DE69414129T2 - Biphenyl jodierte derivate und ihre verwendung als diagnostikum - Google Patents

Biphenyl jodierte derivate und ihre verwendung als diagnostikum

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Description

  • Diese Erfindung betrifft neue Konstrastmittel, die insbesondere geeignet sind für die Röntgendiagnostische Untersuchung des menschlichen und tierischen Körpers, und umfaßt neue Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
  • wobei R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; gleich oder verschieden sein können und ein Wasserstoffatom oder ein (C&sub1;-C&sub6;)Hydroxyalkylrest mit 1 bis 5 Hydroxygruppen, oder eine Polyoxaalkylgruppe der Formei sind
  • wobei
  • G H, -CH&sub3; oder -CH&sub2;-CH&sub3; ist,
  • oder die Reste R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; unabhängig voneinander eine Gruppe der Formel
  • bilden können, wobei
  • X eine -(CH&sub2;)O-5-CH-(R&sub5;)-Gruppe ist, wobei
  • Z ein Wasserstoffatom oder ein (C&sub1;-C&sub5;)Alkylrest oder ein (C&sub1;-C&sub6;)Hydroxyalkylrest mit 1 bis 5 Hydroxygruppen ist,
  • R&sub5; ein Wasserstoffatom oder eine CH&sub3;-Gruppe ist,
  • R&sub6; und R&sub7;, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder ein (C&sub1;&submin; C&sub5;)Alkylrest oder ein (C&sub1;-C&sub6;)Hydroxyalkylrest mit 1 bis 5 Hydroxygruppen oder ein (C&sub2;- C&sub6;)Alkoxyalkylrest sind, oder eine Polyoxaalkylgruppe ist wie zuvor definiert.
  • Wenn die Verbindungen der Formel (I) eine oder mehr Phenol- und/oder freie Säurefunktionen enthalten, umfaßt diese Erfindung auch die Salze davon mit physiologisch verträglichen organischen Basen, die ausgewählt werden aus primären, sekundären und tertiären Aminen oder basischen Aminosäuren oder mit anorganischen Basen mit Kationen, die ausgewählt werden aus Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium oder Mischungen davon.
  • In einer besonderen Ausführungsform sind die Verbindungen dieser Erfindung, die die allgemeine Formel (II) aufweisen
  • wobei R&sub5; wie in Formel (I) definiert ist,
  • R&sub8; (C&sub1;-C&sub2;)Alkyl-, oder einen (C&sub3;-C&sub4;)Hydroxyalkyl- oder einen (C&sub2;- C&sub3;)Hydroxyalkylrest darstellt, und
  • R&sub9; ein Wasserstoffatom ist, nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung neuer Derivate der Formel (III)
  • wobei R&sub5; und R&sub8; wie zuvor in der allgemeinen Formel (II) definiert sind, entsprechend dem im Patent EP 365 541 (Bracco) offenbart Syntheseverfahren. Als Ergebnis sind diese Verbindungen ebenfalls in dieser Erfindung enthalten.
  • Geläufige Röntgen-Kontrastmedien enthalten bevorzugt als opakisierende Moleküle neutrale polyiodierte aromatische Verbindungen (eine besonders auf den neuesten Stand gebrachte und erschöpfende Veröffentlichung des Stands der Technik dieser diagnostischen Mittel wird von D. P. Swanson et al. "Pharmaceuticals in Medical Imaging", 1990, Mac Millan Publ. Company gegeben). Die Charakteristika dieser Produkte beruhen darauf, daß sie mindestens einen Benzolkern umfassen, in dem drei Wasserstoffatome durch drei Iodatome substituiert sind. Eine gute Röntgen-Adsorption erfordert eine hohe Iodkonzentration, und als Konsequenz werden diese Kontrastmittel in hochkonzentrierten Lösungen verwendet, die unerwünschte Nebeneffekte produzieren können (Schmerzen, Temperaturerhöhung, Übelkeit, Druckabfall und vasale Störungen), die auf der Hypertonizität und einer höheren Viskosität verglichen mit Blut beruhen.
  • Die erfindungsgemäßen Produkte sind neue iodierte Biphenylderivate mit sechs Iodatomen an den aromatischen Kernen.
  • Diese Substitution verursacht im Fall von 3,3',5,5'-Tetrahydroxybiphenyl eine Iodkonzentration von ungefähr 78%. Eine solche hohe Iodkonzentration ermöglicht die Gabe der Verbindungen dieser Erfindung in niedrigerer Konzentration, um die oben erwähnten Nebeneffekte zu minimieren.
  • Phenolderivate dieser Erfindung wurden bisher nie offenbart oder nahegelegt. In der Tat beansprucht beispielsweise die Patentanmeldung EP-A-501 875 eine allgemeine Formel dieses Typs:
  • wobei R&sub1;-R&sub1;&sub0; ein Iodatom oder eine Gruppe der folgenden Formeln sein können:
  • Diese Derivate umfassen absolut keine Verbindungen, in denen eine oder mehrere oxygenierte Funktionen direkt an die aromatischen Ringe gebunden sind, noch erwähnt, offenbart oder beansprucht diese Anmeldung Verbindungen der zuvor angegebenen Formel (III).
  • Die Produkte dieser Erfindung sind im allgemeinen durch hohe Löslichkeit, niedrige Viskosität und Osmolalität genauso wie hohe intravenöse, intracisternale und interecerebrale Verträglichkeit charakterisiert.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können im Hinblick auf ihre diagnostische Verwendung an Biomoleküle oder Makromoleküle gebunden oder darin eingekapselt sein, die auf die selektive Konzentration im untersuchten Organ oder Gewebe zielen. Organselektivität kann beispielsweise dank der Einkapselung dieser Verbindungen in Liposomen erzielt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben einen breiten Anwendungsbereich, da sie für intravasale (beispielsweise intravenöse, intraarterielle, intracoronare, intraventrikuläre Gabe usw.), intrathekale, intraperitoneale, intralymphatische, intrakavitale und intraparenchymale Gabe verwendet werden können. Sowohl lösliche als auch weniger lösliche Verbindungen sind geeignet für die orale oder enterale Gabe, und daher speziell für die Abbildung des Gastrointestinal (GI)-Traktes. Für die parenterale Gabe können sie bevorzugt als sterile wäßrige Lösungen oder Suspensionen formuliert werden, deren pH von 6,0 bis 8,5 reichen kann, auch dank der möglichen Verwendung physiologisch verträglicher basischer Puffermittel (beispielsweise Tris[hydroxymethyl]aminomethan oder Tris).
  • Diese Formulierungen können auch lyophilisiert und für die Anwendung wieder hergestellt werden. Für die GI-Verwendung oder für die Injektion in Körperhöhlen können diese Mittel als Lösung oder Suspension formuliert werden, die geeignete Additive beispielsweise zur Kontrolle der Viskosität enthält.
  • Für die orale Gabe können sie entsprechend den routinemäßig in der pharmazeutischen Technik verwendeten Herstellungsmethoden formuliert werden: Exzipienten wie Süßstoffe oder Geschmacksstoffe können genauso entsprechend den bekannten pharmazeutischen Formulierungenstechniken zugegeben werden.
  • Da verschiedene Veränderungen in den obigen Zusammensetzungen und Verfahren ohne Abweichung von Umfang der Erfindung durchgeführt werden können, ist beabsichtigt, daß alle in der obigen Beschreibung enthaltenen Inhalte als illustrativ und nicht im beschränkenden Sinn interpretiert werden sollen.
    • Beispiel 1 A) [1,1'-Biphenyl]-3,3',5,5'-tetrol
  • Zu einer Lösung von 1 g 3,3',5,5'-Tetramethoxy-1,1'-biphenyl (hergestellt entsprechend Kern W. et al., Makromol. Chem., 31, 154 bis 180, 1959) (3,64 mmol) in 10 ml wasserfreiem CH&sub2;Cl&sub2; werden bei Raumtemperatur und unter Stickstoffatmosphäre tropfenweise 1,38 ml BBr&sub3; (3,65 g; 14,6 mmol) gegeben. Dann wird bei Raumtemperatur während eta 5 Stunden gerührt. Die Endlösung wird langsam in 100 ml einer 4%-igen NaHCO&sub3;-Lösung gegossen. Ber resultierende Feststoff wird mit Et&sub2;O extrahiert, mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. 0,8 g [1,1'-Biphenyl]-3,3',5,5'-tetrol (3,64 mmol) werden erhalten.
  • Ausbeute: 100% Smp. = 284ºC (Zers.)
  • TLC: Kieselgelplatte 60F 254 Merck
  • Eluens: Hexan: CH&sub2;Cl&sub2; = 100 : 75
  • Detektor: UV (254 nm) Rf = 0,25
  • ¹H-NMR-, ¹³C-NMR-, IR- und MS-Spektren sind konsistent mit der zugeordneten Struktur.
    • B) [2,2',4,4',6,6'-Hexaiodo-1,1'-biphenyl]-3,3',5,5'-tetrol
  • Zu einer Lösung von 1,37 g Verbindung A)[1,1'-Biphenyl]-3,3',5,5'-tetrol (6,027 mmol) in 80 ml einer H&sub2;O/CH&sub3;CN = 1/1-Mischung werden 15 g einer Lösung von ICl (45% I, 16% HCl, 53 mmol I+) tropfenweise während einer Stunde bei Raumtemperatur gegeben. Nach einem Tag bei Raumtemperatur und zwei Tagen bei 37ºC wird die Lösung unter reduziertem Druck konzentriert, dann mit Wasser verdünnt und mit festem Na&sub2;SO&sub3; behandelt. Der resultierende Rückstand wird mit Et&sub2;O extrahiert. Das Rohprodukt wird durch Flashchromatographie gereinigt. 4,77 g [2,2',4,4',6,6'-Hexaiodo-1,1'-biphenyl]-3,3',5,5'-tetrol (4,92 mmol) werden erhalten.
  • Ausbeute 78%, Smp. = 200 bis 220ºC (Zers.)
  • ¹H-NMR-, ¹³C-NMR-, IR- und MS-Spektren sind konsistent mit der zugeordneten Struktur.
    • Beispiel 2 2,2',2",2'''-[[2,2',4,4',6,6'-Hexaiodo-1,1'-biphenyl]-3,3',5,5'- tetrayltetrakis(oxy)]tetrakisessigsäure
  • Eine Suspension von 7,57 g (6 mmol) des Methyltetraesfers von 2,2',2",2'''- [[2,2',4,4',6,6'-Hexaiodo-1,1'-biphenyl]-3,3',5,5'- tetrayltetrakis(oxy)]tetrakisessigsäure in 100 ml H&sub2;O/MeOH = 2/1 (v/v) wird durch Zugabe von 2 N NaOH auf pH 12 eingestellt. Die Reaktionsmischung wird bei 50ºC während 8 Stunden gerührt, während der pH durch Zugabe von 2N NaOH bei 12 gehalten wird. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird MeOH abgedampft, und durch Ansäuern auf pH 1 mit 6 N HCl wird ein weißer Niederschlag erhalten. Nach Filtration wird der Feststoff in 0,01N NaOH gelöst und durch Zugabe von 6N HCl erneut ausgefällt. 5,93 g (4,9 mmol) 2,2',2",2'''-[[2,2',4,4',6,6'- Hexaiodo-1,1'-biphenyl]-3,3',5,5'-tetrayltetrakis(oxy)]tetrakisessigsäure werden als weißer Feststoff erhalten.
  • Ausbeute: 82%
  • ¹H-NMR-, ¹³C-NMR-, IR- und MS-Spektren sind konsistent mit der zugeordneten Struktur.
    • Beispiel 3 2,2'-[[3',5'-Dihydroxy-2,2',4,4',6,6'-Hexaiodo-1,1'-biphenyl]-3,5- diylbis(oxy)]bisessigsäure und 2,2'-[[5,5'-Dihydroxy-2,2',4,4',6,6'-hexaiodo-1,1'- biphenyl]-3,3'-diylbis(oxy)]bisessigsäure
  • Eine Suspension von 19,47 g (20 mmol) [2,2',4,4,6,6'-Hexaiodo-1,1'-biphenyl]- 3,3',5,5'-tetrol in 100 ml DMA wird unter Stickstoff gerührt und zu 20 ml einer Lösung 2N MeONa in MeOH (40 mmol) gegeben. Nach 30 Minuten wird MeOH durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und zu der Reaktionsmischung eine Lösung von 6,011 g (40 mmol) Bromomethylacetat in 20 ml DMA gegeben. Die Reaktionsmischung wird bei 80ºC während 36 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck verdampft, und der Rückstand wird in 150 ml Wasser durch Einstellen des pH auf 12 durch Zugabe von 2N NaOH verdünnt. Die Reaktionsmischung wird auf 50ºC erhitzt und durch Zugabe von 2N NaOH bei pH 12 gehalten, bis die Hydrolysereaktion vollständig ist. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit 6N HCl auf pH 1 mit resutierender Ausfällung eines Feststoffes angesäuert, der abfiltriert und mit Wasser gewaschen wird. Das Reaktionsrohprodukt wird durch reverse präparative PHLC gereinigt. 4,79 g (4,4 mmol) 2,2'-[[3',5'-Dihydroxy- 2,2',4,4',6,6'-Hexaiodo-1,1'-biphenyl]-3,5-diylbis(oxy)]bisessigsäure und 3,71 g (3,4 mmol) 2,2'-[[5,5'-Dihydroxy-2,2',4,4',6,6'-hexaiodo-1,1'-biphenyl]-3,3'- diylbis(oxy)]bisessigsäure werden erhalten
  • Ausbeute: Isomer 3,5 : 22% Ausbeute: Isomer 3,3 : 17%
  • ¹H-NMR-, ¹³C-NMR-, IR- und MS-Spektren sind konsistent mit der zugeordneten Struktur.
    • Beispiel 4 2,2',2",2'''-([2,2',4,4',6,6'-Hexaiodo-1,1'-biphenyl]-3,3',5,5'-tetrayltetrakis(oxy)]tetrakis[N- [2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]acetamid]
  • Eine Lösung von 7,57 g (6 mmol) des Methyltetraesters von 2,2',2",2'''-[[2,2',4,4',6,6'- Hexaiodo-1,1'-biphenyl]-3,3',5,5'-tetrayltetrakis(oxy)]tetrakisessigsäure und 6,030 g (60 mmol) 2-(2 Aminoethoxy)ethanol in 100 ml MeOH wird während 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Konzentration zur Trockne wird der Rückstand in Wasser verdünnt und auf einem Kationenaustauscherharz Duolite® C 20 MB und einem Anionenaustauscherharz Duolite® A 30 B perkuliert. Das neutrale Eluat wird zur Trockne konzentriert, und der Rückstand wird durch Kieselgelchromatographie gereinigt. 5,18 g (3,4 mmol) 2,2',2",2'''-[[2,2',4,4',6,6'-Hexaiodo-1,1'-biphenyl]-3,3',5,5'- tetrayltetrakis(oxy)]tetrakis[N-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]acetamid] werden als weißer Feststoff erhalten.
  • Ausbeute: 56%
  • ¹H-NMR-, ¹³C-NMR-, IR- und MS-Spektren sind konsistent mit der zugeordneten Struktur.
    • Beispiel 5 2,2',2",2'''-([2,2',4,4',6,6'-Hexaiodo-1,1'-biphenyl]-3,3',5,5'-tetrayltetrakis(oxy-2,1 - ethandiyloxy-2,1-ethandiyloxy)]tetrakisethanol
  • Eine Suspension von 9,73 g (10 mmol) [2,2',4,4',6,6'-Hexaiodo-1,1'-biphenyl]- 3,3',5,5'-tetrol in 100 ml DMA, gerührt unter Stickstoff, wird zu 22 ml einer 2N Lösung von MeONa in MeOH (44 mmol) gegeben. Nach 30 Minuten wird MeOH durch Eindampfen unter reduziertem Druck entfernt, und zu der Reaktionsmischung werden 3,0 g (20 mmol) Nal und eine Lösung von 7,42 g (44 mmol) 2-[2-(2- Chloroethoxy)ethoxy]ethanol gegeben. Die Reaktionsmischung wird während 90 Stunden auf 80ºC erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Niederschlag abfiltriert, und das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird zur Entfernung von letzten Spuren DMA mit CH&sub2;Cl&sub2; behandelt und dann durch Kieselgelchromatographie gereinigt. 6,028 g (4,8 mmol) 2,2',2",2'''- [[2,2',4,4',6,6'-Hexaiodo-1,1'-biphenyl]-3,3',5,5'-tetrayltetrakis(oxy-2,1-ethandiyloxy-2,1- ethandiyloxy)]tetrakisethanol werden erhalten.
  • Ausbeute: 48
  • ¹H-NMR-, ¹³C-NMR-, IR- und MS-Spektren sind konsistent mit der zugeordneten Struktur.

Claims (7)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
wobei R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; gleich oder verschieden sein können und ein Wasserstoffatom oder ein (C&sub1;-C&sub6;)Hydroxyalkylrest mit 1 bis 5 Hydroxygruppen oder eine Polyoxaalkylgruppe der Formel
sind, wobei
G H, CH&sub3; oder CH&sub2; CH&sub3; ist,
oder die Reste R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; unabhängig voneinander eine Gruppe der Formel
bilden können, wobei
X gleich einer -(CH&sub2;)O-5-CH-(R&sub5;)-Gruppe ist, wobei
Z ein Wasserstoffatom oder ein (C&sub1;-C&sub5;)Alkylrest oder ein (C&sub1;-C&sub6;)Hydroxyalkylrest mit 1 bis 5 Hydroxygruppen ist,
R&sub5; ein Wasserstoffatom oder eine CH&sub3;-Gruppe ist,
R&sub6; und R&sub7;, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder ein (C&sub1;- C5)Alkylrest oder ein (C&sub1;-C&sub6;)Hydroxyalkylrest mit 1 bis 5 Hydroxygruppen oder ein (C&sub2;-C&sub6;)Alkoxyalkylrest oder eine wie zuvor definierte Polyoxaalkylgruppe sind, und in dem Fall von Verbindungen der Formel (I), die eine oder mehr Phenol- und/oder freie Säurefunktionen enthalten, auch die Salze davon mit physiologisch verträglichen organischen Basen, die ausgewählt werden aus primären, sekundären und tertiären Aminen oder basischen Aminosäuren oder mit anorganischen Basen, deren Kationen ausgewählt werden aus Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium oder Mischungen davon.
2. Insbesondere für die Röntgen-Diagnose des menschlichen oder tierischen Körpers geeignetes Kontrastmedium, umfassend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1
wobei R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; wie zuvor definiert sind, genauso wie die Salze davon mit physiologisch verträglichen organischen Basen, die ausgewählt werden aus primären, sekundären und tertiären Aminen oder basischen Aminosäuren oder mit anorganischen Basen, deren Kationen ausgewählt werden aus Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium oder Mischungen davon.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (II)
wobei
R&sub5; ein Wasserstoffatom oder eine CH&sub3;-Gruppe ist,
R&sub8; einen (C&sub1;-C&sub2;)Alkyl-, oder einen (C&sub3;-C&sub4;)Hydroxyalkyl- oder einen (C&sub2;- C&sub3;)Hydroxyalkylrest darstellt,
R&sub9; ein Wasserstoffatom ist.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
wobei R&sub5; Wasserstoff oder CH&sub3; Gruppe ist und R&sub8; ein (C&sub1;-C&sub2;)Alkyl, oder (C&sub3;- C&sub4;)Alkoxyalkyl- oder (C&sub2;-C&sub3;)Hydroxyalkylrest ist.
5. Insbesondere für die Röntgen-Diagnose des menschlichen oder tierischen Körpers geeignetes Kontrastmedium, umfassend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) nach Anspruch 4
wobei R&sub5; und R&sub8; dieselbe Bedeutung haben wie in Anspruch 4 angegeben.
6. Verwendung von mindestens einer der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und/oder (III) und von deren Salze für die Herstellung von röntgendiagnostischen Formulierungen.
7. Verwendung von Verbindungen der Formel (II) entsprechend Anspruch 3 zur Herstellung der entsprechenden Verbindungen der Formel (III).
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