DE69404932T2 - Zwischenprodukte zur Herstellung von Vitamin A und von Carotenoiden und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Zwischenprodukte zur Herstellung von Vitamin A und von Carotenoiden und Verfahren zu deren Herstellung

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Zwischenprodukte von Vitamin A und Carotenoiden. Sie betrifft insbesondere allenische Ketone sowie ihre Zwischenprodukte zur Herstellung und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Aus dem Artikel von G. SAUCY, R. MARBET, erschienen in Helvetica Chemica Acta, Bd. 50, S. 1158-1167, 1967, ist bekannt, eine daisen-Reaktion an einem Propargylalkohol durchzuführen, um die folgenden Terpenverknüpfungen zu erzeugen:
  • Indes erfolgt, wenn der Alkohol gleichzeitig Propargyl und Allyl ist, d.h. wenn R einen Vinylrest bedeutet, die daisen-Umlagerung bevorzugt von der Allylseite und mit einer mittelmäßigen Ausbeute, wie in der Veröffentlichung von Zakarova, Micropol'skya Yurkina, Filippova, Kustanovich und Samokhualov, erschienen in Zj. Org. Khim. 7, 1137 (1971), beschrieben ist.
  • So erhält man, wenn man 3-Methylpenten-4-in-3-ol und 2- Methoxypropen in Gegenwart einer Säure uinsetzt, das entsprechende Acetal gemäß:
  • das durch Erhitzen in Gegenwart von Paratoluolsulfonsäure in schwacher Ausbeute (30 %) ein Gemisch der zwei folgenden Ketone in einem Gewichtsverhältnis V/VI von 6/1 ergibt
  • Das Keton VI ist sehr instabil und geht durch Isomene rasch in das Trienketon über, bei dem alle Doppelbindungen konjugiert sind. Dieses Keton wird so mit einer Ausbeute von etwa 4 % erhalten.
  • Es ist somit klar, daß man Ethinyl-β-ionol nicht als Ausgangsmaterial zur Herstellung verschiedener Terpenzwischenprodukte, wie das C&sub1;&sub8;-Keton durch daisen-Umlagerung verwenden kann.
  • Die vorliegende Erfindung erlaubt die Herstellung von Allenketonen, die direkt bei der Synthese von Vitamin A oder Carotenoiden mit einer Ausbeute und einer Selektivität, die, bezogen auf diese Druckschrift, verbessert ist, verwendbar sind.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Zwischenprodukte von Vitamin A und Carotenoiden, die der nachstehenden Formel (II) entsprechen:
  • worin die Einheit A für Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyloder Alkoxylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht.
  • Dieses Derivat wird durch thermische Behandlung einer Verbindung der Formel (III):
  • erhalten, worin der Rest R einen linearen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen oder einen Alkylcarbonyl-, Alkoxyalkyl-, Alkoxyalkenylrest mit jeweils 2 bis 15 Kohlenstoffatomen bedeutet.
  • Unter den Alkenylresten können die folgenden Grupper genannt werden:
  • unter den Alkylcarbonylresten die Gruppen:
  • worin R' einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
  • unter den Alkoxyalkyl- und Alkoxyalkenylresten die folgenden Gruppen:
  • worin R' einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe:
  • bedeutet.
  • Das Derivat der Formel (II) kann auch direkt durch Kondensation von Ethinylretro-α-ionol (III, R = H) mit einem 2- Alkoxypropen, bevorzugt Methoxypropen, Ethylvinylether, Vinylacetat, Alkylacetoacetat, Diketen oder einem Alkylorthoacetat in Gegenwart einer Säure unter bevorzugtem Erhitzen auf 100 bis 200ºC erhalten werden.
  • Die Zwischenprodukte der Formel (III):
  • worin R Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkylcarbonyl, Alkenylcarbonyl, Alkoxyalkyl, Alkoxyalkenyl, worin die Alkylreste 1 bis 10 Kohlenstoffatome, die Alkenylreste 2 bis 10 Kohlenstoffatome besitzen, bedeutet, wobei die Alkyl- oder Alkenyleinheiten linear oder verzweigt und ggf. substituiert sein können, sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Die Zwischenprodukte der Formel (III), in denen R verschieden von H ist, werden durch Kondensation von Ethinylretro-α-ionol mit einem Enolether oder einem Acetal mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einem Alkylacetoacetat mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einem Trialkylorthoacetat mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Diketen, ggf. in Gegenwart eines sauren Katalysators, hergestellt.
  • Das Ethinylretro-α-ionol (R = H) wird durch ein Verfahren hergestellt, bei dem man β-Ionon in Retro-α-ionon isomerisiert und anschließend eine Ethinylierung durchführt.
  • Die Umwandlung von β-Ionon in Retro-α-ionon wurde von Van Wageningen, Van der Wielen und H. Cerfontain in Synthesis Communications, 4(6), 325-330, 1974, beschrieben. Dabei wird β-Ionon mit einem Alkoholat in einem aprotischen polaren Lösungsmittel umgesetzt.
  • Die zweite Stufe besteht in der Umsetzung von Acetylen mit α-Retroionon in Gegenwart einer Base, ausgewählt aus magnes iumorgani schen Verbindungen, Natronlauge, Kali lauge, Alkali- oder Erdalkalialkoholaten. Diese Base ist bevorzugt Isobutylmagnesiumchlorid. Es werden die zwei cis- und trans- Isomeren von Ethinyl-α-retroionol erhalten.
  • Die Verbindungen der Formel (II) können anschließend in konjugierte Aldehyde, Ketone und Ester isomerisiert werden, die Zwischenprodukte bei der Herstellung von Vitamin A und Carotenoiden sind.
  • Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachstehenden Beispiele vollständiger beschrieben, die nicht als Beschränkungen der Erfindung gelten sollen. Beispiel 1: Herstellung von Retro-α-ionon
  • Es wird ein 100 ml-Dreihalskolben mit einem Magnetrührer, einem Kühlsystem und einem Tauchrohr verwendet.
  • Es werden 10,0 g (50,44 mmol) β-Ionon mit einer Reinheit von 97 % in 45 ml Dimethylsulfoxid vorgelegt. Es wird bis auf etwa 15ºC abgekühlt, anschließend mit 3,837 g Natriummethylat (63,9.10&supmin;³ mol) unter Entfernen des Kühlbads abgekühlt. Die Dauer der Zugabe beträgt 23 min. Es wird eine sehr dicke orange gefärbte Flüssigkeit erhalten. Es werden noch 50 min zwischen 15 und 20ºC gerührt.
  • Die Reaktionsmasse wird auf 150 g Eis-Wasser gegossen. Es wird mit Ether extrahiert und mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Es wird über Magnesiumsulfat getrocknet.
  • Es werden 9,96 g der Verbindung erhalten, die durch Destillation 7,4 g ergibt, die bei 110ºC destilliert und eine Reinheit von 94 % besitzt. Die Ausbeute beträgt 71,2 %.
  • Die NMR- und IR-Analysen zeigten die Anwesenheit von 5 % β-Iononrestgehalt und die zwei folgenden Isomeren: Beispiel 2: Herstellung von Ethinylretro-α-ionol (Verbindung der Formel III, worin R = H)
  • In einen 250 ml-Dreihalskolben mit einem Magnetrührer, einem Kühler, einer Gaszufuhr und einer Schmelzampulle werden 40 ml THF bei 8 bis 10ºC vorgelegt. Anschließend wird Acetylen kontinuierlich mit einer Zugabemenge von 100 mumm bis zur Sättigung eingebracht.
  • Es werden 2,31 g Isopropylmagnesiumchlorid in 25 min zugesetzt, wobei die Temperatur zwischen 7 und 12ºC gehalten wird. Die Lösung wird heterogen und die Zugabe von Acetylen wird weitere 3 h beibehalten.
  • Es wird mit Stickstoff gespült.
  • Die Verbindung des vorstehenden Versuchs wird mit 10 ml THF in 8 min gespült. Die Lösung wird klar. Es wird 1 h 30 min zwischen 10 und 20ºC reagieren gelassen. Die so erhaltene Lösung wird mit 0,2 N HCl (20 ml) bei 4 bis 6ºC hydrolysiert. Es wird in Ether aufgenommen, das Magnesiumchlorid dekantiert, mehrmals mit Ether, anschließend mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Es wird über Magnesiumsulfat getrocknet.
  • Es werden 5,34 g Rohprodukt erhalten, das über eine Kieselgelsäule mit Pentan-Ethylether als Elutionsmittel gereinigt wird. Es werden 15,9 10&supmin;³ mol der gewünschten Verbindung (3,47 g), 2,48.10&supmin;³ mol Retro-α-ionon (0,475 g) erhalten. Die Ausbeute beträgt etwa 67 %.
  • Die NMR-, IR- und MS-Analysen bestätigen die Struktur der erwarteten Verbindung: Beispiel 3: Herstellung von Ethinylretro-α-ionolcarbonat
  • Es wird ein 50 ml-Einhalskolben mit einem Magnetrührer, einem Septum in einem Kohlenstoffeisbad verwendet.
  • Es werden 1,3 g der in Beispiel 2 erhaltenen Verbindung in 10 ml THF aufgelöst, auf -20ºC abgekühlt, in 8 min mit 3,75 ml Butyllithium (6 10&supmin;³ mol) versetzt. Es wird auf -40ºC abgekühlt, mit 910 mg Methylchlorformiat in 4 min versetzt. Anschließend wird 45 min lang bei -40ºC unter dünnschichtchromatographischer Verfolgung der Reaktion gerührt.
  • Bei -40ºC werden 1 ml Wasser, anschließend Ether zugesetzt. Es wird dekantiert und mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Es wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Es werden 1,8 g Rohprodukt erhalten.
  • Es wird über eine Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit einem Gemisch Pentan/Ether eluiert wird. So werden 1,16 g einer Verbindung erhalten, deren NMR- und IR-Analyse die Identifikation der Anwesenheit der folgenden Verbindungen erlaubt: Beispiel 4: Herstellung von 1,1,5-Trimethyl-4-cyclohexen-9-methylhexen-6, 9, 10-trienmethylketon (Verbindung der Struktur II; A = CH&sub3;)
  • In einen 10 ml-Dreihalskolben mit einem Magnetrührer und einem Kühler werden 1,494 g der in Beispiel 2 erhaltenen Verbindung (6,6.10&supmin;³ mol), zwei Kristalle Hydrochinon gegeben, und anschließend werden 2,4 ml Methoxypropen (24,3.10&supmin;³ mol), zwei Körnchen Paratoluolsulfonsäure zugesetzt. Es wird 2 h lang auf 60ºC, dann am Rückfluß in einem Wasserbad 4 h lang bei 80ºC erhitzt. Der Umwandlungsgrad von Ethinylretroα-ionol kommt zum Stillstand.
  • Das Reaktionsmedium wird in Ether aufgenommen, mit Wasser, anschließend mit einer sauren Natriumcarbonatlösung, anschließend erneut mit Wasser bis zur Neutralität gewαschen. Es wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Es werden 1,8 g einer Reaktionsmasse erhalten, die über eine Kieselgelsäule getrennt wird. Dies erlaubt die Abtrennung von 1,27 g (4,92 10&supmin;³ mol) der gewünschten Verbindung (Ausbeute 75 %, bezogen auf Ethinylretro-α-ionol).
  • Die NMR-, IR- und MS-Analysen erlauben den Nachweis der Anwesenheit der folgenden zwei Isomeren: Beispiel 5, Vergleichsbeispiel
  • Unter Befolgung einer Arbeitsvorschrift, die der von Beispiel 4 identisch ist, bei der aber Ethinyl-β-ionol verwendet wird, wird nur das Dehydratisierungsprodukt mit einer Ausbeute von 67 % erhalten. Beispiel 6. Verpleichsbeispiel
  • Unter Befolgung der Arbeitsvorschrift von Beispiel 4, aber unter Verwendung von Ethinyl-α-ionol werden erhalten:
  • - das gewünschte Allenketon mit einer Ausbeute von 8,5 %
  • - das Dehydratisierungsprodukt mit einer Ausbeute von 16,5 %
  • Der Umwandlungsgrad beträgt nur 49 %.
  • Beispiel 7: Umlagerung des in Beispiel 4 erhaltenen C&sub1;&sub8;-Ketons (II, A = CH&sub3;)
  • In einen Kolben werden unter Argon bei einer Temperatur zwischen 0 und 5ºC 256,6 mg (0,993.10&supmin;³ mol) des in Beispiel 4 erhaltenen C&sub1;&sub8;-Ketons in 3 ml Aceton gegeben.
  • Es wird eine Lösung aus Bromwasserstoffsäure in Aceton (0,854 M) hergestellt.
  • Der Kolben wird in einem Wasserbad mit Eis abgekühlt, und es wird die Bromwasserstoffsurelösung (3 x 50 µm) in 3 h zugesetzt. Es wird ein vollständiger Umwandlungsgrad in 3 h 45 min erhalten.
  • Die Lösung wird in Ether aufgenommen, mit Wasser und Natriumhydrogencarbonat in der Kälte gewaschen. Es wird über Magnesiumsulfat getrocknet.
  • Es wird eine Trennung über Kieselgel unter Elution mit Pentan/Et&sub2;O (85/15) durchgeführt. Es werden zwei Elutionsprodukte erhalten.
  • Die Ausbeute beträgt 70 %. Beispiel 8: Umlagerung des C&sub1;&sub8;-Ketons (Formel II mit A = CH&sub3;) in das dekonjugierte C&sub1;&sub8;-Keton.
  • In einen Kolben werden 167,2 mg (0,61.10&supmin;³ M) der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung, aufgelöst in 1 ml Methylenchlorid, gegeben.
  • Es werden 11 mg Diazabicycloundecen zugesetzt. In 1 h 45 min ist die Reaktion vollständig abgelaufen.
  • Das Reaktionsmedium wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser, anschließend mit einer Salzsäurelösung und anschließend mit Wasser gewaschen. Es werden 162 mg rohes Reaktionsprodukt erhalten.
  • Die so erhaltene Lösung wird über eine Kieselgelsäule unter Elution mit Pentan/Ether 90/10 gereinigt. Es wird eine Fraktion zu 88 mg mit einer Ausbeute von 53 % erhalten.
  • Es werden 45 % des 9-cis-Isomeren und 55 % des 9-trans- Isomeren erhalten. Beispiel 9: Teilumlagerung des C&sub1;&sub8;-Ketons (II, A = CH&sub3;)
  • In einen Kolben werden 550 mq (2,12.10&supmin;³ M) der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung, aufgelöst in 51 ml Methanol, gegeben. Die Temperatur wird bei 20ºC gehalten. Es werden 44,4 mg NaHCO&sub3; zugesetzt. Es wird 1 h 30 min bei 20ºC gehalten.
  • Das Methanol wird im Vakuum eingeengt. Es wird in Ether aufgenommen, mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, anschließend über MgSO&sub4; getrocknet.
  • Es werden 517 mg rohe Reaktionsmasse erhalten.
  • Es wird eine Trennung über eine Kieselgelsäule unter Elution mit einem Gemisch aus Pentan/Et&sub2;O (85/15) durchgeführt.
  • Es werden 342 mg eines Gemisches aus den folgenden Isomeren erhalten:
  • Die Ausbeute beträgt 62 %.

Claims (11)

1. Neue Zwischenprodukte zur Herstellung von Vitamin A und Carotenoiden, dadurch gekennzeichnet, daß sie der folgenden Formel (II):
worin A ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkoxylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, entsprechen.
2. Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Acetylenderivat der folgenden Formel (III):
worin der Rest R einen linearen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen oder einen Alkylcarbonyl-, Alkoxyalkyl-, Alkoxyalkenylrest mit jeweils 2 bis 15 Kohlenstoffatomen bedeutet, thermisch behandelt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurchgekennzeichnet, daß die Alkenylreste aus den folgenden Resten:
ausgewählt sind.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurchgekennzeichnet, daß die Alkylcarbonylreste aus den Resten
worin R' für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, ausgewählt sind.
5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurchgekennzeichnet, daß die Alkoxyalkylreste oder Alkoxyalkenylreste aus den folgenden Resten:
worin R' einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe:
bedeutet, ausgewählt sind.
6. Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Ethinylretro-α-ionol mit einem 2-Alkoxypropen in Gegenwart einer Säure kondensiert.
7. Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der folgenden Formel (III):
worin R Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkylcarbonyl, Alkenylcarbonyl, Alkoxyalkyl, Alkoxyalkenyl, worin jeweils die Alkylreste 1 bis 10 Kohlenstoffatome besitzen, die Alkenylreste 2 bis 10 Kohlenstoffatome besitzen, bedeutet, entsprechen, wobei die Alkyl- oder Alkenylreste linear oder verzweigt und ggf. substituiert sein können.
8. Zwischenprodukt nach Anspruch 7, dadurchgekennzeichnet, daß R Wasserstoff bedeutet.
9. Verfahren zur Herstellung eines Zwischenprodukts der Formel (III), worin R nicht Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Ethinylretro-α-ionol mit einem Enolether oder einem Acetal mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einem Alkylacetoacetat mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einem Trialkylorthoacetat mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Diketen, ggf. in Gegenwart eines sauren Katalysators, umsetzt.
10. Verfahren zur Herstellung eines Zwischenprodukts der Formel (III), worin R Wasserstoff bedeutet, dadurchgekennzeichnet, daß man in einer ersten Stufe β- Ionon mit einem Alkoholat in Kontakt bringt und in einer zweiten Stufe die in der ersten Stufe erhaltene Verbindung mit Acetylen in Gegenwart einer Base in Kontakt bringt.
11. Verfahren zur Herstellung von Retinal, dadurchgekennzeichnet, daß man das Derivat der Formel (II), worin A eine Methylgruppe bedeutet, mit Bromwasser-. stoffsäure behandelt.
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