DE69428783T2

DE69428783T2 - Quinolin-derivate

Info

Publication number: DE69428783T2
Application number: DE69428783T
Authority: DE
Inventors: Hiroshi Fujiwara; Takashi Ikuta; Yoshio Kaku; Tomio Kimura; Eiji Okanari; Hitoshi Ueno
Original assignee: Ube Industries Ltd
Current assignee: Ube Corp
Priority date: 1993-02-16
Filing date: 1994-02-16
Publication date: 2002-07-18
Anticipated expiration: 2014-02-17
Also published as: CN1117730A; EP0685478A1; AU674569B2; WO1994019345A1; EP0685478A4; DE69428783D1; KR960701044A; TW263507B; CA2156177A1; CA2156177C; ATE207486T1; EP0685478B1; AU6044794A; CN1046279C; US5591752A; KR100228643B1

Description

Technisches Gebiet

Diese Erfindung bezieht sich auf ein Chinolinderivat und ein Salz davon, die eine antagonistische Thromboxan A&sub2; Wirkung, eine enzymhemmende, synthetisierende Thromboxan A&sub2; Wirkung usw. haben sowie eine antagonistische Leukotriene D&sub4; Wirkung haben und die als ein antiallergisches Arzneimittel und als ein antientzündbares Arzneimittel nützlich sind.

Stand der Technik

Als eine Verbindung, die eine antagonistische Leukotriene D&sub4; Wirkung wie im Fall der vorliegenden Erfindung hat und eine Struktur aufweist, die ähnlich derjenigen der Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung ist, wurden bsp. bekannt 5-[3- [3-(2-Chinolinylmethoxy)phenoxy]propyl]-1H-tetrazol (RG7152; J. Med. Chem. 1990, 33, 1186), 5-[[2-[[4-2-(Chinolinylmethoxy)phenoxy]methyl]phenyl]methyl]- 1H-tetrazol (RG12525; J. Med. Chem. 1990, 33, 1194), etc.
Die US-A-4,396,550 (Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd.) beschreibt neue Dibenz- [b,e]oxepinderivate, die als Sposmolysante, Antihistamine und als antiasthmatische Mittel nützlich sind.
Die US-A-5,010,087 beschreibt Dibenz[b,e]oxepinderivate mit einer antagonisierenden TXA&sub2; Aktivität. Die Verbindungen sind bei ischämischen und zerebralen Durchblutungskrankheiten nützlich. Ähnliche Verbindungen sind in der verwandten US Veröffentlichung US-A-5,010,087 beschrieben. Auch diese beiden Patente gehen zurück auf die Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd.
Die EP-A-0404440 (Pfizer, Inc.) beschreibt substituierte Sulphonamide und verwandte Verbindungen, die bei der Behandlung von Asthma, Arthritis und verwandten Krankheiten nützlich sind. Die Verbindungen wirken als Antagonisten von Leukotriene D&sub4;.

Beschreibung der Erfindung

Die vorliegenden Erfinder haben über viele Jahre geforscht, um eine Verbindung zu entwickeln, die eine starke antagonistische Leukotriene D&sub4; Wirkung hat sowie eine antagonistische Thromboxan A&sub2; Wirkung, eine enzymhemmende, synthetisierende Thromboxan A&sub2; Wirkung, usw. und weiterhin eine antagonistische Leukotriene D&sub4; Wirkung, sodaß sie als ein antiallergisches Arzneimittel und ein antientzündbares Arzneimittel klinisch nützlich sein kann, und sie haben folglich ein neues Chinolinderivat gefunden, das ein Dihydrodibenzoxepinskelett in einem Molekühl aufweist und diese Zielsetzung befriedigt hat, um damit die vorliegende Erfindung zu erhalten.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Chinolinderivat, dargestellt durch die Formel (I)
worin R¹ eine Gruppe darstellt, ausgewählt unter einem Halogenatom, einer C&sub1; bis C&sub4; Alkylgruppe, einer C&sub1; bis C&sub4; Alkoxygruppe, einer Halogen-C&sub1; bis C&sub4; Alkoxygruppe, einer C&sub1; bis C&sub4; Alkylthiogruppe; m den Wert 0 oder eine Ganzzahl von 1 bis 4 darstellt und wenn m = 2 bis 4 ist, dann können die R¹ verschieden voneinander sein;
R² eine Gruppe darstellt, ausgewählt unter einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Cyangruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Tetrazol-5-yl Gruppe, einer C&sub1; bis C&sub4; Alkylgruppe, einer C&sub1; bis C&sub4; Alkoxygruppe, einer C&sub1; bis C&sub4; Alkylthiogruppe, die ersetzt sein kann durch eine Carboxylgruppe, und einer C&sub1; bis C&sub1;&sub0; Alkanyl- C&sub1; bis C&sub4; Alkylgruppe; n den Wert 0 oder eine Ganzzahl 1 darstellt; X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Formel von =CH - oder eine Formel von = N-O- darstellt;
Y eine gerade oder verzweigte C&sub1; bis C&sub4; Alkylengruppe darstellt;
Z eine Carboxylgruppe darstellt, die geschützt sein kann durch eine C&sub1; bis C&sub4; Alkylgruppe; eine Tetrazol-5-yl Gruppe; eine (Tetrazol-5-yl) Aminocarbonylgruppe; eine (Tetrazol-5-yl) Carbonylaminogruppe; eine Formel von -NH-SO&sub2;-R3a, wobei R3a eine Phenylgruppe ist, die ersetzt sein kann durch eine Tetrazol-5-yl Gruppe, eine Carboxygruppe oder eine Cyangruppe; oder eine Formel von -CO-NH-SO&sub2;- R3b, wobei R3b eine Phenylgruppe ist, die durch eine C&sub1; bis C&sub4; Alkylgruppe ersetzt sein kann;
p den Wert 0 oder 1 darstellt; und
eine einzige Bindung oder eine Doppelbindung darstellt, oder ein Salz davon.
Hinsichtlich R¹ als das Halogenatom können Fluor, Chlor, Brom und Jod erwähnt werden; die C&sub1; bis C&sub4; Alkylgruppe können Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Buthyl, Isobutyl, sec-Butyl und t-Butyl sein; die Halogen-C&sub1; bis C&sub4; Alkylgruppe können Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Trichlormethyl, 2-Fluorethyl, 2-Chlorethyl, 2-Bromethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Fluorpropyl, 3-Fluorpropyl, 3-Chlorpropyl, 3-Brompropyl, 3-Jodpropyl, 4-Fluorbutyl, 4-Chlorbutyl, 4-Brombutyl und 4-Jodbutyl sein; die C&sub1; bis C&sub4; Alkoxygruppe können Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy und t-Butoxy sein; die Halogen C&sub1; bis C&sub4; Alkoxygruppe können Fluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, 2-Fluorethoxy, 2-Chlorethoxy, 2-Bromethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, 2-Fluorpropoxy, 3-Fluorpropoxy, 3-Chlorpropoxy, 3-Brompropoxy, 3-Jodpropoxy, 4-Fluorbutoxy, 4-Chlorbutoxy, 4-Brombutoxy und 4-Jodbutoxy sein; die C&sub1; bis C&sub4; Akylthiogruppe können Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, sec-Butylthio und t-Butylthio sein.
Als R¹ in der Formel (I) werden insbesondere bevorzugt Fluor, Chlor, Brom, Jod, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Fluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, 2-Fluorethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Methylthio, Ethylthio und Propylthio. Weiterhin werden bei der vorliegenden Erfindung am meisten bevorzugt Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und 2,2,2-Trifluorethoxy. m ist bevorzugt 0, 1 oder 2, insbesondere bevorzugt 1 oder 2.
Bei der vorstehenden Formel (I) ist der Substituent R² eine Gruppe, ausgewählt unter a) einem Halogenatom, b) einer Hydroxlgruppe, c) einer Cyangruppe, d) einer Carbamoylgruppe, e) einer Tetrazol-5yl Gruppe, f) einer C&sub1; bis C&sub4; Alkylgruppe oder einer C&sub1; bis C&sub4; Alkoxygruppe oder einer C&sub1; bis C&sub4; Alkylthiogruppe, die substituiert sein kann durch eine Carboxygruppe, und g) einer C&sub1; bis C&sub1;&sub0; Alkanoyl- C&sub1; bis C&sub4; Alkylgruppe.
Hinsichtlich R² als das Halogenatom können erwähnt werden Fluor, Chlor, Brom und Jod; die C&sub1; bis C&sub4; Alkylgruppe kann Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und t-Butyl sein; die C&sub1; bis C&sub4; Alkoxygruppe kann Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy und t-Butoxy sein; und die C&sub1; bis C&sub4; Alkylthiogruppe kann Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, sec-Butylthio und t-Butylthio sein.
Bezüglich R² kann die durch Carboxy substituierte C&sub1; bis C&sub4; Alkylgruppe eine Carboxy C&sub1; bis C&sub4; Alkylgruppe sein, wie bsp. Carboxymethyl, 1-Carboxyethyl, 2-Carboxyethyl, 3-Carboxypropyl, 2-Carboxypropyl, 2-Carboxyisopropyl, 4-Carboxybuthyl und 3-Carboxybutyl; die C&sub1; bis C&sub4; Alkylgruppe, substituiert durch Carboxy, kann Carboxymethoxy, 1-Carboxyethoxy, 2-Carboxyethoxy, 3-Carboxypropoxy, 2-Carboxypropoxy, 2-Carboxyisopropoxy, 4-Carboxybuthoxy und 3-Carboxybutoxy sein; und die C&sub1; bis C&sub4; Alkylthiogruppe, substituiert durch Carboxy, kann sein Carboxymethylthio, 1-Carboxyethylthio, 2-Carboxyethylthio, 3- Carboxypropylthio, 2-Carboxypropylthio, 2-Carboxyisopropylthio, 4- Carboxybutylthio und 3-Carboxybutylthio.
Bezüglich R² kann die Tetrazol-5-yl C&sub1; bis C&sub4; Alkylgruppe (Tetrazol-5-yl)methyl, 1-(Tetrazol-5-yl)ethyl, 2-(Tetrazol-5-yl)ethyl, 3-(Tetrazol-5-yl)propyl, 2-(Tetrazol- 5-yl)propyl, 2-(Tetrazol-5-yl)isopropyl, 4-(Tetrazol-5-yl)butyl und 3-(Tetrazol- 5-yl)butyl sein; die Tetrazol-5-yl C&sub1; bis C&sub4; Alkoxygruppe kann sein (Tetrazol- 5-yl)methxy, 1-(Tetrazol-5-yl)ethoxy, 2-(Tetrazol-5-yl)ethoxy, 3-(Tetrazol-5-yl)- propoxy, 2-(Tetrazol-5-yl)propoxy, 2-(Tetrazol-5-yl)isopropoxy, 4-(Tetrazol- 5-yl)butoxy und 3-(Tetrazol-5-yl)butoxy; und die Tetrazol-5-yl C&sub1; bis C&sub4; Alkylthiogruppe kann sein (Tetrazol-5-yl)methylthio, 1-(Tetrazol-5-yl)ethylthio, 2-(Tetrazol- 5-yl)ethylthio, 3-(Tetrazol-5-yl)propylthio, 2-(Tetrazol-5-yl)propylthio, 2-(Tetrazol-5- yl)iospropylthio, 4-(Tetrazol-5-yl)butylthio und 3-(Tetrazol-5-yl)butylthio.
Weiterhin kann hinsichtlich R² die C&sub1; bis C&sub1;&sub0; Alkanoyl- C&sub1; bis C&sub4; Alkylgruppe Formylmethyl, Acetylmethyl, Propanoylmethyl, Butanoylmethyl, Pentanoylmethyl, Hexanoylmethyl, Heptanoylmethyl, Octanoylmethyl, Nonanoylmethyl, Decanoylmethyl, 2-Formylethyl, 2-Acetylethyl, 2-Propanoylethyl, 2-Butanoylethyl, 2-Pentanoylethyl, 2-Hexanoylethyl, 2-Heptanoylethyl, 2-Octanoylethyl, 2-Nonanoylethyl, 2-Decanoylethyl, 3-Acetylpropyl und 4-Acetylbutyl sein.
Bezüglich R² in der Formel (I) sind besonders bevorzugt Nitro, Cyan, Carbamoyl, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Carboxy, Tetrazol-5-yl, Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl, 3-Carboxypropyl, 4-Carboxybutyi, Carboxymethoxy, 2-Carboxyethoxy, 3- Carboxypropoxy, 4-Carboxybutoxy, Carboxymethylthio, 2-Carboxyethylthio, 3- Carboxypropylthio, 4-Carboxybutylthio, (Tetrazol-5-yl)methyl, 2-(Tetrazol-5-yl)- ethyl, 3-(Tetrazol-5-yl)propyl, 4-(Tetrazol-5-yl)butyl, (Tetrazol-5-yl)methoxy, 2- (Tetrazol-5-yl)ethoxy, 3-(Tetrazol-5-yl)propoxy, 4-(Tetrazol-5-yl)butoxy, (Tetrazol-5-yl)methylthio, 2(Tetrazol-5-yl)ethylthio, 3-(Tetrazol-5-yl)propylthio, 4-(Tetrazol-5-yl)butylthio, Acetylmethyl, Propanoylmethyl, 2-Acetylethyl, 2-Propanoylethyl und 3-Acetylpropyl.
Bei der vorliegenden Erfindung werden weiterhin hinsichtlich R² in der Formel (I) am meisten bevorzugt Cyan, Carbamoyl, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Methylthio, Ethylthio, Carboxy, Tetrazol-5-yl, Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl, Carboxymethoxy, 2-Carboxyethoxy, Carboxymethylthio, 2-Carboxyethylthio, (Tetrazol-5-yl)methyl, 2-(Tetrazol-5-yl)ethyl, (Tetrazol-5-yl)methoxy, 2-(Tetrazol-5-yl)ethoxy, (Tetrazol-5-yl)methylthio, 2-(Tetrazol-5-yl)ethylthio, 2-Acetylethyl und 2-Propanoylethyl. n ist vorzugsweise 0, 1 oder 2, insbesondere bevorzugt 0 oder 1.
Am meisten wird eine Kombination bevorzugt, bei welcher R¹ Chlor oder Fluor ist, m der Wert 1 oder 2 ist und n de Wert 0 oder 1 ist.
Bei der vorstehenden Formel (I) ist X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Formel von =CH- oder eine Formel von =N-O-. Bei der vorliegenden Erfindung wird als X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Formel von =CH- bevorzugt und weiterhin wird am meisten ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bevorzugt.
Bei der Formel (I) ist die Bindung zwischen dem Dihydrodibenzoxepinskelett (11- Position), welches ein Hauptskelett ist, und X entweder eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung, bevorzugt eine Einfachbindung.
Als die geradlinige Alkylengruppe von Y in der vorstehenden Formel (I) können erwähnt werden eine geradlinige C&sub1; bis C&sub4; Alkylengruppe, wie bsp. Methylen, Ethylen, Trimethylen und Tetramethylen; und als eine verzweigte Alkylengruppe eine verzweigte C&sub1; bis C&sub4; Alkylengruppe, wie bsp. 1-Methylethylen, 2-Methylethylen, 1-Methyltrimehylen, 2-Methyltrimethylen und 3-Methyltrimethylen.
Bei der vorliegenden Erfindung wird am meisten bevorzugt eine geradlinige oder verzweigte C&sub1; bis C3 Alkylengruppe, wie bsp. Methylen, Ethylen, Trimethylen, 1- Methylethylen und 2-Methylethylen.
Bei der vorstehenden Formel (I) ist Z eine Gruppe, die dargestellt ist durch eine Carboxygruppe, geschützt durch eine C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, eine Tetrazol-5-yl Gruppe, eine (Tetrazol-5-yl)amonicarbonylgruppe, eine (Tetrazol-5-yl)carbonylaminogruppe, eine Formel von -NH-SO&sub2;-R3a oder eine Formel von -CO-NH-SO&sub2; -R3b
Bei der vorstehenden Formel (I) stellt R3a eine Phenylgruppe dar, die substituiert sein kann durch Cyan, Carboxy oder Tetrazol-5-yl.
Bei der vorstehenden Formel (I) stellt R3b eine Phenylgruppe dar, die substituiert sein kann durch eine C&sub1; bis C&sub4; Alkylgruppe, und die C, bis C&sub4; Alkylgruppe ist Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl.
Bei der Formel (I) ist Z bevorzugt a) eine Carboxygruppe, b) eine Tetrazol-5-yl Gruppe, c) eine (Tetrazol-5-yl) aminocarbonylgruppe oder d) eine (Tetrazol-5-yl) carbonylaminogruppe, und als die durch e) dargestellte Gruppe eine Formel von -NH-SO&sub2;-R3a, eine Phenylsufonylaminogruppe, die substituiert sein kann durch Carboxy oder (Tetrazol-5-yl) als ein Substituent, wie bsp. Phenylsulfonylamino, 4- Carboxyphenylsulfonylamino und 4-(Tetrazol-5-yl) phenylsulfonylamino, und als die durch f) dargestellte Gruppe eine Formel von -CO-NH-SO&sub2;-R3b, eine Phenylsulfonylaminocarbonylgruppe, die substituiert sein kann durch ein C&sub1; bis C&sub4; Alkyl als ein Substituent, wie bsp. Phenylsulfonylaminocarbonyl, und eine 2, 3 oder 4- Methylphenylsulfonylaminocarbonylgruppe.
Als Z werden in der Formel (I) besonders bevorzugt Carboxy, Tetrazol-5-yl, Phenylsulfonylamino, 4-Carboxypheylsuflonylamino, 4-(Tetrazol-5-yl)phenylsulfonylamino, Phenylsulfonylaminocarbonyl und die 2-Methylphenylsulfonylaminocarbonylgruppe.
Bei der vorstehenden Formel (I) weist p vorzugsweise den Wert 0 oder 1 auf insbesondere den Wert 1.
Am meisten bevorzugt ist weiterhin eine Kombination, bei welcher X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom, Y ein C&sub1; bis C&sub3; Alkylen, p der Wert 1 und Z Carboxy oder Tetrazol-5-yl ist.
Wenn bei der Verbindung mit der vorstehenden Formel (I) wenigstens eines der beiden R² und Z eine Gruppe ist, die eine Carboxygruppe enthält, dann kann der Wasserstoff der Carboxygruppe (-COOH) durch eine Schutzgruppe geschützt sein (bsp. eine substituierte oder nicht substituierte C&sub1; bis C&sub4; Alkylgruppe). Als eine solche Schutzgruppe können eine Gruppe erwähnt werden, die einfach in eine Carboxygruppe in vivo umgewandelt werden kann, wie bsp. eine C&sub1; bis C&sub4; Alkylgruppe, wie bsp. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und Isobutyl; eine Aryl C&sub1; bis C&sub4; Alkylgruppe, wie bsp. Benzyl und Phenylethyl; eine C&sub1; bis C&sub4; Alkanoyloxy C&sub1; bis C&sub4; Alkylgruppe, wie bsp. Acetoxymethyl und Pivaloxymethyl; eine C&sub1; bis C&sub4; Alkoxycarbonyloxy C&sub1; bis C&sub4; Alkylgruppe, wie bsp. 1-(Ethoxycarbonyloxy)ethyl und 1-(Isorpropoxycarbonyloxy)ethyl; eine N, N-di-substituierte Aminocarbonyl C&sub1; bis C&sub4; Alkylgruppe, wie bsp. eine N,N-Dimethylaminocaronylmethylgruppe; eine N,Ndi-substituierte Amino C&sub1; bis C&sub4; Alkylgruppe, wie bsp. eine N,N-Dimethylaminoethylgruppe oder eine (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylgruppe, usw..
Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung kann falls erforderlich in ein pharmazeutisch verträgliches Salz umgewandelt werden. Als ein solches Salz können erwähnt werden ein Säurezusatzsalz einer Mineralsäure, wie bsp. Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat und Phosphat; ein Säurezusatzsalz einer organischen Säure, wie bsp. Methanlsulfonat, Ethansulfonat, Benzensulfonat, p-Toluensulfonat, Oxalat, Maleat, Fumarat, Tartrat und Citrat; oder ein Metallsalz einer Carboxylsäure, wie bsp. ein Natriumsalz, ein Kaliumsalz, ein Calciumsalz, ein Magnesiumsalz, ein Mangansalz, ein Eisensalz und ein Aluminiumsalz.
Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung kann als ein Hydrat existieren.
Nachfolgend sind Beispiele der Verbindung der vorliegenden Erfindung in der Tabelle 1 bis Tabelle 18 angegeben. Bei den chemischen Formeln, die in den vorstehenden Tabellen angegeben sind, haben R¹, R², X, Y, Z, m, n und p dieselben Bedeutungen wie vorstehend beschrieben. In diesen Tabellen hat bsp. in der Spalte (R¹)m oder (R2)n, die Angabe H die Bedeutung, daß m oder n den Wert 0 annimmt und wenn 7 -C1 angegeben ist, dann ergibt sich dabei die Bedeutung, daß m oder n der Wert 1 ist und die 7 -Position substituiert ist durch ein Chloratom. Die in diesen Tabellen erwähnte Angabe "Tet" ist eine Abkürzung für eine Tetrazol-5-yl Gruppe. In der vorliegenden Beschreibung stellt eine "Tetrazol-5-yl Gruppe" die beiden Tautomere wie nachfolgend gezeigt dar. Tabelle 1 Tabelle 2 Tabelle 3 Tabelle 4 Tabelle 5 Tabelle 6 Tabelle 7 Tabelle 8 Tabelle 9 Tabelle 10 Tabelle 11 Tabelle 12 Tabelle 13 Tabelle 14 Tabelle 15 Tabelle 16 Tabelle 17 Tabelle 18
Die durch die Formel (I} dargestellte Verbindung der vorliegenden Erfindung kann bsp. durch die nachfolgend wiedergegebenen Reaktionsrouten A, B, C, D, E, F oder G synthetisiert werden. [Reaktionsroute A]
R&sup4;; H (Ia)
R&sup4;; niederes Alkyl (Ib) [Reaktionsroute B] [Reaktionsroute C] [Reaktionsroute D] [Reaktionsroute E] [Reaktionsroute F] [Reaktionsroute G]
In den chemischen Formeln, die in den vorstehenden Reaktionsrouten beschrieben sind, haben R², R³, X, Y, n und p dieselben Bedeutungen wie oben beschrieben, und Q stellt eine Gruppe gemäß der folgenden Formel dar:
(R¹ und m haben die gleichen Bedeutungen wie vorstehend beschrieben), R&sup4; stellt ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1; bis C&sub4; Alkylgruppe dar, R&sup5; stellt eine C&sub1; bis C&sub4; Alkylgruppe dar, Hal ist eine Abkürzung für ein Halogenatom, wie bsp. Chlor, Brom, Jod, usw., und Z' stellt die gleiche Carboxygruppe dar, nämlich die Tetrazol-5-yl Gruppe, die (Tetrazol-5-yl)aminocarbonyl Gruppe, die (Tetrazol-5-yl)carbonylaminogruppe, die Formel von -NH-CO-R³, die Formel von -NH-SO&sub2;-R³ oder die Formel von -CO-NH-SO&sub2;-R³ (R³ hat die gleiche Bedeutung wie vorstehend beschrieben) wie oben beschrieben in Bezug auf Z, oder eine Formel von -CO-OR&sup6; (R&sup6; stellt eine C&sub1; bis C&sub4; Alkylgruppe dar).
In der Stufe 1 der Reaktionsroute A wird die Verbindung (III) synthetisiert durch eine Reaktion der Verbindung (II) und einer 1- bis 10-fachen Molarmenge, bevorzugt einer 1- bis 2-fachen Molarmenge, von Thionylchlorid in einem Lösungsmittel oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels.
Das zu verwendende Lösungsmittel ist nicht besonders beschränkt, solange es gegenüber dieser Reaktion inert ist, und es können bsp. erwähnt werden halogenisierte Kohlenwasserstoffe, wie bsp. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, usw.; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie bsp. Benzen, Toluen, usw.; und aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie bsp. Hexan, Cyclohexan, Heptan, usw..
Die Reaktionstemperatur ist 0 bis 100ºC, vorzugsweise in dem Bereich von 0 bis 30ºC. Die Reaktionszeit verändert sich in Abhängigkeit von den vorstehenden weiteren Bedingungen, jedoch ist sie generell 5 Minuten bis 10 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 5 Stunden.
In der Stufe 2 wird die Verbindung (Ia) oder die Verbindung (Ib) synthetisiert durch eine Reaktion der Verbindung (III) und einer 1- bis 10-fachen Molarmenge, vorzugsweise einer 1- bis 5-fachen Molarmenge, der Verbindung (IV) in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base.
Das zu verwendende Lösungsmittel bei der vorstehenden Reaktion ist nicht besonders beschränkt, solange es gegenüber dieser Reaktion inert ist, und es können bsp. bevorzugt werden ein aprotonisches polares Lösungsmittel, wie bsp. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, usw.; halogenisierte Kohlenwasserstoffe, wie bsp. Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan, usw.; Ketone, wie bsp. Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon, usw.; Nitrile, wie bsp. Acetonitril, usw.; Ester, wie bsp. Ethylacetat, usw.; und Ether, wie bsp. Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, usw.. Als das vorstehende Lösungsmittel werden halogenisierte Kohlenwasserstoffe, Ketone oder Ether bevorzugt.
Als die in der vorstehenden Stufe 2 verwendete Base können bsp. erwähnt werden ein Alkalimetallhydrid, wie bsp. Natriumhydrid, Lithiumhydrid, usw.; Alkalimetallamide, wie bsp. Natriumamid, usw.; Amine, wie bsp. Triethylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, Picolin, Futidin, 4-Dimethylaminopyridin, usw.; und ein Alkalimetallcarbonat, wie bsp. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, usw.. Als die vorstehende Base werden die vorerwähnten Amine bevorzugt. Die Menge der zu verwendenden Base ist generell eine 1- bis 20-fache Molarmenge, vorzugsweise eine 1- bis 10-fache Molarmenge, auf der Basis der Verbindung (III).
Die Reaktionstemperatur ist 0 bis 150ºC, vorzugsweise in dem Bereich 0 bis 100ºC. Die Reaktionszeit verändert sich in Abhängigkeit von den vorstehenden weiteren Bedingungen, jedoch ist sie generell 5 Minuten bis 10 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 5 Stunden.
Die Verbindung (I) wird ebenfalls synthetisiert durch eine Hydrolisierung der Verbindung (Ib) unter sauren oder alkalischen Bedingungen gemäß einem herkömmlichen Vorgehen.
In der Stufe 3 wird die Verbindung (Ia) oder die Verbindung (Ib) synthetisiert durch eine Reaktion der Verbindung (II) und einer 1- bis 5-fachen Molarmenge, vorzugsweise einer 1- bis 2-fachen Molarmenge, der Verbindung (IVa) in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators (einem Dehydratisierungsmittel).
Das in der Stufe 3 zu verwendende Lösungsmittel ist nicht besonders beschränkt, solange es gegenüber dieser Reaktion inert ist, und es können bsp. erwähnt werden halogenisierte Kohlenwasserstoffe, wie bsp. Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan, usw.; Alkohole, wie bsp. Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, usw.; ein aprotonisches polares Lösungsmittel, wie bsp. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, usw.; und Ether, wie bsp. Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, usw..
Als das vorerwähnte Lösungsmittel werden die vorstehenden halogenisierten Kohlenwasserstoffe bevorzugt.
Als der Katalysator, der in der Stufe 3 zu verwenden ist, können bsp. erwähnt werden Mineralsäuren, wie bsp. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, usw.; organische Säuren, wie bsp. Methansulfonsäure, Trifluoressigsäure, usw.; und Lewissäuren, wie bsp. ein Bortrifluorid-Diethylether-Komplexes, Aluminiumchlorid, usw.. Die Menge des zu verwendenden Katalysators ist generell eine 1- bis 100- fache Molarmenge, vorzugsweise eine 1- bis 50-fache Molarmenge, auf der Basis der Verbindung (II).
Die Reaktionstemperatur ist 0 bis 100ºC, vorzugsweise in dem Bereich 0 bis 30ºC. Die Reaktionszeit ist veränderlich in Abhängigkeit von den vorstehenden weiteren Bedingungen, jedoch ist sie generell 5 Minuten bis 10 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 5 Stunden.
In der Stufe 4 der Reaktionsroute B wird die Reaktion, bei welcher die Verbindung (VI) aus der Verbindung (III) und der Verbindung (V) erhalten wird, unter den gleichen Reaktionsbedingungen durchgeführt wie beschrieben in der Stufe 2 der Reaktionsroute A.
In der Stufe 5 wird die Verbindung (Ic) durch eine Reaktion der Verbindung (VI) und einer 1- bis 10-fachen Molarmenge, vorzugsweise einer 1- bis 5-fachen Molarmenge, der Azidverbindung in einem Lösungsmittel synthetisiert.
Als die in der Stufe 5 verwendete Azidverbindung können bsp. erwähnt werden Alkalimetallazide, wie bsp. Natriumazid, Kaliumazid, Lithiumazid, usw. alkalische Erdmetallazide, wie bsp. Calziumazid, Magnesiumazid, usw.; und organische Zinnazide, wie bsp. Tri(butyl) zinnazid, Triphenylzinnazid, usw.. Bei dieser Reaktion kann die Azidverbindung allein verwendet werden oder kann in Kombination verwendet werden mit bsp. Lewissäuren, wie bsp. Aluminiumchlorid, Zinnchlorid, Zinkchlorid, Titanchlorid, einem Bortrifluorid-Diethylether-Komplex, usw.; Ammoniumsalzen, wie bsp. Ammoniumchlorid, Tetramethylammoniumchlorid, usw.; Sulfonsäuren, wie bsp. Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, usw.; alkalischen Metallchloriden, wie bsp. Lithiumchlorid, usw.; oder Aminsalzen, wie bsp. Triethylaminhydrochlorid, usw..
Das in der Stufe 5 verwendete Lösungsmittel ist nicht besonders beschränkt, solange es bzgl. dieser Reaktion inert ist, und es können bsp. erwähnt werden ein aprotonisches polares Lösungsmittel, wie bsp. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N- Methylpyrrolidon, Dimethylacetamid, usw.; Ether, wie bsp. Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Diethoxyethan, Dioxan, usw.; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie bsp. Benzen, Toluen, Xylen, usw.; und aliphatische Kohlenwasserstoffe wie bsp. Hexan, Petroleumether, usw..
Die Reaktionstemperatur ist 0 bis 200ºC, vorzugsweise in dem Bereich von 0 bis 150ºC. Die Reaktionszeit ändert sich in Abhängigkeit von den vorstehenden weiteren Bedingungen, jedoch beträgt sie generell 1 bis 72 Stunden, vorzugsweise 3 bis 48 Stunden.
In der Stufe 6 wird die Reaktion, bei welcher die Verbindung (VI) aus der Verbindung (II) und der Verbindung (Va) erhalten wird, unter den gleichen Reaktionsbedingungen erhalten wie beschrieben in der Stufe 3 der Reaktionsroute A.
In der Stufe 7 wird die Verbindung (VII) durch Unterwerfung eines Reaktionsderivats der Verbindung (Ia), in welcher Z in der Formel (I) eine Carboxygruppe ist, und Ammoniak unter eine Amidbildungsreaktion in einem Lösungsmittel synthetisiert.
Als das Reaktionsderivat der Verbindung (Ia) können bsp. erwähnt werden ein Säurehalid der Verbindung (Ia), wie bsp. ein Säurebromid oder Säurechlorid der Verbindung (Ia); ein aktiviertes Amid der Verbindung (Ia), das erhalten ist aus der Verbindung (Ia) und Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol, usw.; und ein aktiver Ester der Verbindung (Ia), der aus der Verbindung (Ia) und N-Hydroxysuccinsäureimid, N- Hydroxyphtalimid, 2,4,5-Trichlorphenol, 2-Hydroxychinolin, usw. erhalten ist.
Das Säurehalid der Verbindung (Ia), welches ein Reaktionsderivat der Verbindung (Ia) ist, kann in herkömmlicher Art und Weise hergestellt werden, bsp. kann es synthetisiert werden durch eine Reaktion der vorerwähnten Verbindung (Ia) und eines Halids, wie bsp. Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphorpentachlorid in einem inerten Lösungsmittel.
Das aktivierte Amid der Verbindung (Ia), welches ein Reaktionsderivat der Verbindung (Ia) ist, kann ebenfalls in herkömmlicher Art und Weise hergestellt werden. Bsp. kann es im Falle eines Triazolamids der Verbindung (Ia) durch eine Reaktion der vorerwähnten Verbindung (Ia) und 1,1'-Carbonyldiimidazol in einem inerten Lösungsmittel synthetisiert werden.
Der aktive Ester der Verbindung (Ia), die ein Reaktionsderivat der Verbindung (Ia) ist, kann weiterhin ebenfalls in einer herkömmlichen Art und Weise hergestellt werden, bsp. kann sie durch eine Kondensation eines Carboxylsäurederivats, welches durch die vorstehende Verbindung (Ia) dargestellt ist, und Hydroxyverbindungen, wie bsp. N-Hydroxysuccinsäureimid, N-Hydroxyphthalimid, 2,4,5-Trichlorphenol, 2- Hydroxychinolin, etc. synthetisiert werden in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie bsp. Dicyclohexylcarbodiimid, usw. in einem inerten Lösungsmittel.
Das bei der Amidbildungsreaktion des Reaktionsderivats der Verbindung (Ia) und Ammoniak in der Stufe 7 verwendete Lösungsmittel ist nicht besonders beschränkt, solange es gegenüber dieser Reaktion inert ist, und es können bsp. erwähnt werden aromatische Kohlenwasserstoffe, wie bsp. Benzen, Toluen, Xylen, usw.; Ether, wie bsp. Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, usw.; halogenisierte Kohlenwasserstoffe, wie bsp. Methylenchlorid, Chloroform, Dichloroethan, usw.; Alkohole, wie bsp. Methanol, Ethanol, usw.; ein aprotonisches polares Lösungsmittel, wie bsp. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, usw.; und Wasser.
Die Reaktionstemperatur ist -80 bis 150ºC, vorzugsweise in dem Bereich von -50 bis 100ºC. Die Reaktionszeit verändert sich in Abhängigkeit von den vorstehenden weiteren Bedingungen, jedoch beträgt sie generell 5 Minuten bis 20 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 10 Stunden.
In der Stufe 8 wird die Verbindung (VI) durch eine Entwässerung der Verbindung (VII) unter Verwendung eines Entwässerungsmittels in einem Lösungsmittel oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels synthetisiert.
Als zu verwendendes Entwässerungsmittel können bsp. erwähnt werden Phosphorpentaoxid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid, Thionylchlorid, Säureanhydrid, Phosgen, Choroformsäureethylester, Triphenylphosphin, Dicyclohexylcarbodiimid, usw..
Das in der Stufe 8 verwendete Lösungsmittel ist nicht besonders beschränkt, solange es gegenüber dieser Reaktion inert ist, und es können bsp. erwähnt werden halogenisierte Kohlenwasserstoffe, wie bsp. Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, usw.; ein aprotonisches polares Lösungsmittel, wie bsp. Dimethylformamid, usw.; Ether, wie bsp. Tetrahydrofuran, Dioxan, usw.; und Amine, wie bsp. Pyridin, Collidin, Lutidin, usw..
Die Reaktionstemperatur ist 0 bis 250ºC, vorzugsweise in dem Bereich von 0 bis 100ºC. Die Reaktionszeit verändert sich in Abhängigkeit von den vorstehenden weiteren Bedingungen, jedoch beträgt sie generell 5 Minuten bis 10 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 5 Stunden.
In der Stufe 9 der Reaktionsroute C wird die Reaktion, bei welcher die Verbindung (IX) aus der Verbindung (III) und der Verbindung (VIII) erhalten wird, unter den gleichen Reaktionsbedingungen erhalten wie beschrieben in der Stufe 2 der Reaktionsroute A.
In der Stufe 10 wird die Verbindung (Id) durch eine Reaktion der Verbindung (IX) in einer 1- bis 10-fachen Molarmenge, vorzugsweise einer 1- bis 5-fachen Molarmenge, der Verbindung X in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base synthetisiert.
Als das in der Stufe 10 verwendete Lösungsmittel können die gleichen Lösungsmittel erwähnt werden wie beschrieben in der Stufe 2 der Reaktionsroute A, vorzugsweise halogenisierte Kohlenwasserstoffe und ein aprotonisches polares Lösungsmittel.
Als in der Stufe 10 verwendete Base können die gleichen Basen erwähnt werden wie beschrieben in der Stufe 2 der Reaktionsroute A. Die Menge der verwendeten Base ist generell eine 1- bis 10-fache Molarmenge, vorzugsweise ein 1- bis 5-fache Molarmenge, auf der Basis der Verbindung (IX). Bei der Reaktion dieser Stufe 10 kann weiterhin die Reaktion, wenn Amine als Base verwendet werden, auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden.
Die Reaktionstemperatur ist 0 bis 100ºC, vorzugsweise in dem Bereich von 0 bis 50ºC. Die Reaktionszeit verändert sich in Abhängigkeit von den vorstehenden weiteren Bedingungen, jedoch beträgt sie generell 5 Minuten bis 10 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 5 Stunden.
In der Stufe 11 wird die Reaktion, in welcher die Verbindung (Ie) aus der Verbindung (IX) und der Verbindung (XI) erhalten wird, unter den gleichen Reaktionsbedingungen durchgeführt wie beschrieben in der Stufe 10 der Reaktionsroute C mit Ausnahme einer Durchführung der Reaktion bei einer Reaktionstemperatur von -50 bis 100ºC, vorzugsweise in dem Bereich von -20 bis 50ºC.
In der Stufe 12 wird die Reaktion, in welcher die Verbindung (IX) aus der Verbindung (II) und der Verbindung (VIIIa) erhalten wird, unter den gleichen Reaktionsbedingungen durchgeführt wie beschrieben in der Stufe 3 der Reaktionsroute A.
In der Stufe 13 der Reaktionsroute D wird die Verbindung (If) oder die Verbindung (Ig) synthetisiert durch eine Reaktion der Verbindung (Ia) und einer 1- bis 10-fachen Molarmenge, vorzugsweise einer 1- bis 5-fachen Molarmenge, der Verbindung (XII) oder der Verbindung (XIII) in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines Kondensationsmittels.
Das in der Stufe 13 verwendete Lösungsmittel ist nicht besonders beschränkt, solange es gegenüber dieser Reaktion inert ist, und es können bsp. erwähnt werden aromatische Kohlenwasserstoffe, wie bsp. Benzen, Toluen, Xylen, usw.; Ether wie bsp. Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, usw.; halogenisierte Kohlenwasserstoffe, wie bsp. Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan, usw.; ein aprotonisches polares Lösungsmittel, wie bsp. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, usw.; Nitrile, wie bsp. Acetonitril, usw.; und Ester, wie bsp. Ethylacetat, usw.. Als das vorerwähnte Lösungsmittel werden die vorerwähnten halogenisierten Kohlenwasserstoffe und eine aprotonisches polares Lösungsmittel bevorzugt.
Als das in der Stufe 13 verwendete Kondensationsmittel können bsp. erwähnt werden Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimidhydrochlorid, 1,1'-Carbonyldiimidazol, Trialkylphosphit, Ethylpolyphosphat, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Phosphoryldiphenylazid, Diphenylphosphinsäurechlorid, usw..
Die Reaktion in der Stufe 13 wird falls erforderlich in Gegenwart einer Base durchgeführt und als ein Beispiel der Base können bsp. erwähnt werden ein Alkalimetallcarbonat, wie bsp. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat usw.; und Amine, wie bsp. Triethylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, Picolin, Lutidin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methylmorpholin, usw..
Die Reaktionstemperatur ist 0 bis 150ºC, vorzugsweise in dem Bereich von 0 bis 100ºC. Die Reaktionszeit verändert sich in Abhängigkeit von den vorstehenden weiteren Bedingungen, jedoch beträgt sie generell 10 Minuten bis 72 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 48 Stunden.
In der Stufe 14 der Reaktionsroute E wird die Verbindung (XV) synthetisiert durch eine Reaktion der Verbindung (XIV) und einer 1- bis 20-fachen Molarmenge, vorzugsweise einer 1- bis 15-fachen Molarmenge, von Hydroxylaminhydrochlorid in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base.
Das in der Stufe 14 verwendete Lösungsmittel ist nicht besonders beschränkt, solange es gegenüber dieser Reaktion inert ist, und es können bsp. erwähnt werden ein aprotonisches polares Lösungsmittel, wie bsp. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, usw.; und Alkohole, wie bsp. Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, usw..
Als in der Stufe 14 verwendete Base können bsp. erwähnt werden ein Alkalimetallhydroxid, wie bsp. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, usw.; ein Alkalimetallcarbonat, wie bsp. Natriumcarbont, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, usw.; und Amine, wie bsp. Pyridin, Collidin, Lutidin, usw.. Als die vorerwähnte Base werden die vorerwähnten Amine bevorzugt.
Die Reaktionstemperatur ist 20 bis 300ºC, vorzugsweise in dem Bereich von 50 bis 200ºC. Die Reaktionszeit verändert sich in Abhängigkeit von den vorerwähnten weiteren Bedingungen, jedoch beträgt sie generell 15 Minuten bis 72 Stunden, vorzugsweise 1 bis 48 Stunden.
In der Stufe 15 wird die Verbindung (Ih) synthetisiert durch Unterwerfung der Verbindung (XV) und einer 1- bis 10-fachen Molarmenge, vorzugsweise einer 1- bis 5- fachen Molarmenge, der Verbindung (XVI) unter eine Kondensationsreaktion in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base.
Als zu verwendendes Lösungsmittel können die gleichen Lösungsmittel erwähnt werden wie beschrieben in der Stufe 2 der Reaktionsroute A, insbesondere bevorzugt Ketone und ein aprotonisches polares Lösungsmittel.
Als in der Stufe 15 verwendete Base können die gleichen Basen erwähnt werden wie beschrieben in der Stufe 2 der Reaktionsroute A, insbesondere bevorzugt eine Alkalimetallhydrid und ein Alkalimetallcarbonat.
Die verwendete Menge der vorerwähnten Base und die Reaktionsbedingungen wie bsp. die Reaktionstemperatur, Reaktionszeit, usw. sind die gleichen wie beschrieben in der Stufe 2 der Reaktionsroute A.
In der Stufe 16 der Reaktionsroute F wird die Verbindung (Ii) synthetisiert durch eine Reaktion der Verbindung (XVI) und einer 1- bis 10-fachen Molarmenge, vorzugsweise einer 1- bis 5-fachen Molarmenge, eines Anions der Verbindung (XVII) in einem Lösungsmittel.
Das Anion der Verbindung (XVII) wird hergestellt durch eine Behandlung der Verbindung (XVII) mit einer Base. Als Base, die bei der vorerwähnten, ein Anion erzeugenden Reaktion verwendet wird, können bsp. erwähnt werden ein Alkalimetallhydrid, wie bsp. Natriumhydrid, Lithiumhydrid, usw.; Alkalimetallalkoxide, wie bsp. Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-t-butoxid, usw.; Alkyllithiums, wie bsp. Methyllithium, Butyllithium, usw.; und Metallamide, wie bsp. Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, usw.. Besonders bevorzugt wird ein Alkalimetallhydrid.
Das in der Stufe 16 verwendete Lösungsmittel ist nicht besonders beschränkt, solange es gegenüber dieser Reaktion inert ist, und bsp. können erwähnt werden aromatische Kohlenwasserstoffe, wie bsp. Benzen, Toluen, usw.; Ether wie bsp. Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan, Diethoxyethan, usw.; und ein aprotonisches polares Lösungsmittel, wie bsp. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, usw.. Als das vorerwähnte Lösungsmittel werden Ether bevorzugt.
Die Reaktion, bei welcher das Anion der Verbindung (XVII) erzeugt wird, wird vorzugsweise durchgeführt bei -50 bis 100ºC, insbesondere in dem Bereich von -10 bis 50ºC. Weiterhin wird die Reaktion des Anions der Verbindung (XVII), das in der vorstehenden Reaktion erzeugt wird, und der Verbindung (XIV) vorzugsweise durchgeführt bei 0 bis 300ºC, insbesondere in dem Bereich von 50 bis 200ºC. Es wird bevorzugt, daß die Reaktionszeit der Reaktion, in welcher das Anion der Verbindung (XVII) erzeugt wird, 30 Minuten bis 3 Stunden beträgt und daß die Reaktion der Verbindung (XIV) und des Anions der Verbindung (XVII) 30 Minuten bis 48 Stunden beträgt.
In der Stufe 17 wird die Verbindung (Ij) synthetisiert durch Unterwerfung der Verbindung (Ii) unter eine kathalytische Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines Kathalysators.
Das in der Stufe 17 verwendete Lösungsmittel ist nicht besonders beschränkt, solange es gegenüber der Reaktion inert ist, und es können bsp. erwähnt werden Alkohole, wie bsp. Methanol, Ethanol, usw., und Ether, wie bsp. Dioxan, Tetrahydrofuran, usw.. Als das vorerwähnte Lösungsmittel werden die vorerwähnten Alkohole bevorzugt.
Als der in der Stufe 17 verwendete Katalysator können bsp. erwähnt werden Palladiumschwarz, Platinschwarz und Rhodiumschwarz. Der Teildruck des Wasserstoffs bei der Reaktion der Stufe 17 beträgt vorzugsweise 1 bis 10 atmosphärischen Druck, insbesondere 1 bis 3 atmosphärischen Druck.
Die Reaktionstemperatur ist vorzugsweise 0 bis 100ºC, insbesondere in dem Bereich von 20 bis 80ºC. Die Reaktionszeit verändert sich in Abhängigkeit von den vorstehenden weiteren Bedingungen, jedoch beträgt sie generell vorzugsweise 15 Minuten bis 10 Stunden, insbesondere 30 Minuten bis 5 Stunden.
In der Stufe 18 der Reaktionsroute G wird die Reaktion, in welcher die Verbindung (XVIII) aus der Verbindung (II) und Thioessigsäure erhalten wird, unter den gleichen Reaktionsbedingungen durchgeführt wie beschrieben in der Stufe 3 der Reaktionsroute A.
In der Stufe 19 wird die Verbindung (XIX) erhalten durch eine Hydrolisierung der Verbindung (XVIII) unter alkalischen Bedingungen in herkömmlicher Art und Weise.
In der Stufe 20 wird die Reaktion, in welcher die Verbindung (I') aus der Verbindung (XIX) und der Verbindung (XVI) erhalten wird, unter den gleichen Reaktionsbedingungen durchgeführt wie beschrieben in der Stufe 15 der Reaktionsroute E.
Unter den Verbindungen, die durch die Formel (I) dargestellt sind, wird eine Verbindung, bei welcher R² oder Z eine Gruppe ist, die eine Tetrazol-5-yl Gruppe enthält, aus einer entsprechenden Cyanverbindung unter den gleichen Reaktionsbedingungen synthetisiert wie beschrieben in der Stufe 5 der Reaktionsroute B.
Ein Cyangruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Carboxygruppe und eine geschützte Carboxygruppe, die in einem Molekül der Verbindung (I) enthalten ist, werden wechselseitig in herkömmlicher Art und Weise umgewandelt, wie dargestellt durch die folgende Formel:
- CN -CONH&sub2; -COOH -COO-W
(W stellt die vorstehend beschriebene Schutzgruppe dar).
Bei dieser wechselseitigen Umwandlungsreaktion wird die Umwandlung von einer Carboxylsäure (-COOH) zu einem Amid (-CONH&sub2;) und die Umwandlung von dem Amid zu einem Cyan (-CN) in derselben Art und Weise durchgeführt wie beschrieben in der Stufe 7 und in der Stufe 8 der Reaktionsroute B.
Die Verbindungen (IV), (V), (VIII), (X), (XI), (XII), (XIII), (XVI), (XVII) und weitere hilfsweise Startmaterialien, die bei den vorerwähnten Reaktionsrouten A, B, C, D, E, F und G verwendet werden, sind alles bekannte Verbindungen. Weiterhin werden die Verbindungen (II) und (XIV) leicht hergestellt gemäß der nachfolgend angegebenen Reaktionsroute H. [Reaktionsroute H]
(Bei den chemischen Formeln in der vorerwähnten Reaktionsroute haben R², n und Q die gleichen Bedeutungen wie oben beschrieben).
In der Stufe 21 der Reaktionsroute H wird die Reaktion, in welcher die Verbindung (XIV) aus der Verbindung (XX) und der Verbindung (XXI) erhalten wird, unter den gleichen Reaktionsbedingungen durchgeführt wie beschrieben in der Stufe 15 der Reaktionsroute E.
In der Stufe 22 wird die Reduktionsreaktion aus der Verbindung (XIV) zu der Verbindung (II) durch ein bekanntes Verfahren durchgeführt, bsp. ein Verfahren einer Reduktion mit Natriumborhydrid in Ethanol oder Methanol, usw..
Die Verbindung (XX) und die Verbindung (XXI), die in der Reaktionsroute H als Startmaterialien verwendet werden, werden hergestellt durch eine Kombination eines herkömmlichen Vorgehens und eines bekannten veröffentlichten Verfahrens, wie bsp. gemäß den Reaktionsrouten I und J, die nachfolgend dargestellt sind. [Reaktionsroute I]
(In den chemischen Formeln der vorerwähnten Reaktionsroute haben R² und n die gleichen Bedeutungen wie oben beschrieben und "Et" ist eine Abkürzung einer Ethylgruppe.)
(Referenzliteratur 1) Chem. Pharm. Bull., 39, 2564 (1991). [Reaktionsroute J]
(In den chemischen Formeln der vorerwähnten Reaktionsroute haben R¹ und m die gleichen Bedeutungen wie oben beschrieben).
(Referenzliteratur 2) J. Org. Chem., 42, 911 (1977)
(Referenzliteratur 3) Chem. Pharm. Bull., 32, 4914 (1984)
Nach Beendigung der Reaktionen können die gewünschten Verbindungen der betreffenden Reaktionen durch eine Behandlung der Reaktionsgemische in herkömmlicher Art und Weise erhalten werden, und sie können weiterhin falls erforderlich gereinigt werden durch eine allgemein bekannte Reinigungsmaßnahme, wie bsp. eine Rekristallisation, eine Säulenchromatographie, usw.. Die Verbindung der Formel (I) der vorliegenden Erfindung wird weiterhin falls erforderlich in ein gewünschtes Salz gemäß einer herkömmlichen Art und Weise umgewandelt.
In der so hergestellten Verbindung der Formel (I) kann ein optisches Isomeres oder ein geometrisches (cis, trans oder E, Z) Isomeres vorhanden sein. In einem solchen Fall kann ein optisches Isomeres oder ein geometrisches Isomeres einer entsprechenden gewünschten Verbindung falls erwünscht erhalten werden durch eine Durchführung der vorstehenden Reaktion unter Verwendung einer optisch aufgelösten oder getrennten Startverbindung. Ein Gemisch eines optischen Isomeren oder eines geometrischen Isomeren wird gemäß einem allgemein bekannten optischen Auflösungsverfahren oder Trennungsverfahren behandelt, um die betreffende Isomere zu erhalten.
In der Formel (I) werden ein optisches Isomeres, ein geometrisches Isomeres oder ein Gemisch davon alle dargestellt durch eine einzige Formel, jedoch umfaßt die vorliegende Erfindung die betreffenden Isomere und ein Gemisch davon als eine durh den Ablauf bedingte Folge.

Beste Art und Weise für die Durchführung der Erfindung

Im folgenden wird die Erfindung im Detail beschrieben unter Bezugnahme auf Beispiele, jedoch wird dadurch der Schutzumfang der vorliegenden Erfindung nicht beschränkt.

Beispiel 1

11-(2-Carboxyethylthio)-2-(7-chlor-6-fluorchinolin-2-yl)methoxy-6,11- dihydrodibenz[b,e]oxepin:

(Exemplarische Verbindung 262)

Einer Mischlösung aus 8 ml Trifluoressigsäure und 6 ml Methylenchlorid wurde während eines Umrührens unter Eiskühlung 1 g von 2-(7-Chlor-6-fluorchinolin-2- yl)methoxy-11-hydroxy-6,11-dihydrodibenz [b,e]oxepin hinzugefügt, dann wurden 0,25 g von 3-Mercaptopropionsäure zu der Lösung hinzugefügt und wurde das Gemisch unter Eiskühlung für 2 Stunden umgerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden 180 ml Eiswasser dem Gemisch hinzugefügt, wurde das Gemisch auf etwa pH 3 mit einer wässrigen 1N-Natriumhydroxidlösung eingestellt und wurde dann die wässrige Schicht oder Lage mit 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht oder Lage wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und der durch eine Entfernung des Lösungsmittels unter einem reduzierten Druck erhaltene Rest wurde dann aus Ethylacetat rekristallisiert, um 0.63 g der Titelverbindung als ein weißes Pulver zu erhalten.
Schmelzpunkt 180 bis 183ºC
¹H NMR (δ, CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;); 2.42 (2H, t), 2.55 bis 2.75 (2H, m), 4.83 (1H, d), 5.00 (1H, s), 5.28 (2H, s), 6.06 (1H, d), 6.77 (1H, d), 6.83 (1H, dd), 6.95 (1H, d), 7.25 bis 7.35 (4H, m), 7.67 (1H, d), 7.20 (1H, d), 8.14 (1H, d), 8.23 (1H, d), 11.80 bis 12.20 (1H, br. s)

Beispiel 2

11-(2-Carboxyethylthio)-2-(7-chlorchinolin-2-yl)methoxy-6,11-dihydrodibenz [b,e]oxepin:

(Exemplarische Verbindung 182)

2-(7-Chlorchinolin-2-yl)methoxy-11-hydroxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin und 3- Mercaptopropionsäure wurden verwendet und in der gleichen Art und Weise wie im Beispiel 1 reagiert, um die Titelverbindung zu erhalten.
Gelbliches weißes Pulver
Schmelzpunkt 169 bis 172ºC (unzerlegt)
¹H NMR (δ, CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;); 2.43 (2H, t), 2.55 bis 2.70 (2H, m), 4.84 (1H, d), 4.99 (1H, s), 5.31 (2H, s), 6.07 (1H, d), 6.78 (1H, d), 6.84 (1H, dd), 6.95 (1H, d), 7.25 bis 7.35 (4H, m), 7.52 (1H, dd), 7.69 (1H, d), 7.85 (1H, d), 8.05 (1H, s), 8.25 (1H, d)

Beispiel 3

11-(2-Carboxyethylthio)-2-(6-fluorchinolin-2-yl)methoxy-6,11-dihydrodibenz [b,e]oxepin:

(Exemplarische Verbindung 230)

2-(6-Fluorchinolin-2-yl)methoxy-11-hydroxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin und 3- Mercaptopropionsäure wurden verwendet und in der gleichen Art und Weise wie im Beispiel 1 reagiert, um die Titelverbindung zu erhalten.
Weißes Pulver
Schmelzpunkt 167 bis 171ºC
¹H NMR (δ, CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;); 2.42 (2H, t), 2.59 bis 2.71 (2H, m), 4.84 (1H, d), 5.02 (1H, s), 5.30 (2H, s), 6.06 (1H, d), 6.77 (1H, d), 6.85 (1H, dd), 6.97 (1H, d), 7.27 bis 7.35 (4H, m), 7.32 bis 7.51 (4H, m), 7.51 bis 7.55 (2H, m), 7.70 (1H, d), 8.05 (1H, dd), 8.24 (1H, d)

Beispiel 4

11-(2-Carboxyethylthio)-2-(7-fluorchinolin-2-yl)methoxy-6,11-dihydrodibenz [b,e]oxepin:

(Exemplarische Verbindung 233)

2-(7-Fluorchinolin-2-yl)methoxy-11-hydroxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin und 3- Mercaptopropionsäure wurden verwendet und in der gleichen Art und Weise wie im Beispiel 1 reagiert, um die Titelverbindung zu erhalten.
Weißes Pulver
Schmelzpunkt 161 bis 163ºC
¹H NMR (δ, CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;); 2.46 (2H, t), 2.62 bis 2.74 (2H, m), 4.88 (1H, d), 5.06 (1H, s), 5.34 (2H, s), 6.10 (1H, d), 6.82 (1H, d), 6.89 (1H, dd), 7.01 (1H, d), 7.30 bis 7.34 (3H, m), 7.39 bis 7.44 (1H, m), 7.70 (1H, m), 7.96 (1H, dd), 8.32 (1H, d)

Beispiel 5

11-(2-Carboxyethylthio)-2-(6-chlorchinolin-2-yl)methoxy-6,11-dihydrodibenz [b,e]oxepin:

(Exemplarische Verbindung 232)

2-(6-Chlorchinolin-2-yl)methoxy-11-hydroxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin und 3- Mercaptopropionsäure wurden verwendet und in der gleichen Art und Weise wie im Beispiel 1 reagiert, um die Titelverbindung zu erhalten.
Orange getöntes weißes Pulver
Schmelzpunkt 178 bis 180ºC
¹H NMR (δ, CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;); 2.43 (2H, t), 2.61 bis 2.72 (2H, m), 4.84 (1H, d), 5.01 (1H, s), 5.30 (2H, s), 6.06 (1H, d), 6.78 (1H, d), 6.84 (1H, dd), 6.96 (1H, d), 7.15 bis 7.34 (4H, m), 7.67 (1H, dd), 7.71 (1H, d), 7.89 (1H, d), 8.01 (1H, d), 8.21 (1H, d)

Beispiel 6

11-(2-Carboxyethylthio)-2-(7-difluormethoxychinolin-2-yl)methoxy-6,11- dihydrodibenz[b,e]oxepin:

(Exemplarische Verbindung 236)

2-(7-Difluormethoxychinolin-2-yl)methoxy-11-hydroxy-6,11-dihydrodibenz [b,e]oxepin und 3-Mercaptopropionsäure wurden verwendet und in der gleichen Art und Weise wie im Beispiel 1 reagiert, um die Titelverbindung zu erhalten.
Weißes Pulver
Schmelzpunkt 180 bis 184ºC
¹H NMR (δ, CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;); 2.41 (2H, t), 2.55 bis 2.75 (2H, m), 4.83 (1H, d), 5.02 (1H, s), 5.30 (2H, s), 6.06 (1H, d), 6.77 (1H, d), 6.85 (1H, dd), 7.03 (1H, s), 7.09 (1H, d), 7.25 bis 7.35 (4H, m), 7.39 (1H, dd), 7.66 (1H, d), 7.72 (1H, d), 7.92 (1 H, d), 8.27 (1H, d), 11.80 bis 12.20 (1H, br. s)

Beispiel 7

11-(2-Carboxyethylthio)-2-(8-fluorchinolin-2-yl)methoxy-6,11-dihydrodibenz [b,e]oxepin:

(Exemplarische Verbindung 234)

2-(8-Fluorchinolin-2-yl)methoxy-11-hydroxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin und 3- Mercaptopropionsäure wurden verwendet und in der gleichen Art und Weise wie im Beispiel 1 reagiert, um die Titelverbindung zu erhalten.
(als ³/&sub4; H&sub2;O Addukt)
Gelbliches weißes Pulver
Schmelzpunkt 185 bis 188ºC
¹H NMR (δ, CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;); 2.43 (2H, t), 2.55 bis 2.75 (2H, m), 4.84 (1H, d), 5.02 (1H, s), 5.35 (2H, s), 6.07 (1H, d), 6.78 (1H, d), 6.85 (1H, dd), 6.98 (1H, d), 7.25 bis 7.35 (H, m), 7.40 bis 7.55 (2H, m) 7.69 (1H, d), 7.77 (1H, d), 8.30 (1H, dd), 11.80 bis 12.20 (1H, br. s)

Beispiel 8

11-(2-Carboxyethylthio)-2-(5,7-dichlorchinolin-2-yl)methoxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin:

(Exemplarische Verbindung 235)

2-(5,7-Dichlorchinolin-2-yl)methoxy-11-hydroxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin und 3-Mercaptopropionsäure wurden verwendet und in der gleichen Art und Weise wie im Beispiel 1 reagiert, um die Titelverbindung zu erhalten.
Orange getöntes weißes Pulver
Schmelzpunkt 183 bis 185ºC (zerlegt)
¹H NMR (δ, CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;); 2.43 (2H, t), 2.60 bis 2.73 (2H, m), 4.84 (1H, d), 5.02 (1H, s), 5.32 (2H, s), 6.07 (1H, d), 6.78 (1H, d), 6.84 (1H, dd), 6.97 (1H, d), 7.27 bis 7.32 (4H, m), 7.66 (1H, d), 7.81 (1H, d), 8.00 (1H, d), 8.57 (1H, d)

Beispiel 9

11-(2-Carboxyethylthio)-2-(6-ethylchinolin-2-yl)methoxy-6,11-dihydrodibenz [b,e]oxepin:

(Exemplarische Verbindung 231)

2-(6-Ethylchinolin-2-yl)methoxy-11-hydroxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin und 3- Mercaptopropionsäure wurden verwendet und in der gleichen Art und Weise wie im Beispiel 1 reagiert, um die Titelverbindung zu erhalten.
(als H&sub2;O Addukt)
Weißes Pulver
¹H NMR (δ, CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;); 1.34 (3H, t), 2.42 (2H, t), 2.55 bis 2.75 (2H, m), 4.85 (2H, q), 4,83 (1H, d), 5,01 (1H, s), 5.29 (2H, s), 6.06 (1H, d), 6.77 (1H, d), 6.84 (1H, dd), 6.97 (1H, d), 7.25 bis 7.35 (4H, m), 7.55 bis 7.65 (3H, m), 7.96 (1H, d), 8.18 (1H, d)

Beispiel 10

11-(2-Carboxyethylthio)-2-(6-methoxychinolin-2-yl)methoxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin:

(Exemplarische Verbindung 229)

11-Hydroxy-2-(6-methoxychinolin-2-yl)methoxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin und 3-Mercaptopropionsäure wurden verwendet und in der gleichen Art und Weise wie im Beispiel 1 reagiert, um die Titelverbindung zu erhalten.
Weißes Pulver
Schmelzpunkt 174 bis 175ºC
¹H NMR (δ, CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;); 2.43 (2H, t), 2.59 bis 2.72 (2H, m), 4.83 (1H, d), 4.99 (1H, s), 5.28 (2H, s), 6.06 (1H, d), 6.78 (1H, d), 6.84 (1H, dd), 6.95 (1H, d), 7.15 (1H, d) 7.24 bis 7.33 (4H, m), 7.38 (1H, dd), 7.62 (1H, d), 7.95 (1H, d), 8.15 (1H, d)

Beispiel 11

11-(2-Carboxyethylthio)-2-(chinolin-2-yl)methoxy-6,11-dihydrodibenz [b,e]oxepin:

(Exemplarische Verbindung 122)

(als ¹/&sub4; H&sub2;O Addukt)
11-Hydroxy-2-(chinolin-2-yl)methoxy -6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin und 3- Mercaptopropionsäure wurden verwendet und in der gleichen Art und Weise wie im Beispiel 1 reagiert, um die Titelverbindung zu erhalten.
Orange getöntes weißes Pulver
Schmelzpunkt 186 bis 190ºC
¹H NMR (δ, CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;); 2.41 (2H, t), 2.57 bis 2.66 (2H, m), 4.84 (1H, d), 5.09 (1H, s), 5.30 (2H, s), 6.04 (1H, d), 6.76 (1H, d), 6.86 (1H, dd), 7.02 (1H, d), 7.32 (4H, m), 7.58 (1H, d) 7.65 bis 7.74 (2H, m), 7.90 (1H, d), 8.03 (1H, d), 8.29 (1H, d)

Beispiel 12

11-(2-Carboxyethylthio)-2-(7-chlorchinolin-2-yl)methoxy-10-methyl-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin:

(Exemplarische Verbindung 239)

2-(7-Chlorchinolin-2-yl)methoxy-11-hydroxy-10-methyl-6,11-dihydrodibenz [b,e]oxepin und 3-Mercaptopropionsäure wurden verwendet und in der gleichen Art und Weise wie im Beispiel 1 reagiert, um die Titelverbindung zu erhalten.
(als ¹/&sub4; H&sub2;O Addukt)
Weißes Pulver
Schmelzpunkt 184 bis 185ºC (zerlegt)
¹H NMR (δ, CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;); 2.44 (2H, t), 2.47 (3H, s), 2.69 (2H, t), 4.77 (1H, d), 5.31 (1H, d), 5.32 (2H, s), 6.17 (1H, d), 6.78 (1H, d), 6.84 (1H, dd), 6.97 (1H, d), 7.12 (1H, dd), 7.12 (2H, m), 7.53 (1H, dd), 7.69 (1H, d), 7.85 (1H, d), 8.03 (1H, d), 8.28 (1H, d)

Beispiel 13

11-(2-Carboxyethylthio)-2-(7-chlorchinolin-2-yl)methoxy-8-methoxy-6,11- dihydrodibenz[b,e]oxepin:

(Exemplarische Verbindung 237)

2-(7-chlorchinolin-2-yl)methoxy-11-hydroxy-8-methoxy-6,11-dihydrodibenz [b,e]oxepin und 3-Mercaptopropionsäure wurden verwendet und in der gleichen Art und Weise wie im Beispiel 1 reagiert, um die Titelverbindung zu erhalten.
Schwach gelbe Nadelkristalle
Schmelzpunkt 177 bis 179ºC
¹H NMR (δ, CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;); 2.44 (2H, t), 2.55 bis 2.75 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.78 (1H, d), 4.96 (1H, s), 5.31 (2H, s), 6.03 (1H, d), 6.75 bis 6.85 (4H, m), 6.92 (1H, d), 7.17 (1H, d), 7.50 bis 7.55 (1H, m), 7.69 (1H, d), 7.82 (1H, d), 8.05 (1H, s), 8.23 (1H, d), 11.80 bis 12.10 (1H, br. s)

Beispiel 14

8-Brom-11-(2-carboxyethylthio)-2-(7-chiorchinolin-2-yl)methoxy-6,11- dihydrodibenz[b,e]oxepin:

(Exemplarische Verbindung 238)

8-Brom-2-(7-chlorchinolin-2-yl)methoxy-11-hydroxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin und 3-Mercaptopropionsäure wurden verwendet und in der gleichen Art und Weise wie im Beispiel 1 reagiert, um die Titelverbindung zu erhalten.
Weiße Nadelkristalle
Schmelzpunkt 181 bis 182,5ºC
¹H NMR (δ, CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;); 2.47 (2H, t), 2.55 bis 2.75 (2H, m), 4.80 (1H, d), 4.98 (1H, s), 5.31 (2H, s), 5.98 (1H, d), 6.75 bis 6.90 (2H, m), 6.94 (1H, d), 7.17 (1H, d), 7.35 bis 7.45 (2H, m), 7.50 bis 7.55 (1H, m), 7.68 (1H, d), 7.83 (1H, d), 7.05 (1H, d), 8.24 (1H, d), 11.90 bis 12.20 (1H, br. s)

Beispiel 15

11-(2-Carboxyethylthio)-2-(7-chlorchinolin-2-yl)methoxy-7-cyan-6,11- dihydrodibenz[b,e]oxepin:

(Exemplarische Verbindung 240)

2-(7-chlorchinolin-2-yl)methoxy-7-cyan-11-hydroxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin und 3-Mercaptopropionsäure wurden verwendet und in der gleichen Art und Weise wie im Beispiel 1 reagiert, um die Titelverbindung zu erhalten.
Schwach gelbes Pulver
Schmelzpunkt 193 bis 195ºC
¹H NMR (δ, CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;); 2.50 (2H, t), 2.55 bis 2.80 (2H, m), 5.06 (1H, s), 5.25 (1H, d), 5.38 (2H, s), 6.05 (1H, d), 6.89 (2H, s), 6.96 (1H, s), 7.41 (1H, t), 7.55 (1H, dd), 7.63 (1H, d), 7.73 (1H, d), 7.85 (1H, d), 8.14 (1H, s), 8.30 (1H, d)

Beispiel 16

11-(2-Carboxyethylthio)-8-carboxymethylthio-2-(7-chlorchinolin-2-yl)methoxy- 6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin:

(Exemplarische Verbindung 260)

8-Carboxymethylthio-2-(7-chlorchinolin-2-yl)methoxy-11-hydroxy-6,11- dihydrodibenz[b,e]oxepin und 3-Mercaptopropionsäure wurden verwendet und in der gleichen Art und Weise wie im Beispiel 1 reagiert, um die Titelverbindung zu erhalten.
Braunes Pulver
Schmelzpunkt 165 bis 167ºC
¹H NMR (δ, CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;); 2.47 (2H, t), 2.55 bis 2.75 (2H, m), 3.66 (2H, s), 4.80 (1H, d), 4.94 (1H, s), 5.32 (2H, s), 5.99 (1H, d), 6.75 bis 6.90 (2H, m), 6.92 (1H, d), 7.18 (1H, d), 7.25 bis 7.35 (2H, m), 7.52 (1H, dd), 7.69 (1H, d), 7.82 (1H, d), 8.07 (1H, s), 8.23 (1H, d)

Beispiel 17

11-(2-Carboxyethylthio)-2-(chinolin-2-yl)methoxy-8-(tetrazol-5-yl)-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin:

(Exemplarische Verbindung 180)

11-Hydroxy-2-(chinolin-2-yl)methoxy-8-(tetrazol-5-yl)-6,11-dihydrodibenz [b,e]oxepin und 3-Mercaptopropionsäure wurden verwendet und in der gleichen Art und Weise wie im Beispiel 1 reagiert, um die Titelverbindung zu erhalten.
(als ¹/&sub2; H&sub2;O Addukt)
Schwach braunes Pulver
Schmelzpunkt 151 bis 153ºC
¹H NMR (δ, CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;); 2.48 (2H, t), 2.55 bis 2.80 (2H, m), 4.94 (1H, d), 5.07 (1H, s), 5.35 (2H, s), 6.07 (1H, d), 6.83 (1H, d), 6.88 (1H, dd), 6.99 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.58 (1H, t), 7.69 (1H, d), 7.69 (1H, d), 7.76 (1H, td), 7.87 (1H, d), 8.02 (1H, d), 8.03 (1H, s), 8.08 (1H, d), 8.26 (1H, d)

Beispiel 18

11-(2-Carboxyethytthio)-2-(7-chlorchinolin-2-yl)methoxy-8-(tetrazol-5-yl)-6,11- dihydrodibenz[b,e]oxepin:

(Exemplarische Verbindung 243)

2-(7-Chlorchinolin-2-yl)methoxy-11-hydroxy-8-(tetrazol-5-yl)-6,11-dihydrodibenz [b,e]oxepin und 3-Mercaptopropionsäure wurden verwendet und in der gleichen Art und Weise wie im Beispiel 1 reagiert, um die Titelverbindung zu erhalten.
Braunes Pulver
Schmelzpunkt 170 bis 172ºC
¹H NMR (δ, CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;); 2.49 (2H, t), 2.55 bis 2.95 (2H, m), 4.94 (1H, d), 5.06 (1H, s), 5.32 (2H, s), 6.08 (1H, s), 6.80 bis 6.90 (2H, m), 6.97 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.52 (1H, dd), 7.69 (1H, d), 7.83 (1H, d), 8.00 bis 8.10 (3H, m), 8.23 (1H, d)

Beispiel 19

11-(2-Carboxyethylthio)-2-(7-chlorchinolin-2-yl)methoxy-7-(tetrazol-5-yl)-6,11- dihydrodibenz[b,e]oxepin:

(Exemplarische Verbindung 242)

2-(7-chlorchinolin-2-yl)methoxy-11-hydroxy-7-(tetrazol-5-yl)-6,11-dihydrodibenz [b,e]oxepin und 3-Mercaptopropionsäure wurden verwendet und in der gleichen Art und Weise wie im Beispiel 1 reagiert, um die Titelverbindung zu erhalten.
Schwach gelbes Pulver
Schmelzpunkt 122 bis 125ºC
¹H NMR (δ, CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;); 2.53 (2H, t), 2.60 bis 2.80 (2H, m), 5.11 (1H, s), 5.43 (2H, s), 5.67 (1H, d), 6.07 (1H, d), 6.75 bis 6.90 (2H, m); 6.99 (1H, d), 7.40 bis 7.45 (2H, m), 7.58 (1H, dd), 7.66 (1H, t), 7.78 (1H, d), 7.88 (1H, d), 8.23 (1H, s), 8.36 (1H, d)

Beispiel 20

7-Carbamoyl-11-(2-carboxyethylthio)-2-(7-chlorchinolin-2-yl)methoxy-6,11- dihydrodibenz[b,e]oxepin:

(Exemplarische Verbindung 241)

40 ml einer wässrigen 1N-Natriumhydroxidlösung wurden 0.85 g von der Verbindung 11-(2-Carboxyethylthio)-2-(7-chlorchinolin-2-yl)methoxy-7-cyan-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin hinzugefügt, das im Beispiel 15 erhalten wurde und in 10 ml Ethanol gelöst war, und das Gemisch wurde unter Erhitzung für 2 Stunden rückgeströmt. Nach Beendigung der Reaktion wurde Wasser dem erhaltenen Rest hinzugefügt, um das Lösungsmittel zu entfernen, das Gemisch wurde auf etwa pH 3 mit 1N-Salzsäure eingestellt und die abgeschiedenen Kristalle wurden in Ethylacetat gelöst. Die organische Schicht oder Lage wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und kondensiert. Der resultierende Rest wurde der Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, um 0.25 g der Titelverbindung als ein schwach gelbes Pulver zu erhalten.
(als ¹/&sub4; H&sub2;O Addukt)
Schmelzpunkt 187 bis 189ºC
¹H NMR (δ, CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;); 2.47 (2H, t), 2.55 bis 2.75 (2H, m), 5.07 (1H, s), 5.37 (2H, s), 5.39 (1H, d), 6.02 (1H, d), 6.75 bis 6.90 (3H, m), 6.97 (1H, d), 7.33 (1H, d), 7.40 bis 7.50 (2H, m), 7.57 (1H, dd), 7.75 (1H, d), 7.90 (1H, d), 8.14 (1H, s), 7.35 (1H, d)

Beispiel 21

11-Carboxymethylthio)-2-(7-chlorchinolin-2-yl)methoxy-6,11-dihydrodibenz [b,e]oxepin:

(Exemplarische Verbindung 181)

Während eines Umrührens unter Eiskühlung wurden 0.34 ml Thionylchlorid zu 1.88 g von 2-(7-Chlorchinolin-2-yl)methoxy-11-hydroxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin, gelöst in 21 ml Methylenchlorid, hinzugefügt, und das Gemisch wurde bei gleicher Temperatur für 30 Minuten umgerührt, um 11-Chlor-2-(7-chlorchinolin-2-yl)methoxy- 6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin zu erhalten. Nach Entfernung des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch wurde der Rest in 20 ml Methylenchlorid gelöst, wurden 1.25 ml Triethylamin und 1.69 ml Methylthioglycolat während eines Umrührens unter Eiskühlung zu der Lösung hinzugefügt und wurde das Gemisch für 7 Stunden bei Raumtemperatur umgerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch wurden 60 ml Ethanol und 45 ml wässrige 1N-Natriumhydroxidlösung dem Rest hinzugefügt und wurde das Gemisch für eine Stunde bei Raumtemperatur umgerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurden 150 ml Eiswasser dem Rest hinzugefügt, wurde das Gemisch auf etwa pH 2 mit 1N-Salzsäure eingestellt und wurde dann die wässrige Schicht oder Lage mit 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Nachdem die organische Schicht oder Lage mit Wasser gewaschen war, wurde der durch Entfernung des Lösungsmittels erhaltene Rest der Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, um 0.54 g der Titelkomponente als ein weißes Pulver zu erhalten.
Schmelzpunkt 179 bis 181ºC
¹H NMR (δ, CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;); 3.03 (2H, s), 4.85 (1H, d), 5.26 (1H, d), 5.30 (2H, s), 6.02 (1H, s), 6.80 (1H, d), 6.86 (1H, dd), 7.01 (1H, d), 7.27 bis 7.34 (4H, m), 7.52 (1H, dd), 7.86 (1H, d), 8.03 (1H, d), 8.26 (1H, d)

Beispiel 22

11-Carboxymethylthio)-2-(chinolin-2-yl)methoxy-6,11-dihydrodibenz [b,e]oxepin:

(Exemplarische Verbindung 121)

11-Hydroxy-2-(chinolin-2-yl)methoxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin und Thioglycolacid wurden verwendet und in der gleichen Art und Weise wie im Beispiel 1 reagiert, um die Titelverbindung zu erhalten.
(als ¹/&sub2; H&sub2;O Addukt)
Weißes Pulver
Schmelzpunkt 174 bis 179ºC
¹H NMR (δ, CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;); 3.15 (1H, d), 3.24 (1H, d), 4.85 (1H, d), 5.18 (1H, s), 5.35 bis 5.50 (2H, m), 5.94 (1H, d), 6.80 bis 6.85 (2H, m), 6.96 (1H, d), 7.20 bis 7.30 (4H, m), 7.59 (1H, t), 7.70 bis 7.80 (2H, m), 7.86 (1H, d), 8.15 bis 8.20 (1H, d), 8.28 (1H, d)

Beispiel 23

11-(1-Carboxyethylthio)-2-(chinolin-2-yl)methoxy-6,11-dihydrodibenz [b,e]oxepin:

(Exemplarische Verbindung 128)

11-Hydroxy-2-(chinolin-2-yl)methoxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin und 2- Mercaptopropionacid wurden verwendet und in der gleichen Art und Weise wie im Beispiel 1 reagiert, um die Titelverbindung zu erhalten.
Gelbes Pulver
Schmelzpunkt 179.5 bis 181ºC
¹H NMR (δ, CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;); 1.22 bis 1.31 (3H, m), 3.15 bis 3.30 (1H, m), 4.84 bis 4.88 (1H, m), 5.24 bis 5.34 (3H, m), 5.93 bis 6.06 (1H, m), 6.76 bis 8.24 (13H, m)

Beispiel 24

11-(3-Carboxypropylthio)-2-(7-chlorchinolin-2-yl)methoxy-6,11-dihydrodibenz [b,e]oxepin:

(Exemplarische Verbindung 183)

(1) 0.43 g Kaliumcarbonat wurden zu 1 g von 2-(7-Chlorchinolin-2-yl)methoxy-1- mercapto-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin und 0.56 g von Ethyl 4-brombutanoat, gelöst in 28 ml Aceton, hinzugefügt, und das Gemisch wurde unter Erhitzung für 3 Stunden umgerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch gefiltert und das Filtrat unter reduziertem Druck kondensiert. Der resultierende Rest wurde der Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, um 0.86 g von 2-(7- Chlorchinolin-2-yl)methoxy-11-(3-ethoxycarbonylpropylthio)-6-11-dihydrodibenz[b, e]oxepin als ein braunes öliges Produkt zu erhalten.
¹H NMR (δ, CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;); 1.24 (3H, t), 1.77 bis 1.86 (2H, m), 2.27 bis 2.50 (4H, m) , 4.12 (2H, q), 4.84 (1H, d), 4.86 (1H, s), 5,32 (2H, s), 6.11 (1H, d), 6.58 (2H, m), 6.89 (1H, d), 7.18 (1H, m), 7.23 bis 7.29 (3H, m), 7.50 (1H, dd), 7.67 (1H, d), 7.76 (1H, d), 8.08 (1H, d), 8.16 (1H, d)
(2) 1.9 ml einer wässrigen 1N-Natriumhydroxidlösung wurden zu 0.84 g von 2-(7- Chlorchinolin-2-yl)methoxy-11-(3-ethoxycarbonylpropylthio)-6,11-dihydrodibenz [b,e]oxepin hinzugefügt, welches vorstehend unter (1) erhalten und in 20 ml Ethanol gelöst wurde, und das Gemisch wurde unter Erhitzung für 1.5 Stunden rückgeströmt, um eine Hydrolysereaktion zu bewirken. Nach Entfernung des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch wurden 300 ml Eiswasser dem Rest hinzugefügt und das Gemisch wurde auf etwa pH 4 mit 1N-Salzsäure eingestellt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden in Methylenchlorid gelöst, und die organische Schicht oder Lage wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und kondensiert. Der resultierende Feststoff wurde mit einer Mischlösung aus Aceton-Hexan gewaschen, um 0.68 g der Titelverbindung als ein weißes Pulver zu erhalten.
Schmelzpunkt 148 bis 153ºC
¹H NMR (δ, CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;); 1.78 bis 1.86 (2H, m), 2.32 bis 2.41 (2H, m), 2.45 bis 2.59 (2H, m), 4.83 (1H, d), 4.89 (1H, s), 5.31 (2H, s), 6.09 (1H, d), 6.78 bis 6.85 (2H, m), 6.91 (1H, d), 7.20 bis 7.29 (4H, m), 7.50 (1H, d), 7.68 (1H, d), 7.82 (1H, d), 8.06 (1H, s), 8.22 (1H, d)

Beispiel 25

11-(5-Carboxypentylthio)-2-(7-chlorchinolin-2-yl)methoxy-6,11-dihydrodibenz [b,e]oxepin:

(Exemplarische Verbindung 185)

2-(7-Chlorchinoün-2-yl)methoxy-11-mercapto-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin und Ethyl 6-bromhexanoat wurden verwendet und in der gleichen Art und Weise wie im Beispiel 24 reagiert, um die Titelverbindung zu erhalten.
Weißes Pulver
Schmelzpunkt 160 bis 166ºC
¹H NMR (δ, CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;); 1.26 bis 1.59 (6H, m), 2.21 bis 2.58 (4H, m), 4.83 (1H, d), 4.88 (1H, s), 5.32 (2H, s), 6.11 (1H, d), 6.78 (1H, d), 6.84 (1H, dd), 6.90 (1H, d), 7.19 (1H, d), 7.22 bis 7.32 (3H, m), 7.52 (1H, dd), 7.70(1H, d), 7.85 (1H, d); 8.05 (1H, d), 8.25 (1H, d)

Beispiel 26

11-Carboxymethoxy-2-(6-chlorchinolin-2-yl)methoxy-6,11-dihydrodibenz [b,e]oxepin:

(Exemplarische Verbindung 115)

(1) Während eines Umrührens unter Eiskühlung wurden 0.45 ml Thionylchlorid zu 2.5 g von 2-(6-Chlorchinolin-2-yl)methoxy-11-hydroxy-6,11-dihydrodibenz [b,e]oxepin, das in 60 ml Methylenchlorid suspendiert war, hinzugefügt, und das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur für 30 Minuten umgerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck kondensiert, wurde der Rest in 40 ml Methylenchlorid gelöst, wurden 4.8 ml Methylglycolat und 1.7 ml Triethylamin der Lösung während eines Umrührens unter Eiskühlung hinzugefügt und wurde das Gemisch bei Raumtemperatur für 4.5 Stunden umgerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der durch Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck erhaltene Rest wurde der Silicalgel- Säulenchromatographie unterworfen, um 0.91 g von 2-(6-Chlorchinolin-2- yl)methoxy-11-methoxycarbonylmethoxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin als ein weißes Pulver zu erhalten.
Schmelzpunkt 144 bis 147ºC
¹H NMR (δ, CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;); 3.70 (3H, s), 4.05 (2H, s), 5.31 (1H, d), 5.33 (1H, s), 5.96 (1H, d), 6.82 (1H, d), 6.92 (1H, dd), 7.03 (1H, d), 7.28 bis 7.38 (4H, m), 7.67 (1H, dd), 7.70 (1H, d), 7.82 (1H, d), 8.01 (1H, d), 8.10 (1H, d)
(2) 2.3 ml einer wässrigen 1 N-Natriumhydroxidlösung wurden zu 0.89 g von 2-(6- Chlorchinolin-2-yl)methoxy-11-methoxycarbonylmethyl-6,11-dihydrodibenz [b,e]oxepin hinzugefügt, das vorstehend unter (1) erhalten wurde und in 50 ml Ethanol gelöst war, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Tage umgerührt, um eine Hydrolyse zu bewirken. Nach Beendigung der Reaktion wurden 200 ml Eiswasser zu dem nach der Entfernung des Lösungsmittels erhaltenen Rest hinzugefügt, und das Gemisch wurde auf etwa pH 4 mit 1N-Salzsäure eingestellt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtrierung gesammelt und der Silicagel- Säulenchromatorgraphie unterworfen, um 0.19 g der Titelverbindung als orange getöntes weißes Pulver zu erhalten.
Schmelzpunkt 179 bis 180ºC
¹H NMR (δ, CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;); 3.97 (3H, s), 4.86 (1H, d), 5.30 (2H, s), 5.35 (1H, s), 5.93 (1H, d), 6.77 (1H, d), 6.91 (1H, dd), 7.11 (1H, d), 7.34 (4H, m), 7.67 (1H, dd), 7.71 (1H, d), 7.90 (1H, d), 8.00 (1H, d), 8.22 (1H, d)

Beispiel 27

11-Carboxymethoxy-2-(7-chlorchinolin-2-yl)methoxy-6,11-dihydrodibenz [b,e]oxepin:

(Exemplarische Verbindung 61)

2-(7-Chlorchinolin-2-yl)methoxy-11-hydroxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin und Methylglycolat wurden verwendet und in der gleichen Art und Weise wie im Beispiel 26 reagiert, um die Titelverbindung zu erhalten.
(als ³/&sub4; H&sub2;O Addukt)
Weißes Pulver
Schmelzpunkt 129 bis 130ºC
¹M NMR (δ, CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;); 3.99 (2H, s), 4.85 (1H, d), 5.30 (2H, s), 5.35 (1H, s), 5.95 (1H, d), 6.78 (1H, d), 6.91 (1H, dd), 7.29 bis 7.38 (4H, m), 7.51 (1H, dd), 7.68 (1H, dd), 7.84 (1H, d), 8.03 (1H, d), 8.24 (1H, d)

Beispiel 28

11-Carboxymethoxy-2-(6-ethylchinolin-2-yl)methoxy-6,11-dihydrodibenz [b,e]oxepin:

(Exemplarische Verbindung 114)

(als H&sub2;O Addukt)
2-(6-Ethylchinolin-2-yl)methoxy-11-hydroxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin und Methylglycolat wurden verwendet und in der gleichen Art und Weise wie im Beispiel 26 reagiert, um die Titelverbindung zu erhalten.
Weißes Pulver
Schmelzpunkt 153 bis 154ºC
¹H NMR (δ, CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;); 1.34 (3H, t), 2.85 (2H, q), 3.98 (2H, s), 4.86 (1H, d), 5.29 (1H, s), 5.36 (2H, s), 5.93 (1H, d), 6.76 (1H, d), 6.92 (1H, dd), 7.11 (1H, d), 7.25 bis 7.65 (3H, m), 7.95 (1H, d), 8.19 (1H, d)

Beispiel 29

11-Carboxymethoxy-2-(chinolin-2-yl)methoxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin:

(Exemplarische Verbindung 1)

11-Hydroxy-2-(chinolin-2-yl)methoxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin und Methylglycolat wurden verwendet und in der gleichen Art und Weise wie im Beispiel 26 reagiert, um die Titelverbindung zu erhalten.
(als ¹/&sub4; H&sub2;O Addukt)
Blässlich gelbes Pulver
Schmelzpunkt 80 bis 83ºC
¹H NMR (δ, CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;); 4.01 (3H, s), 4.86 (1H, d), 5.33 (2H, s), 5.36 (1H, s), 5.97 (1H, d), 6.79 (1H, d), 6.83 (1H, d), 6.88 (1H, dd), 7.11 (1H, d), 7.27 bis 7.36 (4H, m), 7.57 (1H, d), 7.70 (1H, dd), 7.75 (1H, d), 8.06 (1H, d), 8.22 (1H, d)

Beispiel 30

2-(7-Chlorchinolin-2-yl)methoxy-11-[2-(tetrazol-5-yl)ethylthio]-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin:

(Exemplarische Verbindung 192)

1.25 g Trimethylzinnazid wurden 1.4 g von 2-(7-Chlorchinolin-2-yl)methoxy-11-(2- cyanethylthio)-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin, gelöst in 40 ml Xylen, hinzugefügt, und das Gemsich wurde unter Erhitzung für 8.5 Stunden rückgeströmt. Nach einer Kühlung wurden 1.5 ml konzentrierte Salzsäure dem Gemisch hinzugefügt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 15 Minuten umgerührt und dann auf etwa pH 4 mit einer wässrigen 1N-Natriumhydroxidlösung eingestellt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden der Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, um 70 mg der Titelverbindung als ein schwach oranges Pulver zu erhalten.
Schmelzpunkt 142 bis 147ºC
¹H NMR (δ, CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;); 2.77 bis 2.90 (2H, m), 3.08 (2H, t), 4.84 (1H, d), 4.93 (1H, s), 5.31 (2H, s), 6.03 (1H, d), 6.79 (1H, d), 6.84 (1H, dd), 6.91 (1H, d), 7.23 bis 7.33 (4H, m), 7.52 (1H, dd), 7.69 (1H, d), 7.84 (1H, d), 8.04 (1H, d), 8.23 (1H, d)

Beispiel 31

2-(7-Chlorchinolin-2-yl)methoxy-11-[2-(tetrazol-5-yl)ethoxy]-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin:

(Exemplarische Verbindung 72)

2-(7-Chlorchinolin-2-yl)methoxy-11-(2-cyanethoxy)-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin und Trimethylzinnazid wurden verwendet und in der gleichen Art und Weise wie im Beispiel 30 reagiert, um die Titelverbindung zu erhalten.
(als ¹/&sub4; H&sub2;O Addukt)
Gelblich weißes Pulver
Schmelzpunkt 90 bis 93ºC
¹H NMR (δ, CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;); 3.14 (2H, m), 3.71 bis 3.73 (2H, m), 4.79 (1H, d), 5.18 (1H, s), 5.29 (2H, s), 5.63 (1H, d), 6.70 (1H, d), 6.89 (1H, dd), 6.94 (1H, d), 7.25 bis 7.34 (4H, m), 7.52 (1H, dd), 7.68 (1H, d), 7.84 (1H, d), 8.04 (1H, d), 8.24 (1H, d)

Beispiel 32

2-(Chinolin-2-yl)methoxy-11-[tetrazol-5-yl)ethylthio]-6,11-dihydrodibenz [b,e]oxepin:

(Exemplarische Verbindung 132)

0.6 g Ammoniumchlorid und 0.6 g Natriumazid wurden zu 1.32 g von 11-(2- Cyanethylthio)-2-(chinolin-2-yl)methoxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin, gelöst in 10 ml Dimethylformamid, hinzugefügt, und das Gemisch wurde bei 120ºC für 10 Stunden umgerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel entfernt und wurde der Rest mit Wasser gewaschen und dann der Silicagel- Säulenchromatographie unterworfen, um 0.3 g der Titelverbindung als ein schwach braunes Pulver zu erhalten.
Schmelzpunkt 144 bis 145.5ºC
¹H NMR (δ, CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;); 2.75 bis 2.90 (2H, m), 3.00 bis 3.10 (2H, m), 4.84 (1H, d), 4.89 (1H, s), 5.34 (2H, s), 6.02 (1H, d), 6.80 (1H, d), 6.85 (1H, dd), 6.90 (1H, d), 7.20 bis 7.35 (4H, m), 7.55 (1H, t), 7.68 (1H, d), 7.40 (1H, td), 7.86 (1H, d), 8.06 (1H, d), 8.23 (1H, d)

Beispiel 33

2-(Chinolin-2-yl)methoxy-11-(tetrazol-5-yl)methylthio-6,11-dihydrodibenz [b,e]oxepin:

(Exemplarische Verbindung 131)

11-Cyanmethylthio-2-(chinolin-2-yl)methoxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin, Ammoniumchlroid und Natriumazid wurden verwendet und in der gleichen Art und Weise wie im Beispiel 32 reagiert, um die Titelverbindung zu erhalten.
(als ¹/&sub4; H&sub2;O Addukt)
Weißes Pulver
Schmelzpunkt 193 bis 194ºC
¹H NMR (δ, CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;); 3.79 (1H, d), 3.80 (1H, d), 4.88 (1H, d), 5.12 (1H, s), 5.29 (2H, s), 5.97 (1H, d), 6.80 bis 6.90 (2H, m), 6.92 (1H, d), 7.20 bis 8.35 (4H, m), 7.57 (1H, d), 7.66 (1H, d), 7.73 (1H, td), 7.84 (1H, d), 8.03 (1H, d), 8.22 (1H, d)

Beispiel 34

11-[2-(4-Cyanphenylsulfonylamino)ethylthio]-2-(chinolin-2-yl)methoxy-6,11- dihydrodibenz[b,e]oxepin:

(Exemplarische Verbindung 161)

4.65 g von 11-(2Aminoethylthio)-2-(chinolin-2-yl)methoxy-6,11-dihydrodibenz [b,e]oxepin, 2.0 g von 4-Cyanphenylsulfonylchlorid und 2.1 ml Triethylamin, gelöst in 30 ml Aceton, wurden unter Erhitzung für 1.5 Stunden rückgeströmt. Nach einer Kühlung wurde das Reaktionsgemisch zu Eiswasser hinzugefügt und mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Schicht oder Lage wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann kondensiert. Der resultierende Rest wurde der Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, und der resultierende Feststoff wurde dann aus Methylenchlorid rekristallisiert, um 2 g der Titelverbindung als blässliche gelbe Kristalle zu erhalten.
Schmelzpunkt 158 bis 160ºC
¹H NMR (δ, CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;); 2.45 bis 2.60 (2H, m), 2.90 bis 3.0 (2H, m), 4.82 (1H, d), 4.89 (1H, s), 5.33 (2H, s), 6.00 (1H, d), 6.80 (1H, d), 6.86 (1H, dd), 6.92 (1H, d), 7.15 bis 7.30 (4H, m), 7.56 (1H, t), 7.63 (1H, t), 7.68 (1H, d), 7.74 (1H, td), 7.79 (2H, dd), 7.85 (1H, d), 7.96 (2H, dd), 8.05 (1H, d), 8.23 (1H, d)

Beispiel 35

11-(2-Phenylsulfonylaminoethylthio)-2-(7-chlorchinolin-2-yl)methoxy-6,11- dihydrodibenz[b,e]oxepin:

(Exemplarische Verbindung 208)

11-(2-Aminoethylthio)-2-(7-chlorchinolin-2-yl)methoxy-6,11-dihydrodibenz[b,e] oxepin und Phenylsulfonylchlorid wurden verwendet und in der gleichen Art und Weise wie im Beispiel 34 reagiert, um die Titelverbindung zu erhalten.
(als ¹/&sub4; H&sub2;O Addukt)
Schwach braunes Pulver
Schmelzpunkt 67 bis 70ºC
¹H NMR (δ, CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;); 2.45 bis 2.55 (2H, m), 2.88 bis 2.94 (2H, m), 4.81 (1H, d), 4.93 (1H, d), 5.31 (2H, s), 6.02 (1H, d), 6.77 (1H, d), 6.84 (1H, dd), 6.96 (1H, t), 7.20 bis 7.30 (4H, m), 7.44 bis 7.46 (1H, dd), 7.50 bis 7.60 (4H, m), 7.69 (1H, d), 7.82 bis 7.85 (3H, m), 7.03 (1H, d), 8.24 (1H, d)

Beispiel 36

11-[2-(4-Carboxyphenylsulfonylamino)ethylthio]-2-(7-chlorchinolin-2-yl)- methoxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin:

(Exemplarische Verbindung 154)

20 ml wässrige 1N-Natriumhydroxidlösung wurden zu 0.4 g von 11-[2-(4-Cyanphenylsulfonylamino)ethylthio]-2-(chinolin-2-yl)methoxy-6,11-dihydrodibenz [b,e] oxepin, wie erhalten im Beispiel 34 und suspendiert in 5 ml Ethanol, hinzugefügt, und das Gemisch wurde unter Erhitzung für 6 Stunden rückgeströmt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel entfernt, wurde Wasser zu dem Rest hinzugefügt, wurden unlösbare Stoffe durch Filtrierung entfernt und wurde dann der Rest auf etwa pH 3 mit 1N-Salzsäure eingestellt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und in Ethylacetat gelöst, und die organische Schicht oder Lage wurde mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und kondensiert. Der resultierende Feststoff wurde aus Hexan rekristallisiert, um 0.33 g der Titelverbindung als ein gelblich weißes Pulver zu erhalten.
Schmelzpunkt 113 bis 115ºC
¹H NMR (δ, CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;); 2.40 bis 2.60 (2H, m), 2.80 bis 3.00 (2H, m), 4.80 (1H, d), 4.91 (1H, s), 5.33 (2H, s), 6.01 (1H, d), 6.78 (1H, d), 6.84 (1H, dd), 6.94 (1H, d), 7.15 bis 7.30 (4H, m), 7.50 (1H, t), 7.57 (1H, d), 7.68 (1H, d), 7.73 (1H, t), 7.86 (1H, d), 7.88 (2H, d), 8.05 (1H, d), 8.15 (2H, d), 8.23 (1H, d)

Beispiel 37

2-(Chlorchinolin-2-yl)methoxy-11-[2-[4-(tetrazol-5-yl)phenylsulfonylamino]- ethylthio]-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin:

(Exemplarische Verbindung 155)

0.89 g von 11-[2-(4-Cyanphenylsulfonylamino)ethylthio]-2-(chinolin-2-yl)methoxy- 6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin, wie erhalten im Beispiel 34, 0.29 g Natriumazid und 0.24 g Ammoniumchlorid, suspendiert in 5 ml Dimethylformamid, wurden bei 120ºC für 1 Stunde umgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu Eiswasser hinzugefügt und auf etwa pH 3 mit 1N-Salzsäure eingestellt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, getrocknet und dann mit Methylenchlorid gewaschen, um 0.69 g der Titelverbindung als ein schwach gelbes Pulver zu erhalten.
(als ¹/&sub2; H&sub2;O Addukt)
Schmelzpunkt 199 bis 200.5ºC
¹H NMR (δ, CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;); 2.40 bis 2.60 (2H, m), 2.85 bis 3.00 (2H, m), 4.80 (1H, d), 4.89 (1H, s), 5.33 (1H, d), 6.00 (1H, d), 6.78 (1H, d), 6.83 (1H, dd), 6.92 (1H, d), 7.15 bis 7.30 (5H, m), 7.56 (1H, t), 7.67 (1H, d), 7.73 (1H, td), 7.85 (1H, d), 7.97 (2H, dd), 8.05 (1H, d), 8.23 (1H, dd), 8.27 (2H, dd)

Beispiel 38

2-(Chinolin-2-yl)methoxy-11-[2-(tetrazol-5-yl)carbonylaminoethylthio]-6,11- dihydrodibenz[b,e]oxepin:

(Exemplarische Verbindung 156)

0.31 ml Oxalylchlorid, gelöst in 0.4 ml Acetonitril, wurden tropfenweise bei -20ºC zu einer Mischlösung aus 1 ml Dimethylformamid und 2 ml Acetonitril hinzugefügt, das Gemisch wurde bei derselben Temperatur für 15 Minuten umgerührt, 0.57 g Dikaliumtetrazol-5-carboxylat wurden zu dem Gemisch hinzugefügt, das Gemisch wurde für 20 Minuten umgerührt, um (Tetrazol-5-yl)carbonylchlorid zu erhalten, dann wurden 1.29 g von 11-(2-Aminoethylthio)-2-(chinolin-2-yl)methoxy-6,11-dihydrodibenz [b,e]oxepin und 1.2 ml Pyridin, gelöst in 1.5 ml Acetonitril, zu dem Reaktionsgemisch tropfenweise hinzugefügt, und das Gemisch wurde dann unter Erhitzung für 30 Minuten rückgeströmt. Nach einer Kühlung wurde das Reaktionsgemisch zu Eiswasser hinzugefügt und auf etwa pH 1 mit konzentrierter Salzsäure eingestellt, und die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus einer Mischlösung von Wasser-Dimethylformamid rekristallisiert, um 0.57 g der Titelverbindung als ein weißes Pulver zu erhalten.
Schmelzpunkt 213.5 bis 215ºC
¹H NMR (δ, CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;); 2.63 (2H, br. s), 3.55 (2H, br. s), 4.84 (1H, d), 5.11 (1H, s), 5.32 (2H, s), 6.04 (1H, d), 6.76 (1H, d), 6.86 (1H, d), 7.08 (1H, s), 7.20 bis 7.45 (4H, m), 7.57 (1H, t), 7.69 (1H, d), 7.74 (1H, t), 7.91 (1H, d), 8.04 (1H, d), 8.30 (1H, d), 9.27 (1H, s)

Beispiel 39

11-[(Phenylsulfonyl)aminocarbonyl]methylthio-2-(7-chlorchinolin-2-yl) methoxy-6,11-dihydrodibenz[b,e] oxepin:

(Exemplarische Verbindung 220)

0.27 g von 11-Carboxymethylthio-2-(7-chlorchinolin-2-yl)methoxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin, erhalten im Beispiel 21, 0.9 g Benezensulfonamid und 0.14 g von 4-Dimethylaminopyridin sowie 0.11 g von 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)- carbodiimidhydrochlorid, gelöst in 10 ml Methylenchlorid, wurden bei Raumtemperatur für 7 Tage umgerührt. Nachdem zu dem Reaktionsgemisch 10 ml Wasser und 1.13 ml von 1N-Salzsäure hinzugefügt waren, wurde die organische Schicht oder Lage abgetrennt, gewaschen mit Wasser und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der durch Entfernung des Lösungsmittels erhaltene Rest wurde der Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, um 0.1 g der Titelverbindung als ein schwach braunes Pulver zu erhalten.
Schmelzpunkt 130 bis 135ºC
¹H NMR (δ, CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;); 2.91 (2H, d), 3.04 (1H, d), 4.82 (1H, d), 5.04 (1H, s), 5.27 (2H, s), 5.92 (1H, d), 6.78 bis 6.86 (4H, m), 6.95 (1H, d), 7.20 bis 7.30 (2H, m), 7.47 bis 7.71 (4H, m), 7.83 (1H, d), 7.91 bis 7.93 (2H, m), 8.01 bis 8.10 (2H, m), 8.24 (1H, d)

Beispiel 40

2-(7-Chlorchinolin-2-yl)methoxy-11-[2-[(2-methylphenylsulfonyl)aminocarbonyl]ethylthio]-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin:

(Exemplarische Verbindung 223)

11-(2-Carboxyethylthio)-2-(7-chlorchinolin-2-yl)methoxy-6,11-dihydrodibenz[b,e] oxepin und 2-Methylbenzensulfonamid wurden verwendet und in der gleichen Art und Weise wie im Beispiel 39 reagiert, um die Titelverbindung zu erhalten.
(als ¹/&sub2; H&sub2;O Addukt)
Schwach gelbes Pulver
Schmelzpunkt 87 bis 90ºC
¹H NMR (δ, CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;); 2.53 bis 2.60 (4H, m), 2.66 (3H, s), 4.80 (1H, d), 4.95 (1H, s), 5.30 (1H, s), 6.01 (1H, d), 6.78 bis 6.85 (2H, m), 6.95 (1H, d), 7.18 bis 7.35 (6H, m), 7.44 bis 7.52 (2H, m), 7.68 (1H, d), 7.80 (1H, d), 8.05 (1H, d), 8.16 (1H, dd)

Beispiel 41

11-[(Phenylsulfonyl)aminocarbonyl]methylthio-2-(chinolin-2-yl)methoxy-6,11- dihydrodibenz[b,e]oxepin:

(Exemplarische Verbindung 160)

11-Carboxymethylthio-2(chinolin-2-yl)methoxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin und Benzensulfonamid wurden verwendet und in der gleichen Art und Weise wie im Beispiel 39 reagiert, um die Titelverbindung zu erhalten.
Weißes Pulver
Schmelzpunkt 148 bis 152ºC
¹H NMR (δ, CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;); 3.03 (1H, d), 3.10 (1H, d), 4.78 (1H, s), 4.87 (1H, d), 5.36 (1H, d), 5.42 (1H, d), 5.81 (1H, d), 6.80 (1H, s), 6.86 (2H, s), 7.10 (1H, d), 7.16 (1H, d), 7.20 bis 7.35 (2H, m), 7.36 (3H, t), 7.60 bis 7.55 (3H, m), 7.85 (1H, d), 8.07 (1H, d), 8.12 (2H, d), 8.23 (1H, d)

Beispiel 42

2-(Chinolin-2-yl)methoxy-11[2-[(tetrazol-5-yl)aminocarbonyl]ethylthiol-6,11- dihydrodibenz[b,e]oxepin:

(Exemplarische Verbindung 169)

0.92 g von 11-(2-Carboxyethylthio)-2-(chinolin-2-yl)methoxy-6,11-dihydrodibenz [b,e]oxepin, wie erhalten in Beispiel 11, 0.21 g von 5-Aminotetrazol und 0.5 g von 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid und 0.25 g von 4- Diemthylaminopyridin, gelöst in 20 ml Methylenchlorid, wurden für 2 Tage bei Raumtemperatur umgerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit 1N- Salzsäure und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, und die organische Schicht oder Lage wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der durch Kondensation erhaltene Rest wurde der Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, und der resultierende Feststoff wurde aus Methanol rekristallisiert, um 0.5 g der Titelverbindung als ein schwach braunes Pulver zu erhalten.
(als ¹/&sub4; H&sub2;O Addukt)
Schmelzpunkt 206 bis 207.5ºC
¹H NMR (δ, CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;); 2.74 (4H, br. s), 4.84 (1H, dd), 5.08 (1H, s), 5.30 (2H, s), 6.04 (1H, dd), 6.80 (1H, d), 6.85 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.29 (4H, s), 7.58 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.75 (1H, s), 7.89 (1H, d), 8.04 (1H, d), 8.27 (1H, d), 12.10 (1H, s)

Beispiel 43

2-(Chinolin-2-yl)methoxy-11-[(tetrazol-5-yl)aminocarbonyl]methylthio]-6,11- dihydrodibenz[b,e]oxepin:

(Exemplarische Verbindung 168)

11-Carboxyethylthio-2-(chinolin-2-yl)methoxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin und 5-Aminotetrazol wurden verwendet und in der gleichen Art und Weise wie im Beispiel 42 reagiert, um die Titelverbindung zu erhalten.
Weißes Pulver
Schmelzpunkt 220 bis 221.5ºC
¹H NMR (δ; CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;); 3.20 bis 3.40 (2H, m), 4.87 (1H, d), 5.28 (2H, s), 5.33 (1H, s), 5.98 (1H, d), 6.80 (1H, d), 6.88 (1H, dd), 7.30 (1H, d), 7.25 bis 7.35 (4H, m), 7.55 (1H, t), 7.64 (1H, d), 7.71 (1H, t), 7.88 (1H, d), 8.00 (1H, d), 8.27 (1H, d), 12.08 (1H, s), 15.77 (1H, br. s)

Beispiel 44

11-Carboxymethoxyimino-2-(chinolin-2-yl)methoxy-6,11-dihydrodibenz[b,e] oxepin:

(Exemplarische Verbindung 53)

(1) 0.28 g Kaliumcarbonat wurden zu 0.6 g von 11-Hydroxyimino-2-(chinolin-2-yl)- methoxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin und 0.37 g von t-Butylbromessigsäureester, gelöst in 12 mi Aceton, hinzugefügt, und das Gemisch wurde unter Erhitzung für 4 Stunden rückgeströmt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch gefiltert, und der durch Kondensation des Filtrats unter reduziertem Druck erhaltene Rest wurde der Silicagel-Säulenchromatrographie unterworfen, um 0.62 g von 11-(t-Butoxycarbonylmethoxy)imino-2-(chinolin-2-yl)methoxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin als ein gelblich weißes Pulver zu erhalten.
Mass (Cl); m/z = 497 (M&spplus; + 1)
(2) 3 ml Trifluoressigsäure wurden zu 0.62 g von 11-(t-Butoxycarbonylmethoxy)imino-2-chinolin-2-yl)methoxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin, erhalten wie vorstehend unter (1) und gelöst in 15 ml Methylenchlorid, hinzugefügt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten umgerührt, um eine Hydrolyse zu bewirken. Nach Entfernung des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch wurde Eiswasser zu dem Rest hinzugefügt, wurde das Gemisch auf etwa pH 4 mit einer wässrigen 1N-Natriumhydroxidlösung eingestellt und wurden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt und der Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, um 0.2 g der Titelverbindung als weißes Pulver zu erhalten.
Schmelzpunkt 207 bis 209ºC (zerlegt)
¹H NMR (δ, CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;); 4.62, 4.69 (1H gesamt, jeweils s), 5.09, 5.16 (1H gesamt, jeweils s), 5.32 (1H, s), 6.77 bis 8.27 (13H, m)

Beispiel 45

11-Carboxymethylen-2-(chinolin-2-yl)methoxy-6,11-dihydrodibenz[b,e] oxepin:

(Exemplarische Verbindung 47)

(1) 1.1 ml von Methyldiethylphosphonacetat, gelöst in 10 ml Dimethoxyethan, wurden zu 1.84 g von 11-Oxo-2-(chinolin-2-yl)methoxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin und 0.3 g von 64 Gew.-% Natriumhydrid, gelöst in 20 ml Dimethoxyethan, hinzugefügt, und das Gemisch wurde unter Erhitzung für 5 Stunden rückgeströmt. Das Lösungsmittel wurde aus dem Reaktionsgemisch entfernt, der Rest wurde in Ethylacetat gelöst, und die Schicht oder Lage wurde mit Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels aus der Lösung wurde der Rest der Silicagel- Säulenchromatographie unterworfen, um 2.3 g von 11-Methoxycarbonylmethylen-2- (chinolin-2-yl)methoxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin als ein braunes öliges Produkt zu erhalten.
Mass (Cl); m/z = 424 (M&spplus; + 1)
(2) 6.6 ml einer wässrigen 1N-Natiumhydroxidlösung wurden zu 2.4 g von 11- Methoxycarbonylmethylen-2-(chinolin-2-yl)methoxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin, erhalten wie vorstehend unter (1) und gelöst in 50 ml Ethanol, hinzugefügt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden umgerührt, um eine Hydrolyse zu bewirken. Nach Entfernung des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch wurde zu dem Rest Eiswasser hinzugefügt, und das Gemisch wurde auf etwa pH 3 mit 1N-Salzsäure eingestellt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden mit Wasser gewaschen, um 1.68 g der Titelverbindung als ein schwach grünes Pulver zu erhalten.
Schmelzpunkt 195 bis 197ºC
¹H NMR (δ, CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;); 5.19 (2H, br. s), 5.26 bis 5.33 (2H, m), 6.07 bis 6.34 (1H, m), 6.70 bis 8.25 (13H, m)

Beispiel 46

11-(2-Carboxyethylthio)-2-(5-chlor-6-fluorchinolin-2-yl)methoxy-6,11- dihydrodibenz[b,e]oxepin

(Exemplarische Verbindung 329)

2-(5-Chlor-6-fluorchinolin-2-yl)methoxy-methoxy-11-hydroxy-6,11-dihydrodibenz [b,e]oxepin und 3-Mercaptopropionsäure würden verwendet und in der gleichen Art und Weise wie im Beispiel 1 reagiert, um die Titelverbindung zu erhalten.
Weiße Kristalle
Schmelzpunkt 135 bis 139ºC
¹H NMR (δ, CDCl&sub3;); 2.60 bis 2.75 (3H, m), 2.80 bis 2.95 (1H, m), 4.84 (1H, d), 5.00 (1H, s), 5.42 (2H, s), 5.90 (1H, d), 6.78 (1H, d), 6.85 (1H, dd), 6.91 (1H, d), 7.15 bis 7.35 (4H, m), 7.64 (1H, t), 7.86 (1H, d), 8.15 bis 8.25 (1H, m), 8.66 (1H, d)

Beispiel 47

11-(2-Carboxyethylthio)-2-(7-chlor-6-fluorchinolin-2-yl)methoxy-7-cyan-6,11- dihydrodibenz[b,e]oxepin:

(Exemplarische Verbindung 330)

2-(7-Chlor-6-fluorchinolin-2-yl)methoxy-7-cyan-11-hydroxy-6,11-dihydrodibenz [b,e]oxepin und 3-Mercaptopropionsäure wurden verwendet und in der gleichen Art und Weise wie im Beispiel 1 reagiert, um die Titelverbindung zu erhalten.
Gelblich weißes Pulver
Schmelzpunkt 125 bis 128ºC
¹H NMR (δ, CDCl&sub3;); 2.60 bis 2.70 (1H, m), 2.7 bis 2.85 (2H, m), 2.85 bis 2.95 (1H, m), 5.08 (1H, s), 5.31 (1H, d), 5.36 (2H, s), 5.79 (1H, d), 6.80 bis 6.90 (3H, m), 7.33 (1H, t), 7.45 (1H, d), 7.57 (2H, t), 7.73 (1H, d), 8.18 (1H, d), 8.29 (1H, d)

Beispiel 48

11-(2-Carboxyethylthio)-2-(7-chlor-6-fluorchinolin-2-yl)methoxy-8-(2- acetylethyl)-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin:

(Exemplarische Verbindung 331)

2-(7-Chlor-6-fluorchinolin-2-yl)methoxy-11-hydroxy-8-(2-acetylethyl)-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin und 3-Mercaptopropionsäure wurden verwendet und in der gleichen Art und Weise wie im Beispiel 1 reagiert, um die Titelverbindung zu erhalten.
Weißes Pulver
Schmelzpunkt 115 bis 118ºC
¹H NMR (δ, CDCl&sub3;); 2.13 (3H, s), 2.60 bis 2.70 (3H, m), 2.70 bis 2.75 (2H, m), 2.80 bis 2.90 (3H, m), 4.79 (2H, d), 4.97 (1H, s), 5.34 (2H, s), 5.86 (1H, d), 6.77 (1H, d), 6.82 (1H, dd), 6.89 (1H, d), 7.05 (2H, d), 7.12 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.71 (1H, d), 8.15 (1H, d), 8.27 (1H, d)

Beispiel 49

11-(2-Carboxyethylthio)-2-(7-chlor-6-ethylthiochinolin-2-yl)methoxy-6,11- dihydrodibenz[b,e]oxepin:

(Exemplarische Verbindung 337)

2-(7-Chlor-6-ethylthiochinolin-2-yl)methoxy-11-hydroxy-6,11-dihydrodibenz[b,e] oxepin und 3-Mercaptopropionsäure wurden verwendet und in der gleichen Art und Weise wie im Beispiel 1 reagiert, um die Titelverbindung zu erhalten.
Weißes Pulver
Schmelzpunkt 177 bis 179ºC (zerlegt)
¹H NMR (δ, CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;); 1.36 (3H, t), 2.35 bis 2.45 (2H, m), 2.50 bis 2.65 (2H, m), 3.15 (2H, q), 4.88 (1H, d), 5.21 (1H, s), 5.27 (2H, s), 5.92 (1H, d), 6.76 (1H, d), · 6.89 (1H, dd), 7.04 (1H, d), 7.30 bis 7.35 (4H, m), 7.67 (1H, d), 7.92 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.38 (1H, d), 11.80 bis 12.20 (1H, br. s)

Beispiel 50

(+)-11-(2-Carboxyethylthio)-2-(7-chlor-6-fluorchinolin-2-yl)methoxy-6,11- dihydrodibenz[b,e]oxepin:

(Optisches Isomeres der exemplarischen Verbindung 262)

1.50 g von (1S)-(+)-10-Campher-Sulfonsäuremonohydrat wurden zu 6.12 g von 11- (2-Carboxyethylthio)-2-(7-chlor-6-fluorchinolin-2-yl)methoxy-6,11-dihydrodibenz [b,e]oxepin, wie erhalten im Beispiel 1 und gelöst in einer Mischlösung aus 110 ml Dimethylformamid und 440 ml Acetonitril, hinzugefügt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 3.5 Stunden umgerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht stehengelassen worden war, wurden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration entfernt, wurden 1.5 g von (1R)-(-)-10-Campher-Sulfonsäuremonohydrat zu der Mutterflüssigkeit hinzugefügt und wurde das Gemisch bei Raumtemperatur für 4 Stunden umgerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht stehen gelassen worden war, wurden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt und mit einer Mischlösung aus Dimethylformamid und Acetonitril gewaschen und dann mit Diethylether, um 3.51 g gelbe Kristalle zu erhalten.
Diese Kristalle wurden in einer Mischlösung aus 31.6 ml Dimethylsulfoxid und 61.8 ml Wasser suspendiert, wurden dann 397.4 mg Natriumhydrogencarbonat zu der Suspension bei Raumtemperatur unter Umrühren hinzugefügt und wurde das Gemisch für 5 Minuten umgerührt.
Die weißen Kristalle, die sich ausgebildet hatten, wurden durch Filtration gesammelt, gewaschen mit gereinigtem Wasser und getrocknet. 2.4 g dieser Kristalle wurden aus einer Mischlösung aus Dimethylformamid und Methanol rekristallisiert, um 3.02 g der Titelverbindung als weiße Nadelkristalle zu erhalten.
Schmelzpunkt 180 bis 181ºC
¹H NMR (δ, CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;); 2.42 (2H, t), 2.55 bis 2.75 (2H, m), 4.83 (1H, d), 5.00 (1H, s), 5.28 (2H, s), 6.06 (1H, d), 6.77 (1H, d), 6.83 (1H, dd), 6.95 (1H, d), 7.25 bis 7.35 (4H, m), 7.67 (1H, d), 7.70 (1H, d), 8.14 (1H, d), 8.23 (1H, d), 11.80 bis 12.20 (1H, br. s)
[α] +89.82º (c = 0.10, Dioxan)
HPLC Analyse; Retentionszeit 11.5 Minuten, optische Reinheit 100%ee
Analysebedingungen
Säule: ULTRON Es-OVM, 4.6 X 150 mm
Elutionslösung: 20mM Natriumdihydrogenphosphonat-Lösung (eingestellt auf pH 5.5 mit einer 0.1N wässrigen Natriumhydroxidlösung/Acetonitril/Methanol = 40/13/8
Fließrate: 0.8 ml/Min
Nachweis: UV 254 nm

Beispiel 51

(-)-11-(2-Carboxyethylthio)-2-(7-chlor-6-fluorchinolin-2-yl)methoxy-6,11- dihydrodibenz[b,e]oxepin:

(Optisches Isomeres der exemplarischen Verbindung 262)

1.50 g von (1S)-(+)-10-Campher-Sulfonsäuremonohydrat wurden zu 6.12 g von 11- (2-Carboxyethylthio)-2-(7-chlor-6-fluorchinolin-2-yl)methoxy-6,11-dihydrodibenz [b,e]oxepin, wie erhalten im Beispiel 1 und gelöst in einer Mischlösung aus 110 ml Dimethylformamid und 440 ml Acetonitril, hinzugefügt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 3.5 Stunden umgerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch über Nacht stehen gelassen, wurden dann die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt und mit einer Mischlösung von Dimethylformamid und Acetonitril gewaschen und dann mit Diethylether, um 3.50 g gelbe Kristalle zu erhalten.
Diese Kristalle wurden in einer Mischlösung aus 31.6 ml Dimethylsulfoxid und 61.8 ml Wasser gewaschen, wurden dann 396.5 mg Natriumhydrogencarbonat zu der Suspension bei Raumtemperatur unter Umrühren hinzugefügt und wurde das Gemisch für 5 Minuten umgerührt. Die weißen Kristalle, die sich gebildet hatten, wurden durch Filtration gesammelt, gewaschen mit gereinigtem Wasser und getrocknet. 2.34 g dieser Kristalle wurden aus einer Mischlösung von Dimethylformamid und Methanol rekristallisiert, um 1.89 g der Titelverbindung als weiße Nadelkristalle zu erhalten.
Schmelzpunkt 182 bis 184ºC
¹H NMR; gleich wie im Beispiel 50
[α] +89.82º (c = 0.10, Dioxan)
HPLC Analyse; Retentionszeit 8.2 Minuten, optische Reiheit 100%ee
Analysebedingungen: gleich wie im Beispiel 50

Beispiel 52

(+)-11-(2-Carboxyethylthio)-2-(7-chlorchinolin-2-yl)methoxy-6,11- dihydrodibenz[b,e]oxepin:

(Optisches Isomeres der exemplarischen Verbindung 182)

Die Titelverbindung wurde erhalten aus (+ )-11-(2-Carboxyethylthio)-2-(7-chlorchinolin-2-yl)methoxy-6,11-dihydrodibenz[b,e] oxepin, wie erhalten im Beispiel 2, durch das gleiche Verfahren wie im Beispiel 50.
Weiße Nadelkristalle
Schmelzpunkt 182 bis 184ºC
¹H NMR (δ, CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;); 2.43 (2H, t), 2.55 bis 2.70 (2H, m), 4.84 (1H, d), 4.99 (1H, s), 5.31 (2H, s), 6.07 (1H, d), 6.78 (1H, d), 6.84 (1H, dd), 6.95 (1H, d), 7.25 bis 7.35 (4H, m), 7.52 (1H, dd), 7.69 (1H, d), 7.85 (1H, d), 8.05 (1H, s), 8.25 (1H, d)
[α] +92.81º (c = 0.10, Dioxan
HPLC Analyse; Retentionszeit 14.9 Minuten, optische Reiheit 100%ee
Analysebedingungen: gleich wie im Beispiel 50

Beispiel 53

(-)-11-(2-Carboxyethylthio)-2-(7-chlorchinolin-2-yl)methoxy-6,11-dihydrodibenz [b,e]oxepin:

(Optisches Isomeres der exemplarischen Verbindung 182)

Die Titelverbindung wurde erhalten aus 11-(2-Carboxyethylthio)-2-(7-chlorchinolin- 2-yl)methoxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin, wie erhalten im Beispiel 2, durch das gleiche Verfahren wie im Beispiel 51.
Weiße Nadelkristalle
Schmelzpunkt 181 bis 182ºC
[α] +90.15º (c = 0.10, Dioxan)
HPLC Analyse; Retentionszeit 7.8 Minuten, optische Reiheit 100%ee
Analysebedingungen: gleich wie im Beispiel 50

Referenzbeispiel 1

7-Chlor-6-fluorchinaldin

Eine Mischlösung aus 17.2 ml Crotonaldehyd und 2.6 ml Wasser wurde unter Rückströmung und unter Erhitzung über 35 Minuten zu 29.1 g von 3-Chlor-4-fluoranilin hinzugefügt, gelöst in einer Mischlösung aus 40 ml Wasser und 62 ml konzentrierter Salzsäure, und das Gemisch wurde unter Erhitzung für 2 Stunden rückgeströmt. Nach einer Kühlung wurde das Reaktionsgemisch mit Diethylether gewaschen und wurden die Kristalle, die durch eine Hinzufügung von 27.2 g Zinkchlorid zu der wässrigen Schicht oder Lage abgeschieden wurden, durch Filtration gesammelt und mit einer 3N-Salzsäure, Isopropylalkohol und dann Diethylether gewaschen. Die Kristalle wurden zu Eiswasser hinzugefügt, und das Gemisch wurde auf etwa pH 9 mit konzentriertem wässrigen Ammoniak eingestellt und dann mit Chloroform extrahiert. Nachdem die organische Schicht oder Lage mit Wasser gewaschen worden war und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurde, wurde das Lösungsmittel entfernt, um 10.7 g der Titelverbindung zu erhalten.
Mass (Cl); m/z = 196 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 2

7-Chlor-fiuor-2-formylchinolin

10.73 g von 7-Chlor-6-fluorchinaldin, wie erhalten im Referenzbeispiel 1, und 12.17 g Selendioxid wurden in einer Mischlösung aus 210 ml Dioxan und 5.7 ml Wasser suspendiert, und das Gemisch wurde bei 130ºC für 1 Stunde umgerührt. Nachdem das Lösungsmittel entfernt worden war, wurde der Rest in Methylenchlorid gelöst, und die organische Schicht oder Lage wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um 1.19 der Titelverbindung zu erhalten.
Mass (Cl); m/z = 210 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 3

7-Chlor-6-fluor-2-hydroxvmethylchinolin

3 g von Natriumborhydrid wurden zu 11.19 g von 7-Chlor-6-fluor-2-formylchinolin hinzugefügt, wie erhalten im Referenzbeispiel 2 und suspendiert in 250 ml Methanol, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde umgerührt. Nachdem das Lösungsmittel entfernt worden war, wurde der Rest mit Eiswasser- Methylenchlorid extrahiert, und die organische Schicht oder Lage wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel entfernt worden war, wurde der Rest unter die Silicagel- Säulenchromatographie unterworfen, um 7.84 g der Titelverbindung zu erhalten.
Mass (Cl); m/z = 212 (M&spplus; + 1)
Durch die gleichen Verfahrensbedingungen wie beschrieben im Referenzbeispiel 1, Referenzbeispiel 2 und Referenzbeispiel 3 wurden die einzelnen Titelverbindungen der Referenzbeispiele 4 bis 12 erhalten.

Referenzbeispiel 4

7-Chlor-2-hydroxymethylchinolin

Mass (Cl); m/z = 194 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 5

6-Fluor-2-hydroxymethylchinolin

Mass (Cl); m/z = 178 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 6

7-Fluor-2-hydroxymethylchinolin

Mass (Cl); m/z = 178 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 7

6-Chlor-2-hydroxymethylchinolin

Mass (Cl); m/z = 194 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 8

8-Fluor-2-hydroxymethyichinolin

Mass (Cl); m/z = 178 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 9

5.7-Dichlor-2-hydroxymethylchinolin

Mass (Cl); m/z = 228 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 10

6-Ethyl-2-hydroxymethylchinolin

Mass (Cl); m/z = 188 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 11

5-Chlor-fluor-2-hydroxymethylchinolin

Mass (Cl); m/z = 212 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 12

6-Methoxy-2-hydroxymethylchinolin

Mass (Cl); m/z = 190 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 13

7-Hydroxychinaldin

7.46 g von 7-Methoxychinaldin, wie erhalten durch das gleiche Verfahren wie im Referenzbeispiel 1 und gelöst in einer 47% Hydrobromsäurelösung, wurden bei 150ºC für 14 Stunden umgerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Eiswasser hinzugefügt, und das Gemisch wurde auf etwa pH 8 mit konzentriertem wässrigem Ammoniak eingestellt, die abgeschiedenen Kristalle wurden in Ethylacetat gelöst und die organische Schicht oder Lage wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um 4.8 g der Titelverbindung zu erhalten.
Mass (Cl); m/z = 160 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 14

7-Difluormethoxychinaldin

Unter Eiskühlung und Umrühren wurden 4.83 g von 7-Hydroxychinaldin, wie erhalten im Referenzbeispiel 13 und in 40 ml Methylenchlorid gelöst, zu 8.4 g Kaliumhydroxid, gelöst in 25 ml Wasser, hinzugefügt. Danach wurden 0.97 g Tetrabutylammoniumbromid zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt, wurde Chlordifluormethan in das Gemisch eingeblasen und wurde das Gemisch bei derselben Temperatur für 1 Stunde umgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer wässrigen 1N- Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen, die organische Schicht oder Lage wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rest wurde unter die Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, um 5.28 g der Titelverbindung zu erhalten.
Mass (Cl); m/z = 210 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 15

7-Diufluormethoxy-2-hydroxymethylchinolin

Die Titelverbindung wurde aus 7-Diufluormethoxychinaldin, wie erhalten im Referenzbeispiel 14, in der gleichen Art und Weise wie im Referenzbeispiel 2 und Referenzbeispiel 3 erhalten.
Mass (Cl); m/z = 226 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 16

3-Cyan-o-toloylsäure

Unter Eiskühlung und Umrühren wurden 1.5 g Natriumnitrit, gelöst in 2 ml Wasser, tropfenweise über 1.5 Stunden zu 3 g von 3-Amino-o-tolylsäure, gelöst in einer Mischlösung aus 8 ml Essigsäure, 8.3 g Schwefelsäure und 6.5 ml Wasser, hinzugefügt. Nach der Hinzufügung von 3.2 ml Essigsäure, 0.4 ml Schwefelsäure und 5.6 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch, wurde das Gemisch gefiltert und wurde das Reaktionsfiltrat eingestellt. Andererseits wurden 6.5 g Kaliumcyanid, gelöst in 12.7 ml Wasser, tropfenweise zu 5.9 g Kupfersulfat-Pentahydrat, gelöst in 12.7 ml Wasser, bei Raumtemperatur unter Umrühren hinzugefügt und wurden dann zu dem Gemisch 21.5 g Natriumhydrogencarbonat und 70 ml Toluen hinzugefügt. Unter Eiskühlung und Umrühren wurde das vorerwähnte Reaktionsfiltrat tropfenweise zu diesem Reaktionsgemisch über 1 Stunde hinzugefügt und wurde dann das Gemisch bei 80ºC für 30 Minuten umgerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch auf etwa pH 3 mit 1N-Salzsäure eingestellt, wurden die abgeschiedenen Kristalle mit Ethylacetat extrahiert und wurde die organische Schicht oder Lage mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um 3.8 g der Titelverbindung zu erhalten.
Mass (Cl); m/z = 162 (M&spplus; + 1).

Referenzbeispiel 17

Methyl-3-Cyan-o-toluat

3.2 g von 3-Cyan-o-toloylsäure wie erhalten im Referenzbeispiel 16 und 0.5 ml konzentrierte Schwefelsäure, gelöst in 25 ml Methanol, wurden unter Erhitzung für 2 Tage rückgeströmt. Während der Rückströmung wurden 5 ml Methanol und 0.5 ml konzentrierte Schwefelsäure dem Gemisch zweimal hinzugefügt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rest in Ethylacetat gelöst und wurde die organische Schicht oder Lage mit einer gesättigten Kochsalzlösung, einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und dann einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rest unter die Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, um 2.62 g der Titelverbindung zu erhalten.
Mass (Cl); m/z = 176 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 18

Methyl-4-brom-o-toluat

Die Titelverbindung wurde aus 4-Brom-o-toloylsäure in der gleichen Art und Weise wie im Referenzbeispiel 17 erhalten.
Mass (Cl); m/z = 229 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 19

Methyl-4-methoxy-o-toluat

12.6 g einer 28% Natriummethylatmethanollösung und 4.2 g Kupferjodid wurden zu 5 g Methyl-4-brom-o-toluat, gelöst in 20 ml Dimethylformamid, hinzugefügt, und das Gemisch wurde unter Erhitzung für 2 Stunden rückgeströmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf etwa pH 2 durch Hinzufügung von 1N-Salzsäure eingestellt und wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Schicht oder Lage wurde mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der durch Entfernung des Lösungsmittels erhaltene Rest wurde unter die Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, um 2.47 g der Titelverbindung zu erhalten.
Mass (Cl); m/z = 181 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 20

Methyl-4-cyan-o-toluat

0.5 g von kupferähnlichem Cyanid wurde zu 1 g Methyl-4-brom-o-toluat, wie erhalten im Referenzbeispiel 18 und gelöst in 0.7 ml Dimethylformamid, hinzugefügt, und das Gemisch wurde unter Erhitzung für 6 Stunden rückgeströmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zu 2.6 ml Wasser, 0.5 ml konzentrierter Salzsäure und 1.75 g Ferrichlorid hinzugefügt, und das Gemisch wurde bei 60 bis 70ºC für 30 Minuten umgerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat extrahiert war, wurde die organische Schicht oder Lage mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus der Lösung entfernt, um 0.76 g der Titelverbindung zu erhalten.
Mass (Cl); m/z = 176 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 21

Methyl-2-brommethyl-4-cyanbenzoat

1.0 g von Benzoylperoxid und 8.0 g von N-Bromsuccinimid wurden zu 7.5 g Methyl- 4-cyan-o-toluat, wie erhalten im Referenzbeispiel 20 und gelöst in 50 ml Tetrachlorkohlenstoff, hinzugefügt, und das Gemisch wurde unter Erhitzung für 8 Stunden rückgeströmt. Während der Rückströmung wurden 3 g von N-Bromsuccinimid zu dem Gemisch hinzugefügt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde gefiltert, und das Filtrat wurde mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus der Lösung entfernt, um 20 g eines Rohprodukts der Titelverbindung zu erhalten.
Mass (Cl); m/z = 254 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 22

Methyl-4-cyan-2-(4-hydroxyphenoxy)methylbenzoat

5.9 g Kaliumcarbonat und eine katalytische Menge von Kaliumjodid wurden zu 20 g Methyl-2-brommethyl-4-cyanbenzoat, wie erhalten im Referenzbeispiel 21, und 14.2 g Hydrochinon, gelöst in 60 ml Dimethylformamid, hinzugefügt, und das Gemisch wurde bei 90ºC für 3 Stunden umgerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck wurde zu dem Rest Wasser hinzugefügt, wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert und wurde die organische Schicht oder Lage mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus der Lösung entfernt, um 9.5 g der Titelverbindung zu erhalten.
Mass (Cl); m/z = 284 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 23

4-Cyan-2-(4-hydroxvphenoxy)methylbenzosäure

20 ml einer wässrigen 3N-Natiumhydroxidlösung wurden zu 9.5 g von Methyl-4- cyan-2-(4-hydroxyphenoxy)methylbenzoat, wie erhalten im Referenzbeispiel 22 und gelöst in 80 ml Methanol, hinzugefügt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1.5 Stunden umgerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, würde Wasser zu dem Rest hinzugefügt und wurde das Gemisch mit Dimethylether gewaschen und dann auf etwa pH 2 mit konzentrierter Schwefelsäure eingestellt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und in Ethylacetat gelöst, und die organische Schicht oder Lage wurde mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus der Lösung entfernt, um 5.2 g der Titelverbindung zu erhalten.
Mass (Cl); m/z = 270 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 24

2-(4-Acetoxyphenoxy)methyl-2-cyanbenzosäure

Unter Eiskühlung und Umrühren wurden 5.5 ml Essiganhydrid zu 5.2 g von 4-Cyan- 2-(4-Hydroxyphenox)methylbenzosäure, wie erhalten im Referenzbeispiel 23 und gelöst in 15.6 ml Pyridin, hinzugefügt, und das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur für 1.5 Stunden umgerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser hinzugefügt, und das Gemisch wurde auf etwa pH 2 mit konzentrierter Salzsäure eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht oder Lage wurde dann mit einer gesättigten Kochsalzlösung, 1N-Salzsäure und weiter einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um 5.36 g eines Rohprodukts der Titelverbindung zu erhalten.
Mass (Cl); m/z = 312 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 25

2-Acetoxy-8-cyan-11-oxo-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin

3 ml Trifluoressiganhydrid und 0.48 g eines Trifluorboran-Diethylether-Komplexen wurden zu 5.36 g von 2-(4-Acetoxyphenoxy)methyl-4-cyanbenzosäure, wie erhalten im Referenzbeispiel 24 und gelöst in 18 ml Methylenchlorid, hinzugefügt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 8 Stunden umgerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser hinzugefügt, das Gemisch wurde mit einer wässrigen 1N- Natriumhydroxidlösung neutralisiert, und die abgeschiedenen Kristalle wurden mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht oder Lage wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und der durch Entfernung des Lösungsmittels erhaltene Rest wurde unter die Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, um 2.8 g der Titelverbindung zu erhalten.
Mass (Cl); m/z = 294 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 26

8-Cyan-2-hydroxy-11-oxo-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin

6 ml einer wässrigen 3N-Natriumhydroxidlösung wurden zu 2.8 g von 2-Acetoxy-8- cyan-11-oxo-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin, wie erhalten im Referenzbeispiel 25 und gelöst in 30 ml Methanol, hinzugefügt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden umgerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, wurde Wasser zudem Rest hinzugefügt und wurde das Gemisch auf etwa pH 2 mit konzentrierter Salzsäure eingestellt.
Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und in Ethylacetat gelöst, und die organische Schicht oder Lage wurde mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus der Lösung entfernt, um 2.35 g der Titelverbindung zu erhalten.
Mass (Cl); m/z = 252 (M&spplus; + 1)
Durch dieselben Verfahrensvorgänge wie beschrieben in dem Referenzbeispiel 21 und bis zu dem Referenzbeispiel 26 wurden die einzelnen Titelverbindungen der Referenzbeispiele 27 bis 29 erhalten.

Referenzbeispiel 27

8-Brom-2-hydroxy-11-oxo-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin

Mass (Cl); m/z = 305 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 28

2-Hydroxy-8-methoxy-11-oxo-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin

Mass (Cl); m/z = 257 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 29

7-Cyan-2-hydroxy-11-oxo-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin

Mass (Cl); m/z = 252 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 30

2-Methoxy-10-methyl-11-oxo-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin

Die Titelverbindung wurde durch dieselben Verfahrensvorgänge wie beschrieben in dem Referenzbeispiel 21 bis zu dem Referenzbeispiel 23 und in dem Referenzbeispiel 25 erhalten.
Mass (Cl); m/z = 255 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 31

2-Hydroxy-10-methyl-11-oxo-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin

3.39 g von 2-Methoxy-10-methyl-11-oxo-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin, wie erhalten im Referenzbeispiel 30 und suspendiert in 17 ml von 47% Hydrobromsäure, wurden unter Erhitzung für 4 Stunden rückgeströmt. Das Reaktionsgemisch wurde zu Eiswasser hinzugefügt, und die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die Kristalle wurden in 180 ml einer wässrigen 3% Natriumhydroxidlösung gelöst, und die unlösbaren Stoffe wurden durch Filtration entfernt. Der pH des Filtrats wurde auf etwa 6 mit 1N-Salzsäure eingestellt, die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, die Kristalle wurden in Ethylacetat gelöst und die organische Schicht oder Lage wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der durch Entfernung des Lösungsmittels erhaltene Rest wurde unter die Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, um 1.22 g der Titelverbindung zu erhalten.
Mass (Cl); m/z = 241 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 32

2-Hydroxy-11-oxo-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin

Die Titelverbindung wurde durch dieselben Verfahrensbedingungen wie beschrieben in den Referenzbeispielen 25 und 31 erhalten.
Mass (Cl); m/z = 227 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 33

2-Hydroxy-8-jod-11-oxo-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin

10.35 g Kupfer (I) jodid und 26.9 g Kaliumjodid wurden zu 3.3 g von 8-Brom-2-hydroxy-11-oxo-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin, wie erhalten im Referenzbeispiel 27 und gelöst in 33 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid, hinzugefügt, und das Gemisch wurde unter einem Stickstoffstrom bei 160ºC für 4 Stunden umgerührt. Nach der Hinzufügung von 300 ml Wasser und 400 ml Ethylacetat zu dem Reaktionsgemisch wurde die organische Schicht oder Lage abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der durch Entfernung des Lösungsmittels erhaltene Rest wurde mit Chloroform gewaschen, um 1.42 g der Titelverbindung zu erhalten.
Mass (Cl); m/z = 353 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 34

2-(7-Chlor-fluorchinolin-2-yl)methoxy-11-oxo-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin

Unter Eiskühlung und Umrühren wurden 2 ml Thionylchlorid zu 3 g von 7-Chlor-fluor-2-hydroxymethylchinolin, wie erhalten im Referenzbeispiel 3 und suspendiert in 70 ml Methylenchlorid, hinzugefügt, das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2.5 Stunden umgerührt und das Reaktionsgemisch wurde dann unter reduziertem Druck kondensiert.
Zu dem resultierenden kondensierten Rest wurden 3.21 g von 2-Hydroxy-11-oxo-6, 11-dihydrodibenz[b,e]oxepin und 3.94 g Kaliumcarbonat, suspendiert in 28 ml Dimethylformamid, hinzugefügt, und das Gemisch wurde bei 90ºC für 1.5 Stunden umgerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Eiswasser hinzugefügt, das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Schicht oder Lage wurde mit Wasser, einer wässrigen 1N-Natriumhydroxidlösung und mit weiterem Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der durch Entfernung des Lösungsmittels erhaltene Rest wurde unter die Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, um 2.58 g der Titelverbindung zu erhalten.
Mass (Cl); m/z = 420 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 35

2-(7-Chor-6-fluorchinolin-2-yl)methoxv-11-hydroxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin

0.5 g Natriumborhydrid wurden zu 2.58 g von 2-(7-Chlor-6-fluorchinolin-2-yl)- methoxy-11-oxo-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin, wie erhalten im Referenzbeispiel 34 und suspendiert in 70 ml Methanol, hinzugefügt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 11 Stunden umgerührt. Während des Umrührens wurden 0.35 g Natriumborhydrid zu dem Gemisch zweimal hinzugefügt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, wurde zu dem Rest Eiswasser hinzugefügt und wurde das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht oder Lage wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde schließlich entfernt. Der resultierende Feststoff wurde mit einer Methylenchlorid-Hexan- Mischlösung gewaschen, um 1.87 g der Titelverbindung zu erhalten.
Mass (Cl); m/z = 422 (M&spplus; + 1)
Durch dieselben Verfahrensvorgänge wie beschrieben im Referenzbeispiel 34 und Referenzbeispiel 35 wurden die einzelnen Titelverbindungen der Referenzbeispiele 36 bis 53 erhalten.

Referenzbeispiel 36

2-(7-Chlorchinolin-2-yl)methoxy-11-hydroxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin

Mass (Cl); m/z = 404 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 37

2-(6-Fluorchinolin-2-yl)methoxy-11-hydroxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin

Mass (Cl); m/z = 388 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 38

2-(7-Fluorchinolin-2-yl)methoxy-11-hydroxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin

Mass (Cl); m/z = 388 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 39

2-(6-Chlorchinoün-2-yl)methoxy-11-hydroxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin

Mass (Cl); m/z = 404 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 40

2-(7-Difluormethoxychinolin-2-yl)methoxy-11-hydroxy-6,11-dihydrodibenz [b,e]oxepin

Mass (Cl); m/z = 436 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 41

2-(8-Fluorchinolin-2-yl)methoxy-11-hydroxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin]

Mass (Cl); m/z = 388 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 42

2-(5,7-Dichlorchinolin-2-yl)methoxy-11-hydroxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin

Mass (Cl); m/z = 438 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 43

2-(6-Ethylchinolin-2-yl)methoxy-11-hydroxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin

Mass (Cl); m/z = 398 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 44

11-Hydroxy-2-(6-Methoxychinolin-2-yl)methoxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin

Mass (Cl); m/z = 400 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 45

11-Hydroxy-2-(chinolin-2-yl)methoxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin

Mass (Cl); m/z = 370 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 46

2-(7-Chlorchinolin-2-yl)methoxy-11-hydroxy-10-methyl-6,11-dihydrodibenz[b,e] oxepin

Mass (Cl); m/z = 418 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 47

2-(7-Chlorchinolin-2-yl)methoxy-11-hydroxy-8-methoxy-6,11-dihydrodibenz[b,e] oxepin

Mass (Cl); m/z = 434 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 48

8-Brom-2-(7-chlorchinolin-2-yl)methoxy-11-hydroxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin

Mass (Cl); m/z = 482 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 49

2-(7-Chlorchinolin-2-yl)methoxy-7-cyan-11-hydroxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin

Mass (Cl); m/z = 429 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 50

2-(7-Chlorchinolin-2-yl)methoxy-8-cyan-11-hydroxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin

Mass (Cl); mlz = 429 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 51

2-(5-Chlor-fluorchinolin-2-yl)methoxy-11-hydroxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin

Mass (Cl); m/z = 422 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 52

2-(7-Chlor-6-fluorchinolin-2-yl)methoxy-7-cyan-11-hydroxy-6,11-dihydrodibenz[b,e] oxepin

Mass (Cl); m/z = 447 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 53

2-(7-Chlor-fluorchinolin-2-yl)methoxy-11-hydroxy-8-jod-6,11-dihydrodibenz[b,e] oxepin

Mass (Cl); m/z = 548 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 54

2-(7-Chlorchinofin-2-yl)methoxy-8-methoxycarbonylmethylthio-11-oxo-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin

1.15 g Kaliumcarbonat wurden zu 2.27 g von 8-Brom-2-(7-chlorchinolin-2-yl)- methoxy-11-oxo-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin, das in der gleichen Art und Weise wie im Referenzbeispiel 34 erhalten wurde, und 0.74 ml Methylthioglycolat, gelöst in 100 ml Aceton, hinzugefügt, und das Gemisch wurde unter Erhitzung unter einem Stickstoffstrom für 2 Stunden rückgeströmt. Während der Reaktion wurden 0.74 g Methylthioglycolat und 1.15 g Kaliumcarbonat zu dem Gemisch hinzugefügt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck kondensiert, würde Wasser zu dem Rest hinzugefügt und wurde das Gemisch auf etwa pH 8 mit 1N-Salzsäure eingestellt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden mit Chloroform extrahiert, und die organische Schicht oder Lage wurde mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der durch Entfernung des Lösungsmittels erhaltene Rest wurde unter die Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, um 2.41 g der Titelverbindung zu erhalten.
Mass (FAB); m/z = 507 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 55

8-Carboxymethylthio-2-(7-Chlorchinolin-2-yl)methoxy-11-oxo-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin

5.7 ml einer wässrigen 1N-Natriumhydroxidlösung wurden zu 2.31 g von 2-(7- Chlorchinolin-2-yl)methoxy-11-oxo-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin, wie erhalten im Referenzbeispiel 54 und gelöst in 60 ml Methanol, hinzugefügt, und das Gemisch wurde unter Erhitzung für 6 Stunden rückgeströmt. Nach der Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, wurde Wasser zu dem Rest hinzugefügt und wurde das Gemisch auf etwa pH 4 mit 1N-Salzsäure eingestellt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und wurden aus Methanol rekristallisiert, um die Titelverbindung zu erhalten.
Mass (FAB); m/z = 492 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 56

8-Carboxymethylthio-2-(7-Chlorchinolin-2-yl)methoxy-11-hydroxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin

Die Titelverbindung wurde aus der im Referenzbeispiel 55 erhaltenen Verbindung durch das gleiche Verfahren wie im Referenzbeispiel 35 erhalten.
Mass (FAB); m/z = 494 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 57

2-(7-Chlorchinolin-2-yl)methoxy-11-oxo-8-(tetrazol-5-yl)-6,11-dihydrodibenz[b,e] oxepin

1.03 g Trimethylzinnazid wurden zu 1.07 g von 2-(7-Chlorchinolin-2-yl)methoxy-8- cyan-11-oxo-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin, wie erhalten durch das gleiche Verfahren wie im Referenzbeispiel 34 und suspendiert in 30 ml Xylen, hinzugefügt, und das Gemisch wurde unter Erhitzung für 13 Stunden rückgeströmt. 1 ml konzentrierte Salzsäure wurde zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt, das Gemisch wurde auf etwa pH 4 mit einer wässrigen 1N-Natriumhydroxidlösung eingestellt, und die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die Kristalle wurden in einer Chloroform-Methanol-Mischlösung gelöst, und die organische Schicht oder Lage wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der durch Entfernung des Lösungsmittels erhaltene Rest wurde unter die Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, um 1.25 g der Titelverbindung zu erhalten.
Mass (El); m/z = 469 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 58

2-(7-Chlorchinolin-2-yl)methoxy-11-hydroxy-8-(tetrazol-5-yl)-6,11-dihydrodibenz [b,e]oxepin

Die Titelverbindung wurde aus der Verbindung des Referenzbeispiels 57 durch das gleiche Verfahren wie im Referenzbeispiel 35 erhalten.
Mass (Cl); m/z = 472 (M&spplus; + 1)
Durch dieselben Verfahrensbedingungen wie beschrieben in dem Referenzbeispiel 57 und dem Referenzbeispiel 35 wurden die einzelnen Titelverbindungen der Referenzbeispiele 59 und 60 erhalten.

Referenzbeispiel 59

2-(7-Chlorchinolin-2-yl)methoxy-11-hydroxy-7-(tetrazol-5-yl)-6,11-dihydrodibenz [b,e]oxepin

Mass (FAB); m/z = 472 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 60

11-Hydroxy-2-(chinolin-2-yl)methoxy-8-(tetrazol-5yl)-6,11-dihydrodibenz [b,e]oxepin

Mass (Cl); m/z = 438 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 61

2-(7-Chlor-6-ethylthiochinolin-2-yl)methoxy-11-oxo-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin

0.37 ml Ethylmercaptan und 1.12 g Kaliumcarbonat wurden zu 2.0 g von 2-(7-Chlor- 6-fluorchinolin-2-yl)methoxy-11-oxo-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin, gelöst in 80 ml Dimethylformamid, hinzugefügt, und das Gemisch wurde bei 90ºC für 4 Stunden umgerührt.
Nach einer Kühlung wurden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann mit einer Chloroform-Hexan (1 : 4) Mischlösung gewaschen, um 1.33 g der Titelverbindung zu erhalten.
Mass (Cl); m/z = 462 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 62

2-(7-Chlor-6-ethylthiochinolin-2-yl)methoxy-11-hydroxy-6,11-dihydrodibenz[b,e] oxepin

Die Titelverbindung wurde aus der im Referenzbeispiel 61 durch das gleiche Verfahren wie im Referenzbeispiel 35 erhalten.
Mass (Cl); m/z = 464 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 63

11-(2-Carbamoylethylthio)-2-(7-chlorchinolin-2-yl)methoxy-6,11-dihydrodibenz [b,e]oxepin

0.98 g von 1,1'-Carbonyldiimidazol wurden zu 1.99 g von 11-(2-Carboxyethylthio)-2- (7-chlorchinolin-2-yl)methoxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin, wie erhalten in Beispiel 2 und gelöst in 33 ml Tetrahydrofuran, hinzugefügt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden umgerührt. Zu dem Gemisch wurden dann 4 ml von konzentriertem wässrigen Ammoniak hinzugefügt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 10 Minuten umgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck kondensiert, zu dem Rest wurde Wasser hinzugefügt, wurden Kristalle durch Filtration gesammelt und wurden die Kristalle in Chloroform gelöst. Danach wurde diese Chloroformlösung mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und die durch Entfernung des Lösungsmittels erhaltenen Feststoffe wurden mit einer Aceton-Hexan-Mischlösung gewaschen, um 1.99 g der Titelverbindung zu erhalten.
Mass (Cl); mlz = 491 (M&spplus; + 1)/

Referenzbeispiel 64

2-(7-Chlorchinolin-2-yl)methoxy-11-(2-cyanethylthio)-6,11-dihydrodibenz [b,e]oxepin

Unter Eiskühlung und Umrühren wurden 1.35 ml Phosphoroxychlorid tropfenweise über 40 Minuten zu 1.78 g von 11-Carbamoylethylthio-2-(7-chlorchinolin-2-yl)- methoxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin, wie erhalten im Referenzbeispiel 63 und gelöst in 14 ml Dimethylformamid, hinzugefügt, und das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur für 30 Minuten umgerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 250 ml einer wässrigen 1% Natriumhydroxidlösung hinzugefügt, die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und die Kristalle wurden in Chloroform gelöst. Nach dem Waschen dieser Chloroformlösung mit Wasser und einem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel entfernt, um 1.62 g der Titelverbindung zu erhalten.
Mass (Cl); m/z = 473 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 65

11-(2-Cyanethylthio)-2-(chinolin-2-yl)methoxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin

Die Titelverbindung wurde aus der im Beispiel 11 erhaltenen Verbindung durch dieselben Verfahrensbedingungen wie beschrieben im Referenzbeispiel 63 und Referenzbeispiel 64 erhalten.
Mass (Cl); m/z = 439 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 66

2-(7-Chlorchinolin-2-yl)methoxy-11-(2-cyanethoxy)-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin

Unter Eiskühlung und Umrühren wurden 0.27 ml Thionylchlorid zu 1.5 g von 2-(7- Chiorchinolin-2-yl)methoxy-11-hydroxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin, wie erhalten im Referenzbeispiel 36 und suspendiert in 30 ml Methylenchlorid, hinzugefügt, und das Gemisch wurde bei derselben Temperatur für 40 Minuten umgerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck kondensiert, wurde der Rest in 12 ml Methylenchlorid gelöst, wurden 0.81 ml Ethylencyanhydrin und 0.94 ml Triethylamin zu der Lösung unter Eiskühlung und Umrühren hinzugefügt und wurde das Gemisch bei Raumtemperatur für 2.5 Stunden umgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gewaschen, und die organische Schicht oder Lage wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die durch Entfernung des Lösungsmittels erhaltenen Feststoffe wurden mit einer Diethylether-Hexan-Mischlösung gewaschen, um 1.31 g der Titelverbindung zu erhalten.
Mass (Cl); m/z = 457 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 67

11-Cyanmethylthio-2-(chinolin-2-yl)methoxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin

Unter Eiskühlung und Umrühren wurden 0.44 g Mercaptoacetonitril zu 2.22 g von 11-Hydroxy-2-(chinolin-2-yl)methoxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin, wie erhalten im Referenzbeispiel 45 und gelöst in einer Mischlösung aus 20 ml Trifluoressigsäure und 10 ml Methylenchlorid, hinzugefügt, und das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur für 1.5 Stunden umgerührt. Der durch Kondensation des Reaktionsgemisches unter reduziertem Druck erhaltene Rest wurde in Ethylacetat gelöst, und die organische Schicht oder Lage wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der durch Entfernung des Lösungsmittels erhaltene viskose Rest wurde aus dem Diethylether kristallisiert, um 1.23 g der Titelverbindung zu erhalten.
Mass (Cl); m/z = 425 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 68

2-(2-Aminoethylthio)-2-(7-chlorchinolin-2-yl)methoxy-6,11-dihydrodibenz[b,e] oxepin

Unter Eiskühlung und Umrühren wurden 0.19 g von 2-Aminoethanthiol zu 1 g von 2-(7-Chlorchinolin-2-yl)methoxy-11-hydroxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin, wie erhalten im Referenzbeispiel 36 und gelöst in einer Mischlösung aus 7 ml Trifluoressigsäure und 5.6 ml Methylenchlorid, hinzugefügt, und das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur für 2 Stunden umgerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Eiswasser hinzugefügt, wurden dann die durch Neutralisation mit einer wässrigen 1N-Natriumhydroxidlösung erhaltenen Kristalle durch Filtration gesammelt, wurden diese Kristalle in Methylenchlorid gelöst und wurde die organische Schicht oder Lage mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der durch Entfernung des Lösungsmittels erhaltene Rest wurde unter eine Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, um 0.58 g der Titelverbindung zu erhalten.
Mass (Cl); m/z = 463 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 69

11-(2-Aminoethylthio)-2-(chinolin-2-yl)methoxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin

Die Titelverbindung wurde aus 11-Hydroxy-2-(chinolin-2-yl)methoxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin, wie erhalten im Referenzbeispiel 45, durch das gleiche Verfahren wie im Referenzbeispiel 68 erhalten.
Mass (Cl); m/z = 429 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 70

11-Hydroxyimino-2-(chinolin-2-yl)methoxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin

5 g von 2-(Chinolin-2-yl)methoxy-11-oxo-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin, wie erhalten durch das gleiche Verfahren wie im Referenzbeispiel 34, und 9.46 g Hydroxylaminhydrochlorid, gelöst in 150 ml Pyridin, wurden unter Erhitzung für 20 Stunden rückgeströmt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 1.2 Liter Eiswasser hinzugefügt, und die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und dann unter die Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, um 1.96 g der Titelverbindung zu erhalten.
Mass (Cl); m/z = 383 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 71

11-Acetylthio-2-(7-chlorchinolin-2yl)methoxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin

Unter Eiskühlung und Umrühren wurden 1.25 ml Thioessigsäure zu 7.03 g von 2-(7- Chlorchinolin-2-yl)methoxy-11-hydroxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin, wie erhalten im Referenzbeispiel 36 und gelöst in einer Mischlösung aus 58 ml Trifluoressigsäure und 30 ml Methylenchlorid, hinzugefügt, und das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur für 3 Stunden umgerührt. 300 ml Eiswasser wurden zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt, die durch eine Neutralisation in einer wässrigen 1N- Natriumhydroxidlösung abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und diese Kristalle wurden in Methylenchlorid gelöst. Diese organische Schicht oder Lage wurde dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel entfernt. Der resultierende Rest wurde unter die Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, um 4.6 g der Titelverbindung als weißes Pulver zu erhalten.
Mass (Cl); m/z = 462 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 72

2-(7-Chlorchinolin-2-yl)methoxy-11-mercapto-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin

19 ml einer wässrigen 1 N-Natriumhydroxidlösung wurden zu 3.49 g von 11-Acetylthio-2-(7-chlorchinolin-2-yl)methoxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin, wie erhalten im Referenzbeispiel 71 und gelöst in 66 ml Ethanol, hinzugefügt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde umgerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 250 ml Wasser hinzugefügt, und das Gemisch wurde auf etwa pH 4 mit 1N- Salzsäure eingestellt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden in 300 ml Methylenchlorid gelöst, und die organische Schicht oder Lage wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um 3.03 g der Titelverbindung als ein Rohprodukt zu erhalten.
Mass (Cl); m/z = 420 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 73

2-(7-Chlor-6-fluorchinolin-2-yl)methoxy-8-jod-11-(2-tetrahydropyranyloxyl)-6,11- dihydrodibenz[b,e]oxepin

2.4 g von 3,4-Dihydro-2H-pyran und 0.14 g von Pyridin-ptoluensulfonat wurden zu 1.56 g von 2-(7-Chlor-6-fluorchinolin-2-yl)methoxy-11-hydroxy-8-jod-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin, gelöst in 50 ml Methylenchlorid und erhalten im Referenzbeispiel 53, hinzugefügt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 13.5 Stunden umgerührt.
Während der Reaktion wurden 8 ml von 3,4-Dihydro-2-pyran, 0.8 g von Pyridin-p- toluensulfonat und 100 ml Tetrahydrofuran zu dem Gemisch hinzugefügt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck kondensiert, und der Rest wurde in 100 ml Methylenchlorid gelöst. Diese Methylenchloridlösung wurde dann mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rest unter die Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, um 1.37 g der Titelverbindung zu erhalten.
Mass (Cl); m/z = 632 (M&spplus; + 1)

Refecenzbeispiel 74

2-(7-Chlor-6-fluorchinolin-2-yl)methoxy-8-(2-acetylethyl)-11-(2-tetrahydropyranyloxy)-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxeoin

0.2 g von (±)-3-Buten-2-ol, 1.4 mg Palladium (II) acetat und 0.27 g Triethylamin wurden zu 1.36 g von 2-(7-Chlor-6-fluorchinolin-2-yl)methoxy-8-jod-11-(2-tetrahydropyranyloxy)-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin, wie erhalten im Referenzbeispiel 73 und gelöst in 2.5 ml Acetonitril, hinzugefügt, und das Gemisch wurde unter Erhitzung für 5.5 Stunden rückgeströmt. Zu diesem Reaktionsgemisch wurden dann 60 ml Methylenchlorid und 60 ml Eiswasser hinzugefügt, die organische Schicht oder Lage wurde entfernt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rest unter die Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, um 0.76 g der Titelverbindung zu erhalten.
Mass (Cl); m/z = 576 (M&spplus; + 1)

Referenzbeispiel 75

2-(7-Chlor-6-fluorchinolin-2-yl)methoxy-11-hydroxy-8-(2-acetylethyl)-6,11- dihydrodibenz[b,e]oxepin

0.02 ml Trifluoressigsäure wurden zu 0.73 g von 2-(7-Chlor-6-fluorchinolin-2-yl)- methoxy-8-(2-acetylethyl)-11-(2-tetrahydropyranyloxy)-6,11-dihydrodibenz[b,e] oxepin, wie erhalten im Referenzbeispiel 74 und gelöst in einer Mischlösung aus 5 ml Dioxan und 2 ml Wasser, hinzugefügt, das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 15 Minuten umgerührt, 4 ml Essigsäure wurden zu dem Gemisch hinzugefügt und das Gemisch wurde für 10 Stunden umgerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 80 ml Wasser hinzugefügt und wurden die unlöslichen Stoffe durch Filtration entfernt. Der Rest wurde in Chloroform gelöst, und die organische Schicht oder Lage wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rest mit einer Mischlösung aus Aceton und Ether gewaschen, um 0.41 g der Titelverbindung zu erhalten.
Mass (Cl); m/z = 492 (M&spplus; + 1)

Testbeispiel 1

Leukotriene D&sub4; Rezeptor-Bindetest

Vorbereitung von Rezeptorproben

Als Rezeptorproben wurden Fraktionen der Lungenzellenmembrane von Meerschweinchen benutzt. Die Membranefraktionen wurden behandelt gemäß dem Verfahren von Ahn et al. (Ahn, H.S. & Barnett, A. (1986) Eur. J. Pharmacol., 127, 153.).
Nach Tötung durch Ausblutung von Meerschweinchen vöm Stamm Hartley (Körpergewicht: 400 bis 500 g, geliefert von Nihon SLC Co.) wurden die Lungen extrahiert und mit einer physiologischen Kochsalzlösung (Otsuka Seiyaku) von Lungenarterien durchtränkt. Die extrahierten Lungen wurden sofort oder nach einer Aufbewahrung der Lungen durch eine Gefrierung bei -80ºC zu Stücken geschnitten. Eine zehnfache Menge einer Pufferlösung (pH 7.4) von 10 mM PIPES, 10 mM MgCl&sub2;, 10 mM CaCl&sub2; und 50 mM NaCl wurde hinzugefügt, und die Gemische wurden durch einen Homogenisator (hergestellt von Yamato Co., LP-41 C Model) zu Suspensionen überführt. Nach einer Filtration der Suspensionen mit Gaze wurden die Filtrate mit einer Ultrazentrifuge (hergestellt von Hitachi Co., 70P-72- Model) mit 50,000 g für 10 Minuten zentrifugiert, wodurch Membranefraktionen abgelagert wurden. Die Membranefraktionen wurden zweimal gewaschen und dann in der gleichen Pufferlösung suspendiert, um Rezeptorproben zu erhalten. Die Messung einer Proteinkonzentration wurde durch das Lowry-Verfahren (Lowry, O, H. et al (1951) J. Biol. Chem., 193, 265.) durchgeführt unter Verwendung des Rinderserums Albumin als · ein Standardprotein. Die bereitgestellten Proben (Proteinmenge: 10 bis 25 mg/ ml) wurden durch eine Gefrierung bei -80ºC gelagert und für die Experimente verwendet.

Leukotriene D&sub4; Rezeptor-Bindetest

Der Leukotriene D&sub4;(LTD&sub4;) Rezeptor-Bindetest wurde gemäß dem Verfahren von O'Sullivan et al (O'Sullivan, B.P. & Mong, S. (1989) Mol. Pharmacol., 35, 795.) durchgeführt. Die Rezeptorproben wurden mit einer Pufferlösung (pH 7.4) von 10 mM PLPES, 10 mM MgCl&sub2;, 10 mM CaCl&sub2; und 50 mM NaCl verdünnt und es wurden 0.42 mg/ ml bezogen auf eine Proteinmenge verwendet. Als Markierungsverbindung wurde [³H] ICI-198615 (hergestellt von Du Pont Co., 60 Ci/mmol) verwendet, die sich speziell mit dem LTD&sub4; Rezeptor verbindet. [³H] ICI-198615 und eine zu testende Verbindung wurden in Dimethylsulfoxid gelöst und eine 1/50 Menge (2 Vol.-%) der Lösung wurden zu den verdünnten Rezeptorlösungen hinzugefügt. 500 ul jedes Reaktionsgemisches wurden bei 25ºC für 40 Minuten inkubatiert und dann mit einem Glasfaserfilter (Whatman, GF/B Typ) gefiltert unter Verwendung eines Zellen-Harvesters (hergestellt von Brandel Co., M-30R Model). Die Filter wurden mit 10 ml einer eiskalten 100 mM NaCl/ 50 mM Phosphat-Pufferlösung (pH 7.5) gewaschen und dann einer Ultraschallbehandlung in 9 ml eines Flüssigskeitsszintillators (hergestellt von Nacalai Tesque, Co., Clear sol I) für 2 Minuten unterworfen. Danach wurde die Radioaktivität durch einen Flüssigkeits-Szintillationszähler (hergestellt von Packard Co., 2000 CA Model) gemessen. In einem Test zur Bestimmung einer Dissoziationskonstanten von ICI-198615 wurden 0.1 bis 2 nM [³H] ICI- 198615 und 10 uM von nicht radioaktivem ICI-198615 verwendet. In einem Test zur Bestimmung der Inhibitionskonstanten der betreffenden, zu testenden Verbindungen wurde [³H] ICI-198615 mit einer Konzentration von etwa 0.2 nM verwendet bei einer Konzentration der Verbindungen von jeweils 0.1 pM bis 0.1 mM.

Datenanalyse des Rezeptor-Bindetests

Die Dissoziationskonstante (Kd) von ICI-198615 und die Bindeinhibitionskonstanten (Ki) der betreffenden, zu testenden Verbindungen wurden durch die folgenden numerischen Formeln (A), (B) und (C) bestimmt.
B/F = (Bmax-B)/Kd (A)
Ki = IC&sub5;&sub0;/(1 + [L]/Kd) (B)
pKi = -logKi (C)
worin B eine Konzentration mit einer Markierung [³H] ist, die an einen Rezeptor gebunden ist; Bmax eine maximale Rezeptor-Bindekonzentration mit einer Markierung [³H] ist; F eine Konzentration mit einer Markierung [³H] ist, die nicht an einen Rezeptor angebunden ist; [L] eine Konzentration mit einer Markierung [³H] ist; IC&sub5;&sub0; eine Konzentration einer Verbindung ist, die 50% einer Bindung einer Markierung [³H] an einen Rezeptor verzögert; und pKi ein Logarithmus eines Kehrwertes von Ki ist.

Testbeispiel 2

Leukotriene D&sub4; induzierter Atmungskontraktionstest

Testtiere

Meerschweinchen vom Stamm Hartley (Körpergewicht: 400 bis 600 g, angeliefert von Nihon SLC Co.) wurden verwendet, und sie alle waren unter den Bedingungen einer konstanten Temperatur (23 ± 2ºC) und einer konstanten Feuchtigkeit (55 ± 10ºC) gezüchtet worden. Die Tiere hatten für 24 Stunden gefastet, bevor sie für die Experimente verwendet wurden.

Verwendete Arzneimittel

LTD&sub4; (Funakoshi) gelöst in einer physiologischen Kochsalzlösung (Otsuka Seiyaku) wurde verwendet. Die zu testenden Verbindungen wurden in einer wässrigen 0.5% Carboxymethylzelluloselösung suspendiert.

Verfahrensweise

Das Verfahren wurde durchgeführt gemäß dem Verfahren von Konzett und Rossler (Konzett, H. und Rossler, R. Naunyn Schmiedebergs (1940) Arch. Exp. Pathol.
Pharmacol., 195, 71). Jedes Meerschweinchen wurde mit Urethan (1.5 g/kg, i.p.) anästhesiert und dann in der Rückenlageposition fixiert. Eine Trachea wurde eingeschnitten und eine 0 Typ Kanüle wurde in die Trachea eingefügt und mit einem Respirator (Shinano Seisakusho, SN-480-7) für Kleintiere verbunden. Eine künstliche Beatmung mit einem positiven Druck wurde durchgeführt mit einem Druck auf die Lunge von 10 cm H&sub2;O, einer Luft-Anlieferungsrate von 5 mll Hub und 60 Hüben/Minute. Die Anlieferungsrate der Luft an die Trachea wurde mit Differenzdruckwandlern (Nihon Koden, TU-241T und TP-602T) gemessen, die mit der Kanüle in der Trachea verbunden waren, und wurden auf einem Rektigraphen (Nihon Koden, VVT-645 G Model) aufgezeichnet.
LTD&sub4; (0.5 ug/ kgl 0.5 ml)wurde intravenös (i.v.) von einer Kanüle aus verabreicht, die in eine Sammelhalsvene eingefügt war, um eine Schrumpfung der Trachea zu bewirken. Danach wurde eine zu testende Verbindung nach 10 Minuten oral (p.o.) verabreicht und wurde wiederholt LTD&sub4; intravenös (i.v.) nach 1 Stunde verabreicht, um eine Schrumpfung der Trachea zu bewirken. Die Ergebnisse sind angegeben durch Anwendung eines Verhältnisses einer Verzögerung der Reaktion beim Schrumpfen der Trachea vor der Verabreichung der zu testenden Verbindung.
Die Ergebnisse des Testbeispieles 1 sind in Tabelle 19 und die Ergebnisse des Testbeispieles 2 sind in Tabelle 20 angegeben. Tabelle 19: Ergebnisse des Leukotriene D&sub4; Rezeptor-Bindetests
Verbindnung A: 5-[[2-[[4-(2-Chinolinylmethoxy)phenoxy]methyl]-phenyl]methyl]- 1H-tetrazol (RG12525; J. Med. Chem., 1990, 33, 1194)

Tabelle 20: Ergebnisse des mit Leukotriene D&sub4; induzierten Atmungskonzentrationstestes

getestete Verbindungen Inhibitorverhältnis (%) (Dosis: 1 mg/kg)

Verbindung von Beispiel 1 100
Verbindung von Beispiel 2 100
Verbindung von Beispiel 3 100
Verbindung von Beispiel 4 93
Verbindung von Beispiel 13 67
Verbindung von Beispiel 21 71
Verbindung von Beispiel 26 87
Verbindung von Beispiel 50 100
Verbindung A 51
Verbindung A: 5-[[2-[4-(2-Chinolinylmethoxy)phenoxy]methyl]-phenyl]methyl]-1Htetrazol (RG12525; J. Med. Chem., 1990, 33, 1194)

Industrielle Anwendbarkeit

Die durch die Formel (I) dargestellte Verbindung der vorliegenden Erfindung hat eine starke antagonistische Leukotriene-Wirkung und, ist als ein antiallergisches Arzneimittel und als ein antientzündbares Arzneimittel extrem nützlich.
Als eine für diesen Zweck geeignete Verabreichungsform können bsp. eine orale Verabreichung durch eine Tablette, eine Kapsel, ein Granulat, ein Pulver, einen Sirup usw. oder eine parenterale Verabreichung durch eine intravenöse Einspritzung, eine intramuskuläre Einspritzung, ein Suppositorium, ein Inhalierungsmittel oder ein Aerosol, usw. erwähnt werden. Die Dosis variiert in Abhängigkeit von dem Alter, dem Körpergewicht, einem Symptom, einer Verabreichungsform, einer Verabreichungszeit usw., jedoch beträgt sie für eine einzige Dosierung oder unterteilt in mehrere Dosierungen pro Tag generell etwa 1 bis 1.000 mg bei einem Erwachsenen.

Claims

1. Chinolinderivat, dargestellt durch die Formel (I):

worin R¹ eine Gruppe darstellt, ausgewählt unter einem Halogenatom, einer Cl bis C&sub4; Alkylgruppe, einer C&sub1; bis C&sub4; Alkoxygruppe, einer Halogen-C&sub1; bis C&sub4; Alkoxygruppe, einer C&sub1; bis C&sub4; Alkylthiogruppe; m den Wert 0 oder eine Ganzzahl von 1 bis 4 darstellt und wenn m = 2 bis 4 ist, dann können die R¹ verschieden voneinander sein;

R² eine Gruppe darstellt, ausgewählt unter einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Cyangruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Tetrazol-5-yl Gruppe, einer C&sub1; bis C&sub4; Alkylgruppe, einer C&sub1; bis C&sub4; Alkoxygruppe, einer C&sub1; bis C&sub4; Alkylthiogruppe, die ersetzt sein kann durch eine Carboxylgruppe, und einer Cl bis C&sub1;&sub0; Alkanyl- C&sub1; bis C&sub4; Alkylgruppe; n den Wert 0 oder eine Ganzzahl 1 darstellt;

X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Formel von =CH- oder eine Formel von =N-O- darstellt

Y eine gerade oder verzweigte C&sub1; bis C&sub4; Alkylengruppe darstellt;

Z eine Carboxylgruppe darstellt, die geschützt sein kann durch eine C&sub1; bis C&sub4; Alkylgruppe; eine Tetrazol-5-yl Gruppe; eine (Tetrazol-5-yl) Aminocarbonylgruppe; eine (Tetrazol-5-yl) Carbonylaminogruppe; eine Formel von -NH-SO&sub2;-R3a, wobei R3a eine Phenylgruppe ist, die ersetzt sein kann durch eine Tetrazol-5-yl Gruppe, eine Carboxygruppe oder eine Cyangruppe; oder eine Formel von - CO-NH-SO&sub2;-R3b, wobei R3b eine Phenylgruppe ist, die durch eine C&sub1; bis C&sub4; Alkylgruppe ersetzt sein kann;

p den Wert 0 oder 1 darstellt; und

eine einzige Bindung oder eine Doppelbindung darstellt;

oder ein Salz davon.

2. Chinolinderivat nach Anspruch 1, bei welchem R¹ eine Gruppe ist, ausgewählt unter Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und 2,2,2-Trifluorethoxy und m der Wert 0, 1 oder 2 ist, und

R² eine Gruppe ist, ausgewählt unter Cyan, Carbamoyl, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Methylthio, Ethylthio, Tetrazol-5-yl, Carboxymethylthio, 2-Carboxyethylthio, 2-Acetylethyl und 2-Propanoylethyl und n der Wert 0 oder 1 ist, oder ein Salz davon.

3. Chinolinderivat nach Anspruch 1, bei welchem R¹ Chlor oder Fluor ist, m der Wert 1 oder 2 ist und n der Wert 0 oder 1 ist, oder ein Salz davon.

4. Chinolinderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei welchem X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Formel =CH- ist, Y eine C&sub1; bis C&sub4; Alkylengruppe ist und p der Wert 1 ist, und Z Carboxy, Tetrazol-5-yl, Trifluoracethylamino, Phenylsulfonylamino, 4-(Tetrazol-5-yt) phenylsulfonylamino, Phenylsulfonylaminocarbonyl oder 2- Methyt-phenyl-sutfonylaminocarbonyl ist, oder ein Salz davon.

5. Chinolinderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei welchem X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom ist, Y eine C&sub1; bis C&sub3; Alkylengruppe ist, p der Wert 1 ist und 21 Carboxy oder Tetrazol-5-yl ist, oder ein Salz davon.

6. Chinolinderivat nach Anspruch 1, welches ist 11-(2-Carboxyethylthio)-2-(7-chior-6-fluorchinolin-2-yl)methoxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin,

11-(2-Carboxyethylthio)-2-(7-chlorchinolin-2-yl)methoxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin,

11-(2-Carboxyethylthio)-2-(6-fluorchinolin-2-yl)methoxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin,

11-(2-Carboxyethylthio)-2-(7-fluorchinolin-2-yl)methoxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin,

11-(2-Carboxyethylthio)-2-(6-chlorchinolin-2-yl)methoxy-6,11-dihydihydrodibenz[b,e]oxepin,

11-(2-Carboxyethytthio)-2-(7-chlorchinolin-2-yl)methoxy-10-methyl-6,11- dihydrodibenz[b,e]oxepin,

11-(2-Carboxyethylthio)-2-(7-chlorchinolin-2-yl)methoxy-8-methoxy-6,11- dihydrodibenz[b,e]oxepin,

8-Brom-11-(2-Carboxyethylthio)-2-(7-chlorchinolin-2-yl)methoxy-6-11- dihydrodibenz[b,e]oxepin,

11-(2-Carboxyethylthio)-2-(7-chlorchinolin-2-yl)methoxy-7-cyan-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin,

11-(2-Carboxyethylthio)-8-carboxymethylthio-2-(7-chlorchinolin-2-yl)-6,11- dihydrodibenz[b,e]oxepin,

11-(2-Carboxyethylthio)-2-(chinolin-2-yl)methoxy-8-(tetrazol-5-yl)-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin,

11-(2-Carboxyethylthio)-2-(7-chlorchinolin-2-yl)methoxy-8-(tetrazol-5-yl)-6,11- dihydrodibenz[b,e]oxepin,

11-(2-Carboxyethylthio)-2-(7-chlorchinolin-2-yl)methoxy-7-(tetrazol-5-yl)-6,11- dihydrodibenz[b,e]oxepin,

7-Carbamoyl-11-(2-carboxyethylthio)-2-(7-chlorchinolin-2-yl)methoxy-6,11- dihydrodibenz[b,e]oxepin,

11-Carboxyethylthio-2-(7-chlorchinolin-2-yl)methoxy6,11-dihydrodibenz- [b,e]oxepin,

11-(1-Carboxyethylthio-2-(chinolin-2-yl)methoxy6,11-dihydrodibenz- [b,e]oxepin,

11-(3-Carboxyethylthio-2-(7-chlorchinolin-2-yl)methoxy6,11-dihydrodibenz- [b,e]oxepin,

11-Carboxymethoxy-2-(6-chlorchinolin-2-yl)methoxy6,11-dihydrodibenz- [b,e]oxepin,

11-Carboxymethoxy-2-(7-chlorchinolin-2-yl)methoxy6,11-dihydrodibenz- [b,e]oxepin,

2-(7-Chlorchinolin-2-yl)methoxy-11-[2-(tetrazol-5-yl)ethylthio]-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin,

2-(7-Chlorchinolin-2-yl)methoxy-11-[2-(tetrazol-5-yl)ethoxy]-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin, oder

11-(2-Carboxyethyfthio-2-(7-chlor-6-fluorchinolin-2-yl)methoxy-8-(2- acetylethyl)-6,11-dihydrodibenz [b,e]oxepin, oder ein Salz davon.

7. Chinolinderivat nach Anspruch 1, welches ist

11-[(Phenylsulfonyl)aminocarbonyl]methylthio-2-(7-chlorchinolin-2-yl)methoxy-6- 11-dihydrodibenz[b,e]oxepin.

2-(7-Chlorchinolin-2-yl)methoxy-11-[2-[(2-methylphenylsulfonyl) aminocarbonyl]ethylthio]-6,11-dihydrodibenz [b,e]oxepin oder

11-[(Phenyisulfonyl)aminocarbonyl]methylthio-2-(chinolin-2-yl)methoxy-6-11- dihydrodibenz[b,e]oxepin, oder ein Salz davon.

8. Chinolinderivat nach Anspruch 1, bei welchem die Verbindung

(+)11-(2-Carboxyethylthio)-2-(7-chlor-6-fluorchinolin-2-yl)methoxy-6,11- dihydrodibenz[b,e]oxepin, oder

(+ )11-(2-Carboxyethylthio)-2-(7-chlorchinolin-2-yl)methoxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin ist.

9. Chinolinderivat nach Anspruch 1, bei welchem die Verbindung durch eine C&sub1; bis C&sub4; Alkylgruppe geschützt ist, wenn Z eine Carboxylgruppe ist,

10. Chinolinderivat nach Anspruch 9, bei welchem die Verbindung 2-(7-Chlorchinolin-2-yl)methoxy-11-(3-ethoxycarbonylpropylthio)-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin, oder

2-(6-Chlorchinolin-2-yl)methoxy-11-methoxycarbonylmethoxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin ist.