DE69500576T2

DE69500576T2 - Verwendung eines Ethylendiaminderivats in einer kosmetischen und/oder dermatologischen Zusammensetzung und Zusammensetzung, die insbesondere ein Produkt mit reizender Nebenwirkung enthaelt

Info

Publication number: DE69500576T2
Application number: DE69500576T
Authority: DE
Inventors: Lionel Breton; Laccharriere Olivier De; Jacqueline Dumats Jacqu Dumats; Jean-Baptiste Galey
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 1994-12-19
Filing date: 1995-11-28
Publication date: 1997-12-18
Anticipated expiration: 2015-11-29
Also published as: JPH08231388A; EP0716850B1; DE69500576D1; US5968532A; FR2728258B1; ES2109070T3; ATE157000T1; EP0716850A1; CA2165517A1; FR2728258A1; JP3054587B2; US5714155A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines Ethylendiaminderivats als Antagonisten der Substanz P und/oder als Lokalanalgetikum bei der Herstellung oder zur Herstellung einer kosmetischen, pharmazeutischen oder dermatologischen Zusammensetzung, die zur Behandlung von empfindlicher Haut bestimmt ist, sowie eine kosmetische, pharmazeutische oder dermatologische Zusammensetzung, die dieses Derivat enthält, um die Reizwirkungen verschiedener Produkte, wie der in den obigen Bereichen verwendeten Wirkstoffe, zu vermindern oder zu beseitigen.
Es ist bekannt, daß bestimmte Hauttypen empfindlicher sind als andere. Die Symptome bei empfindlicher Haut waren jedoch bis heute schlecht charakterisiert, und das Problem dieses Hauttyps war daher schlecht definiert. Der für die Sensibilität der Haut verantwortliche Prozeß ist nicht genau bekannt. Es wird von einigen vermutet, daß empfindliche Haut eine Haut ist, die auf kosmetische Produkte reagiert, von anderen, daß es sich um Haut handelt, die auf mehrere äußere Faktoren reagiert, die in keinem engen Zusammenhang mit kosmetischen Produkten stehen.
Es wurden verschiedene Tests durchgeführt, um empfindliche Haut zu erfassen, beispielsweise die Tests gegenüber Milchsäure oder DMSC, die als reizende Substanzen bekannt sind: siehe beispielsweise den Artikel von K. Lammintausta et al., Dermatoses 36, 1988, Seiten 45-49, und den Artikel von T. Agner und J. Serup, Clinical and Experimental Dermatology 14, 1989, Seiten 214-217. Durch diese Tests kann jedoch empfindliche Haut nicht charakterisiert werden.
Im übrigen werden die empfindlichen Hauttypen den allergischen Hauttypen gleichgesetzt.
Aufgrund der mangelnden Kenntnis der Eigenschaften empfindlicher Haut war es bis heute sehr schwierig und sogar un möglich, diesen Hauttyp zu behandeln. Empfindliche Haut wurde indirekt behandelt, beispielsweise indem die Verwendung von Produkten mit reizenden Eigenschaften, wie grenzflächenaktive Stoffe, Konservierungsmittel oder Parfums, sowie die Verwendung von verschiedenen kosmetischen oder dermatologischen Wirkstoffen in kosmetischen oder dermatologischen Zusammensetzungen eingeschränkt wurde.
Nach umfangreichen klinischen Tests konnte die Anmelderin die mit empfindlicher Haut verbundenen Symptome bestimmen.
Diese Symptome sind insbesondere subjektive Anzeichen, die im wesentlichen aus unangenehmen Empfindungen bestehen. Unter unangenehmen Empfindungen werden mehr oder weniger schmerzhafte Empfindungen in einem Hautbereich verstanden, wie beispielsweise Prickeln, Kribbeln, Jucken oder Juckreiz, Brennen, Hitze, mangelndes Hautgefühl, Ziehen und dergleichen.
Die Anmelderin konnte ferner zeigen, daß ein empfindlicher Hauttyp kein allergischer Hauttyp ist. Allergische Haut ist nämlich Haut, die auf ein äußeres Mittel, ein Allergen, reagiert, welches eine allergische Reaktion auslöst. Es handelt sich um einen immunologischen Prozeß, der nur bei Vorhandensein eines Allergens auftritt und der nur sensibilisierte Personen betrifft. Eine wesentliche Eigenschaft empfindlicher Haut ist im Gegensatz dazu gemäß der Anmelderin ein Antwortmechanismus auf externe Faktoren, der beliebige Personen betreffen kann, wobei die Personen mit empfindlicher Haut darauf schneller reagieren als andere. Dieser Mechanismus ist nicht immunologisch, er ist unspezifisch.
Die Anmelderin hat festgestellt, daß empfindliche Haut in zwei große klinische Gruppen eingeteilt werden kann, reizbare und/oder reaktive Haut und Haut mit mangelnder Widerstands fähigkeit.
Reizbare und/oder reaktive Haut ist eine Haut, die durch Juckreiz, d.h. durch Jucken oder Kribbeln, auf verschiedene Faktoren reagiert, wie beispielsweise die Umwelt, Emotionen, Lebensmittel, Wind, Reibung, Rasur, Seife, grenzflächenaktive Stoffe, hartes Wasser mit hoher Kalkkonzentration, Temperaturschwankungen oder Wolle. Im allgemeinen sind diese Anzeichen mit trockener Haut gegebenenfalls Flechten oder mit Haut, die ein Erythem aufweist, verbunden.
Haut mit mangelnder Widerstandsfähigkeit ist eine Haut, die durch Empfindungen von Hitze, Ziehen, Kribbeln und/oder Rötungen auf verschiedene Faktoren, wie Umwelt, Emotionen, Lebensmittel und verschiedene kosmetische Produkte, reagiert. Diese Zeichen sind im allgemeinen mit Hyperseborrhoehaut oder Aknehaut, gegebenenfalls mit Flechten, und mit einem Erythem verbunden.
"Empfindliche" Kopfhaut weist eine eindeutigere klinische Semiologie auf: die Empfindungen von Juckreiz, Kribbeln und/oder Hitze werden im wesentlichen durch lokale Faktoren, wie Reibung, Seife, grenzflächenaktive Stoffe, hartes Wasser mit hoher Kalkkonzentration, Haarwaschmittel oder Lotionen, ausgelöst. Diese Empfindungen werden ferner manchmal durch Faktoren wie Umwelt, Gefühle und/oder Lebensmittel ausgelöst. Mit den zuvor genannten Anzeichen sind häufig Erytheme und eine Hyperseborrhoe der Kopfhaut sowie Schuppen verbunden.
In verschiedenen Körperregionen wie den großen Körperfalten (Leistengegend, Genitalbereich, Achselbereich, Kniekehlenbereich, Analbereich, Unterbrustbereich, Ellenbogenbeugen) und den Füßen drückt sich empfindliche Haut durch Empfindungen von Juckreiz und/oder unangenehmen Empfindungen (Hitze, Jucken) aus, die insbesondere mit Schweiß, Reiben, Wolle, grenzflächenaktiven Stoffen, verschredenen kosmetischen Präparaten, hartem Wasser mit hoher Kalkkonzentration und/oder Temperaturschwankungen zusammenhängen.
Die Anmelderin hat ferner einen Test entwickelt, um zu bestimmen, ob eine Haut empfindlich ist oder nicht. Nach einer Vielzahl von Tests zur Definition von empfindlicher Haut hat sie nämlich überraschend festgestellt, daß zwischen Personen mit empfindlicher Haut und Personen, die auf eine topische Anwendung von Capsaicin reagieren, ein Zusammenhang besteht.
Der Test mit Capsaicin besteht darin, auf etwa 4 cm² Haut 0,05 ml einer Creme aufzutragen, die 0,075 % Capsaicin enthält, und das Auftreten der durch dieses Anwendung hervorgerufenen subjektiven Anzeichen festzustellen, wie Kribbein, Brennen und Jucken. Bei Personen mit empfindlicher Haut treten diese Anzeichen 3 und 20 min nach der Anwendung auf, worauf ein Erythem auftritt, das im Randbereich der Applikationszone beginnt.
Bis heute wurde Capsaicin als Arzneimittel verwendet, insbesondere zur Behandlung von Schmerzen bei Gürtelrose.
Capsaicin ruft eine Ausschüttung von Neuropeptiden und insbesondere von Tachykininen hervor, die aus den Nervenden der Epidermis und Dermis stammen. Die Anmelderin hat festgestellt, daß das physiopathologische Schema, das allen Zuständen der empfindlichen Haut gemeinsam ist, mit der Fähigkeit verbunden ist, Tachykinine und insbesondere die Substanz P in der Haut freizusetzen. Die sich äußernden unangenehmen Empfindungen, die durch deren Freisetzung hervorgerufen werden, werden als sogenannte "neurogene" Äußerungen bezeichnet.
Die Substanz P ist ein Polypeptid, das durch eine Nervendigung gebildet und freigesetzt wird. Sie gehört zur Gruppe der Tachykinine. Die Substanz P ist insbesondere an der Schmerz leitung und Erkrankungen des Zentralnervensystems, wie beispielsweise Angstzuständen und Schizophrenie, an Atemwegserkrankungen und Entzündungen, Magen-Darm-Erkrankungen, rheumatischen Erkrankungen und an verschiedenen dermatologischen Erkrankungen, wie beispielsweise Ekzemen, beteiligt.
Die Anmelderin hat nun festgestellt, daß das wesentliche Merkmal empfindlicher Haut mit der Freisetzung der Substanz P verbunden ist, und daher durch die Verwendung von Antagonisten der Substanz P eine vorbeugende und/oder heilende Wirkung auf empfindliche Haut erzielt werden kann.
Die Anmelderin hat daher zur Behandlung von empfindlicher Haut die Verwendung von Antagonisten der Substanz P in Betracht gezogen. Sie hat nämlich überraschend festgestellt, daß durch den Zusatz eines Antagonisten der Substanz P in eine kosmetische, pharmazeutische oder dermatologische Zusammensetzung Reizungen und/oder unangenehme Empfindungen und/oder Juckreiz der Haut vermieden werden können.
Aus der Druckschrift WO 93/10073 sind Ethylendiaminderivate bekannt, die als Antagonisten der Substanz P in pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung und Vorbeugung von Störungen des Zentralnervensystems verwendbar sind. Diese Verbindungen weisen den Nachteil auf, daß sie oft schwierig herzustellen oder in einer kosmetischen, pharmazeutischen oder dermatologischen Zusammensetzung zu formulieren sind. Die Verwendung bestimmter Derivate in Zusammensetzungen zur topischen Anwendung wird in dieser Druckschrift ferner weder beschrieben noch nahegelegt.
Aus der Druckschrift EP-A-653208 sind verschiedene Ethylendiaminderivate bekannt, die bei der Behandlung und zur Vorbeugung von Sonnenbrand verwendbar sind. Die Verwendung dieser Derivate in Zusammensetzungen zur topischen Anwendung für die Behandlung empfindlicher Haut wird durch diese Druckschrift jedoch weder beschrieben noch nahegelegt.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher die Verwendung mindestens einer Verbindung der folgenden Formel (I)
worin bedeuten:
R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander H, -CH&sub3;, -OCH&sub3;, -CF&sub3;, - CN, -NO&sub2; oder ein Halogenatom,
R'&sub1; oder R'&sub2; unabhängig voneinander -CH&sub3;, -OCH&sub3;, -CF&sub3;, -CN, -NO&sub2; oder ein Halogenatom, und
X O oder NH,
oder eines kosmetisch, pharmazeutisch oder dermatologisch akzeptablen Salzes dieser Verbindung als Antagonist der Substanz P in einer kosmetischen, dermatologischen oder pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung der mit empfindlicher Haut verbundenen Symptome oder zur Herstellung dieser Zusammsensetzung.
X bedeutet vorzugsweise NH. Die Verbindung der Formel (I) ist insbesondere unter N,N'-Bis(3,5-dimethylbenzyl)-ethylendiamin und N,N'-Bis(3,5-dimethoxybenzyl)-ethylendiamin ausgewählt.
Die Salze der Verbindungen der Formel (I) sind insbesondere die Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Acetate und Carbonate.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel (I) als Lokalanalgetikum in einer kosmetischen, pharmazeutischen oder dermatologischen Zusammensetzung zur Behandlung von empfindlicher Haut oder zur Herstellung dieser Zusammensetzung.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel (I) in einer kosmetischen, pharmazeutischen oder dermatologischen Zusammensetzung zur Vorbeugung und/oder Bekämpfung von Hautreizungen und/oder Flechten und/oder Erythemen neurogenen Ursprungs und/oder Hitzegefühlen und/oder unangenehmen Empfindungen und/oder Juckreiz der Haut und/oder der Schleimhäute oder zur Herstellung dieser Zusammensetzung.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält ein kosmetisch, pharmazeutisch oder dermatologisch akzeptables Medium, d.h. ein Medium, das mit dem Gewebe, den Schleimhäuten, der Haut, den Nägeln und den Haaren verträglich ist. Die Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der Verbindungen der Formel (I) enthalten, können injiziert, eingenommen oder auf das Gesicht, den Hals, die Haare und die Nägel, die großen Körperfalten oder auf beliebige andere Hautbereiche des Körpers und die Schleimhäute (Mundschleimhaut, Backenschleimhaut, Zahnfleisch, Schleimhaut im Genitalbereich, Bindehaut) aufgetragen werden.
Eine Substanz muß als Antagonist der Substanz P die folgenden Eigenschaften aufweisen:
- sie muß eine selektive Affinität für die NK-1-Rezeptoren der Tachykinine aufweisen,
- sie muß eine pharmakologische Wirksamkeit als Antagonist der Substanz P aufweisen, d.h. eine homogene pharmakobgische Antwort auf mindestens einen der beiden folgenden Tests induzieren:
- der Antagonist muß die Extravasation des Plasma durch die Gefäßwand vermindern, die durch Capsaicin oder eine antidrome Nervenstimulierung hervorgerufen wird, oder,
- der Antagonist muß eine Inhibierung der durch die Verabreichung der Substanz P hervorgerufenen Kontraktion der glatten Muskulatur hervorrufen.
Die Verbindungen der Formel (I) oder deren Salze genügen diesen Anforderungen.
Bis heute wurde kein Zusammenhang zwischen der Substanz P und empfindlicher Haut hergestellt. Die klinischen Anzeichen empfindlicher Haut sind im wesentlichen subjektiv: Prickeln, Kribbeln, Juckreiz, Ziehen und Hitzegefühl, und sie sind manchmal mit Erythemen verbunden. Diese Anzeichen beruhen auf unspezifischen äußeren Faktoren. Die Symptome treten im wesentlichen lokal im Gesicht, am Hals oder der Kopfhaut auf, sie können jedoch auch am ganzen Körper auftreten.
Die Verbindungen der Formel (I) oder deren Salze werden vorteilhaft mit Produkten mit reizender Nebenwirkung kombiniert, die häufig in der Kosmetik, Pharmazie oder Dermatologie verwendet werden, und speziell mit kosmetischen, pharmazeutischen oder dermatologischen Wirkstoffen. Durch die Gegenwart eines Antagonisten der Substanz P der Formel (I) insbesondere als Salz in einer kosmetischen, pharmazeutischen oder dermatologischen Zusammensetzung, die ein Produkt mit reizender Nebenwirkung enthält, kann die reizende Wirkung stark vermindert und sogar unterdrückt werden. Insbesondere kann der Mengenanteil des Wirkstoffes mit reizender Nebenwirkung im Verhältnis zu der normalerweise verwendeten Menge des Wirkstoffes im Hinblick auf eine verbesserte Wirksamkeit gesteigert werden.
Die Erfindung betrifft ferner eine kosmetische, pharmazeutische oder dermatologische Zusammensetzung, die in einem kosmetisch oder pharmazeutisch akzeptablen Medium mindestens ein Produkt mit reizender Nebenwirkung enthält und die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie ferner mindestens eine Verbindung der Formel (I) enthält, die gegebenenfalls als Salz vorliegt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel (I) oder eines kosmetisch, pharmazeutisch oder dermatologisch akzeptablen Salzes dieser Verbindungen in einer kosmetischen, pharmazeutischen oder dermatologischen Zusammensetzung oder zur Herstellung dieser Zusammensetzung, die mindestens ein Produkt mit reizender Nebenwirkung enthält, zur Verminderung und/oder Beseitigung der reizenden Wirkung.
Die Produkte mit reizender Nebenwirkung sind insbesondere ausgewählt unter den grenzflächenaktiven Stoffen (ionisch oder nichtionisch), Konserviernngsmitteln, organischen Lösungsmitteln oder den Wirkstoffen, wie beispielsweise den α-Hydroxysäuren (Citronensäure, Äpfelsäure, Glykolsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Milchsäure), β-Hydroxysäuren (Salicylsäure und ihren Derivaten), α-Ketosäuren, β- Ketosäuren, Retinoiden (Retinol, Retinal, Retinoesäure), Anthralinen (Dioxyanthranol), Anthranoiden, Peroxiden (insbesondere Benzoylperoxid), Minoxidil, Lithiumsalzen, Antimetaboliten, Vitamin D und seinen Derivaten, Haarfärbemitteln oder Haarf arben (p-Phenylendiaminen und seinen Derivaten, Aminophenolen), parfümierenden alkoholischen Lösungen (Parfums, Eaux de Toilette, Rasierwasser, Deodorants), Antitranspirantien (verschiedenen Aluminiumsalzen), Depilationsmitteln, Mitteln für die permanente Verformung (Thiolen), und depigmentierenden Mitteln (Hydrochinon).
Durch die Verwendung eines Antagonisten der Substanz P kann insbesondere der Mengenanteil des Wirkstoffes mit reizender Nebenwirkung, bezogen auf den Stand der Technik, auf das zwei- bis zehnfache erhöht werden, ohne daß die oben genannten unangenehmen Hautgefühle auftreten. So können Hydroxysäuren in Mengenanteilen von bis zu 50 % des Gewichts der Zusammensetzung oder Retinoide in Mengenanteilen von bis zu 5 % ohne jegliche Beschwerden verwendet werden.
In den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann die Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze als Antagonist der Substanz P und/oder als Lokalanalgetikum vorzugsweise in einem Mengenanteil von 0,000001 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, und insbesondere in einem Mengenanteil von 0,0001 bis 0,1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in beliebigen galenischen Formen vorliegen, die normalerweise verwendet werden, je nachdem, ob die Zusammensetzung eingenommen, injiziert oder auf die Haut oder die Schleimhäute aufgetragen werden muß.
Für eine topische Anwendung kann die Zusammensetzung insbesondere als wäßrige oder ölige Lösung, Dispersion vom Typ Lotion oder Serum, Emulsion von flüssiger oder halbflüssiger Konsistenz vom Typ Milch, die durch Dispersion einer Fettphase in einer wäßrigen Phase (O/W) oder umgekehrt (w/O) hergestellt werden, Suspension oder Emulsion weicher Konsistenz vom Typ Creme oder wäßriges oder wasserfreies Gel oder auch als Mikrokapseln oder Mikropartikel, Mikroemulsion oder ionische und/oder nichtionische Vesikeldispersion vorliegen. Die Zusammensetzungen werden nach herkömmlichen Verfahren hergestellt.
Sie können ferner für das Haar in Form von wäßrigen, alkholischen oder wäßrig-alkoholischen Lösungen, als Creme, Gel, Emulsion, Schaum oder auch in Form von Aerosolzusammensetzungen, die ferner ein Treibmittel unter Druck enthalten, verwendet werden.
Zur Injektion kann die Zusammensetzung in Form einer wäßrigen oder öligen Lotion oder in Form von Serum vorliegen. Für die Augen kann sie in Form von Tropfen und zur Einnahme in Form von Kapseln, Granulat, Sirup oder Tabletten vorliegen.
Die Mengenanteile der verschiedenen Bestandteile der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind so, wie sie herkömmlich auf den jeweiligen Gebieten verwendet werden.
Die Zusammensetzungen stellen insbesondere Cremes zur Reinigung, zum Schutz, zur Behandlung und zur Pflege des Gesichts, der Hände, der Füße, der großen anatomischen Falten oder des Körpers (beispielsweise Tagescreme, Nachtcreme, Creme zum Abschminken, Make-up, Sonnenschutzcreme), flüssiges Make-up, Milche zum Abschminken, Körpermilche zum Schutz oder zur Pflege, Sonnenschutzmilche, Lotionen, Gele oder Schaum zur Pflege der Haut, wie Reinigungslotionen, Sonnenschutzlotionen, Lotionen zur künstlichen Bräunung, Zusammensetzungen für das Bad, desodorisierende Zusammensetzungen, die ein bakterizides Mittel enthalten, Gele oder Lotionen nach der Rasur, Haarentfernungscremes, Zusammensetzungen gegen Insektenstiche, schmerzstillende Zusammensetzungen, Zusammensetzungen zur Behandlung verschiedener Hauterankungen, wie Ekzeme, Rosazea, Psoriasis, Flechten und schwerem Juckreiz, dar.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können ferner als feste Präparate vorliegen, die Seifen oder Reinigungsseifen darstellen.
Die Zusammensetzungen können ferner in Form von Aerosolzusammensetzungen verpackt sein, die auch ein Treibmittel unter Druck enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner auch in verschiedenen Zusammensetzungen zur Pflege der Haare und insbesondere Haarwaschmitteln, Lotionen für Wasserwellen, Behandlungslotionen, Frisiercremes oder Frisiergelen, Färbemittelzusammensetzungen (insbesondere zum oxidativen Färben), gegebenenfalls in Form von färbenden Haarwaschmitteln, restrukturierenden Haarlotionen, Zusammensetzungen für Dauerwellen (insbesondere Zusammensetzungen für eine erste Dauerwellenverformung), Lotionen oder Gelen gegen Haarausfall und Haarwaschmitteln gegen Parasiten und dergleichen eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können ferner im Mund-Zahnbereich verwendet werden, beispielsweise als Zahnpasta. In diesem Falle können die Zusammensetzungen Zusätze und Hilfsstoffe enthalten, die für Zusammensetzungen zur Verwendung im Mund üblich sind, insbesondere grenzflächenaktive Stoffe, Verdickungsmittel, Feuchthaltemittel, Poliermittel, wie Kieselsäure, verschiedene Wirkstoffe, wie Fluoride und insbesondere Natriumfluorid, und gegebenenfalls Süßstoffe, wie Natriumsaccharinat.
Wenn die erfindungsgemäße Zusammensetzung eine Emulsion ist, kann der Anteil der Fettphase im Bereich von 5 % bis 80 Gew.-% und vorzugsweise von 5 % bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, liegen. Die Öle, Wachse, Emulgatoren und Coemulgatoren, die in der als Emulsion vorliegenden Zusammensetzung verwendet werden, sind unter den herkömmlichen in der Kosmetik verwendeten Verbindungen ausgewählt. Der Emulgator und der Coemulgator liegen in der Zusammensetzung in einem Mengenanteil von 0,3 % bis 30 Gew.-% und vorzugsweise von 0,5 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vor. Die Emulsion kann ferner Lipidvesikel enthalten.
Wenn die erfindungsgemäße Zusammensetzung eine Lösung oder ein wäßriges Gel ist, kann die Fettphase mehr als 90 % des Gesamtgewichts der Zusammensetzung ausmachen.
Die erfindungsgemäße kosmetische Zusammensetzung kann selbstverständlich auch in der Kosmetik übliche Hilfsstoffe enthalten, wie beispielsweise hydrophile oder lipophile Gelbildner, hydrophile oder lipophile Zusätze, Konservierungsmittel, Antioxidantien, Lösungsmittel, Parfums, Füllstoffe, Filter, Geruchsabsorber und Färbemittel. Die Mengenanteile der verschiedenen Hilfsstoffe sind so, wie sie herkömmlich in der Kosmetik verwendet werden, beispielsweise 0,01 bis 10 % des Gesamtgewichts der Zusammensetzung. Die Hilfsstoffe können entsprechend ihrer Art in die Fettphase, die wäßrige Phase und/oder die Lipidkügelchen gegeben werden.
Von den erfindungsgemäß verwendbaren Ölen oder Wachsen können die Mineralöle (Vaselineöl), pflanzliche Öle (flüssige Fraktion von Scheabutter, Sonnenblumenöl), tierische Öle (Perhydrosqualen), synthetische Öle (Purcellinöl), Siliconöle oder Siliconwachse (Cyclomethicone), fluorierte Öle (Perfluorpolyether), Bienenwachs, Carnaubawachs oder Paraffinwachs genannt werden. Zu den Ölen können Fettalkohole und Fettsäuren (Stearinsäure) gegeben werden.
Von den erfindungsgemäß verwendbaren Emulgatoren können beispielsweise Glycerinstearat, Polysorbat 60 und das Gemisch von PEG-6/PEG-32/Glykolstearat genannt werden, das unter der Bezeichnung Tefose 63 von der Firma Gattefosse im Handel ist.
Von den erfindungsgemäß verwendbaren Lösungsmitteln können die niederen Alkohole, insbesondere Ethanol und Isopropanol, und Propylenglykol genannt werden.
Von den hydrophilen Gelbildnern können die Carboxyvinylpo lymere (Carbomer), Arcylcopolymere, wie die Copolymere von Acrylaten und Alkylacrylaten, die Polyacrylamide, Polysaccharide, wie Hydroxypropylcellulose, natürliche Gummen und Tone genannt werden; als lipophile Gelbildner können die modifizierten Tone, wie die Bentone, Metallsalze von Fettsäuren, wie Aluminiumstearat, hydrophobe Kieselsäure, Ethylcellulose und Polyethylen genannt werden.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann weitere hydrophile Wirkstoffe enthalten, wie Proteine oder Proteinhydrolysate, Aminosäuren, Polyole, Harnstoff, Allantom, Zucker und Zuckerderivate, wasserlösliche Vitamine, Pflanzenextrakte und Hydroxysäuren.
Von den lipophilen Wirkstoffen können Retinol (Vitamin A) und seine Derivate, Tocopherol (Vitamin E) und seine Derivate, die essentiellen Fettsäuren, Ceramide, etherische Öle, Salicylsäure und ihre Derivate verwendet werden.
Die Verbindung der Formel (I), die gegebenenfalls in Salzform vorliegen, kann auch mit weiteren Wirkstoffen kombiniert werden, die insbesondere zur Vorbeugung und/oder zur Behandlung von Hauterkrankungen bestimmt sind. Von diesen Wirkstoffen können beispielsweise genannt werden:
- Mittel, die die Differenzierung und/oder Proliferation und/oder Pigmentierung der Haut modulieren, wie Retinoesäure und ihre Isomere, Retinol und seine Ester, Vitamin D und seine Derivate, die Östrogene wie Estradiol, Kojisäure oder Hydrochinon;
- antibakterielle Mittel, wie Clindamycinphosphat, Erythromycin oder Antibiotika aus der Gruppe der Tetracydine;
- Mittel gegen Parasiten, insbesondere Metronidazol, Crotamiton oder die Pyrethroide;
- Mittel gegen Pilze, insbesondere die Verbindungen aus der Gruppe der Imidazole, wie Econazol, Ketoconazol oder Miconazol und ihre Salze, Polyenverbindungen, wie Amphotericin B, Verbindungen aus der Gruppe der Allylamine, wie Terbinafin oder auch Octopirox;
- steroide Antiphlogistika, wie Hydrocortison, Betamethasonvalerat oder Clobetasolpropionat, oder nichtsteroide Antiphlogistika, wie Ibuprofen und seine Salze, Diclofenac und seine Salze, Acetylsalicylsäure, Acetaminophen oder Glycyrrhetinsäure;
- Anästhetika, wie das Hydrochlorid von Lidocain und seine Derivate;
- Mittel gegen Juckreiz, wie Thenaldin, Trimeprazin oder Cyproheptadin;
- Mittel gegen Viren, wie Aciclovir;
- Keratolytika, wie die α- und β-Hydroxycarbonsäuren und β- Ketocarbonsäuren, deren Salze, Amide oder Ester und insbesondere die Hydroxysäuren, wie Glykolsäure, Milchsäure, Salicylsäure, Citronensäure und allgemein Fruchtsäuren und 5- (n-Octanoyl) -salicylsäure;
- Mittel gegen freie Radikale, wie α-Tocopherol und seine Ester, die Superoxid-Dismutasen, verschiedene Metallchelatbildner oder Ascorbinsäure und ihre Ester;
- Antiseborrhoeika wie Progesteron;
- Mittel gegen Schuppen, wie Octopirox oder Zinkpyrithion;
- Mittel gegen Akne, wie Retinoesäure oder Benzoylperoxid.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur kosmetischen Behandlung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß auf die Haut, die Haare und/oder die Schleimhäute eine oben beschriebene Zusammensetzung aufgetragen wird, die mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder ein kosme tisch akzeptables Salz dieser Verbindungen in einem kosmetisch akzeptablen Medium enthält.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur kosmetischen Behandlung kann insbesondere durchgeführt werden, indem hygienische oder kosmetische Zusammensetzungen, wie die oben definierten, nach der für diese Zusammensetzungen üblichen Anwendungstechnik aufgetragen werden. Beispielsweise: Auftragen von Cremes, Gelen, Seren, Lotionen, Milchen zum Abschminken oder Sonnenschutzzusammensetzungen auf die Haut oder die trockenen Haare, Auftragen von Lotionen für das Haar auf die feuchten Haare, Haarwäschen oder auch Aufbringen von Zahncreme auf das Zahnfleisch.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach der Druckschrift WO 94/11338 der Anmelderin hergestellt werden. In dieser Anmeldung liegen die Verbindungen der Formel (I) als Synthese-Zwischenprodukte vor. Vorteilhaft werden die Verbindungen in nur zwei Schritten hergestellt. Nachfolgend ist das allgemeine Syntheseschema angegeben:
Für symmetrische Moleküle:
Für unsymmetrische Moleküle:
Die folgenden Beispiele und Zusammensetzungen erläutern die Erfindung. In den Zusammensetzungen sind die Mengenanteile in Gewichtsprozent angegeben.

Beispiel 1. Synthese von N,N'-Bis(3,5-dimethylbenzyl)ethylendiamin.

In dieser Verbindung bedeuten: R&sub1;, R&sub2;, R'&sub1;, R'&sub2; = -CH&sub3; und X = NH.

Erster Schritt

In einem 100-ml-Dreihalskolben werden bei Raumtemperatur 5,0 g 3,5-Dimethylbenzaldehyd in 50 ml Methanol gelöst. Es wird auf 50 ºC erwärmt, worauf 1,25 ml Ethylendiamin zugegeben werden. Nun wird wieder auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das Reaktionsmedium wird schnell heterogen, wobei ein weißer Feststoff ausfällt. Das Produkt wird durch Filtration über einer Glasfritte gesammelt, ausgiebig mit kaltem Methanol gewaschen und anschließend im Vakuum im Exsikkator getrocknet, wobei 4,6 g Dumm (Ausbeute = 85 %) erhalten werden.

Charakterisierung

¹H-NMR: δ (ppm) : 2,41 (s, 12H), 3,97 (s, 4H), 7,20 (s, 2H) 7,44 (s, 4H), 8,38 (s, 2H).

Zweiter Schritt

In einem 250-ml-Dreihalskolben werden bei Raumtemperatur 5,45 g Diimin in 50 ml absolutem Ethanol suspendiert. Es werden dann 1,10 g Natriumborhydrid als Pastillen zugegeben, worauf 15 h bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Medium wird unter vermindertem Druck eingeengt, anschließend wird mit etwa 50 ml einer wäßrigen Lösung von 6 N HCl bis pH < 1 hydrolysiert. Es tritt schnell ein Niederschlag auf. Dann wird unter leichtem Rühren etwa 1 h auf +5 ºC gekühlt. Der Niederschlag wird an einer Glasfritte filtriert und mit 50 ml Eiswasser gewaschen, bevor er im Vakuum im Exsikkator getrocknet wird. Der Feststoff wird dann in 200 ml Ethylether suspendiert und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wird filtriert, und man erhält 4,0 g N,N'-Bis(3,5-dimethylbenzyl)-ethylendiamin (Ausbeute = 58 %).

Charakterisierung

¹H-NMR(d6 DMSO) : δ(ppm) 2,13 (s, 12H), 3,04 (s, 4H), 3,86 (s, 4H), 6,87 (s, 2H), 7,01 (s, 4H), 8,69 (s, 2H).

Beispiel 2: Synthese von N,N'-Bis(3,5-dimethoxybenzyl)ethylendiamin.

In dieser Verbindung bedeuten: R&sub1;, R&sub2;, R'&sub1; R'&sub2; = -OCH&sub3; und X = NH.
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wird das Dihydrochlorid von N,N'-Bis(3,5-dimethoxybenzyl)-ethylendiamin hergestellt.

Charakterisierung

¹H-NMR(d6 DMSO) : δ(ppm) : 3,36 (s, 4H), 3,76 (s, 12H), 4,12 (s, 4H), 6,52 (dd, 2H), 6,82 (d, 4H), 9,88 (se, 4H).
Pharmakologische Wirksamkeit der Verbindungen der Beispiele 1 und 2
a.) Rezeptorbindung an dem NK-l-Rezeptor des Menschen nach dem Verfahren, das von Heuillet et al., J. Neurochem. 60 (1993) 868-76 beschrieben ist:
57 % Bindung für die Verbindung des Beispiels 1 bei 10 µM
23 % Bindung für die Verbindung des Beispiels 2 bei 10 µM
b.) Modell der antagonistischen Wirkung auf die Kontraktion des Ileium beim Meerschweinchen in vitro mit der Substanz P (10 nm) nach dem Verfahren, das von Dion et al., Life Sci.
il (1987) 2269-78 und Patacchini et al, Eur. J. Pharmacol. 215 (1992) 93-8 gemäß, beschrieben ist.
Die Tests zeigen klar, daß die Verbindungen der Beispiele 1 und 2 Antagonisten der Substanz P sind.

Zusammensetzung 1: Lotion zum Abschminken des Gesichts

Verbindung des Beispiel 1 5,00
Antioxidationsmittel 0,05
Isopropanol 40,00
Konservierungsmittel 0,30
Wasser ad 100 %

Zusammensetzung 2: Gel zur Pflege des Gesichts

Verbindung des Beispiels 2 0,05
Hydroxypropylcellulose (Klucel H von der Firma Hercules) 1,00
Antioxidationsmittel 0,05
Isopropanol 40,00
Konservierungsmittel 0,30
Wasser ad 100 %

Zusammensetzung 3: Creme zur Pflege des Gesichts

(Öl-in-Wasser-Emulsion)
Hydrochlorid der Verbindung des Beispiels 2 0,02
Glycerinstearat 2, 00
Polysorbat 60 (Tween 60, von der Firma ICI) 1,00
Stearinsäure 1,40
Triethanolamin 0,70
Carbomer 0,40
flüssige Fraktion con Scheabutter 12,00
Perhydrosqualen 12,00
Antioxidationsmittel 0,05
Parfum 0,5
Konservierungsmittel 0,30
Wasser ad 100 %

Zusammensetzung 4: Haarwaschmittel

Sulfat der Verbindung des Beispiels 1 0,02
Hydroxypropylcellulose (Klucel H von der Firma Hercules) 1,00
Parfum 0,50
Konservierungsmittel 0,30
Wasser ad 100 %

Zusammensetzung 5: Pflegecreme gegen Falten für das Gesicht (Öl-in-Wasser-Emulsion)

Verbindung des Beispiels 1 0,15
Glycerinstearat 2,00
Polysorbat 60 (Tween 60 von der Firma ICI) 1,00
Stearinsäure 1,40
5-(n-Octanoyl)-salicylsäure 0,50
Triethanolamin 0, 70
Carbomer 0,40
flüssige Fraktion von Scheabutter 12,00
Perhydrosqualen 12,00
Antioxidationsmittel 0,05
Parfum 0,5
Konservierungsmittel 0,30
Wasser ad 100 %^

Zusammensetzung 6: Schmerzstillendes Gel

Verbindung des Beispiels 2 0,03
Hydroxypropylcellulose (Klucel H von der 1,00 Firma Hercules) 1,00
Antioxidationsmittel 0,05
Lidocain-Hydrochlorid 2,00
Isopropanol 40,00
Konservierungsmittel 0,30
Wasser ad 100 %

Zusammensetzung 7: Pflegecreme gegen Sonnenbrand (Öl-in-Wasser-Emulsion)

Verbindung des Beispiels 1 0,25
Glycerinstearat 2, 00
Polysorbat 60 (Tween 60 von der Firma ICI) 1,00
Stearinsäure 1,40
Glycyrrhetinsäure 2,00
Triethanolamin 0,70
Carbomer 0,40
flüssige Fraktion von Scheabutter 12,00
Sonnenblumenöl 10,00
Antioxidationsmittel 0,05
Parfum 0,5
Konservierungsmittel 0,30
Wasser ad 100 %

Zusammensetzung 8: Gel zur Behandlung von Akne

Verbindung des Beispiels 2 5,00
all-trans-Retinoesäure 0,05
Hydroxypropylcellulose (Klucel H) 1,00
Antioxidationsmittel 0,05
Isopropanol 40,00
Konservierungsmittel 0,30
Wasser ad 100 %

Zusammensetzung 9: Lotion zur Beseitigung von Narben, die von Akne herrühren

Verbindung des Beispiels 1 5,00
Glykolsäure 50,00
Hydroxypropylcellulose (Klucel H) 0,05
NaOH ad pH = 2,8
Ethanol ad 100 %
Konservierungsmittel 0,30

Claims

1. Kosmetische, pharmazeutische oder dermatologische Zusammensetzung, die in einem kosmetisch oder pharmazeutisch akzeptablen Medium mindestens ein Produkt mit reizender Nebenwirkung enthält,

dadurch gekennzeichnet, daß

sie ferner mindestens eine Verbindung der folgenden Formel (I) oder ein kosmetisch, pharmazeutisch oder dermatologisch akzeptables Salz dieser Verbindung enthält:

worin bedeuten:

R&sub1;, R&sub2; unabhängig voneinander H, -CH&sub3;, -OCH&sub3;, - CF&sub3;, -CN, -NO&sub2; oder ein Halogenatom,

R'&sub1;, R'&sub2; unabhängig voneinander -CH&sub3;, -OCH3, -CF&sub3;, -CN, -NO&sub2; oder ein Halogenatom,

X O oder NH.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X NH bedeutet.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (I) in einem Mengenanteil von 0,000001 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, verwendet wird.

4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (I) in einem Mengenanteil von 0,0001 bis 0,1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, verwendet wird.

5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Produkt mit reizender Nebenwirkung ausgewählt ist unter den α-Hydroxysäuren, β-Hydroxysäuren, α-Ketosäuren, β-Ketosäuren, Retinoiden, Anthralinen, Anthranoiden, Peroxiden, Minoxidil, Lithiumsalzen, Antimetaboliten, Vitamin D und seinen Derivaten, Haarfärbemitteln oder Haartönungen, Antitranspirantien, Enthaarungsmitteln oder Mitteln für permanente Haarwellungen, alkoholischen parfümierende Lösungen, depigmentierende Mitteln, grenzflächenaktiven Stoffen und Lösungsmitteln.

6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Produkt mit reizender Nebenwirkung ein kosmetischer, pharmazeutischer oder dermatologischer Wirkstoff ist.

7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie ferner mindestens ein Mittel enthält, das unter den antibakteriellen Mitteln, Mitteln gegen Parasiten, Mitteln gegen Pilze, Mitteln gegen Viren, entzündungshemmenden Mitteln, Mitteln gegen Juckreiz, Anästhetika, Keratolytika, Mitteln gegen freie Radikale, Antiseborrhoeika, Mitteln gegen Schuppen, Mitteln gegen Akne und/oder Mitteln, die die Differenzierung und/oder Proliferation und/oder Pigmentierung der Haut modulieren, ausgewählt ist.

8. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das kosmetisch oder dermatologisch akzeptable Medium eine wäßrige oder wäßrig-alkoholische Lösung, eine Wasser-in-Öl-Emulsion, eine Öl-in- Wasser-Emulsion, eine Mikroemulsion, ein wäßriges Gel, ein wasserfreies Gel, ein Serum oder eine Vesikeldispersion ist.

9. Verwendung mindestens einer Verbindung der folgenden Formel (I):]

worin bedeuten:

R&sub1;, R&sub2; unabhängig voneinander H, -CH&sub3;, -OCH&sub3;, -CF&sub3;, -CN, -NO&sub2; oder ein Halogenatom,

R'&sub1;, R'&sub2; unabhängig voneinander -CH&sub3;, -OCH&sub3;, -CF&sub3;, CN, -NO&sub2; oder ein Halogenatom,

X O oder NH

oder eines der kosmetisch, pharmazeutisch oder dermatologisch akzeptablen Salze dieser Verbindung als Substanz P-Antagonist in einer kosmetischen, pharmazeutischen oder dermatologischen Zusammensetzung zur Behandlung von mit empfindlicher Haut verbundenen Symptomen oder zur Herstellung dieser Verbindung.

10. Verwendung mindestens einer Verbindung der folgenden Formel (I):

worin bedeuten:

R&sub1;, R&sub2; unabhängig voneinander H, -CH&sub3;, -OCH&sub3;, - CF&sub3;, -CN, -NO&sub2;, oder ein Halogenatom,

R'&sub1;, R&sub2; unabhängig voneinander -CH&sub3;, -OCH&sub3;, -CF&sub3;, -CN, -NO&sub2;, oder ein Halogenatom,

X O oder NH

oder eines der kosmetisch, pharmazeutisch oder dermatologisch akzeptablen Salze dieser Verbindung als Lokalanalgetikum in einer kosmetischen, pharmazeutischen oder dermatologischen Zusammensetzung zur Behandlung empfindlicher Haut oder zur Herstellung dieser Zusammensetzung.

11. Verwendung mindestens einer Verbindung der folgenden Formel (I):

worin bedeuten:

R'&sub1;, R'&sub2; unabhängig voneinander -CH&sub3;, -OCH&sub3;, -CF&sub3;, -CN, -NO&sub2; oder ein Halogenatom,

X O oder NH

oder eines der kosmetisch, pharmazeutisch oder dermatologisch akzeptablen Salze dieser Verbindungen in einer kosmetischen, pharmazeutischen oder dermatologischen Zusammensetzung oder zu deren Herstellung zur Vorbeugung und/oder Bekämpfung von Hautreizungen und/oder Flechten und/oder Erythemen neurogenen Ursprungs und/oder schlechten Hautgefühis und/oder des Wärmegefühls und/oder des Pruritus der Haut und/oder des Pruritus der Schleimhäute.

12. Verwendung mindestens einer Verbindung der folgenden Formel (I):

worin bedeuten:

R&sub1;, R&sub2; unabhängig voneinander H, -CH&sub3;, - OCH&sub3;, -CF&sub3;, - CN, -NO&sub2;, oder ein Halogenatom,

R'&sub1;, R'&sub2; unabhängig voneinander -CH&sub3;, -OCH&sub3;, -CF&sub3;, -CN, -NO&sub2;, oder ein Halogenatom,

X O oder NH

in einer kosmetischen, pharmazeutischen oder dermatobgischen Zusammensetzung oder zu deren Herstellung, die mindestens ein Produkt mit reizender Nebenwirkung ent hält, zur Verminderung und/oder Beseitigung dieser Reizwirkung.

13. Verwendung nach einem der Anspruche 9 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß X -NH bedeutet.

14. Verwendung nach einem der Ansprüche 9 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung in einem Mengenanteil von 0,000001 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, verwendet wird.

15. Verwendung nach einem der Ansprüche 9 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung in einem Mengenanteil von 0,0001 bis 0,1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, verwendet wird.

16. Verwendung nach einem der Ansprüche 9 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung mindestens ein Mittel enthält, das unter den antibakteriellen Mitteln, Mitteln gegen Parasiten, Mitteln gegen Pilze, Mitteln gegen Viren, entzündungshemmenden Mitteln, Mitteln gegen Juckreiz, Anästhetika, Keratolytika, Mitteln gegen freie Radikale, Antiseborrhoeika, Mitteln gegen Schuppen, Mitteln gegen Akne und/oder Mitteln, die die Differenzierung und/oder Proliferation und/oder Pigmentierung der Haut modulieren, ausgewählt ist.

17. Verwendung nach einem der Ansprüche 12 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß das Produkt mit reizender Nebenwirkung ausgewählt ist unter den α-Hydroxysäuren, β-Hydroxysäuren, α-Ketosäuren, β-Ketosäuren, Retinoiden, Anthralinen, Anthranoiden, Peroxiden, Minoxidil, Lithiumsalzen, Antimetaboliten, Vitamin D und seinen Derivaten, Haarfärbemitteln oder Haartönungen, Antitranspirantien, Enthaarungsmitteln oder Mitteln für permanente Haarwellungen, alkoholischen parfümierende Lösungen, depigmentierenden Mitteln, grenzflächenaktiven Stoffen und Lösungsmitteln.

18. Verfahren zur kosmetischen Behandlung, dadurch gekennzeichnet, daß auf die Haut, die Haare und/oder die Schleimhäute eine Zusammensetzung aufgetragen wird, die in einem kosmetisch akzeptablen Medium mindestens eine Verbindung der folgenden Formel (I):

worin bedeuten:

R&sub1;, R&sub2; unabhängig voneinander H, -CH&sub3;, -OCH&sub3;, -CF&sub3;, -CN, -NO&sub2;, oder ein Halogenatom,

X O oder NH

oder eines der kosmetisch, pharmazeutisch oder derma tologisch akzeptablen Salze dieser Verbindung enthält.

19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß X -NH bedeutet.

20. Verfahren nach Anspruch 18 oder 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung in einem Mengenanteil von 0,000001 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, verwendet wird.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung in einem Mengenanteil von 0,0001 bis 0,1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, verwendet wird.

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