 141 mg 4-(2-Aminoethyl)morpholin umgesetzt, wodurch 85 mg (60.0%) der Verbindung 5 erhalten wurden.
Die Verbindung wurde auf herkömmliche Weise in ihr Hydrochlorid umgewandelt.
Fp. (ºC): 282 bis 283
Elementaranalyse (%):
berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub3;HCl 1.6H&sub2;O: C, 57.10; H, 5.52; N, 12.68
gefünden C, 56.93; H, 5.15; N, 12.85
NMR (D&sub2;O) δ(ppm): 3.47(2H, t, J=6.3Hz), 3.54(4H, m), 3.75(2H, t, J=6.4Hz), 4.08(4H, m), 6.92(1H, t, J=7.7Hz), 6.95(1H, t, J=7.7Hz), 7.08(1H, t, J= 7.4Hz), 7,22(1H, d, J=7.1Hz), 7.36(1H, d, J=7.7 Hz), 7.37(1H, d, J=7.7Hz), 7.49(1H, d, J=7.7Hz)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1672, 1651, 1604, 1542, 1504, 1470

Beispiel 6

2-Brommethyl-6H-pyrazolo[4,5,1-de)acridin-6-on (Verbindung 6):

Verbindung 2 (1.20 g), 1.00 g N-Bromsuccinimid und 0.06 g Benzoylperoxid wurden in 120 ml Tetrachlorkohlenstoff 6 Stunden unter Rühren und unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf 12 ml eingeengt und bei 3 bis 5ºC über Nacht stehengelassen. Der gebildete Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt und aus Chloroform-Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert, wodurch 1.57 g (95.6%) der Verbindung 6 erhalten wurden.
Fp. (ºC): 199 bis 201
Elementaranalyse (%):
berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub9;BrN&sub2;O 0.4H&sub2;O: C, 56.24; H, 3.08; N, 8.74
gefunden: C, 56.34; H, 2.31; N, 8.50
NMR (CDCl&sub3;) δ(ppm): 4.79(2H, s), 7.47(1H, dt, J=1.1, 8.2Hz), 7.66(1H, t, J=7.7Hz), 7.83(1H, dt, J=1.5, 8.6Hz), 3.24(1H, dd, J=0.8, 8.3Hz), 8.29(1H, dd, J=0.7, 7.9Hz), 8.44(1H, dd, J=0.7, 7.5Hz), 8.50 (1H, dd, J=1.5, 8.1Hz)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 670, 1607, 1511, 1490, 1470, 1437

Beispiel 7

2-Bis(2-hydroxyethyl)aminomethyl-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 7):

Verbindung 6 (100 mg) und 330 mg Diethanolamin wurden in 10 ml Chloroform bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde aus Ethanol-Aceton auskristallisiert.
Durch Umkristallisieren aus Ethanol-Aceton wurden 34 mg (31.5%) der Verbindung 7 erhalten.
Fp. (ºC): 138 bis 140
Elementaranalyse (%):
berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub3; 0.1H&sub2;O: C, 67.28; H, 5.70; H, 12.39
gefunden C, 67.41; H, 5.57; N, 12.46
NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm): 2.68-2.72(4H, m), 3.54-3.56(4H, m), 4.26(2H, s), 7.53 (1H, dt, J=0.9, 8.1Hz), 7.71(1H, t, J=7.6Hz), 7.96(1H, dt, J=1.3, 7.8Hz), 8.23 (1H, d, J=8.1Hz), 3.34(1H, d, J=7.3Hz), 8.36 (1H, dd, J=1.4, 8.1Hz), 8.58(1H, d, J=7.7Hz)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3300, 1654, 1607, 1520, 1491, 1471, 1434

Beispiel 8

2-(2-Morpholinoethyl)aminomethyl-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 8):

Verbindung 6 (100 mg) und 0.42 ml 4-(2-Aminoethyl)morpholin wurden in derselben Art und Weise wie in Beispiel 7 umgesetzt, wodurch die gewünschte Verbindung erhalten wurde.
Die Verbindung wurde in Methanol gelöst. dazu wurden 0.35 g 25 %ige Bromwasserstoffsäure/Essigsäure-Lösung zugegeben und nachfolgend wurde 0.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde aus Methanol auskristallisiert, wodurch 85 mg (50.7%) des Hydrobromids der Verbindung 8 erhalten wurden.
Fp. (ºC): 250 bis 253
Elementaranalyse (%):
berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub2; 2HBr 0.8H&sub2;O: C, 46.83; H, 4.79; N, 10.40
gefunden: C, 46.91; H, 4.71; N, 10.26
NMR (D&sub2;O) δ(ppm) : 3.50(4H, t, J=4.8Hz), 3.70-3.75(2H, m), 3.31-3.86(2H, m), 4.04(4H, t, J=4.8Hz), 4.82 (2H, s), 7.21(1H, dt, J=1.3, 7.5Hz), 7.39(1H, t, J=7.7Hz), 7.62(1H, dt, J=1.1 7.6Hz), 7.69(2H, d, J=8.2Hz), 7.80(1H, d, J=7.2Hz), 8.07(1H, d, J= 7.5Hz).
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1657, 1605, 1517, 1492, 1469

Beispiel 9

2-Bis(2-chlorethyl)aminomethyl-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 9):

Verbindung 7 (64 mg) wurde 10 Minuten bei 60 bis 70ºC mit 1 ml Thionylchlorid umgesetzt. Das Thionylchlorid wurde unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch entfernt und der Rückstand wurde in Methanol gelöst. Die Lösung wurde mit Aktivkohle entfärbt und filtriert. Das erhaltene Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand wurde aus tert-Butanol auskristallisiert, wodurch 62 mg (87%) des Hydrochlorids der Verbindung 9 erhalten wurden.
Fp. (ºC). 192 bis 194
Elementaranalyse (%):
berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub8;Cl&sub2;N&sub3;O HCl 0.5H&sub2;O: C, 54.37; H, 4.56; N, 10.01
gefünden C, 54.33; H, 4.26; N, 9.63
NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm) : 3.20(4H, m), 3.88(4H, m), 4.56 (2H, s), 7.56(1H, t, J=7.5Hz), 7.75(1H, t, J=7.7 Hz), 7.98(L, t, J=7.4Hz), 8.25(1H, d, J=8.4Hz), 8.37(2H, d, J=7.5Hz), 8.60(1H, d, J=7.7Hz)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1657, 1606, 1513, 1471

Beispiel 10

2-(2-Dimethylaminoethyl)aminomethyl-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 10):

Verbindung 6 (100 mg) und 0.35 ml N,N-Dimethylethylendiamin wurden in derselben Art und Weise wie in Beispiel 7 umgesetzt und das Produkt wurde in derselben Art und Weise wie in Beispiel 8 behandelt, wodurch 71 mg (51.3%) des Hydrobromids der Verbindung 10 erhalten wurden.
Fp. (ºC): 185 bis 187
Elementaranalyse (%):
berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;N&sub4;O HBr 1.9H&sub2;O: C, 52.40; H, 5.74; N, 12.86
gefunden: C, 52.44; H, 5.47; N, 12.82
NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm): 3.13-3.20(2H, m), 3.29(6H, s), 3.52(2H, t, J=6.7Hz), 5.30(2H. s), 7.61 (1H, dt, J=1.2, 7.7Hz), 7.84(1H, d, J=7.7Hz), 8.02(1H, dt, J=1.5, 7.8Hz), 8.30(1H, d, J=7.3Hz), 8.38(1H, dd, J=1.7, 7.7Hz), 8.40(1H, d, J=7.0Hz), 8.71(1H, d, J=7.5Hz)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1650, 1604, 1513, 1467

Beispiel 11

5-Amino-2-methyl-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 11):

3-Methyl-6-nitroindazol (64.5 g), 46.0 g 2-Iodbenzoesäure, 40.8 g Kaliumcarbonat und 1.89 g Kupfer(II)oxid wurden in derselben Art und Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, wodurch 53.6 g (69.4%) 1-(2-Carboxyphenyl)-3-methyl-6-nitroindazol erhalten wurden.
Die erhaltene Verbindung wurde in 565 ml Ethanol suspendiert, dazu wurden 2.83 g 10 %iger Palladium-Kohlenstoff zugegeben und nachfolgend bei 50ºC gerührt. Zu der Suspension wurde allmählich tropfenweise Hydrazinmonohydrat (28 ml) zugegeben und das Gemisch wurde dann 1.5 Stunden unter Rühren und unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch durch Celite flltriert und das Filtrat wurde eingeengt, wodurch ein Rohprodukt von 6-Amino-1-(2-carboxyphenyl)-3-methylindazol erhalten wurde.
Zu dem Produkt wurden 1640 g Polyphosphorsäure zugegeben und das Gemisch wurde 6 Stunden bei 165 bis 175ºC gerührt. Nach Abkühlen wurden zu dem Reaktionsgemisch Wasser und Chloroform zugegeben und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Die extrahierte Chloroformphase wurde mit Aktivkohle entfärbt und nachfolgend filtriert. Das Filtrat wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus Chloroform-Hexan umkristallisiert und die erhaltenen Kristalle wurden mit den vorher erhaltenen Kristallen vereinigt, wodurch 18.8 g (39.6%) der Verbindung 11 erhalten wurden.
Fp. (ºC): 256 bis 258
Elementaranalyse (%):
berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub1;N&sub3;O: C, 72.28; H, 4.45; N, 16.86
gefunden: C, 72.27; H, 4.32; N, 16.95
NMR (CDCl&sub3;) δ(ppm) : 2.65(3H, s), 6.61(1H, d, J=8.6Hz), 7.41(1H, dt, J=1.1 8.2Hz), 7.68(1H, d, J=8.8Hz), 7.77(1H, dt, J=1.4, 3.3Hz), 3.23(1H, d, J=8.3Hz), 8.45(1H, dd, J=1.2, 8.1Hz)
IR (KBr) cm&supmin;¹ : 3374, 3290, 1644, 1617, 1592, 1574, 1501, 1443

Beispiel 12

2-Methyl-5-trifluoracetylamino-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 12):

Verbindung 11(630 mg), 10 ml Trifluoressigsäure und 5 ml Trifluoressigsäureanhydrid wurden 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und zu dem Rückstand wurde Chloroform zugegeben. Der gebildete Feststoff wurde durch Futration abgetrennt und mit Chloroform gewaschen. wodurch 818 mg (92.7%) der Verbindung 12 erhalten wurden.
Fp. (ºC): > 300
Elementaranalyse (%):
berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub0;F&sub3;N&sub3;O&sub2; 0.2H&sub2;O: C, 58.53; H, 3.00; N, 12.04
gefunden: C, 58.57; H, 3.83; N, 11.96
NMR (CDCl&sub3;) δ(ppm): 2.81(3H, s), 7.51(1H, dt, J=1.0, 7.7Hz), 7.91(1H, dt, J=1.6, 7.7Hz), 8.17(1H, d, J=8.6Hz), 8.32(1H, dd, J=0.5, 8.3Hz), 8.52(1H, dd, J=1.2, 8.1Hz), 8.76(1H, d, J=8.8Hz)
IR (KBr) cm&supmin;¹ : 1729, 1655, 1621, 1567, 1523, 1489, 1470

Beispiel 13

5-Acetylamino-2-methyl-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 13):

Verbindung 11 (630 mg) wurde in 50 ml Chloroform gelöst, dazu wurden 0.36 ml Acetylchlorid und dann 0.70 ml Triethylamin zugegeben und nachfolgend 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Gemisch wurden weiterhin 1.44 ml Acetylchlorid und 2.8 ml Triethylamin zugegeben und nachfolgend 6 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit Chloroform und Wasser extrahiert. Die erhaltene Chloroformphase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde einer Silicagel- Säulenchromatographie mit Chloroform-Aceton (20:1) als Elutionsmittel unterworfen und dann aus Chloroform-Isopropanol umkristallisiert, wodurch 337 mg (43.7%) der Verbindung 13 erhalten wurden.
Fp. (ºC): 245 bis 247
Elementaranalyse (%):
berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub3;N&sub2;O&sub2; 0.1H&sub2;O.0.1(CH&sub3;)&sub2;CHOH: C, 69.28; H, 4.88; N, 13.77
gefunden: C, 69.15; H, 4.44; N, 13.39
NMR (CDCl&sub3;) δ(ppm): 2.39(3H, s), 2.71(3H, s), 7.44(1H, dt, J=0.7, 8.1Hz), 7.82(1H, dt, J=1.5, 8.5Hz), 7.97(1H, d, J=8.8Hz), 8.21(1H, d, J=8.6Hz), 8.41 (1H, dd, J=1.5, 8.1Hz), 8.74(1H, dt, J=0.5, 8.8Hz)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1702, 1646, 1612, 1541, 1518, 1490, 1471

Beispiel 14

2-Brommethyl-5-trifluoracetylamino-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 14):

Verbindung 12 (877 mg), 452 mg N-Bromsuccinimid und 31 mg Benzoylperoxid wurden in 700 ml Tetrachlorkohlenstoff 16 Stunden unter Rühren und unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck auf etwa 70 ml eingeengt.
Der ausgefallenen Kristalle wurden durch Futration abgetrennt und dreimal aus Chloroform unikristallisiert, wodurch 590 mg (54.8%) der Verbindung 14 erhalten wurden.
Fp. (ºC): 292 bis 293
Elementaranalyse (%):
berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub9;BrF&sub3;N&sub3;O&sub2;: C, 48.14; H, 2.14; N, 9.91
gefunden C, 48.60; H; 2.05; N, 10.27
NMR (CDCl&sub3;) δ(ppm) : 4.95(2H, s), 7.55(1H, dt, J=1.1, 8.2Hz), 7.92(1H, dt, J=1.4, 8.5Hz), 8.32(1H, dd, J=1.1, 8.2Hz), 8.35(1H, d, J=8.5Hz), 8.53(1H, dd, J=1.1, 8.2Hz), 8.34(1H, d, J=8.5Hz), 13.24(1H. s)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1730, 1655, 1617, 1550, 1520

Beispiel 15

5-Amino-2-(2-aminoethyl)aminomethyl-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 15).

Verbindung 14 (157 mg) wurde unter Erhitzen in 70 ml Chloroform gelöst. Nach Abkühlen wurde bei Raumtemperatur zu der Lösung 1.0 ml Ethylendiamin zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in Methanol gelöst. Dazu wurde eine Chlorwasserstoffsäure-Etherlösung zugegeben, die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und dann in einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser, Methanol und Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wurde mit Aktivkohle entfärbt und filtriert. Das erhaltene Filtrat wurde unter vermindertem Druck auf etwa 2 ml eingeengt und aus Ethanol auskristallisiert, wodurch 106 mg (67.5%) des Hydrochlorids der Verbindung 15 erhalten wurden.
Fp. (ºC): 290 bis 293
Elementaranalyse (%):
berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;N&sub5;O HCl 0.4H&sub2;O: C, 48.16; H, 4.94; N, 16.52
gefunden. C, 48.11; H, 4.78; N, 16.47
NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm): 3.27-3.44(4H, m), 4.75(2H. s), 6.94(1H, d, J=8.8Hz), 7.58(1H, dt, J=1.0, 8.1Hz), 7.96(1H, dt, J=1.4, 7.7Hz), 8.19(1H, d, J=8.0Hz), 8.27(1H, d, J=7.8Hz), 8.39(1H, dt, J=1.0, 8.1Hz)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3376, 1652, 1617, 1591, 1506, 1432

Beisipiel 16

5-Amino-2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethyl]aminomethyl-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6- on (Verbindung 16):

Verbindung 14 (50 mg) wurde unter Erhitzen in 20 ml Chloroform gelöst. Nach Abkühlen wurde bei Raumtemperatur zu der Lösung 0.2 ml 2-(2-Hydroxyethylamino)- ethylamin zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde eine kleine Menge 25 %ige Bromwasserstoff/Essigsäure-Lösung zugegeben, wodurch sich ein öliger Stoff abschied. Der Überstand wurde durch Dekantieren entfernt und zu dem verbleibenden öligen Stoff wurde zum Ausfällen Ether zugegeben. Die erhaltenen Kristalle wurden aus Methanol-Chloroform umkristallisiert und nachfolgend nochmals aus Methanol umkristallisiert, wobei 11 mg (19.7%) des Hydrobromids der Verbindung 16 erhalten wurden.
Elementaranalyse (%):
berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;N&sub5;O&sub2; HBr 0.4CH&sub3;CO&sub2;H H&sub2;O: C, 50.14; H, 5.44, N, 14.76
gefunden: C, 50.05; H, 5.13; N, 14.78
NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm): 3.08-3.72(6H, m), 3.89(2H, m), 4.74(2H, s), 6.95(1H, d, J=8.8Hz), 7.58(1H, d, J=7.8Hz), 7.95(1H, dt, J=1.4, 7.8Hz), 8.19(1H, d, J=8.8Hz), 8.31(1H, d, J=7.8Hz), 8.39(1H, d, J=7.8Hz)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3382, 1656, 1618, 1593, 1503

Beispiel 17

5-Amino-2-(2-morpholinoethyl)aminomethyl-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on(Verbindung 17):
Verbindung 14 (50 mg) wurde unter Erhitzen in 20 ml Chloroform gelöst. Nach Abkühlen wurde bei Raumtemperatur zu der Lösung 0.2 ml 4-(2-Aminoethyl)morpholin zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Nach der Reaktion wurde zu dem Reaktionsgemisch 1 ml 25 %ige Bromwasserstoffsäure/Essigsäure-Lösung zugegeben und der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt. Das erhaltene Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in Methanol gelöst. Zu der Lösung wurde zum Ausfällen Ether zugegeben, wobei 12 mg (21%) des Hydrobromids der Verbindung 17 erhalten wurden.
Elementaranalyse (%):
berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;N&sub5;O&sub2; HBr 1.5H&sub2;O: C, 51.97; H, 5.61; N, 14.43
gefunden: C, 52.21; H, 5.75; N, 14.63
NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm) : 3.03-4.07(12H, m), 4.74(2H, s), 6.94(1H, d, J=9.0Hz), 7.58(1H, dt, J=1.1, 8.2Hz), 7.96(1H, dt, J=1.4, 7.8Hz), 8.19(1H, d, J=9.0Hz), 8.27(1H, d, J=7.8Hz), 3.39(1H, dd, J=1.2, 8.1Hz)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3390, 1652, 1616, 1592, 1505

Beispiel 18

5-Amino-2-(2-dimethylaminoethyl)aminomethyl-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 18):

Verbindung 14 (40 mg) wurde unter Erhitzen in 15 ml Chloroform gelöst. Nach Abkühlen wurde bei Raumtemperatur zu der Lösung 0.2 ml 2-Dimethylaminoethylamin zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in derselben Art und Weise wie in Beispiel 17 behandelt, wobei 30 mg (68.1%) des Hydrobromids der Verbindung 18 erhalten wurden.
Fp. (ºC). 200 bis 202
Elementaranalyse (%):
berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;N&sub5;O.0.4HBr 0.6CH&sub3;CO&sub2;H 1.8H&sub2;O: C, 51.77; H, 5.51; N, 14.94
gefunden: C, 51.61; H, 4.88; N, 14.98
NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm) : 2.26(6H, s)1 3.26-3.33(2H, m), 3.63(2H, t, J=7.0Hz), 5.14(2H. s), 7.01(1H, d, J=9.0Hz), 7.66(1H, dt, J=1.0, 7.9Hz), 7.96(1H, dt, J=1.3, 7.7Hz), 8.20(1H, d, J=9.0Hz), 8.32(1H, d, J=7.9Hz), 8.40(1H, dd, J=1.1, 8.1Hz)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3376, 1656, 1617, 1595, 1573, 1506, 1426

Beispiel 19

5-(2-Hydroxyethyl)amino-2-methyl-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 19):

Verbindung 11 (100 mg) und 5 ml Ethylenoxid wurden in 5 ml Essigsäure und 5 ml Wasser 7 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Gemisch wurden desweiteren 2 ml Ethylenoxid 2 ml Essigsäure und 2 ml Wasser zugegeben und nachfolgend 11 Tage gerührt.
Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und aus Chloroform- Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert, wodurch 30 mg (25.6%) der Verbindung 19 erhalten wurden.
Fp. (ºC): 240 bis 242
Elementaranalyse (%):
berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;N&sub3;O&sub2; 0.2H&sub2;O: C, 68.77; H, 5.23; N, 14.15
gefunden: C, 68.69; H, 4.96; N, 13.75
NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm): 2.61(3H, s), 3.53(2H, q, J=5.4 Hz), 3.72(2H, t, J=5.4Hz), 6.88(1H, d, J=9.0Hz) 7.49(1H, dt, J=1.0, 7.7Hz), 7.88(1H, dt, J=1.5, 7.8Hz), 8.00(1H, d, J=8.8Hz), 8.17(1H, d, J=7.6 Hz), 8.35(1H, dd, J=1.5, 8.1Hz)
IR (KBr cm&supmin;¹: 3434, 1652, 1615, 1597, 1570, 1521

Beispiel 20

5-Brom-2-brommethyl-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 20):

Eine Lösung von 0.38 g Natriumnitrit in 4 ml Schwefelsäure wurde gekühlt und dazu wurden 10 ml Essigsäure und dann 1.27 g der Verbindung 11 zugegeben. Nachdem die Temperatur des Gemisches auf Raumtemperatur erhöht war. wurde das Gemisch 30 Minuten gerührt. Dazu wurden dann 1.60 g Kupfer(I)bromid und 10 ml konzentrierte Bromwasserstoffsäure zugegeben und nachfolgend 20 Minuten bei 80ºC gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 30 ml Wasser zugegeben und nach Abkühlen wurde der ausgefallene Feststoff durch Filtration abgetrennt. Der Feststoff wurde in 300 ml Chloroform unter Rückfluß erhitzt und der unlösliche Stoff wurde abfiltriert. Die Chloroformphase wurde mit Wasser gewaschen über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde aus Isopropylether auskristallisiert, wobei 1.39 g (87.0%) 5-Brom-2-methyl-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on erhalten wurden.
Die erhaltene Verbindung (1.00 g) wurde in derselben Art und Weise wie in Beispiel 6 behandelt wodurch 0.71 g (56.3%) der Verbindung 20 erhalten wurden.
Fp. (ºC): 204 bis 205
Elementaranalyse (%):
berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub8;Br&sub2;N&sub2;O: C, 45.95; H, 2.06; N, 7.15
gefunden: C, 46.06; H, 2.03; N, 6.98
NMR (CDCl&sub3;) δ(ppm): 4.93(2H, s), 7.48(1H, dt, J=1.1, 8.1Hz), 7.81(1H, d, J=8.4Hz), 7.83(1H, dt, J=1.5, 8.2Hz), 8.05(1H, d, J=8.4Hz), 8.22(1H, dd, J=1.1, 8.2Hz), 8.50(1H, dd, J=1.5, 8.1Hz)
IR (KBr) cm&supmin;¹ : 1649, 1614, 1603, 1587, 1514, 1480

Beispiel 21

5-(2-Aminoethyl)amino-2-(2-aminoethyl)aminomethyl-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 21).

Verbindung 20 (100 mg) wurde in 5 ml Chloroform gelöst und zu der Lösung wurden 2 ml Ethylendiamin zugegeben. Das Gemisch wurde 1.5 Stunden unter Rühren und unter Rückfluß erhitzt. Nach der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde in Methanol gelöst. Zu der Lösung wurde eine Chlorwasserstoffsäure-Isopropanollösung zugegeben, wodurch die Kristalle gefällt wurden. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und aus Wasser-Methanol umkristallisiert. wodurch 51 mg (40.8%) des Hydrochlorids der Verbindung 21 erhalten wurden.
Fp. (ºC): 304 bis 306
Elementaranalyse (%):
berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;N&sub6;O 3.8HCl: C, 46.67; H, 5.32; N, 17.18
gefunden: C, 46.74; H, 5.20; N, 16.77
NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm) 3.10-3.48(6H, m), 3.87(2H, q, J=6.2Hz), 4.77(2H, s), 7.22(1H, d, J=9.0Hz), 7.60 (1H, dt, J=0.9, 7.7Hz), 7.98(1H, dt, J=1.3, 4.7Hz) 8.29(1H, d, J=8.1Hz), 8.41(1H, dd, J=1.2, 7.6Hz), 8.44(1H, d, J=8.8Hz)
IR (KBr) 3420, 1652, 1615, 1594, 1567, 1518

Beispiel 22

5-(3-Aminopropyl)amino-2-(3-aminopropyi)aminomethyl-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6- on (Verbindung 22):

Verbindung 20 (100 mg) und 2 ml 1,3-Propandiamin wurden in derselben Art und Weise wie in Beispiel 21 umgesetzt. wodurch 110 mg (83.4%) des Hydrochlorids der Verbindung 22 erhalten wurden.
Fp. (ºC): 282 bis 285
Elementaranalyse (%):
berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;N&sub6;0 3.8HCl: C, 48.78; H, 5.81; N, 16.25
gefunden: C, 48.88; H, 5.69; N, 16.26
NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm): 2.02(2H, quint. J=7.3Hz), 2.10 (2H, quint. J=7.6Hz), 2.91-2.95(4H, m), 3.21(2H, m), 3.68(2H, q, J=6.5Hz), 4.66(2H. s), 7.11(1H, d, J=9.3Hz), 7.59(1H, dt, J=1.0, 7.7Hz), 7.96 (1H, dt, J=1.3, 7.7Hz), 8.27(1H, dt, J=8.3Hz), 8.40(1H, dd, J=1.2, 8.1Hz), 8.43(1H, d, J=9.3Hz)
IR (KBr) cm&supmin;¹ : 3405, 1651, 1614, 1595, 1568, 1515, 1456

Beispiel 23

5-(2-Dimethylaminoethyl)amino-2-(2-dimethylaminoethyl)aminomethyl-6H- pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 23):

Verbindung 20 (90 mg) und 3 ml N.N-Dimethylethylendiamin wurden in derselben Art und Weise wie in Beispiel 21 umgesetzt. wodurch 79 mg (57.0%) des Hydrochlorids der Verbindung 23 erhalten wurden.
Fp. (ºC): 250 bis 251
Elementaranalyse (%):
berechnet für C&sub2;&sub3;N&sub3;&sub0;N&sub6;O 5.3HCl 0.2H&sub2;O: C, 45.78, H, 5.96; N, 13.93
gefünden C, 45.80; H, 5.76; N, 13.80
NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm): 2.88(12H, s), 3.23-3.66(6H, m) 4.01(2H, q, J=5.6Hz), 4.80(2H, s), 7.25(11H, d, J=9.0Hz), 7.61(1H, t, J=7.7Hz), 7.99(1H, dt, J= 1.3, 7.8Hz), 3.29(1H, d, J=8.3Hz), 8.41(1H, d, J=7.8Hz), 3.44(1H, d, J=8.8Hz)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1650, 1616, 1598, 1568, 1519, 1456

Beispiel 24

5-Brom-2-brommethyl-7-methoxy-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 24):

3-Methyl-6-nitroindazol (5.31 g) und 6.93 g 2-Brom-6-methoxybenzoesäure wurden in derselben Art und Weise wie in Beispiel 11 umgesetzt, wodurch 1-(2-Carboxy-3-methoxyphenyl)-3-methyl-6-nitroindazol (Ausbeute: 75.9%) erhalten wurde. Die Nitrogruppe der Verbindung wurde reduziert. wodurch 6-Amino-1-(2-carboxy-3-methoxyphenyl)-3-methylindazol (Ausbeute: 100%) erhalten wurde welches dann cyclisiert wurde, wodurch 1.83 g (28.9%) 5-Amino-7-methoxy-2-methyl-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on erhalten wurden.
Die erhaltene Verbindung (1.67 g) wurde in derselben Art und Weise wie in Beispiel 20 behandelt, wodurch über 5-Brom-7-methoxy-2-methyl-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Ausbeute: 83.9%) 1.26 g (58.4%) der Verbindung 24 erhalten wurden.
Fp. (ºC): 251 bis 252
Elementaranalyse (%):
berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub0;Br&sub2;N&sub2;O&sub2;: C, 45.53; H, 2.39; N, 6.64
gefunden: C, 45.59; H, 2.32; N, 6.49
NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm) : 3.95(3H, s), 5.22(2H, s), 7.12 (1H, dd J=1.1, 8.3Hz), 7.74(1H, dd, J=1.2, 8.2 Hz), 7.82(1H, t, J=8.2Hz), 7.84(1H, d, J=8.2Hz), 8.21(1H, d, J=8. 2Hz)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1657, 1624, 1602, 1516, 1479

Beispiel 25

5-(2-Aminoethyl)amino-2-(2-aminoethyl-7-methoxy-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 25).

Verbindung 24 (100 mg) und 2 ml Ethylendiamin wurden in 10 ml Chloroform eine Stunde unter Rühren und unter Rückfluß erhitzt. Dann wurden 10 ml Methanol zugegeben und das Gemisch wurde eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt, der erhaltene Rückstand wurde unter Erhitzen in 20 ml Methanol gelöst und nachfolgend wurde Chlorwasserstoffsäure- Isopropanol zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck auf etwa die Hälfte ihres Volumens eingeengt und dann gekühlt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Futration abgetrennt und aus Wasser-Methanol-Ethanol umkristalbsiert, wodurch 100 mg (79.2%) des Hydrochlorids der Verbindung 25 erhalten wurden.
Fp. (ºC): 254 bis 256
Elementaranalyse (%):
berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;N&sub6;O&sub2; 3.2HCl 2H&sub2;O:
C, 45.06; H, 5.90; N, 15.76
gefunden: C, 45.05; H, 5.82; N, 15.58
NMR (DMSO-d&sub6;) δ(pmm): 3.12(2H, m), 3.30-3.48(4H, m), 3.83(2H, q, J=6.3Hz), 3.93(3H, s), 4.72(2H, s), 7.09(1H, dd, J=1.2, 5.6Hz), 7.12(1H, d, J=9.3Hz), 7.31-7.83(2H, m), 8.29(1H, d, J=9.0Hz)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3420, 1657, 1597, 1570, 1521, 1484

Beispiel 26

5-(3-Aminopropyl)amino-2-(3-aminopropyl)aminomethyl-7-methoxy-6H-pyrazolo(4,5,1- de]acridin-6-on (Verbindung 26):

Verbindung 24 (100 mg) und 2 ml 1,3-Propandiamin wurden in derselben Art und Weise wie in Beispiel 25 umgesetzt. wodurch 111 mg (84.1%) des Hydrochlorids der Verbindung 26 erhalten wurden.
Fp. (ºC): 253 bis 256
Elementaranalyse (%):
berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub6;O&sub2; 3.6HCl 1.2H&sub2;O C, 47.37; H, 6.07; N, 15.07
gefunden: C, 47.55; H, 5.87; N, 14.42
NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm): 1.95-2.15(4H, m), 2.90-2.96(4H, m), 3.21(2H, m), 3.62(2H, q, J=5.9Hz), 3.94(3H, s), 4.63(2H, s), 7.04(1H, d, J=9.3Hz), 7.11(1H, dd, J=2.7, 6.6Hz), 7.80-7.87(2H, m) 8.32(1H, d, J=9.0Hz)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3415, 1656, 1597, 1569, 1520

Beispiel 27

5-(2-Dimethylaminoethyl)amino-2-(2-dimethylaminoethyl)aminomethyl-7-methoxy-6H- pyrazolo[4,5.1-de]acridin-6-on (Verbindung 27)

Verbindung 24 (150 mg) und 3 ml N,N-Dimethylethylendiamin wurden in derselben Art und Weise wie in Beispiel 25 umgesetzt, wodurch 82 mg (37.6%) des Hydrochlorids der Verbindung 27 erhalten wurden.
Fp. (ºC): 229 bis 230
Elementaranalyse (%):
berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub2;N&sub6;O&sub2; 4.4HCl H&sub2;O: C, 46.87; H, 6.29; N, 13.67
gefunden: C, 46.85; H, 6.26; N, 13.53
NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm): 2.86(6H, s), 3.32(6H, s), 3.32- 3.49(4H, m), 3.82-3.87(2H, m), 3.95(3H. s), 3.95- 3.99(2H, m), 5.23(2H, s), 7.15(1H, dd, J=1.1, 3.2Hz), 7.28(1H, d, J=9.0Hz), 7.85(1H, t, J=8.2 Hz), 7.94(1H, ad, J=1.1, 8.2Hz), 8.38(1H, d, J= 8.8Hz)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1656, 1599, 1569, 1515, 1464

Beispiel 28

5-(2-Aminoethyl)amino-2-(2-aminoethyl)-7-hydroxy-6H-pyrazolo[4,5,1-de]- acridin-6-on (Verbindung 28):

Das Hydrochlorid der Verbindung 25 (92 mg) wurde in 1.8 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure 11 Stunden unter Rühren und unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und die als Rückstand gebildeten Kristalle wurden aus Wasser-Methanol-Ethanol umkristallisiert, wodurch 85 mg (96.5%) des Hydrochlorids der Verbindung 28 erhalten wurden.
Fp. (ºC): 251 bis 253
Elementaranalyse (%):
berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;N&sub6;O&sub2; 3.3HCl 1.3H&sub2;O: C, 44.73; H, 5.51; N, 16.47
gefünden C, 44.78; H, 5.42; N, 16.19
NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm): 3.10(2H, m), 3.28-3.47(4H, m), 3.88(2H, q, J=6.1Hz), 4.76(2H. s), 6.89(1H, dd, J=7.9Hz), 7.22(1H, d, J=9.5Hz), 7.67(1H, dd, J= 0.9, 8.2Hz), 7.81(1H, t, J=8.2Hz), 8.45(1H, d, J=9.2Hz), 13.71(1H, s)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3415, 1659, 1594, 1515, 1462

Beispiel 29

5-(3-Aminopropyl)amino-2-(3-aminopropyl)aminomethyl-7-hydroxy-6H-pyrazolo[4,5,1- de]acridin-6-on (Verbindung 29):

Aus 170 mg des Hydrochlorids der Verbindung 26 wurden in derselben Art und Weise wie in Beispiel 28 136 mg (84.1%) des Hydrochlorids der Verbindung 29 erhalten.
Fp. (ºC): 291 bis 292
Elementaranalyse (%): berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;N&sub6;O&sub2; 2.8HCl.1.9H&sub2;O: C, 47.52; H, 6.19; N, 15.83
gefunden: 47.53; H, 5.98; N, 15.67
NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm): 1.99(2H, quint. J=7.1Hz), 2.12 (2H, quint. J=7.6Hz), 2.90-2.96(4H, m), 3.17-3.22 (2H, m), 3. 69(2H, q, J=6.6Hz), 4.65 (2H, s), 6.88 (1H, dd, J=0.9, 8.2Hz), 7.12(1H, d, J=9.2Hz), 7.65(1H, dd, J-0.9, 8.2Hz), 7.80(1H, t, J=8.1Hz), 8.45(1H, d, J=9.2Hz), 13.70(1H, s)
IR (KBr) cm&supmin;¹ 3420, 1657, 1593, 1575, 1515, 1470

Beispiel 30

5-(2-Dimethylaminoethyl)amino-2-(2-dimethylaminoethyl)aminomethyl-7-hydroxy-6H- pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 30):

Aus 68 mg des Hydrochlorids der Verbindung 27 wurden in derselben Art und Weise wie in Beispiel 28 61 mg (90.7%) des Hydrochlorids der Verbindung 30 erhalten.
Fp.(ºC): 210 bis 211
Elementaranalyse (%):
berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;N&sub6;O&sub2; 4.6HCl 0.9H&sub2;O: C, 45.55; H, 6.05; N, 13.86
gefünden C, 45.51; H, 6.05; N, 13.76
NMR (DMSO-d&sub6;) δ(pmm) : 2.66(6H, s), 3.32(6H, s), 3.32- 3.49(4H, m), 3.83-3.85(2H, m), 4.06 (2H, q, J=6.4 Hz), 5.27(2H, s), 6.96(1H, dd, J=1.1, 8.1Hz), 7.36(1H, d, J=9.2Hz), 7.74(1H, dd, J=1.2, 3.2Hz), 7.32(1H, t, J=8.1Hz), 8.52(1H, d, J=8.9Hz), 13.63 (1H, s)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1658, 596, 1574, 1513, 1470

Beispiel 31

2-(2-Dimethylaminoethyloxy)carbonyl-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung31):

Verbindung 1(132 mg) und 0.061 ml 2-Dimethylaminoethanol wurden in derselben Art und Weise wie in Beispiel 3 umgesetzt, wodurch 159 mg (94.9%) der Verbindung 31 erhalten wurden. Die Verbindung wurde auf herkömmliche Art und Weise in ihr Hydrochlorid überführt.
Fp. (ºC): 256 bis 258
Elementaranalyse (%):
berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub3; HCl H&sub2;O: C, 58.54; H, 5.17; N, 10.78
gefunden: C, 58.37; H, 4.88; N, 10.86
NMR (D&sub2;O) δ(ppm) : 3.11(6H, s), 3.74(2H, t, J=4.9Hz), 4.75(2H, t, J=4.9Hz), 6.86(1H, d, J=8.1Hz), 7.07 (1H, t, J=7.7Hz), 7.20(1H, dt, J=0.8, 8.1Hz), 7.31 (1H, d, J=7.3Hz), 7.43(1H, dt, J=1.4, 8.1Hz), 7.47 (1H, dd, J=0.9, 8.1Hz), 7.59(1H, d, J=7.7Hz)
IR (KBr) cm&supmin;¹ : 1724, 1652, 1603, 1506, 1469, 1423

Beispiel 32

5-(3-Methylaminopropyl)amino-2-(3-methylaminopropyl)aminomethyl-6H- pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 32):

Verbindung 20 (260 mg) wurde in 20 ml Dioxan gelöst und zu der Lösung wurden 2.93 g N-Benzyloxycarbonyl-N-methyl-1,3-propandiamin zugegeben. Das Gemisch wurde 7.5 Stunden unter Rühren und unter Rückfluß erhitzt. Nach der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie mit Chloroform-Methanol (30:1) als Elutionsmittel unterworfen, wodurch 270 mg (75.4%) 5-[3-(N-Benzyloxycarbonyl-N-methyl)aminopropyl]amino-2-[3-benzyloxycarbonyl-N-methy)aminopropyl]aminomethyl-6H- pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on erhalten wurden.
Zu 270 mg der erhaltenen Verbindung wurden 5 ml 25 %ige Bromwasserstoff/Essigsäure-Lösung zugegeben und nachfolgend eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde aus Wasser-Methanol-Ethanol umkristallisiert, wodurch 215 mg (60.2%) des Hydrobromids der Verbindung 32 erhalten wurden.
Fp. (ºC): 241 bis 242
Elementaranalyse (%)
berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;N&sub6;O 3.4HBr 0.6CH&sub3;CO&sub2;H: C, 40.50; H, 5.03; N,.11.71
gefunden: C, 40.59; H, 5.13; N, 11.70
NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm) : 2.07(4H, m), 2.69(6H, d, J=5.6 Hz), 3.04(4H, m), 3.25(2H, t, J=7.3Hz), 3.68(2H, q, J=6.6Hz), 4.76(2H, s), 7.15(1H, d, J=9.3Hz), 7.61(1H, dt, J=1.1, 7.6Hz), 7.99(1H, dt, J=0.9, 7.2Hz), 8.29(1H, d, J=9.7Hz), 8.36(1H, d, J=9.0Hz) 8.42(1H, dd, J=1.2, 3.1Hz)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3412, 1654, 1595, 1570; 1458

Beispiel 33

5-(2-Methylaminoethyl)amino-2-(2-methylaminoethyl)aminomethyl-6H- pyrazolol[4,5,1-de)acridin-6-on (Verbindung 33):

Verbindung 20 (300 mg) und 769 mg N-Benzyloxycarbonyl-N-methylethylendiamin wurden in derselben Art und Weise wie in Beispiel 32 umgesetzt, wodurch 109 mg (32.7%) 5-[2-(N-Benzyloxycarbonyl-N-methyl)aminoethyl]amino-2-[2-N-benzyoxycarbonyl-N- methyl)aminoethyl]aminomethyl-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on erhalten wurden.
Aus 31 mg dieser Verbindung wurden in derselben Art und Weise wie in Beispiel 32 19 mg (57.5%) des Hydrobromids der Verbindung 33 erhalten.
Fp. (ºC): 266 bis 267
Elementaranalyse (%):
berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;N&sub6;O.3.4HBr 0.6CH&sub3;CO&sub2;H: C, 40.05; H, 4.90; N, 12.18
gefünden C, 40.20; H, 5.19; N, 11.81
NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm) : 2.66(6H, d, J=5.9Hz), 3.26(2H, t, J=5.6Hz), 3.39(2H, t, J=6.7Hz), 3.56(2H, t, J=6.5Hz), 3.92(2H, q, J=6.3Hz), 4.86(2H, s), 7.24 (1H, d, J=9.3Hz), 7.62(1H, dt, J=1.0, 7.6Hz), 8.00(1H, dt, J=1.0, 8.3Hz), 8.30(1H, d, J=8.1Hz) 8.39(1H, d, J=9.3Hz), 8.43(1H, dd, J=1.2, 6.3Hz)
IR (KBr) cm&supmin;¹ : 1650, 1614, 1593, 1567, 1514, 1418

Beispiel 34

5-(2-Ethylaminoethyl)amino-2-(2-ethylaminoethyl)aminomethyl-6H- pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 34)

Verbindung 20 (250 mg) und 1.4 g N-Benzyloxycarbonyl-N-ethylethylendiamin wurden in derselben Art und Weise wie in Beispiel 32 umgesetzt, wodurch 273 mg (65.6%) 5-[2-(N-Benzyloxycarbonyl-N-ethyl)aminoethyl]amino-2-[2-N-benzyloxycarbonyl-N- ethyl)aminoethyl]aminomethyl-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on erhalten wurden.
Die erhaltene Verbindung wurde in derselben Art und Weise wie in Beispiel 32 behandelt. wodurch 150 mg (52.6%) des Hydrobromids der Verbindung 34 erhalten wurden.
Fp. (ºC): 196 bis 198
Elementaranalyse (%):
berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;N&sub6;O 3.5HBr: C, 40.05; H, 4.90; N, 12.18
gefunden: C, 40.20; H, 5.19; N, 11.81
NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm): 1.22(3H, t, J=7.2Hz), 1.24(3H, t, J=7.2Hz), 3.06(2H, q, J=7.1Hz), 3.07(2H, q, J=7.3Hz), 3.25(2H, m), 3.39(2H, t, J=6.5Hz), 3.55 (2H, t, J-6.3Hz), 3.92(2H, q, J=6.2Hz), 4.86(2H, S), 7.25(1H, d, J=9.0Hz), 7.62(1H, dt, J=0.9, 7.6 Hz), 8.00(1H, dt, J=1.2, 7.8Hz), 8.30(1H, d, J= 8.3Hz), 8.39(1H, d, J=9.3Hz), 8.43(1H, dd, J=1.3, 8.2Hz)
IR (KBr) Cm&supmin;¹ : 1651, 1615, 1595, 1515, 1436

Beispiel 35

5-(2-Morpholinoethyl)amino-2-(2-morpholinoethyl)aminomethyl-6H- pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 35):

Verbindung 20 (250 mg) und 2 ml N-(2-Aminoethyl)morpholin wurden in derselben Art und Weise wie in Beispiel 21 umgesetzt. wodurch 261 mg (43.5%) des Hydrochlorids der Verbindung 35 erhalten wurden.
Fp. (ºC): 253 bis 254
Elementaranalyse (%):
berechnet tur C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub4;N&sub6;O&sub3; 3.6HCl.2H&sub2;O: C, 48.39; H, 6.41; N, 12.67
gefünden: C, 48.95; H, 6.30; N, 12.29
NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm) : 3.22-4.10(24H, m), 4.78(2H. s), 7.26(1H, d, J=9.0Hz), 7.59(1H, dt, J=0.9, 7.6Hz), 7.69(1H, dt, J=1.3, 7.7Hz), 8.27(1H, d, J=8.1Hz), 8.39(1H, dt, J=1.2, 6.1Hz), 8.44(1H, d, J=8.8Hz)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1652, 1615, 1598, 1568, 1520, 1436

Beispiel 36

5-(2-Diethylaminoethyl)amino-2-(2-diethylaminoethyl)aminomethyl-6H- pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 36):

Verbindung 20 (257 mg) und 2 ml N,N-Diethylethylendiamin wurden in derselben Art und Weise wie in Beispiel 21 umgesetzt. wodurch 276 mg (67.4%) des Hydrochlorids der Verbindung 36 erhalten wurden.
Fp. (ºC): 266 bis 267
Elementaranalyse (%):
berechnet für C&sub2;&sub7;H &sub3;&sub3;N&sub6;0.3.9HCl.H&sub2;O: C, 52.07; H, 7.10; N, 13.49
gefünden C, 52.03; H, 7.04; N, 13.42
NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm) : 1.27(6H, t, J=7.4Hz), 1.29(6H, t, J=7.3Hz), 3.24(3H,z), 3.37(8H, t, J=6.7Hz), 3.58(2H, t, J=6.5Hz), 3.69(2H, t, J=6.7Hz), 4.04 (2H, t, J=7.1Hz), 4.77(2H. s), 7.23(1H, d, J=9.3 Hz), 7.59(1H, dt, J=0.9, 7.2Hz), 7.97(1H, dt, J=1.4, 7.8Hz), 8.26(1H, d, J=8.3Hz), 8.39(1H, dd, J=1.4, 7.8Hz), 8.46(1H, d, J=8.8Hz)
IR (KBr) cm&supmin;¹ 1651, 1617, 1596, 1568, 1520, 1430

Beispiel 37

5-(4-Aminobutyl)amino-2-(4-aminobutyl)aminomethyl-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 37):

Verbindung 20 (250 mg) wurde in 20 ml Dioxan gelöst und zu der Lösung wurden 0.9 g 1,4-Butandiamin zugegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde unter Rühren und unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde in 5 ml 2N wäßriger Natriumhydroxidlösung gelöst. Zu der Lösung wurden 5 ml Diethylether und 4 ml Benzyloxycarbonylchlorid zugegeben und nachfolgend 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Ether extrahiert, und die Etherphase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie mit Ethylacetat-Hexan (1:5) als Elutionsmittel unterworfen, wodurch 156 mg (36.7%) 5-(4- Benzyloxycarbonylaminobutyl)amino-2-(4-benzyloxycarbonylaminobutyl)aminomethyl- 6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on erhalten wurden.
Die erhaltene Verbindung (156 mg) wurde in 25 %iger Bromwasserstoff/Essigsäure- Lösung gelöst und nachfolgend eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde aus Wasser-Methanol-Ethanol umkristallisiert, wodurch 75 mg (45.9%) des Hydrobromids der Verbindung 37 erhalten wurden.
Fp. (ºC): 272 bis 274
Elementaranalyse (%):
berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;N&sub6;0.3.2HBr 0.7CH&sub3;CO&sub2;H
C, 41.42; H, 5.21; N, 11.88
gefunden: C, 41.59; H, 5.35; N, 11.89
NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm) : 1.66-1.84(8H, m), 2.88(4H, m), 3.19(2H, mt), 3.59(2H, q, J=5.9Hz), 4.74(2H, s), 7.12(1H, d, J=9.3Hz), 7.61(1H, dt, J=1.0, 7.7Hz), 7.99(1H, dt, J=1.3, 7.7Hz), 8.27(1H, d, J=8.1Hz) 8.24(1H, d, J-9.0Hz), 3.41(1H, dd, j=1.2, 3.1Hz)
IR (KBr) cm&supmin;¹ : 3420, 1651, 1615, 1594, 1572, 1519

Beispiel 38

2-[N(2-Aminoethyl)-N-methl]aminoethyl-5-(2-methylaminoethyl)amino-6H- pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 38):

Verbindung 20 (300 mg) und 3 ml N-Methylethylendiamin wurden in derselben Art und Weise wie in Beispiel 21 umgesetzt. wodurch 83 mg (19.2%) des Hydrochlorids der Verbindung 38 erhalten wurden
Fp. (ºC): 256 bis 258
Elementaranalyse (%):
berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;N&sub6;O.4.2HCl.1.9H&sub2;O: C, 44.58; H, 6.06; N,.14.85
gefunden: C, 44.64; H, 5.77; N, 14.66
NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm): 2.61(3H, d, J=4.9Hz), 2.93(3H, S), 3.21(2H, m), 3.41(2H, m), 3.95(2H, q, J=6.6 Hz), 4.94(2H, s), 7.25(1H, d, J=9.0Hz), 7.60(1H, dt, J=0.9, 7.8Hz), 7.96(1H, dt, J=1.3, 7.8Hz), 3.30(1H) d, J=8.1Hz), 8.35(1H, dd, J=1.0, 8.1Hz), 3.45(1H, d, J=8.8Hz)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3418, 1631, 1615, 1596, 1567, 1514, 1462

Beispiel 39

5-(3Dimethylaminopropyl)amino-2-(3 dimethylaminopropyl)aminomethyl-6H- pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 39)

Verbindung 20 (400 mg) und 4 ml N,N-Dimethyl-1,3-propandiamin wurden in derselben Art und Weise wie in Beispiel 21 umgesetzt wodurch 198 mg (32.2%) des Hydrochlorids der Verbindung 39 erhalten wurden.
Fp. (ºC): 241 bis 243
Elementaranalyse (%):
berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub4;N&sub6;C 3.2HCl 2.9H&sub2;O C, 49.76; H, 7.18;.N, 13.93
gerunden: C, 49.93; H, 6.81; N, 13.36
NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm) : 2.78(6H, s), 2.79(6H, s), 2.13 (2H, t, J=7.3Hz), 2.23(2H, t, J=7.4Hz), 2.89(2H, m), 3.20(2H, m), 3.66(4H, m), 5.17(2H, s), 7.19 (1H, d, J=9.0Hz), 7.62(1H, dt, J=0.9, 7.5Hz), 7.97(1H, dt, J=1.4, 7.8Hz), 8.30(1H, d, J=8.3Hz) 3.28(1H, dd, J=1.7, 9.4Hz), 8.44(1H, d, J=9.0Hz)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1651, 1596, 1570, 1479, 1401

Beispiel 40

5-Brom-2-(2-dimethylaminoethyl)aminomethyl-7-methoxy-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6- on (Verbindung 40):

Verbindung 24 (270 mg) wurde in 27 ml Chloroform gelöst und zu der Lösung wurden 67 mg N,N-Dimethylethylendiamin zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Futration abgetrennt, wodurch 272 mg (79.7%) des Hydrobromids der Verbindung 40 erhalten wurden.
Fp. (ºC): 222 bis 224
Elementaranalyse (%):
berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;BrN&sub4;O&sub2; HBr 1.3H&sub2;O C, 45.01; H, 4.64; N, 10.49
gefunden: C, 45.11; H, 4.23; N, 10.12
NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm) 3.25(6H, s), 3.37(2H, m), 3.50- 3.55(2H, m), 3.97(3H, s), 5.23(2H, s), 7.18(1H, dd, J=1.9, 7.6Hz), 7.84-.7.38(2H, m), 7.91(1H, d, J=6.4Hz), 8.39(1H, d, J=8.4Hz)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1652, 1622, 1599, 1512, 1471

Beispiel 41

2-(2-Dimethylaminoethyl)aminomethyl-5-[2-(2-hydroxyethyethylamino)ethyl]amino-7- methoxy-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 41):

Das Hydrobromid der Verbindung 40 (220 mg) wurde in 10 ml Methanol gelöst und zu der Lösung wurden 2 ml 2-(2-Aminoethylamino)ethanol zugegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde unter Rühren und unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt, der erhaltene Rückstand wurde aus Methanol-Isopropanol auskristallisiert und durch Filtration abgetrennt. Die Kristalle wurden in Methanol gelöst und zu der Lösung wurde Chlorwasserstoffsäure-Isopropanollösung zugegeben, wobei Verbindung 41 als Hydrochlorid auskristallisierte. Durch Umkristallisieren aus Methanol- Ethanol wurden 183 mg (71.6%) des Hydrochlorids der Verbindung 41 erhalten.
Fp. (ºC): 232 bis 234
Elementaranalyse (%):
berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub2;N&sub6;O&sub3; 3.7HCl 2H&sub2;O: C, 46.23; H, 6.41; N, 13.49
gefunden: C, 46.23; H, 6.39; N, 13.29
NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm): 3.07(2H, m), 3.24(2H, m), 3.32 (3H. s), 3.43-3.51(2H, m), 3.71(2H, t, J=5.1Hz), 3.82-3.95(4H, m), 3.95(3H, s), 5.23(2H, s), 7.15 (1H, d, J=7.3Hz), 7.28(1H, d, J=9.3Hz), 7.85(1H, t, J=8.3Hz), 7.93(1H, dd, J=0.9, 8.2Hz), 8.37(1H, d, J=9.0Hz)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3400, 1656, 1598, 1567, 1515, 1454

Beispiel 42

2-(2-Dimethylaminoethyl)aminomethyl-7-hydroxy-5-[2-(2- hydroxyethylamino)ethyl]amino-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 42):

Verbindung 41(155 mg) und 16 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurden 14 Stunden unter Rühren und unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde aus Methanol-Ethanol auskristallisiert. Durch Umkristaliisieren aus Methanol-Ethanol wurden 94 mg (64.4%) des Hydrochlorids der Verbindung 42 erhalten.
Fp. (ºC): 240 bis 241
Elementaranalyse (%):
berechnettür C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;N&sub6;O&sub3; 4.2HCl 0.4H&sub2;O: C, 46.12; H, 5.39; N, 14.03
gefunden: C, 46.27; H, 5.89; N, 13.82
NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm) 3.08(2H, m), 3.25(2H, m), 3.31 (6H, s), 3.50(2H, m), 3.71(2H, t, J=5.2Hz), 3.82- 3.87(2H, m), 3.96-4.01(2H, m), 5.26(2H. s), 6.93 (1H, dd, J=1.2, 7.9Hz), 7.36(1H, d, J=9.2Hz), 7.75 (1H, d, J=7.9Hz), 7.33(1H, t, J=8.1Hz), 8.50(1H, d, J=9.2Hz), 13.68(1H, s)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3400, 1657, 1625, 1595, 1575, 1513, 1468

Beispiel 43

2-(2.Aminoethyl)aminomethyl-5-brom-7-methoxy-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 43):

Verbindung 24 (1.00 g) und 2.2 ml Ethylendiamin wurden in derselben Art und Weise wie in Beispiel 40 umgesetzt. wodurch 1.04 g (91.0%) des Hydrobromids der Verbindung 43 erhalten wurden.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm) : 3.24-3.46(4H, m), 3.97(3H, s), 4.92(2H, s), 7.13(1H&sub9; dd, J=1.2, 8.3Hz), 7.83(1H, dd, J=1.2, 8.3Hz), 7.90(1H, t, J=8.3Hz), 7.92(1H, d, J=8.3Hz), 7.93(3H, brs), 8.35(1H, d, J=8.3Hz), 9.55(1H, brs)
FAB-MS (m/z) : 401 (M&spplus; +1); C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub7;BrN&sub4;O&sub2; = 400

Beispiel 44

2-(2-Aminoethyl)aminomethyl-5-brom-7-hydroxy-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 44):

Zu 4 ml wäßriger 48 %iger Bromwasserstoffsäurelösung und 6 ml 25 %iger Bromwasserstoff/Essigsäure-Lösung wurde das Hydrobromid der Verbindung 43 (340 mg) zugegeben und nachfolgend wurde eine Stunde bei 60ºC gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch abgekühlt war, wurde dazu Isopropanol zugegeben und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Zur Extraktion wurden zu den Kristallen Chloroform und verdünnte wäßrige Natriumcarbonatlösung zugegeben, die Chloroformphase wurde eingeengt und der Rückstand aus 4N HCl-Ethanol umkristallisiert, wodurch 144 mg (48.2%) des Hydrochlorids der Verbindung 44 erhalten wurden.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm) 3.29(2H, t, J=6.4Hz), 3.47(2H, t, J=6.3Hz), 4.88(2H, s), 6.95(1H, dd, J=0.9, 8.2 Hz), 7.66(1H, dd, J=0.9, 8.2Hz), 7.86(1H, t, J= 8.2Hz), 7.98(1H, d, J=8.5Hz), 8.43(3H, brs), 8.57 (1H, d, J=8.2Hz), 10.20(1H, brs), 13.22(1H. s) FAB-MS (m/z) : 387 (M&spplus; +1); C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;BrN&sub4;O&sub2; = 386

Beispiel 45

2-(Aminoethyl)aminomethyl-5-[2-(2-hydroxyethylamino)ethyl]amino-7-methoxy-6H- pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 45):

Das Hydrobromid der Verbindung 43 (300 mg) und 3 ml 2-(2-Aminoethylamino)ethanol wurden in derselben Art und Weise wie in Beispiel 41 umgesetzt, wodurch 142 mg (42.8%) des Hydrochlorids der Verbindung 45 erhalten wurden.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm): 3.07(2H, m), 3.24-3.44(6H, m), 3.69(2H, t, J=5.1Hz), 3.89-3.94(2H, m), 3.94(3H, S), 4.73(2H. s), 7.11(1H, dd, J=2.7, 6.8Hz), 7.16 (1H, d, J=9.3Hz), 7.80-7.88(2H, m), 8.34(1H, d, J=8.8Hz), 9.87(1H, t, J=6.2Hz)
FAB-MS (m/z) : 425 (M&spplus; + 1); C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub6;O&sub3; =424

Beispiel 46

2-(2-Aminoethyl)aminomethyl-7-hydroxy-5-[2(2-hydroxyethylamino)ethyl]amino-6H- pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 46)

Zu 12 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurde das Hydrochlorid der Verbindung 45 (125 mg) zugegeben und in derselben Art und Weise wie in Beispiel 42 umgesetzt, wodurch 112 mg (92.0%) des Hydrochlorids der Verbindung 46 erhalten wurden.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm) : 3.07(2H, m), 3.24-3.47(6H, m), 3.70(2H, t, J=5.0Hz), 3.95-3.98(2H, m), 4.76(2H, s), 6.89(1H, dd, J=0.9, 8.2Hz), 7.24(1H, d, J= 9.2Hz), 7.67 (1H, d, J=8.2Hz)&sub1; 7.31(1H, t, J=8.2 Hz), 8.47(1H, d, J=8.9Hz), 9.27(1H, t, J=6.4Hz), 13.71(1H. s)
EI-MS (m/z) 410 (M&spplus;) ; C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;N&sub6;O&sub3; = 410

Beispiel 47

5-[2-(2-Aminoethylamino)ethyl]amino-2-(2-aminoethyl)aminomethyl-7-methoxy6H- pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 47):

Das Hydrobromid der Verbindung 43 (125 mg) und 2 ml Diethylentriamin wurden in derselben Art und Weise wie in Beispiel 41 umgesetzt. wodurch 130 mg (55.1%) des Hydrochlorids der Verbindung 47 erhalten wurden.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm) : 3.17-3.26(2H, m), 3.29-3.33(6H, m), 3.45(2H, t, J=6.4Hz), 3.85-3.95(2H, m), 3.95 (3H, s), 4.74(2H. s), 7.13(1H, dd, J=2.3, 7.4Hz), 7.20(1H, d, J=9.3Hz), 7.82-7.91(2H, m), 3.31(1H, d, J=9.0Hz), 3.36(4H, brs), 9.67(1H, brs), 9.87 (1H, t, J=6.2Hz), 10.04(1H, brs)
EI-MS(m/z): 423(M&spplus;); C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub9;N&sub7;O&sub2; = 423

Beispiel 48

5-[2-(2-Aminoethylamino)ethyl]amino-2-(2-aminoethyl)aminoethyl-7-hydroxy-6H- pyrazolo[4,5,1-de)acridin-6-on (Verbindung 48):

Zu 1.0 ml wäßriger 48 %iger Bromwasserstoffsäurelösung und 2 ml 25 %iger Bromwasserstoffiessigsäure-Lösung wurde das Hydrochlorid der Verbindung 47 (110 mg) zugegeben und nachfolgend wurde 3.5 Stunden bei 100ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und dazu wurde Isopropanol zugegeben. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Futration abgetrennt und dann aus Wasser-Ethanol umkristallisiert, wodurch 81 mg (57.3%) des Hydrobromids der Verbindung 48 erhalten wurden.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm): 3.17-3.44(10H, m), 3.93-4.00(2H, m), 4.85(2H, s), 6.93(1H, d, J=8.2Hz), 7.29(1H, d, J=9.5Hz), 7.70(1H, d, J=8.2Hz), 7.85(1H, t, J=8.2Hz), 8.04(4H, brs), 8.43(1H, d, J=9.2Hz), 9.02(1H, brs), 9.30(1H, t, J=5.4Hz), 9.57(1H, brs), 13.72(1H. s)
FAB-MS(m/z): 410(M&spplus; +1); C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub7;N&sub7;O&sub2; = 409

Beispiel 49

2-Bis(2-hydroxyethyl)aminomethyl-5-brom-7-methoxy-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 49):

Verbindung 24 (200 mg) und 250 mg Diethanolamin wurden in derselben Art und Weise wie in Beispiel 40 umgesetzt, wodurch 176 mg (83.2%) der Verbindung 49 als Kristalle erhalten wurden.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm): 2.67(4H, t, J=5.9Hz), 3.53(4H, q, J=5.9Hz), 3.94(3H. s), 4.19(2H. s), 4.44(2H, t, J=4.9Hz), 7.07(1H, dd, J=1.4, 8.0Hz), 7.24(1H, d, J=8.1Hz), 7.78(1H, dd, J=1.6, 8.2Hz), 7.80(1H, t, J=8.2Hz), 8.25(1H, d, J=8.2Hz)
EI-MS (m/z): 445 (M&spplus;); C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;BrN&sub3;O&sub4; = 445

Beispiel 50

2-Bis(2-hydroxyethyl)aminoethyl-5-(2-dimethylaminoethyl)amino-7-methoxy-6H- pyrazolof4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 50):

Verbindung 49 (600 mg) und 10 ml N.N-Dimethylethylendiamin wurden eine Stunde beil 100ºC geruhrt und dann wurde das Reaktionsgemisch zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in Isopropanol suspendiert und die Suspension wurde flitriert, wodurch 543 mg (89.2%) der Verbindung 50 als Kristalle erhalten wurden.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm): 2.33(6H, s), 2.50-2.52(6H, m), 3.51-3.5:(6H, m), 2.93(3H, s), 4.08(2H. s), 6.86 (1H, d, J=9.0Hz), 7.03(1H, dd, J=2.0, 7.3Hz), 7.78-7.81(2H, m), 8.10(1H, d, J=8.8Hz), 9.73(1H, t, J=5.1Hz)
EI-MS(m/z): 453(M&spplus;); C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub1;N&sub5;O&sub4; = 453

Beispiel 51

2-Bis(2-hydroxyethyl)aminoethyl-5-(2-dimethylaminoethyl)amino-7-methoxy-6H- pyrazolo[4,5.1-de]acridin-6-on (Verbindung 51):

Zu 30 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurde Verbindung 50 (400 mg) zugegeben und in derselben Art und Weise wie in Beispiel 42 umgesetzt, wodurch 420 mg (88.7%) des Hydrochlorids der Verbindung 51 erhalten wurden.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm) 2.86(6H, s), 3.36-3.43(6H, m) 3.91(4H, t, J=4.9Hz), 4.04(2H, q, J=6.4Hz), 4.96 (2H, 5), 6.90(1H, dd, J=0.9, 8.2Hz), 7.27(1H, d, J=9.2Hz), 7.67(1H, dd, J=0.9, 8.2Hz), 7.81(1H, t, J=8.2Hz), 8.42(1H, d, J=9.2Hz), 9.25(1H, t, J= 6.4Hz), 13.66(1H, 5)
EI-MS (m/z) 439 (M&spplus;) ; C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub9;N&sub5;O&sub4; = 439

Beispiel 52

5-(2-Aminoethyl)amino-2-bis(2-hydroxyethyl)aminomethyl-7-methoxy-6H- pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 52):

Verbindung 49 (400 mg) und 4 ml Ethylendiamin wurden in derselben Art und Weise wie in Beispiel 50 umgesetzt. wodurch 325 mg (85.3%) der Verbindung 52 als Kristalle erhalten wurden.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm): 2.65(4H, t, J=6.2Hz), 2.87-2.91 (2H, m), 3.41-3.45(2H, m), 3.52(4H, t, J=6.2Hz), 3.92(3H, s), 4.07(2H, s), 6.87(1H, d, J=9.0Hz) 7.01(1H, dd, J=2.0, 7.3Hz), 7.72-7.81(2H, m), 3.08(1H, d, J=8.8Hz), 9.84(1H, t, J=4.5Hz)
EI-MS (m/z) : 425(M&spplus;) ; C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub4; = 425

Beispiel 53

5-(2-Aminoethyl)amino-2-bis(2-hydroxyethyl)aminomethyl-7-methoxy-6H- pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 53):

Zu 30 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurde Verbindung 52 (300 mg) zugegeben und in derselben Art und Weise wie in Beispiel 42 umgesetzt, wodurch 348 mg (93.4%) des Hydrochlorids der Verbindung 53 erhalten wurden.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm) : 3.09-3.12(2H, m), 3.43-3.44(4H, m), 3.89-3.92(6H, m), 4.96(2H, s), 6.90(1H, dd, J=0.9, 8.2Hz), 7.25(1H, d, J=9.2Hz), 7.68(1H, dd, J=0.9, 7.9Hz), 7.81(1H, t, J=8.2Hz), 8.40(1H, d, J=9.2Hz), 9.28(1H, t, J=6.3Hz), 13.70(1H. s)
EI-MS(m/z) : 411(M&spplus;) ; C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub4; = 411

Beispiel 54

2-Bis(2-chlorethyl)aminoethyl-5-(2-dimethylaminoethyl)amino-7-methoxy-6H- pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 54):

Verbindung 50 (50 mg) und 2 ml Thionylchlorid wurden in derselben Art und Weise wie in Beispiel 9 umgesetzt, wodurch 52 mg (84.0%) des Hydrochlorids der Verbindung 54 erhalten wurden.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm): 2.85(3H, s), 2.86(3H. s), 3.25 (4H, m), 3.38(2H, q, J=6.1Hz), 3.46(2H, t, J=6.1 Hz), 3.95(3H, s), 4.20(4H, m), 4.48(2H, 5), 7.07 (1H, d, J=5.1Hz), 7.12(1H, d, J=6.8Hz), 7.78-7.85 (2H, m), 8.23(1H, d, J=8.8Hz), 9.82(1H, t, J=6.2 Hz)
FAB-MS(m/z): 490(M&spplus; +1): C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub9;C1&sub2;N&sub5;O&sub2; = 489

Beispiel 55

5-Brom-2-brommethyl-7-hydroxy-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 55):

Verbindung 24 (8.00 g) und 200 ml 25 %iger Bromwasserstoffiessigsäure-Lösung wurden 12 Stunden bei 50ºC umgesetzt und nachfolgend wurden 200 ml Wasser zugegeben. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit Isopropanol und Isopropylether gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wodurch 7.72 g (99.8%) der Verbindung 55 als Kristalle erhalten wurden.
NMR (CDCl&sub3;) δ(ppm): 4.90(2H. s), 6.90(1H, dd, J=1.5, 8.1Hz), 7.59(1H, dd, J=1.2, 8.1Hz), 7.67(1H, t, J=8.1Hz), 7.78(1H, d, J=8.3Hz), 8.03(1H, d, J=8.3 Hz), 13.20(1H, s)
EI-MS (m/z): 406 (M&spplus;); C&sub1;&sub5;H&sub8;Br&sub2;N&sub2;O&sub2; = 406

Beispiel 56

7-Hydroxy-5-(2-morpholinoethyl)amino-2-(2-morpholinethyl)aminomethyl-6H- pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 56)

Verbindung 55 (150 mg) und 1 ml N-(2-Aminoethyl)morpholin wurden 40 Minuten bei 65ºC umgesetzt und dann wurde das Reaktionsgemisch zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde zweimal aus konzentrierter Chlorwasserstoffsäure-Methanol- Isopropanol umkristallisiert wodurch 183 mg (80.8%) des Hydrochlorids der Verbindung 56 erhalten wurden.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm) : 3.20-3.73(14h, m), 3.80-4.10 (10H, m), 4.77(2H, s), 6.89(1H, dd, J=0.9, 8.2Hz), 7.27(1H, d, J=9.5Hz), 7.66(1H, dd, J=0.9, 8.2Hz), 7.81(1H, t, J=8.2Hz), 3.47(1H, d, J=9.2Hz), 9.24 (1H, d, J=6.2Hz), 10.18(1H, brs), 11.60(1H, brs), 13.67(1H, s)
EI-MS(m/z) 506(M&spplus;) ; C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub4;N&sub6;O&sub4; = 506

Beispiel 57

5-Brom-7-hydroxy-2-[2-(2-hydroxyethylthio)ethyl]aminomethyl-6H- pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 57):

Verbindung 55 (200 mg) wurden in 8 ml Chloroform gelöst und zu der Lösung wurden 0.6 g 2-(2-Aminoethylthio)ethanol zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Waschen mit Wasser wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie mit Chloroform-Methanol (20:1) als Elutionsmittel unterworfen, wodurch 150 mg (68.3%) der Verbindung 57 erhalten wurden. Die Verbindung wurde mit einem herkömmlichen Verfahren unter Verwendung von Chlorwasserstoffsäure-Isopropanollösung in ihr Hydrochlorid überführt.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm) : 2.66(2H, t, J=6.5Hz), 2.92(2H, t, J=7.6Hz), 3.37(2H, t, J=7.6Hz), 3.58(2H, t, J=6.5Hz), 4.84(2H, s), 6.95(1H, dd, J=0.8,.8.2Hz), 7.64(1H, d, J=7.3Hz), 7.85(1H, t, J=8.2Hz), 7.99 (1H, d, J=8.2Hz), 8.51(1H, d, J=8.2Hz), 9.74(2H, brs), 12.23(1H, s)
EI-MS(m/z): 447(M&spplus;); C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub8;BrN&sub3;O&sub3;S = 447

Beispiel 58

7-Hydroxy-5-[2-(2-hydroxyethylthio)ethyl]amino-2-[2-(2-hydroxyethylthio)ethyl]aminomethyl-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 58):

Verbindung 55 (200 mg) und 0.6 g 2-(2-Aminoethylthio)ethanol wurden in derselben Art und Weise wie in Beispiel 57, außer der Überführung in das Hydrochlorid, umgesetzt, wodurch 35 mg (14.6%) der Verbindung 58 als Kristalle erhalten wurden
NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm): 2.56(2H, t, J=6.9Hz), 2.66(2H, t, J=6.4Hz), 2.69(2H, t, J=6.6Hz), 2.79(2H, t, J=6.4Hz), 2.91(2H, t, J=6.7Hz), 3.51(2H, t, J= 6.9Hz), 3.59(2H, t, J=6.5Hz), 3.72(2H, q, J=6.5 Hz), 4.15(2H, s), 4.84(1H, t, J=5.5Hz), 6.81(1H, d, J=7.9Hz), 6.94(1H, d, J=9.2Hz), 7.8(1H, d, J=8.2Hz), 7.73(1H, t, J=8.2Hz), 8.21(1H, d, J= 8.9Hz), 9.25(1H, t, J=6.0Hz), 13.76(1H, s)
EZ-MS(m/z) : 488(M&spplus;) ; C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub4;S&sub2; = 488

Beispiel 59

5-(2-Aminoethyl)amino-7-hydroxy-2-[2-(2-hydroxyethylthio)aminoethyl-6H- pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 59):

Das Hydrochlorid der Verbindung 57 (150 mg) und 1 ml Ethylendiamin wurden in derselben Art und Weise wie in Beispiel 56 umgesetzt, wodurch 131 mg (78.2%) des Hydrochlorids der Verbindung 59 erhalten wurden.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm): 2.65(2H, t, J=6.6Hz), 2.93(2H, t, J=6.7Hz), 3.08-3.14(2H, m), 3.32-8.40(2H, m) 3.57 (2H, t, J=6.6Hz), 3.38(2H, q, J=6.3Hz), 4.71 (2H, s), 6.89(1H, dd, J=0.9, 7.9Hz), 7.23 (1H, d, J=9.2Hz), 7.66(1H, dd, J=0.9, 3.2Hz)&sub1; 7.81(1H, t, J=8.2Hz), 8.22(3H, brs), 8.43(1H, d, J=8.9Hz), 9.26(1H, t, J=6.3Hz), 9.78(2H, brs), 13.73(1H. s)
EI-MS(m/z) : 427(M&spplus;) ; C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub3;S = 427

Beispiel 60

5-Brom-7-hydroxy-2-[2-(2-hydroxyethyloxy)ethyljaminomethyl-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 60):

Verbindung 55 (1.00 g) wurden in 200 ml Chloroform und 20 ml Dimethylformamid gelöst, zu der Lösung wurden 5.2 g 2-(2-Aminoethoxy)ethanol zugegeben und nachfolgend wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gewaschen und die organische Phase wurde dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie mit Chloroform- Methanol (20:1) als Elutionsmittel unterworfen und dann aus Chloroform-Isopropanol umkristallisiert, wodurch 814 mg (76.9%) der Verbindung 60 erhalten wurden.
NMR (CDCl&sub3;) δ(ppm) 2.97(2H, t, J=5.0Hz), 3.60-3.63 (2H, m), 3.69(2H, t, J=5.0Hz), 3.74-3.77(2H, m) 4.35(2H, s), 6.88(1H, dd, J=2.1, 7.3Hz), 7.61-7.70 (2H, m), 7.78(1H, d, J=8.2Hz), 3.09(1H, d, J=8.2 Hz), 13.31(1H, brs)
FAB-MS(m/z) ; 432(M&spplus; +1) ; C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub8;BrN&sub3;O&sub4; = 431

Beispiel 61

7-Hydrooxy-5-[2-(2-hydroxyethyloxy)ethyl]amino-2-[2-(2-hydroxyethyloxy)ethyl]aminomethyl-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 61):

Verbindung 60 (110 mg) und 1 ml 2-(2-Aminoethoxy)ethanol wurden in derselben Art und Weise wie in Beispiel 59 umgesetzt, wodurch 121 mg (96.2%) des Hydrochlorids der Verbindung 61 erhalten wurden.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm) : 3.34(2H, t, J=5.0Hz), 3.50-3.55 (8H,m), 3.72-3.79(6H, m), 4.65(2H, brs), 4.70(2H, s), 6.88(1H, dd, J=0.6, 8.2Hz), 7.08(1H, d, J=8.2 Hz), 7.65(1H D, J=8.2Hz), 7.79(1H, t, J=8.2Hz), 8.32(1H, d, J=8.9Hz), 9.29-9.32(1H, m), 9.56(2H, brs), 13.66(1H, s)
EI-MS(m/z) 456(M&spplus;) ; C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub6; = 456

Beispiel 62

5-(2-Aminoethyl)amino-7-hydroxy-2-{2-(2-hydroxyethyloxy)ethyl]aminomethyl-6H- pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 62):

Verbindung 60 (135 mg) und 1 ml Ethylendiamin wurden eine Stunde bei 50ºC umgesetzt und nachfolgend wurden 10 ml Isopropanol zugegeben. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Futration abgetrennt wodurch 120 mg (93.3%) der Verbindung 62 erhalten wurden. Durch Umkristallisieren aus konzentrierter Chlorwasserstoffsäure- Methanol-Ethanol wurde die Verbindung in ihr Hydrochlorid überführt.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm) : 3.09-3.13(2H, m), 3.33(2H, t, J=5.2Hz), 3.48-3.57(4H, m), 3.79(2H, t, J=5.2Hz), 3.88(2H, q, J=6.3Hz), 4.72(2H, s), 6.90(1H, dd, J=0.9w 8.2Hz), 7.22(1H, d, J=9.2Hz), 7.67(1H, dd, J=0.9, 8.2Hz), 7.81(1H, t, J=8.2Hz), 8.24(3H, brs), 8.42(1H, d, J=9.2Hz), 9.27(1H, t, J=6.4Hz), 9.68(2H, brs), 13.73(1H, s)
EI-MS(m/z) : 411(M&spplus;) ; C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub4; = 411

Beispiel 63

5-(3-Aminoethyl)amino-7-hydroxy-2-{2-(2-hydroxyethyloxy)ethyl]aminomethyl-6H- pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 63):

Verbindung 60 (170 mg) und 1 ml 1,3-Diaminopropan wurden in derselben Art und Weise wie in Beispiel 62 umgesetzt wodurch 140 mg (74.0%) des Hydrochlorids der Verbindung 63 erhalten wurden.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm) : 2.00(2H, quint, J=7.0Hz), 2.89- 2.97(2H, m), 3.33(2H, t, J=5.0Hz), 3.48-3.56(4H, m), 3.69(2H, q, J=6Hz), 3.73(2H, d, J=5.2Hz), 4.71(2H, s), 6.89(1H, dd, J=0.9, 8.2Hz), 7.13(1H, d, J=9.2Hz), 7.66(1H, dd, J=0,9, 8.2Hz), 7.81(1H, t, J=8.2Hz), 8.09(3H, brs), 8.38(1H, d, J=9.2Hz), 9.27(1H, t, J=6.0Hz), 9.65(2H, brs), 13.71(1H, 3)
EI-MS (m/z): 425 (M&spplus;) ; C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub4; = 425

Beispiel 64

5-(2-Dimethylaminoethyl)amino-7-hydroxy-2-[2-)2-hydroxyethyloxy)ethyl]aminomethyl- 6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 64):

Verbindung 60 (170 mg) und 1 ml N,N-Dimethylethylendiamin wurden in derselben Art und Weise wie in Beispiel 62 umgesetzt. wodurch 116 mg (57.5%) des Hydrochlorids der Verbindung 64 erhalten wurden.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm) 2.86(6H, s), 3.33(2H, t, J=4.9 Hz), 8.40(2H, t, J=6.6Hz), 3.49-3.57(4H, m), 3.78 (2H, t, J=5.0Hz), 4.03(2H, d, J=6.7Hz), 4.73(2H, s), 6.91(1H, dd, J=0.9, 6.2Hz), 7.26(1H, d, 9.2Hz), 7.68(1H, dd, J=0.9, 8.2Hz), 7.82(1H, t, J=8.2Hz), 8.43(1H, d, J=8.9Hz) 9.26(1H, t, J= 6.7Hz), 9.63(2H, brs), 10.68(1H, brs), 13.71(1H, s)
EI-MS (m/z) 439(M&spplus;); C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub9;N&sub5;O&sub4; = 439

Beispiel 65

7-Hydroxy-2-[2-(2-hydroxyethyloxy)ethyl]aminomethyl-5-(2-methylaminoethyl)amino-6H- pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 65):

Verbindung 60 (170 mg) wurde in 1.7 ml Dimethylformamid gelöst, zu der Lösung wurden 410 mg N-Benzyloxycarbonyl-N-methylethylendiamin zugegeben und nachfolgend wurde 4 Stunden bei 80ºC gerührt. Zur Extraktion wurden zu dem Reaktionsgemisch Wasser und Chloroform zugegeben und die Chloroformphase wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie mit Chloroform-Methanol (9:1) als Elutionsmittel unterworfen und dann aus Chloroform-Isopropanol- Diisopropylether auskristallisiert, wodurch 156 mg (70.8%) 5-[2-(N-Benzyloxycarbonyl-N- methyl)aminoethyl]amino-7-hydroxy-2-[2-(2-hydroxyethyloxy)ethyl]aminomethyl-6H- pyrazolo[4,5,1-de)acridin-6-on erhalten wurden. Zu 145 mg der erhaltenen Verbindung wurden 2 ml Methanol und 6 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben und das Gemisch wurde 3 Stunden bei 90ºC gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde aus Methanol-Isopropanol umkristallisiert, wodurch 96 mg (74.1%) des Hydrochlorids der Verbindung 65 erhalten wurden.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm) : 2.61(3H, s), 3.23(2H, t, J=6.4 Hz), 3.30(2H, t, J=5.2Hz), 3.46-3.57(4H, m) 3.77 (2H, t, J=5.3Hz), 3.95(2H, d, J=6.2Hz), 4.67(2H, s), 6.89(1H, dd, J=0.9, 8.2Hz), 7.24(1H, d, J= 9.2Hz), 7.66(1H, dd, J=0.9, 8.2Hz), 7.81(1H, t, J=8.2Hz), 8.41(1H, d, J=9.2Hz), 9.25(1H, d, J=6.3 Hz), 13.70(1H, s)
FAB-MS(m/z): 426 (M&spplus; +1); C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub4; = 425

Beispiel 66

7-Hydroxy-5-[2-(2-hydroxyethylamino)ethyl]amino-2-[2-(2-hydroxyethyloxy)ethyl]aminomethyl-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 66):

Verbindung 60 (145 mg) und 1 ml 2-(2-Aminoethylamino)ethanol wurden in derselben Art und Weise wie in Beispiel 62 umgesetzt, wodurch 155 mg (87.4%) des Hydrochlorids der Verbindung 66 erhalten wurden.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm) : 3.09(2H, t, J=5.2Hz), 3.26(2H, t, J=6.1Hz), 2.33(2H, t, J=5.2Hz), 3.49-3.55(4H, m), 3.70(2H, t, J=4.9Hz), 3.78(2H, t, J=5.0Hz), 3.93-4.01(2H, m), 4.72(2H, s), 5.33(1H, brs), 6.90(1H, dd, J=0.9, 8.2Hz), 7.25(1H, d, J=9.5Hz), 7.67(1H, dd, J=0.9, 8.2Hz), 7.81(1H, t, J=8.2Hz), 8.43(1H, d, J=8.9Hz), 9.11(2H, br3), 9.28(1H, t, J=6.1Hz), 9.69(2H, brs), 13.72(1H, s)
EI-MS(m/z) : 407(M&spplus;); C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub9;N&sub5;O&sub2; = 407

Beispiel 67

5-Brom-7-hydroxy-2-(2-hydroxyethyl)aminomethyl-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 67):

Verbindung 55 (500 mg) und 1.5 g Ethanolamin wurden in derselben Art und Weise wie in Beispiel 60 umgesetzt wodurch 345 mg (73.0%) der Verbindung 67 als Kristalle erhalten wurden.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm) 2.69(2H, t, J=5.6Hz), 3.51(2H, q, J=5.3Hz), 4.23(2H, s), 4.55(1H, t, J=5.3Hz), 6.87(1H, dd, J=0.7, 8.2Hz), 7.59(1H, dd, J=0.7, 8.2Hz), 7.80(1H, t, J=8.2Hz), 7.87(1H, d, J=8.1 Hz), 8.40(1H, d, J=3.2Hz)
EI-MS(m/z) 337(M&spplus;) ; C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub4;BrN&sub3;O&sub3; = 387

Beispiel 68

5-(2-Aminoethyi)amino-7-hydroxy-2-(2-hydroxyethyl)aminomethyl-6H- pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 68):

Verbindung 67 (150 mg) und 1 ml Ethylendiamin wurden in derselben Art und Weise wie in Beispiel 62 umgesetzt, wodurch 144 mg (84.8%) des Hydrochlorids der Verbindung 68 erhalten wurden.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm) : 3.07-3.13(2H, m), 3.19(2H, t, J=5.2Hz), 2.76(2H, t, J=5.0Hz), 3.88(2H, q, J= 6.1Hz), 4.70(2H, s), 5.31(1H, brs), 6.89(1H, dd, J=0.9, 8.2Hz) 7.23(1H, d, J=9.2Hz), 7.66(1H, dd, J=0.9, 8.2Hz), 7.81(1H, t, J=8.2Hz), 8.26(3H, brs), 8.41(1H, d, J=8.9Hz), 9.26(1H, t, J=6.4Hz) 9.63(2H, brs), 13.73(1H, s)
EI-MS(m/z) : 367(M&spplus;) ; C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;N&sub5;O&sub3; = 367

Beispiel 69

7-Hydroxy-5-[2-(2-hydroxyethylamino)ethyl]amino-2-[2-(2-hydroxyethyloxy)ethyl]aminomethyl-6H- pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 69):

Verbindung 67 (150 mg) und 1 ml 2-(2-Aminoethylamino)ethanol wurden in derselben Art und Weise wie in Beispiel 62 umgesetzt. wodurch 168 mg (89.9%) des Hydrochlorids der Verbindung 69 erhalten wurden.
NMP (DMSO-d&sub6;) δ(ppm) : 3.07-3.14(2H, m), 3.19-3.26(4H, m), 3.70(2H, t, J=5.2Hz), 3.76(2H, t, J=5.3Hz), 3.97(2H, d, J=6.4Hz), 4.70(2H, s), 5.33(1H, brs), 6.89(1H, dd, J=0.9, 8.2Hz), 7.25(1H, d, J=9.2Hz), 7.66(%H, dd, J=0.9, 8.2Hz), 7.31(1H, t, J=8.2Hz) 8.42(1H, d, J=9.2Hz), 9.12(2H, brs), 9.28(1H, t, J=6.4Hz), 9.62(2H, brs), 13.73(1H, s)
FAB-MS(m/z) : 412(M&spplus; +1); C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub4; = 411

Beispiel 70

5-(3-Dimethylaminopropyl)amino-2-(3-dimethylaminopropyl)aminomethyl-7-hydroxy-6H- pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 70):

Verbindung 55 (150 mg) und 1 ml N,N-Dimethyl-1,3-propandiamin wurden 40 Minuten bei 65ºC umgesetzt und das Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Wasser und Chloroform extrahiert, die Chloroformphase wurde eingeengt und der Rückstand aus konzentrierter Chlorwasserstoffsäure-Methanol- Isopropanol umkristallisiert, wodurch 102 mg (49.5%) des Hydrochlorids der Verbindung 70 erhalten wurden.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm): 2.06-2.26(4H, m), 2.75(6H, s), 2.76(6H, s), 3.15-3.24(6H, m), 3.65-3.72(2H, m), 4.67(2H, s), 6.89(1H, dd, J=3.1, 8.2Hz), 7.13(1H, dd, J=5.6, 6.7hz), 7.66(1H, dd, J=4.7, 8.2Hz), 7.81(1H, dt, J=2.3, 8.0Hz), 8.45(1H, d, J=9.2Hz), 9.22-9.29(1H, m), 9.97(1H, brs), 10.80(1H, brs), 13.71(1H, d, J=5.1Hz)
EI-MS(m/z) : 450(M&spplus;) ; C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub4;N&sub6;O&sub2; = 450

Beispiel 71

2-Diethylaminomethyl-5-(2-dimethylaminocthyl)amino-7-hydroxy-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 71):

Verbindung 55 (200 mg) wurde in 20 ml Chloroform gelöst und zu der Lösung wurde 1 ml Diethylamin zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand aus Chloroform- Ethanol umkristallisiert, wodurch 158 mg (80.8%) 5-Brom-2-diethylaminomethyl-7- hydroxy-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on erhalten wurden.
Die erhaltene Verbindung (145 mg) und 1.5 ml N,N-Dimethylethylendiamin wurden in derselben Art und Weise wie in Beispiel 62 umgesetzt, wodurch 154 mg (88.4%) des Hydrochlorids der Verbindung 71 erhalten wurden.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm) : 1.37(6H, t, J=7.2Hz), 2.86(6H, s), 3.27(4H, q, J=7.0Hz), 3.40(2H, t, J=6.9Hz), 4.04(2H, q, J=6.6Hz), 4.82(2H, s), 6.91(1H, dd, J=1.1, 8.2Hz), 7.27(1H, d, J=9.2Hz), 7.67(1H, dd, J=0.9, 8.2Hz), 7.81(1H, t, J=8.2Hz), 8.42(1H, d, J=8.9Hz), 9.26(1H, t, J=6.4Hz), 10.87(1H, brs) 11.08(1H, brs), 13.66(1H. s)
EI-MS(m/z) : 407(M&spplus;) ; C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub9;N&sub5;O&sub2; = 407

Beispiel 72

5-Methoxy-2-methyl-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 72):

In Beispiel 20 erhaltenes 5-Brom-2-methyl-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (8.52 g) wurde in 800 ml absolutem Methanol und 550 ml absolutem Dioxan gelöst. Zu der Lösung wurden 4.41 g Natriummethoxid zugegeben und das Gemisch wurde 1.5 Stunden unter Rühren und unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst. Die Lösung wurde mit 10 %iger wäßriger Citronensäure, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Chloroformphase wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie mit Chloroform- Aceton (20:1) als Elutionsmittel unterworfen und dann aus Chloroform-n-Hexan unikristallisiert, wodurch 6.00 g (83.5%) der Verbindung 72 erhalten wurden.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm): 2.69(3H. s), 4.08(3H, s), 7.29 (1H, d, J=7.8Hz), 7.49(1H, ddd,J=1.1, 7.6, 7.6Hz), 7.88(1H, ddd, J=1.4, 7.1, 8.2Hz), 8.14(1H, dd, J= 0.7, 8.2Hz), 8.23(1H, d, J=8.1Hz), 8.29(1H, dd, J=1.1, 8.1Hz)
EI-MS(m/z): 264(M&spplus;); C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub2; = 264

Beispiel 73

2-Brommethyl-5-methoxy-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 73):

Verbindung 72 (0.39 g) wurde in 335 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und zu der Lösung wurden 318 mg N-Bromsuccinimid und 36 mg Benzoylperoxid zugegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden unter Rühren und unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und dann wurde der Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie mit Chloroform-Methanol (100:1) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch 0.24 g (47.0%) der Verbindung 73 erhalten wurden.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm) : 4.20(3H. s), 4.98(2H. s), 7.27 (1H, d, J=8.3Hz), 7.67(1H, dd, J=7.3, 8.1Hz), 7.82(1H, t, J=7.3Hz), 8.22(1H, d, J=8.2Hz), 8.27 (1H, d, J=8.3Hz), 8.44(1H, dd, J=0.9, 8.1Hz),
EI-MS (m/z): 342 (M&spplus;); C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub1;BrN&sub2;O&sub2; = 342

Beispiel 74

2-Brommethyl-5-hydroxy-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 74):

Zu 417 mg der Verbindung 73 wurden 10 ml 25 %iger Bromwasserstoff/Essigsäure- Lösung zugegeben und das Gemisch wurde 20 Minuten unter Rühren und unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Chloroformphase wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde aus Methanol-Dichlormethan umkristallisiert, wodurch 274 mg (68.5%) der Verbindung 74 erhalten wurden.
NMR (CDCl&sub3;; 90Mz) δ(ppm) : 4.89(2H. s), 7.07(1H, d, J=8.80Hz), 7.48(1H, ddd, J=1.5, 5.5, 8.2Hz), 7.86 (1H, ddd, J=1.5, 6.9, 7.3Hz), 8.13(1H, d, J=8.6Hz), 8.28(1H, dd, J=0.8, 8.2Hz), 8.47(1H, dd, J=1.5, 7.9Hz), 11.62(1H, brs)

Beispiel 75

2-(2-Aminoethyl)aminomethyl-5-methoxy-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 75):

Verbindung 73 (300 mg) wurde in 70 ml absolutem Chloroform gelöst und zu der Lösung wurden 1.70 g N-Benzyloxycarbonyl-ethylendiamin zugegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann 11 Stunden unter Rühren und unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und nachfolgend unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie mit Chloroform-Methanol (30:1) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch 317 mg (79.4%) 2-2-Benzyloxycarbonylaminoethyl)aminomethyl-5- methoxy-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on erhalten wurden.
Zu 316 mg der erhaltenen Verbindung wurden 10 ml 25 %ige Bromwasserstoffiessigsäure-Lösung zugegeben und nachfolgend 25 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt und aus Wasser-Methanol-Ethanol umkristallisiert, wodurch 248 mg (73.8%) des Hydrobromids der Verbindung 75 erhalten wurden.
EI-MS(m/z): 322(M&spplus;); C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub2; = 322

Beispiel 76

2-(2-Aminoethyl)aminomethyL-5-hydroxy-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 76):

Zu 120 mg der Verbindung 75 wurden 5 ml 25 %ige Bromwasserstoff/Essigsäure- Lösung zugegeben und das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rühren und unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde aus Wasser-Methanol-Ethanol umkristallisiert, wodurch 86.8 mg (75.6%) des Hydrobromids der Verbindung 76 erhalten wurden.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm) : 3.25(2H, t, J=6.3Hz), 3.45(2H, t, J=6.9Hz), 4.91(2H, s), 7.25(1H, d, J=8.6Hz), 7.64(1H, ddd, J=1.4, 7.5, 8.4Hz), 8.06(1H, ddd, J= 1.3, 7.2, 8.4Hz), 8.31(1H, d, J=8.1Hz), 8.41(1H, dd, J=1.1, 7.9Hz) 8.47(1H, d, J=8.6Hz)
EI-MS(m/z): 308(M&spplus;); C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub2; = 308

Beispiel 77

2-Bis(2-hydroxyethyl)aminomethyl-5-methoxy-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 77):

Verbindung 73 (0.60 g) wurde in 35 ml Chloroform gelöst und zu der Lösung wurden 2.8 ml Bis(ethanol)amin zugegeben. Das Gemisch wurde 40 Minuten unter Rühren und unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und nachfolgend unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie mit Chloroform-Methanol (200:1) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch 0.28 g (58.1%) der Verbindung 77 erhalten wurden. Die so erhaltene Verbindung (0.14 g) wurde in Chloroform gelöst und zu der Lösung wurden einige Tropfen 5N Chlorwasserstoffsäure/Isopropanol zugegeben. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt, wodurch 112 mg (36.5%) des Hydrochlorids der Verbindung 77 erhalten wurden.
EI-MS(m/z) : 367(M&spplus;) ; C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub4; = 367

Beispiel 78

2-Bis(2-chlorethyl)aminomethyl-5-methoxy-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 78):

Die freie Form der Verbindung 77 (0.15 g) wurde in 41 ml Chloroform gelöst und zu der Lösung wurden 5.5 ml Thionylchlorid zugegeben. Das Gemisch wurde 10 Minuten unter Eiskühlung und dann 1.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wassnger Natriumchloridlösung gewaschen. dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und nachfolgend unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie mit Chloroform-Methanol (200:1) als Elutionsmittel unterworfen und aus Chloroform-n-Rexan auskristallisiert, wodurch 111 mg (72.2%) der Verbindung 78 erhalten wurden.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm) : 3.09(2H, t, J=6.6Hz), 3.65(2H, t, J=6.6Hz), 4.19(3H, s), 4.28(2H, s), 7.12(1H, d, J=8.8Hz), 7.44(1H, ddd, J=1.1, 7.2, 8.1Hz), 7.79 (1H, td, J=1.4, 7.7, 8.1Hz), 8.22(1H, dd, J=0.6, 8.3Hz), 8.35(1H d, J=8.8Hz), 8.53(1H, dd, J=1.5, 7.9Hz)
EI-MS (m/z) : 404 (M&spplus;) ; C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;C&sub1;&sub2;N&sub3;O&sub2; = 404

Beispiel 79

5-(2-Aminoethyl)amino-2-(2-aminoethyl)thiomethyl-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 79):

Verbindung 73 (322 mg) wurde in 26 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und zu der Lösung wurden 276 mg N-Triphenylmethylaminoethanthiol und 36.2 mg 60 %iges Natriumhydrid zugegeben. Das Gemisch wurde 40 Minuten unter Eiskühlung und dann 7.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von 50 ml Dichlormethan wurde das Reaktionsgemisch mit 10 %iger wäßriger Citronensäure und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie mit Hexan-Ethylacetat (7:1) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch 277 mg (53.4%) 5-Brom-2-(2-triphenylmethylaminoethyl)thiomethyl-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on erhalten wurden.
Die erhaltene Verbindung (123 mg) wurde in 2.5 ml absolutem Chloroform gelöst und zu der Lösung wurden 0.5 ml Ethylendiamin zugegeben. Das Gemisch wurde 3.5 Stunden unter Rühren und unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und nachfolgend unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie mit Chloroform-Methanol (9:1) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch 109 mg (91.8%) 5-(2-Aminoethyl)amino-2-(2- triphenylmethylaminoethyl)thiomethyl-6H-pyrazolo(4,5,1-de]acridin-6-on erhalten wurden.
Zu 90 mg der erhaltenen Verbindung wurde 1 ml 99 %ige Ameisensäure zugegeben und nachfolgend wurde 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben. Nachdem der unlösliche Stoff entfernt war, wurde die wäßrige Phase unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde aus Wasser-Ethanol auskristallisiert, wodurch 52.2 mg (72.5%) des Diformiates der Verbindung 79 erhalten wurden.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm) : 2.72(2H, t, J=6.8Hz), 2.95(4H, m), 3.65(2H, m), 4.24(2H, s), 7.03(1H, d, J=8.8Hz), 7.53(1H, t, J=7.6Hz), 7.91(1H, t, J=7.7Hz), 8.16 (1H, d, J=9.0Hz), 8.22(1H, d, J=8.1Hz), 8.35(2H, s), 8.37(1H, d), J=7.1Hz), 9.64(1H, brs)
EI-Ms(m/z) 367(M&spplus;) ; C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;N&sub5;OS= 367

Beispiel 80

2-(2-Aminoethyl)thiomethyl-5-(2-dimethylaminoethyl)amino-6H- pyrazolo[4,5,1-de)acridin-6-on (Verbindung 80):

Das in Beispiel 79 erhaltene 5-Brom-2-(2-triphenylmethylaminoethyi)thiomethyl-6H- pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (142 mg) wurde in 2 ml absolutem Chloroform gelöst und zu der Lösung wurden 0.75 ml N,N-Dimethylethylendiamin zugegeben. Das Gemisch wurde in derselben Art und Weise wie in Beispiel 79 behandelt, wodurch 140 mg (97.7%) 5-(2-Dimethylaminoethyl(amino-2-(2-triphenylmethylaminoethyl)thiomethyl-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on erhalten wurden.
Die erhaltene Verbindung (140 mg) und 1.5 ml 99 %ige Ameisensäure wurden in derselben Art und Weise wie in Beispiel 79 behandelt, wodurch 35 mg (32.7%) der Verbindung 80 erhalten wurden.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm) : 2.27(6H, g), 2.62(2H, t, J=6.0 Hz), 2.75(2H, t, J=7.1Hz), 3.00(1H, d, J=6.6Hz) 3.55(2H, q, J=5.6Hz), 4.25(2H, s), 6.94(1H, d, J= 9.0Hz), 7.52(1H, t, J=7.6Hz), 7.90(1H, t, J=7.7Hz), 8.15(1H, d, J=8.8Hz), 8.22(1H, d, J=8.3Hz), 8.39 (1H, d, J=8.1Hz), 9.62(1H, t, J=4.9Hz)
EI-MS(m/z) : 395(M&spplus;) ; C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;N&sub5;OS = 395

Beispiel 81

2-(2-Aminoethyl)aminomethyl-5,7-dimethoxy-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 81):

Das in Beispiel 24 erhaltene 5-Brom-7-methoxy-2-methyl-6H-pyrazolo(4,5,1-de]acridin-6-on (50 mg) wurde in 1 ml absolutem Methanol und 2 ml absolutem Dioxan gelöst und zu der Lösung wurden 30 mg einer 28 %igen Natriummethoxid-Methanollösung zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rühren und unter Rückfluß erhitzt und nachfolgend wird Chloroform zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10 %iger wäßriger Citronensäure und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Futration abgetrennt wodurch 31.8 mg (77.7%) 5,7-Dimethoxy-2-methyl-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on erhalten wurden.
Die erhaltene Verbindung (1.01 g), 0.67 g N-Bromsuccinimid und 0.10 g Benzoylperoxid wurden in 600 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Die Lösung wurde in derselben Art und Weise wie in Beispiel 73 behandelt, wodurch 0.61 g (47.7%) 2-Brommethyl-5,7-dimethoxy-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on erhalten wurden.
Die erhaltene Verbindung (104 mg) wurde in 5 ml absolutem Dimethylformamid gelöst, zu der Lösung wurden 177 mg Ethylendiamin zugegeben und nachfolgend wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur geruhrt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der erhaltene Rückstand wurde mit Isopropanol gewaschen und dann in Methanol gelöst. Zu der Lösung wurden einige Tropfen 5N Chlorwasserstoffsäure/Isopropanollösung zugegeben. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und aus Wasser-Methanol-Ethanol unkrristallisiert, wodurch 100.0 mg (84.3%) des Dihydrochlorids der Verbindung 81 erhalten wurden.
EI-HS(m/z) 352(M&spplus;) ; C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub3; = 352

Beispiel 82

2-Bis(2-hydroxyethyl)aminomethyl-5,7-dimethoxy-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 82):

Das in Beispiel 81 erhaltene 2-Brommethyl-5,7-dimethoxy-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (200 mg) wurde in 5 ml absolutem N,N-Dimethylformamid gelöst und zu der Lösung wurden 563 mg Bis(ethanol)amin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde in derselben Art und Weise wie in Beispiel 81 behandelt, wodurch 96.5 mg (38.3%) des Dihydrochlorids der Verbindung 82 erhalten wurden.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm) 2.94(4H t, J=5.1Hz), 3.74(4H, t, J=5.1Hz), 4.02(3H, s), 4.12(3H, s), 4.28(2H, s), 6.88(1H, d, J=8.1Hz), 7.06(1H, d, J=8.8Hz), 7.65 (1H, t, J=8.3M:), 7.80(1H, d, J=8.1HZ) 8.05 (1H, d, J=8.8Hz)
EI-Ms(m/z) 397(M&spplus;) ; C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub5; = 397

Beispiel 83

2-(2-Aminoethyl)amino-5,7-dihydroxy-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 83):

pDas in Beispiel 81 erhaltene 2-Brommethyl-5,7-dimethoxy-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on (300 mg) wurde in 20 ml absolutem Dichlorethan gelöst und zu der Lösung wurden unter Kühlung auf -78ºC 2.4 ml 1M Bortribromid/Diethylether-Lösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei 80ºC gerührt, dann in Eis/Wasser gegossen und nachfolgend wurde zur Extraktion Chloroform zugegeben. Die Chloroformphase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie mit Chloroform als Elutionsmittel gereinigt, wodurch 224 mg (81.2%) 2-Brommethyl-5,7-dihydroxy-6H-pyrazolo(4,5,1-de]acridin-6-on erhalten wurden.
Zu 100 mg der erhaltenen Verbindung wurden 180 mg Ethylendiamin zugegeben und das Gemisch wurde in derselben Art und Weise wie in Beispiel 81 behandelt, wodurch 108 mg (92.0%) des Dihydrochlorids der Verbindung 83 erhalten wurden.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ(pPM) : 3.28(2H, t, J=6.4Hz), 3.46(2H, t, J=6.6Hz), 4.83(2H, s), 6.93(1H, dd, J=0.9, 8.2 Hz), 7.23(1H, d, J=8.9Hz), 7.68(1H, dd, J=0.9, 8.2Hz), 7.85(1H, t, J=8.2Hz), 8.49(1H, dd, J=0.9, 8.7Hz)
EI-MS (m/z) 324 (M&spplus;): C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub3; = 324

Beispiel 84

2-Bis(2-hydroxyethyl)aminomethyl-5-hydroxy-6H-pyrazolo(4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 84):

Verbindung 74 (190 mg) wurde in 6 ml absolutem Chloroform gelöst und zu der Lösung wurde 1 ml Bis(ethanol)amin zugegeben. Das Gemisch wurde in derselben Art und Weise wie in Beispiel 77 behandelt, wodurch 49 mg (21.6%) des Monohydrochlorids der Verbindung 84 erhalten wurden.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm) : 3.46(4H, t, J=S.1Hz), 3.92(4H, t, J=5.1Hz), 5.0-1(2H, s), 7.23(1H, d, J=8.8Hz), 7.62(1H, t, J=7.6Hz), 8.02(1H, t, J=8.3Hz), 8.34 (1H, d, J=7.8Hz), 8.39(1H, dd, J=1.2, 8.1Hz), 8.48(1H, d, J=8.8SHz), 10.42(1H, brs)
EI-MS(m/z): 354(M&spplus; +1); C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub4; = 353

Referenzbeispiel 1

Herstellung einer Injektion:

Verbindung 28 (5 mg) wird in eine sterilisierte braune 10-ml-Ampulle gegeben, wodurch eine sterilisierte Pulverzubereitung hergestellt wird. Vor der Verwendung werden dazu 6 ml einer sterilisienen physiologischen Kochsalzlösung zugegeben und das Gemisch gut geschüttelt und gerührt. um die Verbindung zu lösen. Auf diese Weise wird eine Injektion hergestellt.

Referenzbeispiel 2

Herstellung von Tabletten:

Verbindung 29 (10 mg), 170 mg Lactose 20 mg Kartoffelstärke, 4 mg Hydroxypropylcellulose und 1 mg Magnesiumstearat werden gemischt und durch ein herkömmliches Verfahren wird eine Tablette erzeugt.

Referenzbeispiel 3

Herstellung von Zäpfchen:

Verbindung 22 (20 mg), 750 mg Witepsol H-15 (Dynamit Nobel) und 320 mg Witepsol E-75 (Dynamit Nobel) werden gemischt und durch ein herkömmliches Verfahren wird ein Zäpfchen erzeugt.

Claims

1. Verbindungen der Formel:

in der

R¹ einen Rest -CH&sub2;X bedeutet, in welchem X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Rest -NR4aR4b (worin R4a und R4b gleich oder verschieden sind und jeweils R&sup4; bedeuten oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest bilden), einen Rest -OR&sup4; oder einen Rest -SR&sup4; bedeutet; R&sup4; ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest bedeutet. wobei der Substituent des Alkylrestes ein Halogenatom, ein Rest -NR5aR5b (worin R5a und R5b gleich oder verschieden sind und jeweils R&sup5; bedeuten oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest bilden), ein Rest -OR&sup5; oder ein Rest -SR&sup5; ist. R&sup5; ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten Niederalkylrest bedeutet, wobei der Substituent des Mkylrestes ein Halogenatom, ein Rest -NR6aR6b (worin R6a und R6b gleich oder verschieden sind und jeweils R&sup6; bedeuten oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest bilden), ein Rest -OR&sup6; oder ein Rest -SR&sup6; ist; und R&sup6; ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest bedeutet; oder in der R¹ einen Rest -COY. in welchem Y ein Wasserstoffatom, einen Rest -NR4aR4b (worin R4a und R4b die vorstehenden Bedeutungen haben) oder einen Rest -OR&sup4; (worin R&sup4; die vorstehende Bedeutung hat) bedeutet;

R² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, einen Rest -NR4AR4B (worin R4A und R4B die gleichen Bedeutungen haben wie die vorstehend erwähnten Reste R4a und R4b oder gegebenenfalls halogensubstituierte Niederalkanoylreste bedeuten) oder einen Rest -OR4c (worin R4c die gleiche Bedeutung hat wie der vorstehend erwähnte Rest R&sup4;) bedeutet: und

R³ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, einen Niederalkoxyrest oder eine Benzyloxygruppe bedeutet.

und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

wobei die Alkyleinheit in dem Niederalkyl-. Niederalkoxy- und Niederalkanoylrest einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.

2. Verbindung gemäß Anspruch 1, in der R¹ CH&sub2;NR4aR4b bedeutet.

3. Verbindung gemäß Anspruch 2, in der -NR4aR4b ausgewählt ist aus der Gruppe. die aus

-N(CH&sub2;CH&sub2;OH)&sub2;, -N(CH&sub2;CH&sub2;C1)&sub2;, -NH(CH&sub2;)&sub2;NH&sub2;, -NH(CH&sub2;)&sub3;NH&sub2;,

-NH(CH&sub2;)&sub2;OH, -NH(CH&sub2;)&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;, -NH(CH&sub2;)

-NH(CH&sub2;)&sub2;NH(CH&sub2;)&sub2;OH und -NH(CH&sub2;) &sub2;O(CH&sub2;) &sub2;OH besteht.

4. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 und 2, in der R²-NR4AR4Bbedeutet.

5. Verbindung gemäß Anspruch 4, in der -NR4AR ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus

-NH&sub2;,

-NH(CH&sub2;)&sub2;NH&sub2;,-NH(CH&sub2;)&sub3;NH&sub2;, -NH(CH&sub2;)&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;, -NH(CH&sub2;)

-NH(CH&sub2;) NH(CH&sub2;)&sub2;NH&sub2; und -NH(CH&sub2;)&sub2;NH(CH&sub2;)&sub2;OH besteht.

6. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1.2 und 4, in der R³ eine Hydroxylgruppe bedeutet.

7. Verbindung gemäß Anspruch 1, welche ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus 5-(2-Aminoethyl)amino-2-(2-aminomethyl-7-hydroxy-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on.

5-(3-Aminopropyl)amino-2-(3-aminopropyl)aminomethyl-7-hydroxy-6H- pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on,

5-(2-Dmethylaminoethyl)amino-2-(2-dimethylaminoethyl)aminomethyl-7-hydroxy-6H- pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on,

2-(2-Aminoethyl)aminomethyl-7-hydroxy-5-[2-(2-hydroxyamino)ethyl]amino-6H- pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on,

5-[2-(2-Aminoethylamino)ethyl]amino-2-(2-aminoethyl)aminomethyl-7-hydroxy-6H- pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on,

2-Bis(2-hydroxyethyl)aminomethyl-5-(2-dimethylaminoethyl)amino-7-hydroxy-6H- pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on,

7-Hydroxy-5-(2-morpholinoethyl)amino-2-(2-morpholinoethyl)aminomethyl-6H- pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on,

5-(2-Aminoethyl)amino-7-hydroxy-2-[2-(2-hydroxyethyloxy)ethyl]aminomthyl-6H- pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on,

5-(2-Aminoethyl)amino-7-hydroxy-2-(2-hydroxyethyl)aminomethyl-6H- pyrazolo[4,5,1-de)acridin-6-on und

7-Hydroxy-5-[2-(2-hydroxyethylamino)ethyl]amino-2-(2-hydroxyethyl)aminomethyl-6H- pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on besteht.

8. Arzneimittel, welches eine pharmazeutische Trägersubstanz und als Wirkstoff eine wirksame Menge einer in Anspruch 1 angegebenen Pyrazoloacridonverbindung oder deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes umfaßt.

9. Verbindung oder Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, welche zur Herstellung eines Medikamentes verwendbar ist.

10. Verwendung einer Verbindung oder Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikamentes mit Antitumoraktivität.