JPH09502698A - 塩酸ラニチジンの結晶シクロデキストリン複合体、その製造方法およびその複合体を含有する薬剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本願発明は、新規で今日まで知られていない結晶構造を示す塩酸ラニチジンのシクロデキストリン包接複合体およびこのような包接複合体の製造に関するものであり、その際該複合体は既知の「１及び２型」の構造とは著しく異なっている。包接複合体は塩酸ラニチジンとシクロデキストリンの通常の水溶液または懸濁液から水を除去することによって製造される。複合体形成物質としてα−、β−およびガンマ−シクロデキストリン、それらのアルキル化、ヒドロキシアルキル化誘導体またはそれらの適当な混合物が使用される。最後に、本発明は新規複合体を含む薬剤組成物に関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】 塩酸ラニチジンの結晶シクロデキストリン複合体、その製造方法およびその複合 体を含有する薬剤組成物 技術分野 本発明は新規タイプの塩酸ラニチジンの結晶シクロデキストリン包接複合体、 これら複合体の製造方法およびこれら複合体を含有する薬剤組成物に関するもの である。 背景技術 ラニチジン・ＨＣl 、即ちＮ−［2 （5 −ジメチルアミノ）メチル−2 −フラ ニルメチルチオ］エチル−Ｎ−メチル−2 −ニトロ−1 −エテンジアミンヒドロ クロリドは胃潰瘍および十二指腸潰瘍の治療並びに過酸症状態の治療用のヒスタ ミンＨ₂ レセプターアンタゴニストとして広く使用されてきた。この物質は正常 な胃酸分泌や剌激された胃酸分泌を阻止するので、胃液量や胃液の酸およびペプ シン含量を減少させる。 ラニチジン・ＨＣl の多形結晶形態の２つのタイプ、「１型」および「２型」 が記載されている。 基本形態または「１型」は、塩酸との塩形成によってラニチジン塩基のエタノ ール溶液から得ることができる。「１型」のろ過および乾燥特性は好ましくない ことが知られており、加えて、「１型」は顕著な吸湿性を示す。「２型」は「１ 型」のイソプロパノール再結晶によって得られる。 「２型」の製造は米国特許第4,672,133 Ａ号に記載されている。ラニチジン・ ＨＣl の上記の２つの結晶形態は、それらの特徴的な反射ピークが異なる２シー タ角度値に現れるので、Ｘ線粉末回折パターンで良好に識別することができる。 技術的な観点から「２型」はより有利であり、より大きい結晶からなっており 、ろ過、乾燥が容易であり、そして水分に対する感受性がより低い。 「１型」を貯蔵すると徐々に「２型」に変換される。 医薬物質の多形形態の存在および自然転換は厳格な薬剤的要件および仕様の充 足を難しくするので、不利である。このような多形形態を有する製品の物理化学 的特性は多形形態の実際の割合に従って変化する。 発明の開示 驚いたことに、非常に親水性の水に自由に溶解する塩酸ラニチジンはシクロデ キストリン、好ましくはβ−シクロデキストリンと良好に特定された結晶包接複 合体を形成することが見い出された。 １つの実施態様によれば、本発明はゲスト物質としての塩酸ラニチジンとホス ト物質としてのシクロデキストリンの複合体に関するものである。 α−、β−および／またはガンマ−シクロデキストリンおよび／またはこれら のアルキル化および／またはヒドロキシアルキル化誘導体はシクロデキストリン の例である。 更に、ラニチジン・ＨＣl 「１型」またはラニチジン・ＨＣl 「２型」をゲス ト物質として使用することができる。 ホスト物質：ゲスト物質の分子量割合は通常≧１である。 もう１つの実施態様によれば、本発明はゲスト物質としての塩酸ラニチジンと ホスト物質としてのシクロデキストリンの複合体の製造方法に関するものであり 、該方法ではゲスト物質とホスト物質の水溶液または懸濁液が形成されそしてこ のように形成された溶液を乾燥させる、即ち水を除去する。例えば、上記水溶液 または懸濁液は５から７０％、そして特に２０から４０％のβ−シクロデキスト リン含量を有している。ラニチジン・ＨＣl 「１型」またはラニチジン・ＨＣl 「２型」をゲスト物質として使用することができ、またはラニチジン塩基を、ゲ スト物質としての塩酸ラニチジンの出発物質として使用するこ とができる。 形成された溶液の水は、例えば凍結乾燥、スプレー乾燥、低温真空留去または 真空乾燥によって除去される。 最後に、１つの実施態様によれば、本発明は通常の成分および／または添加剤 の他に、ゲスト物質としての塩酸ラニチジンとホスト物質としてのシクロデキス トリンの複合体を活性成分として含んでいる薬剤組成物に関するものである。 シクロデキストリンは長い間非極性で水難溶性のゲスト分子と結晶包接複合体 を形成すると考えられていたので、上記の所見は驚くべきことである。 熱分析試験（ＤＳＣ：示差走査熱量計測定法）およびＸ線粉末回折計測定法の 両者によって新規な個相の存在、そしてそれ故包接複合体の存在が証明された。 安定性、水溶解性および生物利用効率の改善を目的として水難溶性および難吸 水性医薬物質の複合体を形成するためにシクロデキストリンを使用することは文 献に記載されている。上記目的については既知で且つ考察された多数の実際に使 用された例がある: スゼィトリィ（Szejtli ）J.，Cyclodextrin Technology、K luwer Academic Publ．、Dordrecht、1988年、参照。 本発明で記載した態様の塩酸ラニチジンの包接反応のような潜在的ゲストの特 異な複合体形成は文献に記載されたことがない。 水の除去は既知の方法、即ちスプレー乾燥、凍結乾燥若しくは真空留去、真空 乾燥またはマイクロ波処理によって実施することができる。 複合体形成は好ましくは塩酸ラニチジンの水溶液中で実施されるので、複合体 形成法で技術的により好都合な「２型」を製造する必要はない。 複合体の形成には、塩酸ラニチジンの「１型」と「２型」のどちらかまたは、 更にはラニチジン塩基が当量の塩酸を使用してそれらの塩酸塩に転換される場合 、該遊離塩基を出発ゲスト物質として使用することができる。その上、この工程 によって純粋で且つ高度に結晶性のラニチジン塩酸塩の製造が回避される。 本発明に従って製造された塩酸ラニチジン−β−シクロデキストリン包接複合 体は微結晶性のほぼ白色の粉末であり、これは吸湿性が低くそして直接錠剤にす ることができる。 より長く貯蔵したとしても、医薬品を分子的に包み込んだ（複合体化した）状 態によって多形転換の可能性が排除されるので、これを固形の薬剤製剤で使用す ると既知の「１および２型」のものより一層好都合であることが証明される。 本発明に従う包接複合体の製造および特徴は以下の非限定的な実施例で詳細に 説明する。 以下では、本発明を実施例および図面によってより詳細に記載する。 図面の簡単な説明 図１: ラニチジン・ＨＣl 、βＣＤおよび包接複合体のＸ線粉末回折図 Ａ: 実施例１によるラニチジン・ＨＣl βＣＤ複合体 Ｂ: 実施例３によるラニチジン・ＨＣl βＣＤ複合体 Ｃ: ラニチジン・ＨＣl 「２型」 Ｄ: β−シクロデキストリン（βＣＤ） 図２: ラニチジン・ＨＣl 、該医薬とβＣＤの機械的混合物および包接複合体 のＤＳＣパターン Ａ: 実施例１によるラニチジン・ＨＣl βＣＤ複合体 Ｂ: 実施例３によるラニチジン・ＨＣl βＣＤ複合体 Ｃ: ラニチジン・ＨＣl 「２型」 Ｄ: ラニチジン・ＨＣl βＣＤ（機械的混合物、１：１のモル比） 図３: ラニチジン・ＨＣl βＣＤ複合体およびラニチジン・ＨＣl 「２型」の Ｘ線粉末回折図 Ａ: ラニチジン・ＨＣl βＣＤ複合体（１：１） Ｂ: 76％の相対湿度で12週間貯蔵後のラニチジン・ＨＣl βＣＤ複合体（ １: １） Ｃ: ラニチジン・ＨＣl 「２型」 発明を実施するための最良の形態 実施例１ １：１モル比の塩酸ラニチジン−β−シクロデキストリン複合体の製造： 0.7 ｇ（２ミリモル）の塩酸ラニチジンを周囲温度の脱イオン水５mlに溶解す る。次に、この溶液に2.6 ｇ（２ミリモル）のβ−シクロデキストリン（水含量 : 14％）を加え、そしてこれをほぼ清明な溶液が得られるまで激しく撹拌する。 得られた濃密な、蜂蜜様の懸濁液を凍結乾燥する。 収量: 3.1 ｇのベージュ色粉末、21重量％の塩酸ラニチジン含量。 実施例１に従って得た複合体の特徴決定: 複合体形成の事実はＸ線粉末回折パ ターンおよびＤＳＣで証明される。 Ｘ線粉末パターン： 複合体のＸ線回折パターン（図１Ａ）は、塩酸ラニチジン「２型」のＸ線回折 パターン（図１Ｃ）と顕著に異なっておりそして同様に処理したβ−シクロデキ ストリンのＸ線回折パターン（図１Ｄ）とも異なっている。 図１に見られるように、この複合体の反射ピークは、ラニチジン・ＨＣl 「２ 型」およびβ−シクロデキストリンの反射ピークと比較するとき、異なる２θ値 に現れる。２θ°＝20.2°および23.4°での「２型」の強いピークの最も特徴的 な２θ角度値は複合体形成の結果完全に消失する。このことは、塩酸ラニチジン の新規な、現在まで知られていなかった結晶格子の生成を間接的に指摘している 。換言すれば、この事実は包接複合体形成の証拠と考えることができる。（最も 顕著なＸ線反射ピークデータは表１に示す）。 「１型」の特徴的な反射ピークは種々の２θ角度値（15.4、16.8、22.6、24.2 、26.1）に現れ、これもまた実施例１に従う包接複合体の反射ピークと顕著に異 なっている。 熱分析調査： 塩酸ラニチジン、該医薬とβ−シクロデキストリンの複合体および対応する機 械的混合物のＤＳＣ曲線は図２に示す。 「２型」ラニチジン・ＨＣl の融解に特徴的な鋭い吸熱下方ピークは143 〜14 5 ℃であり（図２Ｃ）、そしてこれは機械的混合物のＤＳＣ曲線でも同一である （図２Ｄ）。 包接複合体のＤＳＣパターンは融解範囲で吸熱的な熱の流れを示さず、該医薬 とβ−シクロデキストリン間の包接複合体の形成を示している（図２Ａ）。 実施例２ 真空乾燥により水を除去することを除いて、実施例１と同じ１: １モル比のラニ チジン・ＨＣl −β−シクロデキストリン複合体の製造： 複合体の形成は実施例１に記載したようにして実施した。濃密な懸濁液を減圧 下周囲温度で乾燥して固形複合体を得た。 収量: 3.1 ｇのベージュ色粉末、21重量％のラニチジン・ＨＣl 含量。 この複合体の特徴決定のために、Ｘ線粉末回折パターンを記録し、そしてこれ は実施例１に従って凍結乾燥して製造したものと一致した。 ラニチジン・ＨＣl 「２型」の２θ＝20.2および23.4での最も強い反射ピーク の完全な消失も観察され、僅かに強い新しいピークが２θ＝10.8、12.6および19 .7値に現れる。 実施例３ １：２モル比のラニチジン・ＨＣl −β−シクロデキストリン複合体の製造： 0.7 ｇ（２ミリモル）の塩酸ラニチジンを脱イオン水５mlに溶解する。次に、 この溶液に5.2 ｇ（４ミリモル）のβ−シクロデキストリン（水含量: 14％）を 加え、そしてこれを室温で３時間激しく撹拌してβ−シクロデキストリンの最良 溶解をもたらす。次に、濃密で殆ど撹拌できない懸濁液を凍結乾燥する。 収量: 5.5ｇの淡いベージュ色粉末、12重量％の塩酸ラニチジン含量。 複合体の特徴決定 Ｘ線粉末回折計測定法： 上記複合体の粉末回折図は図１Ｂに示し、そしてこれは両成分と１: １のモル 比の複合体（図１Ａ）のＸ線回折パターン間の著しい差異を示している。ラニチ ジン・ＨＣl 「２型」の強い反射ピークの消失は１: ２のモル比の複合体の回折 図でも見ることができる。 熱分析調査： この複合体のＤＳＣ曲線は図２Ｂに示す。融解吸熱ピークの消失は、実施例３ によるβ−シクロデキストリン中での医薬捕捉状態を示している。 実施例４ ラニチジン塩基から１: １モル比のラニチジン・ＨＣl −βＣＤの製造： 132.0 ｇ（0.42モル）のラニチジン遊離塩基を１Ｍ塩酸418ml と混合する。こ の溶液に546 ｇ（0.42モル）のβ−シクロデキストリン（水含量: 13.8％）を加 える。この混合物を磁気撹拌機を用いて2.5 時間激しく撹拌する。次に、この濃 密な蜂蜜様の懸濁液を凍結乾燥する。この全手順の間、物質は光から保護した。 収量: 590±10ｇの淡いベージュ色粉末、22±0.5 重量％のラニチジン・ＨＣl 含量。 熱分析調査： ラニチジン・ＨＣl 「２型」のＤＳＣ曲線では、特徴的な融解吸熱ピークは14 3 〜145 ℃で現れる。このような吸熱ピークは実施例４による複合体のＤＳＣ曲 線では全く生起せず、これは包接複合体の存在を示している。 Ｘ線粉末回折計測定法： この複合体の粉末回折図は図３Ａに示す。この複合体の回折図は実施例１に従 ってラニチジン・ＨＣl から製造したものと同一である。 貯蔵安定性試験： 実施例４に従って製造した複合体試料は76％の相対湿度で室温で12週間貯蔵し た。貯蔵した試料のＸ線回折図を記録しそしてこれは図３Ｂに示す。この試料の 回折図は、新たに製造した試料（図３Ａ）と比較して、結晶構造に関する著しい 変化を示さなかった。この複合体の結晶度は僅かに上昇し、ピーク強度の比率は 高湿度で貯蔵すると僅かに変化するが、ラニチジン・ＨＣl 「２型」の特徴的な ピークは、貯蔵２週間後のＸ線回折図では現れない。 実施例５ 真空乾燥により水を除去することを除いて、実施例４と同じ１: １モル比のラニ チジン・ＨＣl −βＣＤの製造： 複合体の形成は実施例４に記載したようにして実施した。濃密な懸濁液は減圧 下周囲温度で乾燥して固形の複合体を得た。 収量: 3.9 ｇの淡いベージュ色の粉末、21％のラニチジン・ＨＣl 含量。 この複合体の特徴を決定するために、Ｘ線粉末回折パターンを記録し、そして これは実施例２に従って得た複合体のものと一致した。 実施例６ 投与単位で150mg のラニチジン塩基含量を有するラニチジン・ＨＣl ーβＣＤ顆 粒サッセー（sachet）製剤： 組成： 実施例１によるラニチジン・ＨＣl βＣＤ複合体 800mg ソルビット 1500mg レモンフレーバー 20mg サッカリン 5mg 2325mg 複合体はソルビットおよび添加剤と共にホモジネートし、そして次に投与バッグ 中に入れる。 実施例７ 100mg のラニチジン塩基含量を有するラニチジン・ＨＣl −βＣＤ錠剤： 実施例５によるラニチジン・ＨＣl βＣＤ複合体 500mg リン酸カルシウム 80mg ラクトース 45mg ステアリン酸Ｍg 5mg 630mg 複合体は添加剤と共にホモジネートし、そして直接打錠する。 実施例８ スプレー乾燥によりラニチジン塩基から１: １モル比のラニチジン・ＨＣl −β ＣＤ複合体の製造： 3.15ｇのラニチジン塩基（0.01モル）を１Ｎの塩酸溶液10mlと混合する。この 溶液に13.0ｇのβ−シクロデキストリン（0.01モル、水含量13.8％）および90ml の蒸留水を加える。この混合物を磁気撹拌機で１時間撹拌し、その後Ｂｕｃｈｉ 190 ミニスプレードライヤー（Mini-Spray-Dryer）上でスプレー乾燥する。操作 条件： 入口温度: 155℃ 出口温度: 85℃ 流速度: 3〜4ml ／分 収量: 5ｇの淡いベージュ色の粉末、22±0.5 重量％のラニチジン・ＨＣl 含 量。 Ｘ線粉末回折計測定法。この複合体の粉末回折図は完全な無晶形構造を示して いる。 比較実施例１ ラニチジン・ＨＣl −βＣＤ（実施例４による）、ラニチジン・ＨＣl −βＣ Ｄ（実施例２による）、ラニチジン・ＨＣl 「１型」およびラニチジン・ＨＣl 「２型」の試料を水蒸気飽和雰囲気中20℃で48時間貯蔵した。水分吸収を測定し 、そして次の結果が明らかになった（水分吸収、％）。 24時間および48時間後に、実施例１および４による複合体は固形粉末であった が、一方ラニチジン・ＨＣl 「１および２型」はシロップ様液体になっていた。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年１月３０日 【補正内容】 請求の範囲 １．ホスト物質としてのα−、β−および／またはガンマ−シクロデキストリ ンとゲスト物質としての塩酸ラニチジンの複合体。 ２．ゲスト物質としてラニチジン・ＨＣl 「１型」またはラニチジン・ＨＣl 「２型」を使用して得られる請求の範囲第１項に記載の複合体。 ３．ホスト物質：ゲスト物質のモル比が≧１であることを特徴とする請求の範 囲第１項又は第２項に記載の複合体。 ４．ゲスト物質とホスト物質の水溶液または懸濁液を形成させ、そしてその水 を除去することを特徴とするホスト物質としてのシクロデキストリンとゲスト物 質としての塩酸ラニチジンの複合体の製造方法。 ５．５〜70％、そして特に20〜40％のβ−シクロデキストリンを有する水溶液 または懸濁液が形成されることを特徴とする請求の範囲第４項に記載の方法。 ６．ラニチジン・ＨＣl 「１型」または「２型」をゲスト物質として使用する かまたはゲスト物質としての塩酸ラニチジンの出発材料としてラニチジン塩基を 使用することを特徴とする請求の範囲第４項または第５項に記載の方法。 ７．凍結乾燥、スプレー乾燥、低温真空留去または真空乾燥によって水を除去 することを特徴とする請求の範囲第４項から第６項のいずれか１項に記載の方法 。 ８．通常の成分および／または添加剤のほかに請求の範囲第１項から第３項の いずれか１項に記載されるかまたは請求の範囲第４項から第７項のいずれか１項 の方法に従って得られる、ホスト物質としてのシクロデキストリンとゲスト物質 としての塩酸ラニチジンの複合体を活性成分として含んでいる薬剤組成物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ホスト物質としてのα−、β−および／またはガンマ−シクロデキストリ ンとゲスト物質としての塩酸ラニチジンの複合体。 ２．α−、β−および／またはガンマ−シクロデキストリンおよび／またはそ れらのアルキル化および／またはヒドロキシアルキル化誘導体を特徴とする請求 項１に記載のコンプレックス。 ３．ゲスト物質としてラニチジン・ＨＣl 「１型」またはラニチジン・ＨＣl 「２型」を使用して得られる請求の範囲第１項に記載の複合体。 ４．ホスト物質：ゲスト物質のモル比が≧１であることを特徴とする請求の範 囲第１項又は第２項に記載の複合体。 ５．ゲスト物質とホスト物質の水溶液または懸濁液を形成させ、そしてその水 を除去することを特徴とするホスト物質としてのシクロデキストリンとゲスト物 質としての塩酸ラニチジンの複合体の製造方法。 ６．５〜70％、そして特に20〜40％のβ−シクロデキストリンを有する水溶液 または懸濁液が形成されることを特徴とする請求の範囲第４項に記載の方法。 ７．ラニチジン・ＨＣl 「１型」または「２型」をゲスト物質として使用する かまたはゲスト物質としての塩酸ラニチジンの出発材料としてラニチジン塩基を 使用することを特徴とする請求の範囲第４項または第５項に記載の方法。 ８．凍結乾燥、スプレー乾燥、低温真空留去または真空乾燥によって水を除去 することを特徴とする請求の範囲第４項から第６項のいずれか１項に記載の方法 。 ９．通常の成分および／または添加剤のほかに請求の範囲第１項から第３項の いずれか１項に記載されるかまたは請求の範囲第４項から第７項のいずれか１項 の方法に従って得られる、ホスト物質としてのシクロデキストリンとゲスト物質 としての塩酸ラニチジンの複合体を活性成分として含んでいる薬剤組成物。