DE69431201T2 - Verwendung von indolderivaten als 5ht1-agonisten - Google Patents
Verwendung von indolderivaten als 5ht1-agonistenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die Indol-Derivate enthalten, und ihre medizinische Verwendung. Die Wirkstoffe der vorliegenden Erfindung sind bei der Behandlung von Migräne und anderen Störungen verwendbar.
- US Patente 4839377 und 4855314 und die Europäische Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer 313397 beziehen sich auf 5-substituierte 3-Aminoalkylindole. Von den Verbindungen wird behauptet, dass sie bei der Behandlung von Migräne verwendbar sind.
- Die Britische Patentanmeldung 040279 bezieht sich auf 3-Aminoalkyl-1H-indol-5-thioamide und -carboxamide. Von den Verbindungen wird behauptet, dass sie bei der Behandlung von Hypertension, Raymondscher Krankheit und Migräne verwendbar sind.
- Die Europäische Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer 303506 bezieht sich auf 3-Poly : Hydro-pyridyl-5- substituierte-1-H-indole. Von den Verbindungen wird behauptet, dass sie 5HT&sub1;-Rezeptor-Agonisten und Vasoconstrictor-Wirkung aufweisen und beim Behandeln von Migräne verwendbar sind.
- Die Europäische Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer 354777 bezieht sich auf N-Piperidinyl : Indolyl : Ethyl-alkansulfonamid-Derivate. Von den Verbindungen wird behauptet, dass sie 5HT&sub1;-Rezeptor-Agonisten und Vasoconstrictor- Wirkung aufweisen und beim Behandeln von Kopfschmerz verwendbar sind.
- Die Verbindungen werden im Allgemeinen in der Internationalen Veröffentlichung Nr. WO 92/06973 offenbart.
- Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zur Verwendung von (R)-5-(Methylaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H- indol und (R)-5-(Methylaminosulfonylmethyl)-3-(pyrrolidin-2- ylmethyl)-1H-indol (nachstehend auch als die Wirkstoffindole bezeichnet).
- Die vorliegende Erfindung betritt eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung eines Zustands, ausgewählt aus Hypertension, Depression, Angstzustand, Esstörungen, Fettsucht, Drogenmissbrauch, Kluster-Kopfschmerz, Migräne, Schmerz und chronischem paroxysmalem Halbkopfschmerz und Kopfschmerz, verbunden mit vaskulären Störungen, umfassend eine beim Behandeln eines solchen Zustands wirksame Menge einer Verbindung der Wirkstoffindole oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
- Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Störungen, die aus mangelhafter serotonerger Neurotransmission erwachsen, (beispielsweise Depression, Angstzustand, Esstörungen, Fettsucht, Drogenmissbrauch, Kluster-Kopfschmerz, Migräne, Schmerz und chronischer paroxysmaler Halbkopfschmerz und Kopfschmerz, verbunden mit vaskulären Störungen) umfassend eine beim Behandeln eines solchen Zustands wirksame Menge einer Verbindung der Wirkstoffindole oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
- Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung eines Zustands, ausgewählt aus Hypertension, Depression, Angstzustand, Esstörungen, Fettsucht, Drogenmissbrauch, Kluster-Kopfschmerz, Migräne, Schmerz und chronischem paroxysmalem Halbkopfschmerz und Kopfschmerz, verbunden mit vaskulären Störungen.
- Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Behandeln von Störungen, die aus mangelhafter serotonerger Neurotransmission erwachsen.
- Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Wirkstoffindole können unter Verwendung der in der Internationalen Veröffentlichung Nr. WO 92/06973 offenbarten Verfahren hergestellt werden.
- Die Wirkstoffindole sind in der Lage, eine breite Vielzahl unterschiedlicher Salze mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren zu bilden. Obwohl solche Salze zur Verabreichung an Lebewesen pharmazeutisch verträglich sein müssen, ist es in der Praxis häufig erwünscht, anfänglich Wirkstoffindole aus dem Reaktionsgemisch als ein pharmazeutisch nicht verträgliches Salz zu isolieren, und anschließend einfach das letztere durch Behandlung mit einem alkalischen Reagenz zurück zu der freien Basenverbindung umzuwandeln, und danach die freie Base in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz umzuwandeln. Die Säureadditionssalze der Wirkstoffindole werden leicht durch Behandeln der Verbindung mit einer im Wesentlichen äquivalenten Menge der ausgewählten Mineral- oder organischen Säure in einem wässrigen Lösungsmittelmedium, oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, hergestellt. Nach vorsichtiger Verdampfung des Lösungsmittels wird das gewünschte feste Salz erhalten.
- Die Säuren, die zum Herstellen der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der Wirkstoffindole verwendet werden, sind jene, die nichttoxische säureadditionssalze bilden, d. h. Salze, die pharmakologisch verträgliche Anionen, wie Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydrojodid-, Nitrat-, Sulfat- oder Bisulfat -, Phosphat- oder saure Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat- oder saure Citrat-, Tartrat- oder Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat--, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat- und Pamoat- [d. h. 1, -Methylen-bis- (2-hydroxy-3-naphthoat)-]-Salze bilden.
- Die Wirkstoffindole und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon (nachstehend auch als die Wirkstoffe bezeichnet) sind verwendbare Psychotherapeutika und sind stark wirksame Serotonin-(5-HT&sub1;)-Agonisten und können bei der Behandlung von Hypertension, Depression, Angstzustand, Esstörungen, Fettsucht, Drogenmissbrauch, Kluster-Kopfschmerz, Migräneschmerz und chronischem paroxysmalem Halbkopfschmerz und Kopfschmerz und anderen Störungen, die aus mangelhafter serotonerger Neurotransmission erwachsen, verwendet werden. Die Verbindungen können auch als zentral wirkende Antihypertensiva und Vasodilatatoren angewendet werden.
- Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe werden als Anti- Migränemittel durch Testen des Ausmaßes, in dem sie Sumatriptan beim Kontrahieren des aus dem Hund isolierten saphenösen Venenstreifens nachahmen, bewertet. (P. P. A. Humphrey et al., Br. J. Pharmacol., 94, 1128 (1988). Diese Wirkung kann durch Methiothepin, einen bekannten Serotoninantagonisten, blockiert werden. Von Sumatriptan ist bekannt, dass es bei der Behandlung von Migräne wirksam ist und eine selektive Erhöhung im carotiden, vaskulären Widerstand beim anästhesierten Hund erzeugt. Es wurde vermutet (W. Fenwick et al., Br. J. Pharmacol., 96, 83 (1989)), dass dies die Grundlage für seine Wirksamkeit ist.
- Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe werden auch als Anti- Migränemittel über die Inhibierung von Plasma-Protein-Extravasationsreaktion innerhalb der Dura Mater von Meerschweinchen nach unilateraler elektrischer trigiminaler Ganglionstimulierung bewertet. Das Ausmaß, in dem sie sowohl bezüglich Stärke als auch Wirksamkeit Sumatriptan nachahmen, wird in diesem Assay bestimmt. Das Verfahren wird an männlichen Hartley Meerschweinchen (200-250 g, Charles River Laboratories, Wilmington, MA, U.S.A.) wie in Markowitz et al., J. Neurosci., 7 (12), 4129-4136 (1987) und auch in Lee, et al., Brain Research, 626, 303-305 (1993) ausgeführt. Das Verfahren besteht, kurzgefasst, aus dem Anordnen von Pentobarbiton-anästhesierten Tieren in einem stereotaktischen Rahmen. ¹²&sup5;I-BSA (Rinderserumalbumin) (50 uCi/kg&supmin;¹) wird zuerst in die femorale Vene injiziert, gefolgt 5 Minuten später von Arzneimittel oder Träger. Bipolare Elektroden werden dann in die trigeminalen Ganglien gesenkt, und das rechte Ganglion wird 5 Minuten stimuliert (1,2 nA, 5 Hz, 5 ms). Das Tier wird dann mit Salzlösung durch den linken Herzventrikel perfundiert und geopfert, und die Dura Mater herausgeschnitten, gewogen und auf Radioaktivität gezählt. Cpm/mg Feuchtgewichtwerte werden für die rechte gegen die linke Dura Mater bestimmt und ein Verhältnis für die stimulierten gegen die unstimulierten Seiten wird für jedes Tier erzeugt. Der nicht paarweise Student T-Test wird verwende, um diese Verhältniswerte in entsprechenden Gruppen, die mit Träger oder Arzneimittel behandelt wurden, statistisch zu vergleichen. Die M. E. D (minimale wirksame Dosis) für eine gegebene Verbindung ist die niedrigste Dosis, für die der Mittelwert dieses Verhältnisses signifikant niedriger ist, als jener, der für die Träger behandelte Gruppe erhalten wird. Die Wirkung des Arzneistoffs kann in diesen Assays durch Metergolin, einen bekannten Serotonin-Antagonisten, teilweise blockiert werden.
- Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in üblicher Weise unter Verwendung von einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern formuliert werden. Somit können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe zur oralen, bukkalen, intranasalen, parenteralen (beispielsweise intravenösen oder intramuskulären oder subkutanen) oder rektalen Verabreichung, oder in einer Form, die zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeignet ist, formuliert werden.
- Zur oralen Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen die Form von beispielsweise Tabletten oder Kapseln, hergestellt durch übliche Mittel mit pharmazeutisch verträglichen Exzipienten, wie Bindemitteln (beispielsweise vorgelatinisierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose), Füllstoffen (beispielsweise Lactose, microcrystalline Cellulose oder Calciumphosphat), Gleitmitteln (beispielsweise Magnesiumstearat, Talkum oder Siliciumdioxid), Sprengmitteln (beispielsweise Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglycollat) oder Netzmitteln (beispielsweise Natriumlaurylsulfat) hergestellt werden. Die Tabletten können durch auf dem Fachgebiet gut bekannte Verfahren beschichtet werden. Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung können die Form von beispielsweise Lösungen, Sirupen oder Suspensionen annehmen, oder sie können als ein Trockenprodukt zum Aufbau mit Wasser, oder anderem geeignetem Träger, vor der Verwendung dargereicht werden. Solche flüssigen Zubereitungen können durch übliche Mittel mit pharmazeutisch verträglichen Additiven, wie suspendierenden Mitteln (beispielsweise Sorbitsirup, Methylcellulose oder hydrierten essbaren Fetten), emulgierenden Mitteln (beispielsweise Lecithin oder Acacia), nicht- wässrigen Trägern (beispielsweise Mandelöl, öligen Estern oder Ethylalkohol) und Konservierungsstoffen (beispielsweise p-Hydroxybenzoesäuremethyl- oder -propylester oder Sorbinsäure) hergestellt werden.
- Zur bukkalen Verabreichung kann die Zusammensetzung die Form von Tabletten oder in üblicher Weise formulierten Pastillen annehmen.
- Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können zur parenteralen Verabreichung durch Injektion, einschließlich der Verwendung üblicher Katheterisierungstechniken, oder Infusion formuliert werden. Formulierungen zur Injektion können in Einheitsdosierungsform, beispielsweise in Ampullen oder in Mehrfachdosisbehältern mit einem hinzugefügten. Konservierungsmittel, dargereicht werden. Die Zusammensetzungen können solche Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Trägern, annehmen, und können formulierende Mittel, wie suspendierende, stabilisierende und/oder dispergierende Mittel, enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform zum Wiederaufbau mit einem geeigneten Träger, beispielsweise sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung vorliegen.
- Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können auch in rektalen Zusammensetzungen, wie Suppositorien oder Retentionsklistieren, die beispielsweise übliche Suppositoriengrundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten, formuliert werden.
- Zur intranasalen Verabreichung oder Verabreichung durch Inhalation werden die Wirkstoffe der Erfindung geeigneter Weise in Form einer Lösung oder Suspension aus einem Pump-Sprüh- Behälter, der durch den Patienten gequetscht oder gepumpt wird, oder als eine Aerosolspray-Darreichung aus einem unter Druck gesetzten Behälter, oder einem Zerstäuber unter Verwendung eines geeigneten Treibmitttels, beispielsweise Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder anderem geeigneten Gas, in geeigneter Weise freigesetzt. Im Fall eines unter Druck gesetzten Aerosols kann die Dosierungseinheit durch Bereitstellen eines Ventils zum Freisetzen einer abgemessenen Menge bestimmt werden. Der unter Druck gesetzte Behälter oder Zerstäuber kann eine Lösung oder Suspension des Wirkstoffs enthalten. Kapseln und Patronen (beispielsweise aus Gelatine hergestellt) zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator können formuliert werden, die ein Pulvergemisch einer erfindungsgemäßen Verbindung und einer geeigneten Pulvergrundlage, wie Lactose oder Stärke, enthalten.
- Eine vorgeschlagene Dosis der Verbindung (R)-5-(Methylaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H- indol zur oralen, parenteralen oder bukkalen Verabreichung an den durchschnittlichen erwachsenen Menschen zur Behandlung der vorstehend erwähnten Zustände (beispielsweise Migräne) ist 0, 1 ug bis 0,09 mg des Wirkbestandteils pro Einheitsdosis, die verabreicht werden könnte, beispielsweise 1 bis 4mal pro Tag. In einer weiteren Ausführungsform schließt die pharmazeutische Zusammensetzung 0,5 ug bis 0,09 mg des Wirkbestandteils pro Einheitsdosis ein.
- Eine vorgeschlagene Dosis der Verbindung (R)-5-(Methylaminosulfonylmethyl)-3-(pyrrolidin-2--ylmethyl)-1H-indol zur oralen, parenteralen oder bukkalen Verabreichung an den durchschnittlichen erwachsenen Menschen zur Behandlung der vorstehend erwähnten Zustände (beispielsweise Migräne) ist 0,01 ug bis 0,09 mg des Wirkbestandteils pro Einheitsdosis, die beispielsweise 1 bis 4mal pro Tag verabreicht werden könnte. In einer weiteren Ausführungsform schließt die pharmazeutische Zusammensetzung 0,05 ug bis 0,09 mg des Wirkstoffs pro Einheitsdosis ein.
- Aerosol-Formulierungen zur Behandlung der vorstehend erwähnten Zustände (beispielsweise Migräne) sind bei einem durchschnittlichen erwachsenen Menschen vorzugsweise so ausgelegt, dass jede abgemessene Dosis oder jeder abgemessene "Stoß" Aerosol 0,01 ug bis 19 ug entweder der Verbindungen (R)-5-(Methylaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indol oder (R)-5(Methylaminosulfoylmethyl)-3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indol enthält. In einer weiteren Ausführungsform enthält jede abgemessene Dosis oder jeder abgemessene "Stoß" Aerosol 0,05 ug bis 19 ug des Wirkstoffs. Die tägliche Gesamtdosis mit einem Aerosol wird in dem Bereich 0,05 ug bis weniger als 100 ug liegen. In einer Ausführungsform wird die tägliche Gesamtdosis eines Aerosols im Bereich 0,05 ug bis 99 ug des Wirkbestandteils liegen. Die Verabreichung kann mehrere Male täglich, beispielsweise 2, 3, 4 oder 8 mal, gegeben für beispielsweise 1, 2, oder 3 Dosen jeweils, sein.
- Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert. NMR Daten werden in parts per millon (δ) angeführt und beziehen sich auf das Deuterium-Lock-Signal aus dem gleichen Lösungsmittel. Die spezifischen Drehungen wurden bei Raumtemperatur unter Verwendung der Natrium-D-Linie (589 nm) gemessen.
- Kommerzielle Reagenzien wurden ohne weitere Reinigung verwendet. Chromatographie bezieht sich auf Säulenchromatographie, die unter Verwendung von 32-63 um Kieselgel ausgeführt wurde und wurde unter Stickstoff-Druckbedingungen (Flash Chromatographie) ausgeführt. Raumtemperatur bezieht sich auf 20-25ºC.
- Zu einem gerührten Gemisch von Lithiumaluminiumhydrid (0,221 g, 5,82 mMol, 2 Äquiv.) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (15 ml) bei 0ºC wurde schnell eine Lösung von (R)-3-(N-Benzyloxycarbonylpyrrolidin-2-ylmethyl)-5-(methylaminosulfonylmethyl)- 1H-indol (2,97 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde unter Stickstoffatmosphäre 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und Natriumsulfat-Decahydrat (5 g) und Wasser (0,5 ml) wurden zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 8 Stunden bei 25ºC gerührt, filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Kieselgel (ungefähr 50 g) und Elution mit einer Lösung von Methylenchlorid : Methanol : Ammoniumhydroxid [9 : 1 : 0,1] säulenchromatographiert unter Bereitstellung der Titelverbindung als ein weißer Feststoff (340 mg, 78%): Fp., 213, 0- 214, 0ºC; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 10,9 (br s, Indol 1H), 7,51 (br d, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,16 (br d, 1H), 7,08 (br dd, J = 8,3 Hz, 1H), 6,82 (br q, Sulfonamid NH), 4,35 (s, 2H), 3,07 -2,95 (m, 2H), 2,54 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 2,52-2,38 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,10 (br, q, J = 8,2 Hz, 1H), 1,75-1,40 (m, 4H); [α]²&sup5; = +89º (DMSO-d&sub6;, c = 1,0); Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub3;N&sub3;SO&sub2;: C, 59,79; H, 7,21; N, 13,07 Gefunden: C, 59,66; H, 7,29; N, 12,81.
- Ein Gemisch von (R)-3-(N-Benzyloxycarbonylpyrrolidin-2-ylmethyl)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-1H-indol (0,62 g, 1,40 mMol) und 20% Pd(OH)&sub2; auf Kohlenstoff (0,63 g) in absolutem Ethanol wurde unter einer Wasserstoff-Atmosphäre (3 atm) 16 Stunden geschüttelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Kieselgel (ungefähr 50 g) und Elution mit einer Lösung von Methylenchlorid : Methanol : Ammoniumhydroxid [8 : 2 : 0,2] säulenchromatographiert unter Bereitstellung der Titelverbindung (0,216 g, 44%) als ein weißliches Gummi: ¹³C NMR (DMSOd&sub6;) 6 135,9, 127,5, 123,8, 123,7, 120,9, 119,7, 112,4, 111,1, 59,2, 56,6, 45,7, 31,1, 31,0, 29,0, 24,6, [α]²&sup5; = 4º (DMSO-d&sub6;, c = 1,0); [α]²&sup5; = -14º (EtOH/CHCl&sub3; [1 : 1], c = 1,0); HRMS: Berechnet für [C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub2;S·H&spplus;): 308, 1433; Gefunden: 308, 1467.
- Ein Gemisch von (R)-1-(N-Benzyloxycarbonylpyrrolidin-2-yl)-3- (N-(2-brom-4-methylaminosulfonylmethylplnenyl)-N-trifluoracetylamino)propen (4,00 g, 6,47 mMol), Tetrabutylammoniumchlorid (1,84 g, 6,62 mMol), und Palladium(II)acetat (0,407 g, 1,82 mMol, 0,3 Äquiv.) in einer Lösung von Triethylamin (22 ml) und wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde unter Stickstoff 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester (100 ml) und Wasser (100 ml) verteilt. Die Essigsäureethylesterschicht wurde entfernt und die wässrige Schicht wurde mit weiterem Essigsäureethylester (100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;), und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Kieselgel (ungefähr 400 g) und Elution mit einem Acetongradienten (0,5%-5%) in Methylenchlorid säulenchromatographiert unter Bereitstellung der Titelverbindung (1,30 g, 45%) als ein weißlicher Schaum: IR (CHCl&sub3;) 1673, 1410, 1358, 1324, 1118, 1092 cm&supmin;¹; LRMS (m/z, relative Intensität) 441 (9, M&spplus;), 237 (29), 204 (77), 160 (97), 143 (73), 91 (100); HRMS: berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub4;S: 441, 1724; gefunden: 441, 1704; [α]²&sup5; = -30º (CD&sub3;OD, c = 1).
- Zu einem gerührten Gemisch von (R)-1-(N--Benzyloxycarbonylpyrrolidin-2-yl)-3-hydroxypropen (3,75 g, 14,3 mMol), 2-Brom-4- methylaminosulfonylmethyl-N-trifluoracetylanilin (4,45 g, 11,8 mMol) und Triphenylphosphin (3,78 g, 14,4 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (60 ml) bei 0ºC unter einer Stickstoffatmosphäre wurde tropfenweise Diethylazodicarboxylat (2, 30 ml, 14,1 mMol) gegeben. Die Reaktionslösung wurde langsam im Verlauf von 2 Stunden auf 25ºC erwärmt, und dann unter einer Stickstoffatmosphäre für weitere 12 Standen bei 25ºC gerührt. Die erhaltene Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wurde unter Verwendung von Kieselgel (ungefähr 600 g) und Elution mit 4% Aceton in Methylenchlorid säulenchromatographiert unter Bereitstellung der Titelverbindung als ein weißer Schaum (4,06 g, 46%): FAB LRMS (m/z, relative Intensität) 620 ([MH+ mit &sup8;¹Br], 618 ([MH+ mit &sup7;&sup9;Br], 98), 576 (50), 574 (63), 512 (17), 484 (33); [α]²&sup5; = +18% (CH&sub3;OH, c = 1).
- 2-Brom-4-methylaminosulfonylmethyl-N-trifluoracetylanilin
- Zu einer gerührten Lösung von 2-Brom-4-methylaminosulfonylmethylanilin (0,55 g, 2,00 mMol) und Pyridin (0,18 ml, 2,22 mMol, 1, 1 Äquiv.) in wasserfreiem Methylenchlorid (10 ml) bei 0ºC unter einer Stickstoffatmosphäre wurde tropfenweise Trifluoressigsäureanhydrid (0,31 ml, 2,19 mMol, 1,1 Äquiv.) gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 3 Stunden bei 0ºC gerührt. Eine gesättigte Lösung von Natriumhydrogencarbonat (15 ml) wurde zugegeben und dieses wässrige Gemisch wurde mit Essigsäureethylester (3 · 15 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft. Verdampfen der Essigsäureethylesterextrakte lieferte die Titelverbindung (0,675 g, 90%) direkt als ein weißlicher Feststoff: Fp., 164, 0-166, 0ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub0;BrF&sub3;N&sub2;O&sub3;S: C, 32,02; H, 2,69; N, 7,47. Gefunden: C, 32,18; H, 2,67; N, 7,30.
- Zu einer gerührten Lösung von 4-Methylaminosulfonylmethylanilin (M. D. Dowle, et al. Europäische Patentanmeldung EP 225726) (0,40 g, 2,00 mMol) in Methanol (10 ml) wurde tropfenweise bei 0ºC Brom (0,113 ml, 2,19 mMol, 1,1 Äquiv.) gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde dann 30 Minuten bei 25ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wurde in einer gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung (10 ml) angeordnet. Dieses wässrige Gemisch wurde mit Essigsäureethylester (3 · 15 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Kieselgel (ungefähr 50 g) und Elution mit 40% Essigsäureethylester in Hexanen säulenchromatographiert unter Bereitstellung der Titelverbindung (0,145 g, 26%) als ein weißer Feststoff: Fp., 1.04,0-107,0ºC. Analyse berechnet für C&sub8;H&sub1;&sub1;BrN&sub2;O&sub2;S: C, 34,42; H, 3,97; N, 10,04. Gefunden: C, 34,66; H, 3,96; N, 9,96.
- Zu einer gerührten Lösung von 3-(N-Benzyloxycarbonylpyrrolidin-2-yl)-2-propensäure-(R)-ethylester (3,03 g, 10,00 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (75 ml) wurde unter Stickstoff bei -78ºC tropfenweise eine Diisobutylaluminiumhydrid-Lösung (1,0 M in Hexanen, 12,0 ml, 22,0 mMol, 2,0 Äquiv.) gegeben. Die erhaltene Lösung wurde unter Stickstoff 30 Minuten bei -78ºC gerührt. Die Reaktionslösung wurde anschließend auf Raumtemperatur im Verlauf von 2 Stunden erwärmen lassen. Eine gesättigte Lösung von Natriumhydrogencatbonat (50 ml) wurde zugesetzt, und das wässrige Gemisch wurde mit Essigsäureethylester (3 · 50 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft. Säulenchromatographie des Rückstands mit Diethylether/Hexanen [1 : 1] lieferte die Titelverbindung (0,836 g, 32%) als ein klares, farbloses Öl: ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 7,40-7,25 (m, 5H), 5,75-5,53 (m, 2H), 5,20-5,00 (m, 2H), 4,38 (br m, 1H), 4,06 (br d, J = 13,7 Hz, 2H), 3,45 (br t, J = 7,0 Hz, 1H), 2,03- 1,68 (m, 4H); [α]²&sup5; = +34 (MeOH, c = 1,0); HRMS: berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub9;NO&sub3; 261, 1365, gefunden 261, 1356.
- Zu einer gerührten Lösung von (R)-N-Carbobenzyloxypyrrolidin- 2-carboxaldehyd (1,17 g, 5,00 mMol) [S. Kiyooka, et al., J. Ort Chem., 5409 (1989) und Y. Hamada, et al., Chem. Pharm. Bull., 1921 (1982)] in wasserfreiem Teaxahydrofuran wurde bei -78ºC (Carbethoxymethylen)triphenylphosphoran (2,09 g, 6,00 mMol, 1,2 Aquiv.) portionsweise als ein Feststoff gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoff 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wurde unter Verwendung von Kieselgel (ungefähr 1.00 g) und Elution mit 20%igem Diethylether in Hexanen säulenchromatographiert unter Bereitstellung der Titelverbindung (1,26 g, 83%) als ein klares, farbloses Öl: ¹H NMR (CDCl&sub3;-d&sub6;) δ 7,34-7,25 (m, 5H), 6,89-6,76 (m, 1H), 5,88-5, 74 (m, 1H), 5,18-5,05 (m, 2H), 4,60-4,43 (m, 1H), 4,17 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,55-3,40 (m, 2H), 2,11-2,00 (m, 1H), 1,90-1,75 (m, 3H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H); ¹³C NMR (CDCl&sub3;) [Anmerkung: aufgrund der langsamen Stickstoffinversion sind zwei Konformere der Produkte durch NMR Spectroskopie zu sehen.]
- δ 166,3, 154,7, 147,9, 147,4, 136,6, 128,4, 127,9, 120,9, 66,9, 65,8, 60,4, 58,1, 57,7, 46,8, 46,6 31,6, 30,8, 23,6, 22,8, 22,6, 15,3, 14,2; [α]²&sup5; = +61º (CH&sub3;OH, c = 1).
- Das vorher in dieser Anmeldung unter Bezugnahme auf Markowitz et al., J. Neurosci., 7 (12), 4129-4136 (1987) und in Lee, et al., Brain Research, 626, 303-305 (1993) beschriebene Verfahren wurde an (R)-5-(Methylaminosulfonylmethyl)-3-(N- methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indol und (R)-5-(Methylaminosulfonylmethyl)-3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indol ausgeführt. Die Ergebnisse für (R)-5-(Methylaminosulfonylmethyl)-3-(N- methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indol waren ein ED&sub5;&sub0; = 1,66 mMol/kg. Die Ergebnisse für (R)-5-(Methylaminosulfonylmethyl)- 3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indol war ein ED&sub5;&sub0; = 0,09 mMol/kg.
Claims (9)
1. Pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen, parenteralen,
bukkalen oder rektalen Verabreichung, umfassend eine Menge an
(R)-5-(Methylaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indol oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz
davon im Bereich von 0,1 ug bis 0,09 mg und einen
pharmazeutisch verträglichen Träger.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen, parenteralen,
bukkalen oder rektalen Verabreichung, umfassend eine Menge an
(R)-5-(Methylaminosulfonylmethyl)-3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-
1H-indol oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon im
Bereich von 0,01 ug bis 0,09 mg und einen pharmazeutisch
verträglichen Träger.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Menge im Bereich
von 0,5 ug bis 0,09 mg liegt.
4. Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei die Menge im Bereich
von 0,5 ug bis 0,09 mg liegt.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der
vorangehenden Ansprüche, die in Form einer Tablette, einer Kapsel, eines
Suppositoriums, eines Retentionsklistiers oder einer
Dosierungseinheit zur Injektion vorliegt.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Aerosolverabreichung,
umfassend eine Menge an (R)-5-(Methylaminosulfonylmethyl)-3-
(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indol oder
(R)-5-(Methylaminosulfonylmethyl)-3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indol oder
einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon im Bereich von
0,01 ug bis 19 ug pro abgemessene Dosis und einen
pharmazeutisch verträglichen Träger.
7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei die Menge im Bereich
von 0,05 ug bis 19 ug liegt.
8. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der
vorangehenden Ansprüche zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Behandlung eines Zustands, ausgewählt aus Hypertension, Depression,
Beklemmung, Essstörungen, Fettsucht, Drogenmissbrauch,
Klusterkopfschmerz, Migräne, Schmerz und chronischem paroxysmalem
halbseitigem Kopfschmerz und Kopfschmerz, verbunden mit
vaskulären Störungen.
9. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1
bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer
Störung, die durch mangelhafte serotonerge Neutrotransmission
entsteht.
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