DE69331954T2

DE69331954T2 - Squalen-synthase-inhibitoren mit cycloalkylamin-bis-aryl-struktur

Info

Publication number: DE69331954T2
Application number: DE69331954T
Authority: DE
Inventors: William P. Dankulich; Terence J. Kiesow; Keith S. Learn; Kent W. Neuenschwander; Anthony C. Scotese; W. Ullrich
Original assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1992-12-29
Filing date: 1993-12-29
Publication date: 2002-11-28
Anticipated expiration: 2013-12-30
Also published as: JPH08505847A; EP0676960A4; CA2152912A1; EP0676960A1; AU6080694A; WO1994014435A1; US5451596A; DE69331954D1; EP0676960B1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Klasse von neuen Verbindungen, die bei der Behandlung von Krankheiten nützlich sind, die unerwünschten Cholesterinhöhen in dem Körper zugeordnet sind, und insbesonders auf Krankheiten des kardiovaskularen Systems wie Atherosklerose.
Nur ungefähr 7% des gesamten Körpercholesterins zirkuliert im Plasma, wo es mit Atherosklerose verbunden worden ist. Das restliche 93% ist in Zellen angeordnet, wo es wichtige strukturelle und metabolische Funktionen durchführt. Wenn man die Diät ausschließt, die ungefähr ein Drittel des gesamten Körpercholesterins ausmacht, dann erhalten die Zellen das notwendige Cholesterin durch endogene Biosynthese (Fig. 1) oder durch Entfernen von Lipoprotein (LDL) geringer Dichte von der Blutbahn. Annäherungen an die Kontrolle von Plasmacholesterinhöhen sind verschieden, es ist aber gezerigt worden, das Hemmung von endogener Cholesterinbiosynthese die Zelle dazu zwingt, sich mehr auf LDL-Aufnahme zu verlassen, um ihre Cholesterinanforderungen zu befriedigen. Es ist gezeigt worden, dass erhöhte LDL- Aufnahme von Zellen, insbesonders Leberzellen, Plasmacholesterinhöhen verringert.
Squalensynthase ist ein mikrosomales Enzym, das die verringernde Dimerisation von zwei Molekülen von Famesyldiphosphat katalysiert, um Säulen zu bilden. Während Famesyldiphosphat als der Vorläufer für mehrere andere biologisch wichtige Verbindungen dient, wird Squalen nur für die Cholesterinbiosynthese benutzt. Folglich ist dieses der erste ganz verpflichtende Schritt bei der Biosynthese von Cholesterin (siehe Fig. 1). Hemmung bei diesem Schritt würde nur de novo Cholesterinsynthese anhalten, während gestattet wird, dass andere wesentliche Wege zu Isopentenyl IRNA, die prenylierten Proteine, Ubiquinon und Dolichol ungehemmt fortschreiten.
Hemmung von HMG-CcA-Reduktase, ein früh in dem Cholesterinbiosyntheseweg angeordnetes Enzym ergibt eine Verringerung von de novo Cholesterinbiosynthese und eine begleitende Aufregulierung von LDL-Rezeptoren. Die Wirkung dieser Hemmung wird aber wegen der grossen Eingabe der Menge des HMG-CoA- Reduktaseenzyms ziemlich gemildert, umd die maximal erreichbaren LDL- Cholesterinreduktionen sind begrenzt. Da die Hemmung von Squalensynthase nicht dieselbe Menge von Enzyminduktion (HMG-CoA-Reduktase oder Squalensynthase) verusacht, verursacht sie eine größere Reduktion von de novo Cholesterinbiosynthese. Dieses ergibt eine höhere Aufregulierung von LDL-Rezeptoren als bei einem HMG- CoA-Reduktase-Hemmstoff gesehen wird und größeren Wirkungsgrad um Verringern von zirkulierenden LDL-Höhen.

Berichtete Entwicklungen

Die Literatur beschreibt den biosynthetischen Cholesterinweg und möglicherweise ein Mittel zur Verhinderung von Squalensynthase. In einer Reihe von Schriften einschließlich J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 7376-7378 und J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 3734-3739 beschreiben C. Dale Poulter et al., dass mit Ammonium substituierte Cyclopropylpolyenverbindungen die topologischern und elektrostatischen Eigenschaften des primären Kations und des tertriären Kations von Presqualendiphosphat imitieren, und in der Gegenwart von Phosphatpuffer Squalensynthase hemmen. Scott A. Biller et al. in J. Med. Chem., 1988, 31, 1869- 1871 beschreiben, dass eine Reihe von stabilen, nicht ionisierbaren Analogons von Famesyldiphosphat, die Phosphomethylenphosphatpolyenverbindungen aufweisen, Squalensynthase hemmen.
Die internationale Patentanmeldung, veröffentlicht unter dem Patent Cooperation Treaty, mit der Internationalen Veröffentlichungsnummer WO 92/1579 und die demselben Zessionär wie die vorliegende Anmeldung zugeschrieben ist, ist auf vielzyklische polyaromatische Tertiäraminsqualensynthetasehemmstoffe gerichtet. Diese Verbindungen enthalten alle einen vielzyklischen Ring mit einem Stickstoffatom darin.
Das Patent der Vereinigten Staten 5135935, das Merck und Co zugeschrieben ist, ist auf Squalensynthetaseinhibitoren gerichtet, die Aryl-Oxadiazol-Quinuklidine sind. Die Internationalen Patentanmeldungen, die unter dem Patent Cooperation Treaty mit den Internationalen Veröffentlichungsnummern: WO 92/12159, 92/12158, 92/12157, 92/12156 und 92/12160 veröffentlicht sind, und die Glaxo Group Ltd. Zugeschrieben sind, sind auf überbrückte zyklische Ketalderivate gerichtet, um die Höhe von Blutplasmacholesterin zu verringern.
Die vorliegende Erfindung ist auf eine Klasse von neuen Cylcoalkyl- Diarylverbindungen mit einem auf dem Cycloalkylring substituirtem Primäramin gerichtet und die Squalensynthasehemmungseigenschaften zeigen.

Zusammenfassung der Erfindung

Diese Erfindung weist polyzyklische Verbindungen auf, die einen Cycloalkylring enthalten, der ein Primäramin darauf substituiert hat und der weiterhin mit zwei Mono- und/oder bizyklischen Ringen verbunden oder daran gebrückt ist. Die Verbindungen dieser Erfindung besitzen Eingenschaften, die die Höhen von Serumcholesterin in dem Körper verringern, ohne mevalonische Metabolitsynthese wesentlich zu verringern, und liefern so ein therapeutisches Mittel mit weniger Nebenwirkungen als Mittel, die dadurch wirken, dass sie das HMG-CoA- Reduktaseenzym hemmen. Diese Erfindung bezieht sich auch auf pharmakologische Zusammensetzungen und ein Verfahren zum Herstellen von Drogen zum Verringen von Serumcholesterinhöhen, die die Verbindungen dieser Erfindung benutzt.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden als Aminocycloalkyl-bis- arylringe beschrieben, die zwei verbunden oder überbrückte Mono- und/oder bizyklische Arylringe enthält und sind weiterhin mit einem Cycloalkylring mit einem daran befestigten Primäramin verbunden oder daran gebrückt.
Insbesonders verhindern die Verbindungen dieser Erfindung Squalensynthasenaktivität und werden von den Verbindungen von Formel I beschrieben: Formel I
worin ArI
und AR II
worin D CH=CH, O, S oder N-R ist; E CH, N oder CH-O ist; und R³ und R&sup4; zusammen O-CH&sub2;-CH&sub2;, O-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;, O-CH&sub2;-O oder O-CH&sub2;-CH&sub2;-O sind;
A O, S, NR, SO, SO&sub2;, NR-C=O, O=C-NR, RC=CR, CC oder eine Bindung ist;
B(CR&sub2;)e, O, S.NR, SO, SO&sub2;, NR-C=O, O=C-NR, RC=CR, CC, O=C oder eine Bindung ist, wenn Ar II Mono-, Aryl oder Heteroaryl und (CR&sub2;)e, O. S, O=C, NR, SO, SO&sub2;, oder eine Bindung ist, wenn Ar II Di-Aryl oder Heteroaryl ist;
eins von X oder Y R''' ist; und das andere von X oder Y ist H&sub2;N-(CR&sub2;)&sub2; ist;
a und b unabhängig 0-4 und a + b = 0-4 sind; e 1-2 ist; m und n unabhängig 0-2 sind; x 1-6 ist; y 0-2 ist; x + y 1-6 ist; und z 0-3 ist;
R' Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy oder Halo ist; R" Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6; Hydroxyalkyl, C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxyalkyl oder Halo ist; und R''' Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl, Hydroxy oder Carboxy ist; worin ein Satz von benachbarten R"- und R'''-Gruppen eine Doppelbindung bilden kann, wenn x + y = 3- 6; und
R Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl ist;
R¹ und R² unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxy, Hydroxy, Halo, C&sub1;&submin;&sub6; Haloalkyl, Nitro, Amino oder Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub6; Alkylamino sind; und
ihre Stereoisomere, Enantiomere, Diastereoisomere und racemische Mischungen; oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

Beschreibung der Zeichnung

Fig. 1 ist ein schematisches Diagramm des biosynthetischen Weges von Cholesterin.

Genaue Beschreibung und bevorzugte Ausführungsformen

Wie oben benutzt und in dieser Beschreibung sollen die folgenden Ausdrücke die folgende Bedeutung haben, falls es nicht anders angezeigt ist:
"Biologischer pH-Wert" bezieht sich auf den pH-Wert von Blut, Plasma oder Serum in dem Körper zwischen ungefähr 7,2 und ungefähr 7,5 und der die normale Degradation von darin vorhandenen Materialien nicht stört. Der normale pH-Wert von Blut, Plasma oder Serum ist ungefähr 7,35-7,45 und ist vorzugsweise ein pH- Wert von 7,39-7,41.
Bevorzugte monozyklische Ar-Gruppen schließen Phenyl, Ihienyl, Pyridinyl, Furyl und Pyrimidinyl ein.
Bevorzugte bizyklische Ar-Gruppen schließen Naphthyl, Indolyl, Benzothienyl, Benzofuranyl, Quinolinyl, Benzoxazol und Benzothiazol ein.
"Aryl" ist ein carbozyklischer oder heterozyklischer aromatischer Ring.
"Alkyl" ist ein gesättigter aliphatischer Kohlenstoffwasserstoff, entweder verzweigt oder mit einer geraden Kette, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele von Alkyl schließen Methyl ein, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl, Sec-butyl, t-Butyl, Amyl und Hexyl.
"Alkoxy" bezieht sich auf eine Alkyl-O-Gruppe.
"Alkenyl" bezieht sich auf einen Kohlenwasserstoff mit wenigstens einer Stelle von Nichtsättigung und kann verzweigt sein oder eine gerade Kette haben. Bevorzugte Alkenylgruppen haben 2 bis ungefähr 6 Kohlenstoffatome. Beispielhafte Alkenylgruppen schließen Vinyl, Allyl, Ethynyl und Isopropenyl ein.
Die bevorzugte Aryloxygruppe ist Phenoxy.
"Aralkyl" ist eine Alkylgruppe, die durch ein Arylradikal ersetzt ist. Die bevorzugten Aralkylgruppen sind Benzyl oder Phenethyl.
Die bevorzugte Aryloxygruppe ist Phenoxy.
Die bevorzugten Aralkoxygruppen sind Benzyloxy und Phenethoxy.
Die bevorzugte Acyloxygruppe ist Acetoxy.
"Halo" ist ein Halogen. Bevorzugte Halogene schließen Chlorid, Bromid und Fluorid ein. Die bevorzugte Haloalkylgruppe ist Trifluormethyl.
Beispielhafte monozyklische Ar-Ringe sind substituiertes oder nicht substituiertes Pyrrol, Thiophen, Furan, Cyclopentadien, Imidazol, Pyrazol, 1,2,4-Triazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Thiazol, Isothiazol, Oxazol, Isoxazol, s-Triazin, und Benzen.
Bevorzugte bizyklische Ar-Ringsysteme schließen substituiertes unbd nicht substituiertes Inden ein, Isoinden, Benzofuran, Dihydrobenzofuran, Benzothiophen, Indol, 1H-Indazol, Indolin, Imadazol; Azulen, Tetrahydroazulen, Bezofuran, Benzothiapen, Benzopyrazol, Benzoimidazol, Benzoxazol, Benzothiazol, 1,3- Benzodioxol, 1,4-Benzodioxan, Purin, Naphthalen, tetralin, Coumann, Chromon, Chromen, 1,2-Dihydrobenzothiopyran, Tetrahydrobenzothiopyran, Quinolin, Isoquinolin, Quinazolin, Pyrido[3,4-b]pyridin, und 1,4-Benzisoxazin.
Die Verbindungen dieser Erfindung sind Verbindungen von Formeln II und III: FORMEL II FORMEL III
worin:
Ar I ist
und
Ar II ist
worin:
D CH=CH, O, S oder N-R ist;
E CH, N oder CH-O ist;
R¹ und R² unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Halo oder Haloalkyl sind;
R³ und R&sup4; zusammen O-CH&sub2;-CH&sub2;, O-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;, O-CH&sub2;-O oder O-CH&sub2;-CH&sub2;-O sind.
Die am meisten bevorzugten Verbindungen sind die von Formeln II und III beschriebenen, worin
Ar I ist
und
Ar II ist
worin
D CH=CH, O, S oder N-R ist;
E CH, N oder CH-O ist;
R¹ und R² unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Halo oder Haloalkyl sind; und
R³ und R&sup4; zusammen O-CH&sub2;-CH&sub2;, O-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;, O-CH&sub2;-O oder O-CH&sub2;-CH&sub2;-O sind.
Eine besondere Ausführungsform dieser Erfindung beschreibt die Verbindungen von Formel IV bis VII: Formel IV Formel V Formel VI Formel VII
worin:
A O NR, CH=CH oder eine Bindung ist;
B(CR&sub2;)e, O, S, NR, O=C, CH=CH oder eine Bindung ist, wenn Ar II Monoaryl und (CR&sub2;)e, O, S, O=C, oder NR ist, wenn Ar II Di-Aryl ist;
a und b unabhängig 0-3 und a + b = 0-3 sind;
e 1-2 ist;
m und n unabhängig 0-2 sind;
x 1-6 ist;
y 0-2 ist;
x + y 1-6 ist;
z 0-3 ist;
R' Wasserstoff, Alkyl oder Hydroxy ist;
R" Wasserstoff, Alkyl oder Hydroxy ist;
R''' Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy oder Carboxy ist;
ein Satz von benachbarten R"- und R'''-Gruppen eine Doppelbindung bilden können, wenn x + y = 3-6;
R Wasserstoff oder Alkyl ist; und
R¹ und R² unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Halo oder Trifluormethyl sind.
Die am meisten bevorzugten von Formeln IV-VII beschriebenen Verbindungen schließen diejenigen ein, in denen:
A O oder eine Bindung ist;
B CH=CH oder eine Bindung ist wenn Ar II Mono-Aryl ist, und eine Bindung wenn Ar II Di = Aryl ist;
a 0-1 ist;
b 0-1 ist;
m und n unabhängig 0-1 sind;
x 1-6 ist;
y 0-2 ist;
x + y 1-6 ist;
Z 0-1 ist;
R, R', R", R''' und R¹ Wasserstoff oder Hydroxy sind; und
R² Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy oder Halo ist.
Eine besondere Ausführungsform schließt die von Formeln IV-V beschriebenen Verbindungen ein, worin:
A O ist;
B CH=CH oder eine Bindung ist, wenn Ar II Mono-Aryl und eine Bindung wenn Ar II Di-Aryl ist;
a 0-1 ist;
b 0-1 ist;
m und n unabhängig 0-1 sind;
x 1-6 ist;
y 0-2 ist;
x + y 1-6 ist;
z 0-1 ist;
R, R', R", R''' und R¹ Wasserstoff oder Hydroxy sind; und
R² Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy oder Halo ist.
Die Verbindungen dieser Erfindung können hergestellt werden, indem Prozeduren benutzt werden, die in der Literatur bekannt sind, beginnend mit bekannten Verbindungen oder leicht herstellbaren Zwischenprodukten. Beispielhafte allgemeine Verfahren werden unten beschrieben.
Es ist bequem, diese Moleküle zu synthetisieren, indem Kondensationsreaktionen an den oben beschriebenen reaktiven A und B Stellen des Moleküls benutzt werden. Beispielhafte allgemeine Prozeduren werden unten gezeigt und beschreiben zur Bequemlichkeit solche Verbindungen, wo Ar I ein Benzenring ist und Ar II ein Benzoxazolring ist. Während die folgenden verwickelten Reaktionen grundlegend beim Entwickeln von substituierten Phenyl-Benzoxalolmolekülen mit erwünschten Substituentengruppen sind, hängt das Substitutionsmuster für andere Mono- oder bizyklische Ringe von der Chemie des bestimmten Rings ab. Irgendwelche solche Einstellungen an der Chemie würden Fachleuten geläufig sein.
So, um solche Verbindungen herzustellen, wo A O, S oder NR ist, und B(CR&sub2;)e, O, S, NR, SO, SO&sub2;, NR-C=O, O=C-NR, RC=CR, C C, O=C oder eine Bindung ist, werden die folgenden Reaktionen oder Kombination von Reaktionen benutzt:
worin L eine abgehende Gruppe ist, vorzugsweise Halo, Tosylat oder Mesylat.
Das Amin wird mit den gewöhnlichen schützenden Gruppen wie Phthalimid, Triphenylmethyl, oder Hydroborankomplex geschützt, die zur geeigneten Zeit entfernt werden.
Wenn A O oder S ist, dann kann irgendeine Base, die normalerweise benutzt wird, um eine Alkohol oder Thiol zu entprotonieren, benutzt werden, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid, Triethylamin, Natriumbicarbonat, oder Diisopropylethylamin.
Reaktionstemperaturen sind in dem Bereich von -78ºC bis zum Rückfliessen, je nach den verwickelten Reaktanten. (Vorzugsweise ungefähr 0ºC bis Zimmertemperatur). Reaktionszeiten ändern sich von ungefähr 2 bis ungefähr 96 Stunden. Die Reaktion wird gewöhnlicherweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, das beide Reaktanten auflösen wird und gegenüber beiden träge ist. Lösungsmittel schließen Diethylether, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dioxan und dergleichen ein, sind aber nicht darauf begrenzt.
In dem Fall, wo A oder B SO oder SO&sub2; ist, ergibt die Behandlung der Thioverbindung mit m-Chlorbenzoesäure oder Natriumperiodat die Sulfinylverbindung. Herstellung der Sulfinylverbindung kann durch bekannte Prozeduren durchgeführt werden, wie Auflösen der Sulfinylverbindung in Essigsäure und Behandeln von Wasserstoffperoxid, vorzugsweise ungefähr 30% wässigem H&sub2;O&sub2;.
In bestimmten Reaktionsschemen kann ein Metallsalz benutzt werden. Irgendein geeignetes Metallsalz, das von Li, K, Na, Mg, Br oder dergleichen geformt ist, kann benutzt werden.
Die Verbindungen, wo A (CR&sub2;)e, RC=CR, O, S, C C oder eine Bindung ist, können von einer der folgenden Reaktionen hergestellt werden:
worin L eine abgehende Gruppe ist, vorzugsweise Halo, Tosylat oder Mesylat.
Das Amin ist selbstverständlich von einer geeigneten schützenden Gruppe geschützt, wie Phthalimid, Triphenylmethyl, oder Hydroborankomplex, die zur geeigneten Zeit entfernt wird. Diese Reaktionsschritte zum Schützen der verschiedenen verwickelten Substituenten werden durch in der Technik bekannte Verfahren durchgeführt.
Weiterhin können Reaktionszustände benutzt werden, wie sie von den bestimmten verwickelten Ar I und Ar II Ringen benutzt werden, als auch die Gegenwart von irgendeiner reaktiven R"-, R'''-, R¹-, oder R²-Gruppe.
Verschiedene Substituenten der vorliegenden neuen Verbindungen können in den Anfangsverbindungen vorhanden sein, zugegeben zu einem der Zwischenverbindungen oder nach der Bildung der Endprodukte durch bekannte Verfahren der Substitution oder Umwandlungsreaktionen zugegeben. Wenn die Substituenten selbst reaktiv sind, dann können die Substituenten selbst nach den beim Stand der Technik bekannten Techniken geschützt werden. Eine Verschiedenheit von beim Stand der Technik bekannten schützenden Gruppen kann benutzt werden. Beispiele von vielen dieser möglichen Gruppen können in "protective Groups in Organic Synthesis" von T. W. Green, John Wiley and Sons, 1981 gefunden werden. Nitrogruppen können zum Beispiel durch Nitrierung zugegeben werden und die Nitrogruppe in andere Gruppen umgewandelt werden, wie Amino, durch Reduktion, und Halo durch Diazotisation der Aminogruppe und Ersetzung der Diazogruppe. Acylgruppen können durch Friedel-Crafts-Acylation zugegeben werden. Die Acylgruppen können dann mit verschiedenen Verfahren in die entsprechenden Alkylgruppen umgewandelt werden, einschließlich der Wolff-Kishner-Reduktion und der Clemmenson-Reduktion. Aminogruppen können alkyliert werden, um Mono- und Di-Alkylaminogruppen zu bilden; und Mercapto- und Hydroxygruppen können alkyliert werden, um entstrechende Ether zu bilden. Primäralkohole können von in der Technik bekannten Oxidierungsmitteln oxidiert werden, um Carboxylsäuren oder - aldehyde zu bilden, und Sekundäralkohole können oxidiert werden, um Ketone zu bilden. So können Substitutions- oder Änderungsreaktionen benutzt werden, um eine Verschiedenheit von Substituenten durch das Molekül des Anfangsmaterials, des Zwischenprodukts oder des Endprodukts zu liefern.
Da die Verbindungen dieser Erfindung bestimmte Substituenten haben, die notwendigerweise vorhanden sind, hängt die Einführung von jedem Substituent selbstverständlich von den spezifischen Substituenten ab, die verwickelt sind und die für ihre Bildung notwendige Chemie. So würde die Betrachtung, wie ein Substituent von einer chemischen Reaktion beeinflusst würde, wenn ein zweiter Substituent gebildet wird, Techniken verwickeln, die der Fachperson geläufig sind. Dieses würde weiterhin von dem verwickelten Ring abhängen.
Bestimmte Verbindungen dieser Erfindung können wenigstens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom haben, wie die Verbindungen mit verschiedenen geminalen Gruppen oder solche Verbindungen, die ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten. Weiterhin können bestimmte Verbindungen dieser Erfindung in ihrer Cis- oder Trans- Gestalt bestehen, wie die Verbindungen, wo A oder B CR=CR ist oder R" und R''' eine Doppelbindung bilden. Als Ergebnis können solche Verbindungen dieser Erfindung entweder als racemische Mischungen, diastereoisomerische Mischungen oder als individuelle Enantiomere erhalten werden. Wenn zwei oder drei asymmetrische Mitten vorhanden sind, dann kann das Produkt als Mischungen von zwei oder vier Diastereomeren bestehen. Es ist selbstverständlich klar, dass bestimmte andere Verbindungen innerhalb des Umfangs dieser Erfindung eine Anzahl von Stereomitten haben könnte. Im allgemeinen kann eine Verbindung mit x Stereomitten ein Maximum von 2x Stereoisomere haben. Daher kann eine Verbindung mit drei solcher Mitten ein Maximum von acht Stereoisomeren haben, während eine mit vier sechzehn herstellt, usw. Das Produkt kann als eine Mischung der Isomere synthetisiert werden, und dann kann das erwünschte Isomer mittels konventioneller Techniken wie Chromatographie oder fraktionelle Kristallisation abgetrennt werden, von welchem jedes Diastereomer abgelöst werden kann. Andererseits kann Synthese mittels bekannten stereospezifischen Prozessen durchgeführt werden, mit Benutzung der erwünschten Form des Zwischenprodukts, das ergeben würde, die erwünschte Stereospezifität zu erhalten.
In W. K. Chan et al J. Am. Chem. Soc. 96, 3642, 1974 lässt sich eine Bezugnahme auf die Trennung von Cis - und Transisomeren mittels Chromatography finden.
Es sollte klar sein, dass der Umfang dieser Erfindung nicht nur die verschiedenen Isomere umfasst, die bestehen können, sondern auch die verschiedene Mischung von Isomeren, die gebildet werden können.
Die Auflösung der Verbindungen dieser Erfindung und ihre Anfangsmateriaien können mit beknnten Prozeduren durchgeführt werden. Man schließt hier durch Bezugnahme das Kompendium mit vier Volumen Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds: Optical resolution Information Center, Manhattan College, Riverdale, New York ein. Solche Prozeduren sind bei der Praxis dieser Erfindung nützlich. Eine weitere nützliche Bezugnahme ist Enantiomers, Racemates and Resolutions: Jean Jacques, Andre Collet und Samuel H. Wilen; John Wiley & Sons, Inc., New York, 1981. Grundsätzlich beruht die Auflösung der Verbindungen auf den Unterschieden in den physikalischen Eigenschaften von Diastereomeren. Umwandlung der Racematen in eine Mischung von Diastereomeren durch Befestigung von einer enantiomerisch reinen Hälfte ergibt Formen, c ie durch fraktionelle Kristallisierung, Destillierung oder Chromatographie getrennt werden können.
Die vorliegenden Verbindungen bilden Salze mit Säuren, wenn eine basische Aminofunktion vorhanden ist und Salze mit Basen wenn eine Säurenfunktion, d. h. Carboxyl, vorhanden ist. Alle solche Salze sind bei der Isolierung und/oder Reinigung der neuen Produkte nützlich. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze mit Säuren und Basen haben einen besonderen Wert. Geeignete Säuren schließen zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Benzolschwefelsäure, Toluenschwefelsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Weinsäure und dergleichen ein, die pharmazeutisch annehmbar sind. Basensalze für den pharmazeutischen Gebrauch sind Na-, K-, Ca- und Mg-Salze.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch die folgenden darstellenden Beispiele hergestellt werden.

Beispiel 1

Trans-2-(4-(benzoxazol-2-yl)benzyloxy)cyclohexylaminacetat

Schritt A: Trans-2-(N-phthaloyl)cyclohexanol

Eine Mischung aus Trans-2-aminocyclohexanol (50 g 0,33 mol), phthalisches Anhydrid (58 g, 0,39 mol) und Triethylamin (160,8 ml, 1,15 mol) wird in 500 ml Chloroform wird bei Rückfluss unter Stickstoff übernacht gerührt. Die Lösung wird dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit wässrigem Natriumcarbonat gewaschen, die Chloroformschicht wird getrennt, getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Die Rohverbindung wird durch Siliciumgel mit Benutzung von Ethylenchlorid als Eluierungsmittel gegeben, um Trans-2-(N-phthaloyl)cyclohexanol zu erhalten, das direkt in dem nächsten Schritt benutzt wird.

Schritt B: Trans-1-(4-(benzoxazol-2-yl)benzyloxy]-2-phthaloylcyclohexan

Einer aktivierten Mischung von Natriumhydrid (60% in Mineralöl; 0,72 g, 18 mmol) in 20 ml DMF wird Trans-2-(N-phthaloyl)cyclohexanol (4 g; 16,32 mmol) in 20 ml DMF tropfenweise zugegeben. Die Lösung wird unter Stickstoffatmossphäre bei Zimmertemperatur für 1 Stunde gerührt. Dieser wird tropfenweise 4-(Benzoxazol-2- yl)benzylbromid (5,2 g; 18,00 mmol) in 16 ml DMF unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur übernacht gerührt. Die Lösung wird dann in Eis/Ammonium Chlorid/Ethyl-Acetat/Hexan gegossen. Die organische Schicht wird getrennt, mit H&sub2;O : Lake gewaschen; 1 : 1, 5X, getrocknet, unter Vakuum konzentriert und durch eine Siliciumgelsäule mit Benutzung von 0-2% MeOH : CH&sub2;CH&sub2; gegeben, um Trans-1-(4-benzoxazol-2-yl)benzyloxy]-2- phthaloylcyclohexan zu erhalten, das direkt in dem nächsten Schritt benutzt wird.

Schritt C: Trans-2-(4-benzoxazol-2-yl)benzyloxy]cyclohexylaminacetat

Einer Mischung von Trans-1-(4-benzoxazol-2-yl)benzyloxy]-2-phthaloylcyclohexan (3,7 g; 8,18 mmol) in Isopropanol (70 ml) und Wasser (13 ml) wird Natriumborhydrid (1,5 g; 40,93 mmol) zugegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff übernacht gerührt. Essigsäure wird dann der Reaktionsmischung bei Zimmertemperatur langsam zugegeben, und dann wird der Temperatur der Mischung gestattet, auf 110ºC zu steigen. Die Reaktionsmischung wird mit Zurückfliessen unter Stickstoff übernacht gerührt. Die Lösung wird dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und und 6x mit Toluen azeotropiert und dann evakuiert. Das Rohmaterial wird über Siliciumgel mit 0-20% MeOH : CH&sub2;CH&sub2; gereinigt und von EtOH/Hexan wieder kristallisiert, um Trans-2-(4-benzoxazol-2-yl)benzyloxy]cyclohexylaminacetat zu erhalten.

Beispiel 2

Cis-2-[(4-benzoxazol-2-yl)benzyloxy]cyclohexylaminhydrochlorid

Schritt A: Cis-2-triphenylmethylaminocyclohexanol

Eine Mischung von Cis-2-aminocyclohexanolhydrochlorid (4,88 g; 32 mmol) (William S. Johnson und Elliot N. Schubert, J. A. C. S., Vol. 72, S. 2187-2190 (1950), Triphenylmethylchlorid (10,7 g; 38,4 mmol) und Triethylamin (16 ml; 115 mmol) in 250 ml Methylenchlorid werden für 3 Stunden zurückgeflossen, dann bei Zimmertemperatur übernacht gerührt. Die Mischung wird in H&sub2;O gegossen und mit CH&sub2;Cl&sub2; (200 ml) extrahiert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), unter Vakuum konzentriert und mit Benutzung von 9 : 1 7 : 1; Hexan : EtOAc blitzchromatographiert, um Cis-2- triphenylmethylaminocyclohexanol zu erhalten, das direkt in dem nächsten Schritt benutzt wird.

Schritt B: Cis-1-[4-(benzoxazol-2-yl)benzyloxy]-2-triphenylmethylaminocyclohexan

Cis-2-triphenylmethylaminocyclohexanol (1,52 g; 4,25 mmol) wird einer Lösung von Natriumhydrid (256 mg; 60%; 6,4 mmol) in 20 ml trockenem THF zugegeben und übernacht zurückgeflossen. Die Lösung wird abgekühlt, 4-(Benzoxazol-2- yl)benzylbromid (1,3 g; 4,5 mmol) wird auf einmal zugegeben und für 5 Stunden zurückgeflossen. Dieses wird dann in Wasser gegossen und mit 2 · 100 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), auf Trockenheit konzentriert und mit Benutzung von 4 : 1 8 : 1 Hexan : EtOAc blitzchromatographiert, um Cis-1-[4-(benzoxazol-2- yl)benzyloxy]-2-triphenylmethylaminocyclohexan zu erhalten, das direkt in dem nächsten Schritt benutzt wird.

Schritt C: Cis-2-[(4-benzoxazol-2-yl)benzyloxy]cyclohexylaminhydrochlorid

Cis-1-[4-(benzoxazol-2-yl)benzyloxy]-2-triphenylmethylaminocyclohexan (2,03 g; 3,6 mmol) in 200 ml Ethanol wird mit ethanolischem HCl auf einen pH-Wert von 4 behandelt und für 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wird unter Vakuum konzentriert, mit Ether behandelt und ein weißer Feststoff, der ausfällt, wird gefiltert, mit trockenem Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um Cis-2- [(4-benzoxazol-2-yl)benzyloxy]cyclohexylaminhydrochlorid (S. p. 280-281ºC) zu erhalten.

Beispiel 3

2α-Hydroxy3β[(4-benzoxazol-2-yl)benzyloxy]cyclohexyl-1β-amin

2β-Hydroxy3β[(4-benzoxazol-2-yl)benzyloxy]cyclohexyl-1α-amin

Schritt A: 3-[3-(Benzoxazol-2-yl)benzyloxy]cyclohexan

Eine Mischung von 2-Cyclohexan-1-ol (0,63 ml; 6,4 mmol) und Natriumhydrid (60%; 384 g; 9,6 mmol wird in 30 ml trockenem THF übernacht zurückgeflossen. Die Lösung wird abgekühlt und 4-(Benzoxazol-2-yl)benzylbromid (1,95 g; 6,75 mmol) wird auf einmal zugegeben und das Zurückfliessen wird für 5 Stunden weitergeführt. Die Lösung wird mit Zugabe von 2v ml H&sub2;O gelöscht, unter Vakuum konzentriert, in H&sub2;O gegossen und mit 2 · 100 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), unter Vakuum konzentriert, und mit Benutzung von 9 : 1 7 : 1; Hexan : EtOAc blitzchromatographiert, um 3-[3-(Benzoxazol-2-yl)benzyloxy]cyclohexan zu erhalten, das direkt in dem nächsten Schritt benutzt wird.

Schritt B: 3-(Benzoxazol-2-yl)benzyloxycyclohex-1β-an-2α,3α-epoxid

3-(Benzoxazol-2-yl)benzyloxycyclohex-1α-an-2α,3α-epoxid

3-[3-(Benzoxazol-2-yl)benzyloxy]cyclohexan (1,26 g; 4,1 mmol) wird m- Chlorperbenzoesäure (973 mg; 80%; 4,5 mmol) in trockenem Methylenchlorid (100 ml) bei 0ºC zugegeben. Der Lösung wird gestattet, sich langsam auf Zimmertemperatur zu erwärmen, und wird übernacht gerührt. Die Lösung wird dann in H&sub2;O gegossen und 2 · 100 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), unter Vakuum konzentriert und mit Benutzung von 6 : 13 : 1; Hexan : EtOAc blitzchromatographiert, um zwei Produkte zu erhalten. Das Produkt mit den höheren RF-Werten und das 0,87 g wiegt, ist das Cis-epoxid, 3-(Benzoxazol-2-yl)benzyloxycyclohex-1α-an-2α,3α-epoxid, und das mit den tieferen RF-Werten und das 0,35 g wiegt ist das Trans-epoxid, 3-(Benzoxazol-2-yl)benzyloxycyclohex-1β-an-2α,3α- epoxid, das durch NMR verifiziert wird. Diese Produkte werden direkt in dem nächsten Schritt benutzt.

Schritt C: 2α-Hydroxy-3β[(4-benzoxazol-2-yl)benzyloxy]cyclohexyl-1β-amin

3-(Benzoxazol-2-yl)benzyloxycyclohex-1β-an-2α,3α-epoxid (330 mg) wird mit NH&sub4;OH (2 ml) in MeOH (8 ml) kombiniert und in einem abgedichteten Rohr bei 80ºC für 12 Stunden erwärmt. Die Lösung wird dann unter Vakuum konzentriert und Blitzchromatographie mit Benutzung einer Gradienteneluierung von MeOH 5%Et&sub3;N/MeOH ausgesetzt, um 2α-Hydroxy-3β[(4-benzoxazol-2- yl)benzyloxy]cyclohexyl-1β-amin (S. p. 147-148ºC) zu erhalten.

Schritt D: 2β-Hydroxy3β[(4-benzoxazol-2-yl)benzyloxy]cyclohexyl-1α-amin

Der Prozedur von Schritt C, oben, wird gefolgt, und 3-(Benzoxazol-2- yl)benzyloxycyclohex-1β-an-2α,3α-epoxid wird mit 3-(Benzoxazol-2-yl)benzyloxycyclohex-1α-an-2α,3α-epoxid ersetzt, dann ist das hergestellte Produkt 2β-Hydroxy- 3β[(4-benzoxazol-2-yl)benzyloxy]cyclohexyl-1α-amin.

Beispiel 4

Trans-2-amino-4-[-(benzoxazol-2-yl)benzyloxy]cyclopentanhydrochlorid

Schritt A: Trans-2-aminocyclopentanol

Eine Mischung von Cyclopentenoxid (4 ml; 45,84 mmol), Ammoniumhydroxidlösung (10 ml) und 4 ml Methanol werden in einem abgedichteten Rohr bei 80ºC C übernacht erwärmt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, auf Trockenheit unter Vakuum konzentriert, und direkt in dem nächsten Schritt benutzt.

Schritt B: Trans-2-triphenylmethylaminocyclopentanol

Eine Mischung von Trans-2-aminocyclopentanol (45,84 mmol), Triphenylmethylchorid (11,50 g; 41,26 mmol) und Triethylamin (15,97 ml; 114,60 mmol) wird übernacht in 100 ml CH&sub2;Cl&sub2; zurückgeflossen. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und unter Vakuum konzentriert und mit Benutzung von 5 : 1; Hexan : EtOAc blitzchromatographiert, um Trans-2- triphenylmethylaminocyclopentanol zu erhalten, das direkt in dem nächsten Schritt benutzt wird.

Schritt C: Trans-2-triphenylmethylamino-[4-(benzoxazol-2-yl)benzyloxy]cyclopentan

Einer Mischung von Trans-2-triphenylmethylaminocyclopentanol (4,76 g; 13,85 mmol) wird NaH (60%; 0,83 g; 20,78 mmol) in 100 ml THF und 20 ml DMF zugegeben. Diese Mischung wird für 1 Stunde gerührt und dann wird 4-(Benzoxazol- 2-yl)benzylbromid (3,99 g; 13,85 mmol) zugegeben, gefolgt von Kaliumiodid (Prise). Die Reaktionsmischung wird für 72 Stunden gerührt, mit Wasser gelöscht, unter Vakuum konzentriert und mit Benutzung von 9 : 1; Hexan : EtOAc blitzchromatographiert, um Trans-2-triphenylmethylamino-[4-(benzoxazol-2- yl)benzyloxy]cyclopentan zu erhalten, das direkt in in dem nächsten Schritt benutzt wird.

Schritt D: Trans-2-amino-[4-(benzoxazol-2-yl)benzyloxy]cyclopentanhydrochlorid

Einer Mischung von Trans-2-triphenylmethylamino-[4-(benzoxazol-2- yl)benzyloxy]cyclopentan (3,67 g; 6,67 mmol) in Ethanol (100 ml) und CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) wird ethanolisches HCl zugegeben bis zum pH-Wert 2. Dieses wird übernacht gerührt, unter Vakuum konzentriert, mit CH&sub2;Cl&sub2; gewaschen, unter Vakuum getrocknet und mit Benutzung von 3 : 1; CH&sub2;Cl&sub2; : EtOH blitzchromatographiert. Das Produkt wird wieder mit Benutzung von 3 : 1; CH&sub2;Ch : EtOH wieder chromatographiert, um Trans-2-amino-[4-(benzoxazol-2- yl)benzyloxy]cyclopentanhydrochlorid (S. p. > 200ºC) zu erhalten.

Beispiel 5

Trans-3-amino-[4-(benzoxazol-2-yl)benzyloxy]cyclopentanhydrochlorid

Schritt A: Cis-3-[benzoxazol-2-yl]benzyloxycyclopentanol

Eine Mischung von 1.3-Cyclopentandiol (5 g; 48,6 mmol) und NaH (2,15 g; 60%; 53,8 mmol) in 100 ml trockenem THF wird übernacht zurückgeflossen. Diese Mischung wird dann abgekühlt und 4-(Benzoxazol-2-yl)benzylbromid (10 g; 48,6 mmol) wird zugegeben und zusätzliche 5 Stunden zurückgeflossen. Diesem wird 2 ml konzentriertes H&sub2;O zugegeben, konzentriert, und dann in H&sub2;O gegossen; 2 · 100 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), unter Vakuum konzentriert und mit Benutzung von CH&sub2;Cl&sub2; MeOH (CH&sub2;Cl&sub2;) blitzchromatographiert, um eine Mischung von Cis und Trans,cis-α-[benzoxazol-2-yl]benzyloxycyclopentanol zu erhalten, das mit Benutzung von HPCL mit 0,25% EtOH (Chloroform) als Eluierungsmittel wieder chomatisiert wird, um Cis-3-benzoxazol-2- yl]benzyloxycyclopentanol (S. p. 182-3ºC) zu erhalten.

Schritt B: Cis-3-chloro-[4-benzoxazol-2-yl)benzyloxy]-cyclopentan

Eine Mischung von Cis-3-[benzoxazol-2-yl]benzyloxycyclopentanol (0,99 g; 3,2 mmol) und Thionylchlorid (0,36 ml; 4,8 mmol) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; wird bei Zimmertemperatur für 72 Stunden gerührt. Dieses wird dann in Wasser gegossen, mit 2 · 100 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), unter Vakuum konzentriert und mit Benutzung von 9 : 1; Hexan : EtOAc blitzchromatographiert, um Cis-3-chloro-(4- benzoxazol-2-yl)benzyloxy]-cyclopentan zu erhalten, das direkt in dem nächsten Schritt benutzt wird.

Schritt C: Trans-3-azido-[4-(benzoxazol-2-yl)benzyloxy]cyclopentan

Eine Mischung von Cis-3-chloro(4-benzoxazol-2-yl)benzyloxy]cyclopentan (100 mg; 0,33 ml), Natriumazid (44 mg; 0,67 mmol) in 5 ml trockenem DMF wird bei 80ºC für 24 Stunden erwärmt. Diese Mischung wird dann konzentriet, in Wasser gegossen, mit 2 · 100 ml Ether extrahiert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), unter Vakuum konzentriert, um Trans-3-azido-[4-(benzoxazol-2-yl)benzyloxy]cyclopentan zu erhalten, und direkt in dem nächsten Schritt benutzt.

Schritt D: Trans-3-amino-[4-(benzoxazol-2-yl)benzyloxy]cyclopentanhydrochlorid

Eine Mischung von Trans3-azido-[4-(benzoxazol-2-yl)benzyloxy]cyclopentan (110 mg) und 10% Pd/C (20 mg) in 30 ml trockenem Ethanol wird Paar-Hydrogenierung für zwei Stunden bei 40 p.s.i. und Zimmertemperatur ausgesetzt. Diese Mischung wird dann durch Celit gefiltert und mit 1 · 100 ml trockenem Ethanol gewaschen und konzentriert, um einen weißen Feststoff zu erhalten, der in Ether aufgelöst wird und als Hydrochloridsalz mit ethabnolischem HCl ausgefällt wird, gefiltert wird, mit kaltem Ether gewaschen, unter Vakuum getrocknet, um Trans-3-amino-[4- (benzoxazol-2-yl)benzyloxy]cyclopentanhydrochlorid (S. p. 235ºC) zu erhalten.

Beispiel 6

1-Amino-[4-(benzoxazol-2-yl)benzyloxymethyl]cyclopentanhydrochlorid

Schritt A: 1-Hydroxymethyl-1-triphenylmethylaminocyclopentan

Eine Mischung von 1-Amino-1-cyclopentanmethanol (3,00 g; 26,05 mmol) und Triphenylchlorid (7,26 g; 26,05 mmol) in 70 ml CH&sub2;Cl&sub2; wird übernacht erwärmt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und zweimal mit Benutzung von 5 : 1; Hexan : EtOAc blitzchromatographiert, um 1-Hydroxymethyl-1- triphenylmethylaminocyclopentan als dickes gelbes Öl zu erhalten, das direkt in dem nächsten Schritt benutzt wird.

Schritt B: 1-Trimethylamino-(4-[benzoxazol-2-yl]benzyloxymethyl)cyclopentan

Einer Mischung von 1-Hydroxymethyl-1-triphenylmethylaminocyclopentan (2,95 g; 8,25 mmol) in 100 ml THF wird Natriumhydrid (60%; 0,495 g; 12,38 mmol) zugegeben und gestattet, für eine Stunde gerührt zu werden. Dieser Mischung wird dann 4-(Benzoxazol-2-yl)benzylbromid (1,90 g; 6,60 mmol) zugegeben und erwärmt, um für 48 Stunden zurückzufließen. Die Reaktionsmischung wird mit H&sub2;O gelöscht, unter Vakuum konzentriert und mit Benutzung von 7 : 1; Hexan : EtOAc blitzchromatographiert, um 1-Trimethylamino-(4-[benzoxazol-2- yl]benzyloxymethyl)cyclopentan zu erhalten, das direkt in dem nächsten Schritt benutzt wird.

Schritt C: 1-Amino-[4-(benzoxazol-2-yl)benzyloxymethyl]cyclopentanhydrochlorid

Einer Lösung von 1-Trimethylamino-(4-[benzoxazol-2- yl]benzyloxymethyl)cyclopentan (1,24 g; 2,20 mmol) von 1-Trimethylamino-(4- [benzoxazol-2-yl]benzyloxymethyl)cyclopentan in Ethanol/CH&sub2;Cl&sub2; wird ethanolisches HCl zugegeben bis der pH-Wert 2. Dieses wird dann für 72 Stunden gerührt, bis auf ungefähr das halbe Volumen konzentriert und die weiße Ausfällung, die sich bildet, wird gefiltert, um 1-Amino-[4-(benzoxazol-2- yl)benzyloxymethyl]cyclopentanhydrochlorid (S. p. > 250ºC) zu erhalten.

Beispiel 7: Trans-4-(4-[benzoxazol-yl]-benzyloxy)cyclohexylamin

Schritt A: Trans-4-triphenylmethylaminocyclohexanol

Eine Mischung aus Trans-4-aminocyclohexanolhydrochlorid (2,00 g; 13,19 mmol), Triphenylmethylchlorid (4,41 g, 15,83 mmol) und Triethylamin (6,44 ml; 46,17 mmol) in 40 ml CH&sub2;Cl&sub2; wird übernacht zurückgeflossen. Die Feststoffe werden abgefiltert und der Rest unter Vakuum konzentriert. Das sich ergebende Produkt wird mit CH&sub2;Cl&sub2; CH&sub2;Cl&sub2; : Ethylacetat (5 : 1), um Trans-4- triphenylmethylaminocyclohexanol zu erhalten, das direkt in dem nächsten Schritt benutzt wird.

Schritt B: Trans-4-triphenylmethylamino[4-(benzoxazol-2-yl)benzyloxy]- cyclohexan

Einer Mischung von Trans-4-triphenylmethylaminocyclohexanol (3,18 g; 8,90 mmol) in 100 ml THF wird Natriumhydrid (60%; 0,320 g; 13,35 mmol) zugegeben, und dieses wird von der Zugabe von 4-(Benzoxazol-2-yl)benzylbromid nach ungefähr einer Stunde gefolgt. Die Mischung wird bei Zurückfließen für eine Woche erwärmt, abgekühlt, unter Vakuum konzentriert und in ungefähr 40 ml CH&sub2;Cl&sub2;; Hexan : Ethylacetat (9 : 1) aufgelöst. Das feste Material wird abgefiltert und der Rest mit Benutzung von Hexan : Ethylacetat; 7 : 1 blitzchromatisiert, um Trans-4- triphenylmethylamino[4-(benzoxazol-2-yl)benzyloxy]-cyclohexan als weißen Feststoff zu erhalten, der direkt in dem nächsten Schritt benutzt wird.

Schritt C: Trans-4-[4-(benzoxazol-2-yl)benzyloxy]cyclohexanolaminhydrochlorid

Einer Mischung von Trans-4-triphenylmethylamino[4-(benzoxazol-2-yl)benzyloxy]- cyclohexan (0,316 g; 0,578 mmol) in 75 ml Ethanol wird ethanolisches HCl bis auf einen pH-Wert = 2 zugegeben. Dieses wird übernacht gerührt, abgekühlt, unter Vakuum konzentriert und mit Benutzung von CH&sub2;Ch : EtOAc; 3 : 1 blitzchromatographiert, um Trans-4-[4-(benzoxazol-2- yl)benzyloxy]cyclohexanolaminhydrochlorid zu erhalten, das durch NMR (S. p. > 250ºC) bestätigt wird.

Beispiel 8

Trans-2-(4-[benzoxazol-2-yl]benzyloxy)cycloheptylaminhydrochlorid

Schritt A: Cycloheptenoxid

Einer abgekühlten Mischung von m-Chlorbenzoesäure (9,87 g; 57,19 mmol) in 125 ml CH&sub2;Cl&sub2; wird langsam Cyclohepten (5,00 g; 51,99 mmol) zugegeben. Der Reaktionsmischung wird gestattet, sich allmählich auf Zimmertemperatur übernacht zu erwärmen. Die Mischung wird gefiltert, mit konzentriertem NaHCO&sub3; gewaschen, und unter Vakuum konzentriert, um Cycloheptenoxid als ein blasses gelbes Öl zu erhalten, das direkt in dem nächsten Schritt benutzt wird.

Schritt B: Trans-2-aminocycloheptanol

In einem abgedichteten Rohr wird Cycloheptenoxid (5,44 g; 48,50 mmol) und Ammoniumhydroxidlösung (10 ml) in 4 ml Methanol auf 80ºC für 72 Stunden erwärmt. Nach der Entfernung der Wärme wird die Mischung unter Vakuum konzentriert, um Trans-2-aminocycloheptanol zu erhalten, das direkt in dem nächsten Schritt benutzt wird.

Schritt C: Trans-2-triphenylmethylaminocycloheptanol

Eine Mischung von Trans-2-aminocycloheptanol (0,97 g; 7,74 mmol), Triphenylmethylchlorid (2,16 g; 7,74 mmol) und Triethylamin (2,70 ml; 19,35 mmol) werden in ungefähr 100 ml CH&sub2;Cl&sub2; kombiniert und erwärmt, um übernacht zurückzufliessen. Nach der Entfernung der Wärme wird die Mischung unter Vakuum konzentriert und mit Benutzung von Hexan : Ethylacetat; 9 : 1 blitzchromatographiert, um Trans-2-triphenylmethylaminocycloheptanol zu erhalten, das direkt in dem nächsten Schritt benutzt wird.

Schritt D: Trans-2-triphenylmethylamino-[4-(benzoxazol-2-yl)-benzyloxy]- cycloheptanol

Einer Mischung von Trans-2-triphenylmethylaminocycloheptanol (0,71 g; 1,91 mmol) in 30 ml THF und 5 ml DMF wird Natriumhydrid (60%; 0,115 g; 2,87 mmol) zugegeben. Nach 45 min. wird 4-(Benzoxazol-2-yl)benzylbromid und Kaliumiodid (Prise) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird übernacht gerührt, mit H&sub2;O gelöscht, unter Vakuum konzentriert und mit Benutzung von Hexan : Ethylacetat; 9 : 1 blitzchromatographiert, um Trans-2-triphenylmethylamino-(4-(benzoxazol-2-yl)- benzyloxy]-cycloheptanol als weißen Feststoff zu erhalten, der direkt in dem nächsten Schritt benutzt wird.

Schritt E: Trans-2-(4-[benzoxazo1-2-yl]benzyloxy)cycloheptylaminhydrochlorid

Einer Mischung von Trans-2-triphenylmethylamino-[4-(benzoxazol-2-yl)-benzyloxy]- cycloheptanol (0,454 g; 0,784 mmol) in 50 ml Ether wird ethanolisches HCl zugegeben. Dieses wird übernacht gerührt, die weiße Ausfällung wird abgefiltert. Die letztgenannte zeigt die Gegenwart von etwas Anfangsmaterial durch NMR an, und wird wieder in EtO/CH&sub2;Cl&sub2; aufgelöst und auf einen pH-Wert &sim;2 gesäuert. Dieses wird wiederum übernacht gerührt, unter Vakuum konzentriert und mit Benutzung von CH&sub2;Cl&sub2; : Ethanol; 5 : 1 blitzchromatographiert, um Trans-2-[4-(benzoxazol-2- yl]benzyloxy)cycloheptylaminhydrochlorid (S. p. 249-250ºC dec) zu erhalten.

Beispiel 9

Trans-2-aminomethyl-[4-(benzoxazol-2- yl)benzyloxymethyl]cyclopropanhydrochlorid

Schritt A: Ethyl-2-triphenylmethylaminomethylcyclopropan-1-carboxylat

Einer Mischung von Ethyl-2-formylcyclopropan-1-carboxylat (1,00 g; 7,03 mmol) und Magnesiumsulfat (0,85 g; 7,03 mmol) in 50 ml Methanol wird Tritylamin (1,82 g; 7,03 mmol) zugegeben. Diesem wird dann Natriumcyanoborhydrid (0,88 g; 14,06 mmol) zugegeben und für 48 Stunden gerührt. Diesem wird dann weiterhin 0,20 g Ethyl-2-formylcyclopropan-1-carboxylat zugegeben und das Rühren wird für weitere 72 Stunden fortgefahren. Die Reaktionsmischung wird gefiltert, unter Vakuum konzentriert und mit Benutzung von Hexan : Ethylacetat; 9 : 1 blitzchromatographiert, um Ethyl-2-triphenylmethylaminomethylcyclopropan-1-carboxylat als farbloses Ol zu erhalten, das direkt in dem nächsten Schritt benutzt wird.

Schritt B: 2-Triphenylmethylaminomethyl-1-hydroxymethylcyclopropan

Einer Mischung von Lithiumaluminiumhydrid (0,077 g; 2,04 mmol) in 10 ml THF wird Ethyl-2-triphenylmethylaminomethylcyclopropan-1-carboxylat (0,714 g; 1,85 mmol) in 20 ml THF zugegeben und übernacht gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser gelöscht, gefiltert, unter Vakuum konzentriert und mit Benutzung von Hexan : Ethylacetat; 3 : 1 blitzchromatographiert, um 2-Triphenylmethylaminomethyl- 1-hydroxymethylcyclopropan als farbloses Öl zu erhalten, das direkt in dem nächsten Schritt benutzt wird.

Schritt C: Trans-2-triphenylmethylaminomethyl-[4-(benzoxazol-2- yl)benzyloxymethyl]cyclopropan

Einer Mischung von 2-Triphenylmethylaminomethyl-1-hydroxymethylcyclopropan (0,338 g; 0,984 mmol) in 30 ml IHIF und 5 ml DMF wird Natriumhydrid (60%; 0,059 g; 1,48 mmol) zugegeben, gefolgt von 4-(Benzoxazol-2-ylbenzylbromid (0,255 g; 0,886 mmol) und eine Prise Kaliumiodid. Dieses wird übernacht gerührt, mit Wasser gelöscht, gefiltert, unter Vakuum konzentriert und mit Benutzung von Hexan : Ethylacetat; 7 : 1 blitzchromatographiert, um Trans-2- triphenylmethylaminomethyl-[4-(benzoxazol-2-yl)benzyloxymethyl]cyclopropan als hellgelbes Öl zu erhalten, das direkt in dem nächsten Schritt benutzt wird.

Schritt D: Trans-2-aminoethyl-[4-(benzoxazol-2- yl)benzyloxymethyl]cyclopropanhydrochlorid

Einer Mischung von Trans-2-triphenylmethylaminomethyl-[4-(benzoxazol-2- yl)benzyloxymethyl]cyclopropan (0,252 g; 0,458 mmol) in 40 ml EtOH : CH&sub2;Cl&sub2;; 10 : 1 wird ethanolisches HCl zugegeben, bis der pH-Wert 2. Dieses wird übernacht gerührt, weiteres ethanolisches HCl wird zugegeben, und das Rühren fährt für weitere 24 Stunden fort. Die Reaktionsmischung wird dann erwärmt, um für 5 Stunden zurückzufliessen, unter Vakuum konzentriert und mit Benutzung von CH&sub2;Cl&sub2; : EtOH; 3 : 1 blitzchromatographiert, um Trans-2-aminoethyl-[4-(benzoxazol-2- yl)benzyloxymethyl]cyclopropanhydrochlorid als weißen Feststoff zu erhalten (S. p. > 250ºC).

Beispiel 10

Trans-2-[4-(benzoxazol-2-yl)benzyloxy]cyclopentylaminacetat

Schritt A: Trans-2-aminocyclopentanol

Eine Mischung aus Cyclopentenoxid (5,00 g; 59,44 mmol) Ammoniumhydroxidlösung (10 ml) und 4 ml Methanol werden in ein abgedichtetes Rohr gebracht und bei 80ºC für 72 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung wird dann unter Vakuum konzentriert und mit Benutzung von CH&sub2;Cl&sub2; : EtOH; 1 : 1 blitzchromatographiert, um Trans-2-aminocyclopentanol, das direkt in dem nächsten Schritt benutzt wird.

Schritt B: Trans-N-(2-hydroxy)cyclopropylphthalimid

Eine Mischung von Trans-2-aminocyclopentanol (6,00 g; 59,32 mmol), phthalisches Anhydrid (10,54 g; 71,18 mmol) und Triethylamin (28,94 ml; 207,62 mmol) in 80 ml CHCl&sub3; werden bei Zurückfließen für 72 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung wird dann unter Vakuum konzentriert und mit Benutzung von Hexan : Ethylacetat; 1 : 1 blitzchromatographiert, um Trans-N-(2-hydroxy)cyclopropylphthalimid zu erhalten, das direkt in dem nächsten Schritt benutzt wird.

Schritt C: Trans-2-(N-phthalimido)-1-[4-(benzoxazol-2-yl)benzyloxy]cyclopentan

Einer Mischung von Natriumhydrid (60%; 0,322 g; 8,06 mmol) in 15 ml THF wird bei 0ºC Trans-N-(2-hydroxy)cyclopropylphthalimid (1,434 g; 6,20 mmol) in 10 ml THF zugegeben. Nach ungefähr 1 Std. wird 4-(Benzoxazol-2-yl)benzylbromid (1,965 g; 6,82 mmol) in 5 ml DMF zugegeben. Die Reaktionsmischung wird übernacht gerührt, mit Wasser gelöscht, unter Vakuum konzentriert und mit Benutzung von Hexan : Ethylacetat; 3 : 1 blitzchromatographiert, um Trans-2-(N-phthalimido)-1-[4- (benzoxazol-2-yl)benzyloxy]cyclopentan als weißen Feststoff zu erhalten, der direkt in dem nächsten Schritt benutzt wird.

Schritt D: Trans-2-[4-benzoxazol-2-yl)benzyloxy]cyclopentylaminacetat

Einer Mischung von Trans-2-(N-phthalimido)-1-[4-(benzoxazol-2- yl)benzyloxy]cyclopentan (0,400 g; 0,912 mmol) in 1,4 ml Wasser und 8 ml 2- propanol wird Natriumborhydrid (0,173 g; 4,56 mmol) zugegeben und übernacht gerührt, unter Vakuum konzentriert und mit Benutzung von CH&sub2;Cl&sub2; : EtOH; 20 : 1 CH&sub2;Cl&sub2; : EtOH; 15 : 1 blitzchromatorgraphiert, um einen fast weißen Fetstoff zu erhalten. Dieses Material wird 8 ml von 2-Propanol und 1,4 ml Wasser zugegeben, dem 1 ml Essigsäure zugegeben wird und es wird 2 Stunden auf 80ºC erwärmt. Nach Konzentration unter Vakkum und Blitzchromatographie mit Benutzung von CH&sub2;Cl&sub2; : EtOH; 5 : 1 Trans-2-[4-benzoxazol-2-yl)benzyloxy]cyclopentylaminacetat wird erhalten (S. p. > 200ºC).

Beispiel 11

2β-Hydroxy-3β[(4-benzoxazol-2-yl)benzyloxy]cyclohexyl-1α-amin

Schritt A: Syn-2,3-Epoxycyclohexanol

2-Cyclohexan-1-ol (5,0 g, 51 mmol) in 100 ml trockenem Dichlormethan bei 0ºC unter Argon wird m-Choloperbenzosäure (13,2 g, 61 mmol) teilweise über fünf Minuten zugegeben. Der Mischung wird gestattet, sich langsam auf Zimmertemperatur zu erwärmen, und wird übernacht gerührt. Restfeststoff wird abgefiltert und das Übrige wird mit 2 · 100 ml Teilen von gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organischen Stoffe werden getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert. Blitzchromatographie (Gradienteneluierung; Dichlormethan bis 10% Methanol: Dichlormethan) bringt Syn-2,3- epoxycyclohexanol, das weiter durch Destillation gereinigt wird [Tetrahedron Lett. 4895 (1985)] und direkt in dem nächsten Schritt benutzt wird.

Schritt B: Syn-2-(4'-Benzoxazol-2"-ylbenzyloxy)cyclohexanepoxid

Kaliumhydrid (2,1 g, 18,4 mmol) in 50 ml trockenem THF bei 0ºC wird Syn-2- epoxycyclohexan-1-ol (1,91 g, 16,7 mmol) zugegeben. Die Mischung wird bei 0ºC für zwei Stunden gerührt, zu welchem Punkt 4-Benzoxazolbenzylbromid (4,81 g, 16, 7 mmol) in einem Teil zugegeben wird. Der Mischung wird gestattet, sich auf Zimmertemperatur zu erwärmen, und wird eine Stunde gerührt. Die Reaktion wird durch Zugabe von Wasser gelöscht und konzentriert. Blitzchromatographie (Gradienteneluierung 6 : 1 3 : 1; Hexan : Ethylacetat) bringt Syn-2-(4'-Benzoxazol- 2"-ylbenzyloxy)cyclohexanepoxid, das direkt in dem nächsten Schritt benutzt wird.

Schritt C: 2β-Hydroxy-3β[(4-benzoxazol-2-yl)benzyloxy]cyclohexyl-1α-amin

2-(4'-Benzoxazol-2"-ylbenzyloxy)cyclohexanepoxid (4,22 g) wird in einem abgedichteten Rohr mit einer konzentrierten Ammoniumhydroxidlösung (5 ml) und Methanol (20 ml) kombiniert und bei 80ºC für 12 Stunden erwärmt. Die Mischung wird konzentriert und Blitzchromatographie (Gradienteneluierung Methanol 5% Triethylamin: Methanol) ausgesetzt, um einen weißen Feststoff zu erhalten, der von Ethnol wieder kristallisiert wird, um 2β-Hydroxy-3β[(4-benzoxazol-2- yl)benzyloxy]cyclohexyl-1α-amin (S. p. 149ºC) zu erhalten.

Beispiel 12

Wenn die obigen Prozeduren verfolgt werden, aber die passenden Anfangsmaterialien benutzt werden, dann kann die erwünschte Verbindung erhalten werden. Eine darstellende Liste von Verbindungen, die hergestellt werden können, schließt die folgenden ein:
6-α-Hydroxy-2α[(4-benzoxazol-2-yl)benzyloxy]-cyclohexyl-1β-aminhydrochlorid (S. p. 242-248ºC)
Trans-2-[4-(2-benzoxazolyl]benzyloxy)-cyclobutylaminhydrochlorid (S. p. 151-155ºC)
Trans-2-[34-(4-chlorobenzoyl]benzyloxy)cyclohexylaminhydrochlorid (Exakte Masse: (M + H) + : Berech. = 344,1417; gefunden 344,1400) Cis-2-(4-[2-benzoxazolyl]benzyloxy)-cyclobutylaminhydrochlorid (S. p. 250-251ºC)
Trans-2-(4-[2-benzoxazolyl]benzyloxy)-1,2,3,4-tettrahydre-1- naphthylaminhydrochlorid (S. p. > 250ºC)
Trans-2-(4-[2-benzoxazolyl]benzyloxymethyl)cyclopropyl-methylaminhydrochlorid (S. p. > 250ºC)
1β,2β-Dihydroxy-1α-[4-(benzoxazol-2-yl)phenyl]cyclohexyl-3α-amin (S. p. 183-185ºC)
2β-Hydroxy-1β-[4-(benzoxazol-2-yl)benzyloxy]cyclohexyl-4α-amin
4β-Hydroxy-1β-[4-(benzoxazol-2-yl)benzyloxy]cyclohexyl-3α-amin
2β-Hydroxy-1β-[4-(benzoxazol-2-yl)benzyloxy]cyclopentyl-3α-amin
2β-Hydroxy-1β-[4-(benzoxazol-2-yl)benzyloxy]cycloheptyl-3α-amin
2β-Hydroxy-1β-[4-(benzoxazol-2-yl)benzyloxy]cyclopentyl-3β-amin

Beispiel 13

Wenn die obigen Prozeduren verfolgt werden, aber die passenden Anfangsmaterialien benutzt werden, dann kann die erwünschte Verbindung erhalten werden. Eine darstellende Liste von Verbindungen, die hergestellt werden können, schließt die folgenden ein:
2-[4-(Benzoxazol-2-yl)benzyloxy]cyclohexylamin
3-[4-(Benzoxazol-2-yl)benzyloxy]cyclohexylamin
2-[4-(Benzthiazol-2-yl)benzyloxy]cyclohexylamin
2-[3-(Benzthiazol-2-yl)benzyloxy]cyclohexylamin
2-[4-(Benzthiazol-2-yl)benzyloxy]cyclopentylamin
2-[4-(Benzoylbenzoxy]cyclohexylamin
2-[4-(2H-3,4-Dihydro-1-benzopyran-6-yl)benzyloxy]cyclohexylamin
2-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)benzyloxy]cyclohexylamin
2-[4-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)benzyloxy]cyclohexylamin
2-[4-Benzo[b]thien-2-yl)benzyloxy]cyclohexylamin
4-[4-(Quinolin-2-yl)benzyloxy]cyclohexylamin
2-[4-(Quinolin-2-yl)benzyloxy]cyclohexylamin
2-[4-(Quinolin-2-yl)benzyloxy]cyclopentylamin
4-[4-Napth-2-yl)benzyloxy]cyclohexylamin
4-[4-Napth-1-yl)benzyloxy]cyclohexylamin
2-[4-Napth-1-yl)benzyloxy]cyclohexylamin
4-[4-(1-Methylindol-2-yl)benzyloxy]cyclohexylamin
2-[4-Benzofuran-2-yl)benzyloxy]cyclohexylamin
4-[4-(3-Methoxyphenyl)benzyloxy]cyclohexylamin
4-[4-(3-Methoxyphenyl)benzylthio]cyclohexylamin
2-[4-(2-(E)phenylethenyl)benzyloxy]cyclohexylamin
2-[4-(Benzoxazol-2-yl)napth-1-yl]methoxycyclohexylamin
3-[5-(Benzoxazol-2-yl)thien-2-yl]methoxycyclohexylamin
2-[5-(Benzoxazol-2-yl)thien-2-yl]methoxycyclohexylamin
2-[4-(Benzoxazol-2-yl)phenoxy]cyclohexylamin
2-[4-(Benzoxazol-2-yl)phenethoxy]cyclohexylamin
4-[4-(Benzthiazol-2-yl)benzylthio]cyclohexylamin
4-[4-(Benzoylphenyl)phenethyl]cyclohexylamin
4-[4-(Benzoylphenyl)benzyl]cyclohexylamin

Beispiel 14

Wenn die obigen Prozeduren verfolgt werden, aber die passenden Anfangsmaterialien benutzt werden, dann kann die erwünschte Verbindung erhalten werden. Eine darstellende Liste von Verbindungen, die hergestellt werden können, schließt die folgenden ein:
3-β-(4-[Benzofuran-2-yl]-benzyloxy)-2-β-hydroxy-cyclohexyl-α-aminhydrochlorid [S. p. 208-212ºC(dec)]
2-α-Hydroxy-2β-methyl-3β-[(4'-benzoxazol-2"-yl)benzyloxy]cyclohexyl-1β-amin (S. p. 118-119ºC)
3-β-(4-[2-Benzothiazolyl]-benzyloxy)-2-β-hydroxy-cyclopentyl-α-amin [S. p. 192-195ºC(dec)]
(1α,2α)-2-[4-(Benzoxazol-2-yl)phenyl]2-hydroxy-1-cyclohexylaminhydrochlorid [S. p. 170ºC (dec)]
2-β-[4'-β'-Naphthyl)benzyloxy]-6-β-hydroxy-6α-methylcyclo-hexyl-1-α- aminhydrochlorid (S. p. 136-138C)
3-β-[4-2-Naphthyl)benzyloxy]-2-β-hydroxycyclohexyl-α-aminhydrochlorid (S. p. 207-209ºC)
3-β-(4-[2-Benzothiazolyl]-benzyloxy)-2-β-hydroxycyclohexyl-aroxycyclohexyl-αrid (S. p. 135-139ºC)
3-α-(4-[2-Benzoxzazolyl]-phenyl)-2-β-hydroxycyclohexyl-α-aminhydrochlorid (S. p. > 250ºC)
2-α-(4-[2-Benzoxzazolyl-2-yl]-phenyl)-2-β-hydroxycyclohexyl-α-aminhydrochlorid (S. p. > 250ºC)
2-α-Hydroxy-3β-[(4'-benzoxazol-2"-yl)naphthylen-1-methyloxy]cyclohexyl-1β- amindihydrochlorid (S. p. 142-145ºC)
(-)-2-α-Hydroxy-3β-[(4'-benzoxazol-2"-yl)benzyloxy]-cyclohexyl-1β-amin
(+)-2-α-Hydroxy-3β-[(4'-benzoxazol-2"-yl)benzyloxy]-cyclohexyl-1β-amin
N,N-Dimethyl-2-α-hydroxy-2β-methyl-3β[(4'benzoxazol-2"-yl)benzyloxy]- cyclohexyl-1β-aminhydrochlorid (S. p. 241-242ºC)
N,N-Dimethyl-3-β-(4-[2benzoxazolyl]benzyloxy-2-β-hydroxycyclohexyl-α- aminhydrochlorid (S. p. 76-79ºC)
2-α-Methoxy-3β-[4'-benzoxazol-2"-yl)benzyloxy]cyclo-hexyl-1β-aminhydrochlorid (S. p. 270ºC)
[1α,2α,3β(+-)]3-[4-(2-Benzthiazolyl)phenoxy]-2-hydroxy-1-cyclohexylamin (S. p. 154-158ºC)
[1α,2α,3β(+-)]3-[4-(2-Benzthiazolyl)phenoxy]-2-hydroxy-1-cyclohexylamin (S. p. 170-172ºC)
[1β,2β,3β(+-)]2-Hydroxy-3[4-(2-quinolinyl)phenylmethoxy]-1- cyclohexylamindioxalinsäure (S. p. 199-201ºC)
[1α,2β,3β(+-)]2-Hydroxy-3[4-(2-methoxyphenyl)phenyl-methoxy]-1- cyclohexylaminhemioxalinsäure [S. p. 233ºC (dec)]
(1α,2β,3α)-(+-)-3-[4-(Benzoxazol-2-yl)phenylmethyl]-2-hydroxy-1-cyclohexylamin (S. p. 164-166ºC)
(1α,2α,3α)-(+-)-3-[4-(Benzoxazol-2-yl)phenylmethyl]-2-hydroxy-1- cyclohexylaminhydrochlorid (S. p. 285ºC (dec))
(1α,2α,3β)-(+-)-2-[4-(Benzoxazol-2-yl)phenyl]-2-hydroxy-3-methyl-1- cyclohexylaminacetat (S. p. 187-195ºC)
(1α,2α,3β)-(+-)-2-[4-(Benzoxazol-2-yl)phenyl]-3-chloro-2-hydroxy-1 - cyclohexylaminhydrochlorid [S. p. 275ºC (dec)]
(1α,2β,3β)-(+-)-2-[4-(Benzoxazol-2-yl)phenyl]-2,3-dihydroxy-1- cyclohexylaminhydrochlorid [S. p. 285ºC (dec)]
(1α,2α,3α)-(+-)-2-[4-(Benzoxazol-2-yl)phenyl]-2,3-dihydroxy-1 - cyclohexylaminhydrochlorid [S. p. 275ºC (dec)]
(1α,2α)-(+-)-2-[4-(Benzoxazol-2-yl)phenyl]-2-methoxy-1- cyclohexylaminhydrochlorid (S. p. 190-197ºC)
2-[4-(Benzoxazol-2-yl)phenyl]-cyclohex-2-enaminhydrochlorid (S. p. > 310ºC)
(1R,2R,3R)-2-[4-(Benzoxazol-2-yl)phenylmethoxy]-3-(2-methoxyethyl)-1- cyclopentylaminacetat (S. p. 133-136ºC)
(1R,2R,3R)-2-[4-(Benzoxazol-2-yl)phenylmethoxy]-3-(2-hydroxyethyl)-1- cyclopentylaminacetat (S. p. 145-147ºC)
(1R,2R,3S)-2-[4-(Benzoxazol-2-yl)phenylmethoxy]-3-(2-methoxyethyl)-1- cyclopentylaminhydrochlorid (S. p. 84-95ºC)
(1R,2R,3R)-1-[4-(Benzoxazol-2-yl)phenyl]methoxy-3-(2-hydroxyethyl)-2- cyclopentylaminhydrochlorid (S. p. 210-213ºC)
(1R,2R,3S)-2-[4-(Benzoxazol-2-yl)phenyl]methoxy-3-(2-hydroxyethyl)-1- cyclopentylaminacetat (S. p. 115-125ºC)
Trans-2-(p-(2-benzoxazolyl)phenyl)cyclohexylaminacetat (S. p. 162-164ºC)
Trans-6-(p-(2-benzoxazolyl)phenyl)cyclohex-3-enylaminacetat (S. p. 157-160ºC)
(1α,2β,3β)-(+-)-2-Hydroxy-3-[4-(p-chlorobenzoyl)-phenyl-methoxy]-1- cyclohexylaminhemioxalat [S. p. 218ºC (dec)]
(1R,2R,3R)-2-[4-(Benzoxazol-2-yl)phenylmethoxy]-3-(2-hydroxyethyl)-1- cyclopentylaminacetat (S. p. 144-146ºC)
(1α,2α,3α)-(+-)-3-[4-(Benzoxazol-2-yl)phenylmethyl]-2-hydroxy-1- cyclohexylaminhydrochlorid [S. p. 285ºC (dec)]
(1α,2α,3α)-(+-)-2-[4-(Benzoxazol-2-yl)phenyl]-2,3-dihydroxy-1- cyclohexylaminhydrochlorid [S. p. 275ºC (dec)]
(1α,2β,3β)-(+-)-2-[4-(Benzoxazol-2-yl)phenyl]-2-chloro-3-hydroxy-1- cyclohexylaminhydrochlorid [S. p. 275ºC (dec)]
(1α,2α,3β)-(+-)-2-[4-(Benzoxazol-2-yl)phenyl]-2-hydroxy-3-methyl-1 - cyclohexylaminacetat (S. p. 187-195ºC)
2-β-[4-(Benzoxazol-2'-yl)benzyl]-6-β-chloro-cyclohexyl-1-aminhydrochlorid [S. p. 236-240ºC (dec)]
Cis-3-(4-[2-benzoxazolyli-benzyloxy)cyclohexylaminhydrochlorid (S. p. 258-261ºC)
Trans-3-(4-[2-benzoxazolyl]-benzyloxy)cyclohexylaminhydrochlorid [S. p. 240ºC (dec)]
3-(4-[2-Benzoxazolyl]phenyl-cyclohexylaminhydrochlorid (S. p. > 250ºC)
Es sind verschiedene Tests durchgeführt worden, um die Fähigkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu zeigen, um pharmakologische Reaktionen darzulegen, die mit der Aktivität in Menschen korreliert werden. Diese Tests verwickeln Faktoren wie den Effekt der Verbindungen von Formel I, um Squalensynthese zu hemmen. Man hat gefunden, dass Verbindungen innerhalb des Umfangs dieser Erfindung, wenn sie getestet werden, die die folgenden Prozeduren benutzen, eine spürbare Aktivität für die Hemmung von Squalensynthase zeigt, und man glaubt daher, dass sie bei der Behandlung von mit Cholesterin verwandten Störungen nützlich sind.

Squalensynthasenhemmungsversuch

Der benutzte Squalensynthasenversuch ist eine Modifikation der von Popjak (1969) und Poulter et al. (1989) beschriebenen Prozeduren:
Popjak, G. Enzymes of sterol biosynthesis in liver and intermediates of sterol biosynthesis. Meth. Enzymol. 15: 393-454, 1969.
Poulter, C. D., Capson, T. L., Thompson, M. D. und Bard R. S. Squalensynthase. Inhibition by ammonium analogues of carbocationic intermediates in the conversion of presqualen diphosphate to squalene. J. Am. Chem. Soc. 111; 3734-3739, 1989.

I. Tierquellen- und Gewebepräparation:

Vier männliche Sprague-Dawley-Ratten, die 100-120 Gramm wiegen, werden mit einer Nagetierdiät (#5012) mit geringem Cholesterin gefüttert, die von Purina Mills, Inc. in Richmond, Indiana erhalten wird, und werden unter umgekehrtem Licht untergebracht. Wasser wird ad lib. gegeben. Die Ratten werden mit Ether leicht narkotisiert und dann geköpft. Die Lebern werden entfernt und die Enzyme werden durch das unten beschriebene Verfahren getrennt.

II. Materialien:

Chemikalien:
Alle Chemikalien sind "A. C. S. " in ihrer Reinheit oder besser wenn es nicht anders bemerkt worden ist;
AquaSol®-2-Szintillationsflüssigkeit (NEF-952) (Du Pont/NEN Research Products, Boston, Mass.);
Wasserfreies MgCl&sub2; (M-8266), β-NADPH Tetranatriumsalz, reduzierte Form (N- 1630), Bovinserum Albumin (A-6003), Cholesterin (C-8503);
Squalen (S-3626) (Sigma Chemical Co., St. Louis, Missouri);
Bio-Rad Proteinversuchsfarbenkonzentrat (Bio-Rad Laboratories, Richmond, CA);
Vergälltes Ethanol, DMSO, HCl (1 N), KOH, Methanol, NaOH (.1 N,1 N), Petroleumether (M-280 Grad), dibasisches Natriumphosphat 2-Propanol (Fisher Scientific, Pittsburgh, PA);
Stickstoffgasmischung von Grad Null (bescheinigte Analyse) (Woodland Oxygen & Supply Co., Philadelphia, PA);
Radiochemikalien:
[1-³H(N)]-FPP,Triammoniumsalz (NET-1042), (Du Pont/NEN, Boston, Mass.);
[4,8,12,13,17,21&supmin;³H]-Squalen (NET-645) (Du Pont/NEN);
Nicht radio-gekennzeichnetes FPP wird innerbetrieblich hergestellt. Das feste FPP wird aliquotiert und bei 80ºC gespeichert. FPP wird in 70% Ethanol/30% 0,25 M NH&sub4;HCO&sub3; bei der Konzentration von 10 nM aufgelöst und die Lösung wird aliquotiert (je 200 ul) und bei -80ºC gespeichert.

III. Herstellung von Versuchssubstanzen:

A) Testlösungen:

Testlösungen werden frisch in 100% MSO oder dH&sub2;O hergestellt. Nachfolgende Verdünnungen werden in demselben Lösungsmittel gemacht. Verbindungen werden anfänglich bei 1 oder 10 uM (letzte Konzentrationen) getestet.

B) Versuchspuffer:

Kaliumphosphat (50 mM, 8,71 g/l), pH-Wert 7,5 Bestandspuffer wird hergestellt und bei 4ºC bis zur Benutzung aufbewahrt. Wasserfreies MgCl&sub2; wird dem Phosphatpuffer an dem Tag des Versuchs für eine letzte Konzentration von 10 mM (95 mg/100 ml) zugegeben. Der Puffer wird vor der Benutzung mit N&sub2; gespült.

C) Substrat:

Nicht radio-gekennzeichnetes FPP wird auf 50 ul (100 ul 10 mM kaltes FPP + 19,9 ml Phosphatpuffer) verdünnt. Dann wird 14 ul (20 · 10&sup6; dpm) von ³H-FPP (0,5 mCi/ml, 0,011 mg/ml) zugegeben. 200 ul von dieser Mischung wird pro Versuchsrohr zugegeben für eine letzte Versuchskonzentration von 10 uM FPP (200.000 dpm/Versuchsrohr).

D) β-NADPH-Lösung:

37,5 mg von β-NADPH-Lösung wird einem Versuchspuffer von 9 ml für eine 5 mM Konzentration von β-NADPH zugegeben. Die Mischung wird gewirbelt und 100 ul dieser Lösung wird jedem Rohr für eine letzte Versuchskonzentration von 0,5 mM β- NADPH zugegeben.

E) KOH in Ethanol:

75 g von KOH wird in 500 ml von vergälltem Ethanol für eine 15%-Lösung aufgelöst und bei 0ºC bis zur Benutzung gespeichert. I ml dieser Lösung wird pro Rohr zugegeben, um die Reaktion zu beenden.

IV. Experimentelle Prozedur:

A) Enzymherstellung

Sofort nach der Köpfung werden die Lebern von vier Ratten nacheinander entfernt. Die Lebern werden kombiniert und in einem tarierten Becher gewogen. Versuchspuffer gleich dreimal dem Lebergewicht wird zugegeben. Die Leber wird zunächst mit einem Mischer für dreißig Sekunden homogenisiert, und dann von einem mit einem Motor angetriebenen Teflonstößel mit einer Geschwindigkeit von 2,5. Während der Homogenisierung wird die Leber auf Eis gehalten. Wenn die Leber völlig homogenisiert ist, dann wird das Homogenat bei 10000 g für 30 min bei 4ºC in Zentrifugenrohren mit einem Fassungsvermögen von 50 ml zentrifugiert. Das mitochondriale Kügelchen wird fortgeworfen und das Übrige wird durch eine Schicht von Gaze gefiltert, die mit ein wenig Puffer befeuchtet ist. Dieser Rest wird bei 105000 g für eine Stunde bei 0ºC in einer Ultrazentrifuge in Ultrazentrifugenrohren mit einem Fassungsvermögen von 25 ml wieder zentrifugiert.
Nach der Zentrifugierung wird das Übrige entfernt und fortgeworfen. Das Satzkügelchen besteht aus zwei Schichten: einer durchsichtigen inneren Schicht aus Glykogen, umgeben von einer undurchsichtigen braunen Schicht aus Mikrosomen. Die braune äußere mikrosomale Schicht wird mit einer Spachtel vorsichtig entfernt und in einer Menge zugegeben, die gleich der Hälfte des ursprünglichen Homogenatvolumens ist, und diese Mischung wird in Ultrazentrifugenrohre gegossen. Diese Rohre werden bei 105000 g für eine Stunde bei 4ºC wieder zentrifugiert.
Nachdem diese Zentrifugierung vollständig ist, wird das Übrige dann wiederum entfernt und fortgeworfen. Frischer Versuchspuffer wird den kombinierten Kügelchen zugegeben, um ein Volumen gleich einem Zehntel des ursprünglichen Homogenatvolumens zu erreichen. Die mikrosomale Fraktion wird dann auf einem mit einem Motor angetriebenen Teflonstößel mit einer Geschwindigkeit von 2,5 wieder homogenisiert, um sie teilweise zu lösen und eine gleichförmige Suspension der Mikrosome herzustellen. Das Enzym (-20 ml, -40 mg Protein/ml) wird in Eppendorfkunststoffrohren aliquotiert (200 ul), abgedeckt und bei -80ºC bis zur Benutzung gespeichert.

B) Versuchsprozedur

Um den Versuch zu starten, wird 20 ul der Verbindung dieser Erfindung oder der Vermittlerlösung jedem 16 · 150 Züchtungsrohr mit Schraubverschluss auf Eis zugegeben. Dann wird 580 ul N&sub2; gespülter Versuchspuffer in jedes Rohr pipettiert. 100 ul Kofaktor wird danach jedem Rohr zugegeben, gefolgt von 100 ul einer Verdünnung von mikrosomalem Enzym (ungefähr 80 ug Protein). Die Rohre werden 10 Minuten bei 37ºC vorinkubiert, und 200 ul des ³H-FPP (200000 dpm, 10uM Endkonz.) wird jedem Rohr mit Zeitabständen von 2 Sekunden zugegeben. Die Rohre werden kann für genau 10 Minuten inkubiert, bei einem Schütteln von 150 Oszillationen pro Minute. Nach der Inkubation von 10 Minuten wird die Reaktion durch Zugabe von 1 ml von 15% KOH in Ethanol angehalten, und die Rohre werden für 30 Minuten in einem 65ºC Wasserbad zur Verseifung von Lipiden und Löslichkeit von Proteinen inkubiert. Die Rohre werden fünf Minuten auf Eis abgekühlt. Die Proben werden danach mit 5 ml Petroleumether durch Schütteln für 10 Minuten mit geringer Geschwindigkeit auf einem metabolischen Schüttler extrahiert. Jede tiefere wässrige Schicht wird in einem trockenen Eis/Alkoholbad (2-Propanol/Methanol; 1 : 1) gefroren, und jede organische Schicht wird in einen anderen Satz von 16 · 150 Züchtungsrohren mit Schraubverschluss gegossen, die 2 ml entionisiertes Wasser enthalten. Jede Etherschicht wird durch Wirbeln von jedem Rohr für S Sekunden gewaschen. Die wässrigen Schichten werden wieder in dem trockenen Eis/Alkoholbad gefroren, und der Ether wird in Szintillationsfläschchen gegossen. Jedem Fläschchen wird als nächstes 10 ml AquaSol® zugegeben, und die Fläschchen werden für 5 Minuten in einem Szintillationszähler gezählt. Prozenthemmungen werden von den erhaltenen Zählungen berechnet.

V. Statistische Betrachtungen

Die Proben werden als dpm mit Benutzung eines Beckman-Szintillationszählers (Modell LS-9000) gezählt. Prozenthemmung wird mit Benutzung eines Lotus 1-2-3- Programms berechnet. Die IC&sub5;&sub0;-Werte werden mit Benutzung eines linearen Regressionsprogramms von Tallarida und Murray (1987) berechnet. Tallarida, R. J. und Murray, R. B. Manual of pharmacologic calculations with computer programs. Springer-Verlag, 1987.
Die folgenden in vivo Versuche werden benutzt, um die Wirksamkeit der Verbindungen dieser Erfindung, Squalensynthase zu hemmen, zu bestimmen.

In vivo Rattenverfahren

Vierzig männlichen Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 80-90 Gramm werden mit einer Nagetierdiät (#5012) mit geringem Cholesterin gefüttert, die von Purina Mills, Inc. in Richmond, Indiana erhalten wird, und sie werden unter umgekehrtem Licht untergebracht. Wasser wird ad lib. gegeben. Nach einer Woche des Unterbringens werden die Ratten mit Cholestyramin (2% in der Diät) für die nächsten 2 Tage gefüttert. Ein Tag nach dem Cholestyraminbehandlung wird 4 Ratten eine Verbindung dreimal gegeben, (30 mg/kg, in 10 ml 0,5% Methylcellulose/kg, p.o.) um 8 Uhr morgens, 5 Uhr nachmittags, und 8 Uhr morgens den folgenden Tag. Die Ratte wird vier Stunden nach der letzten Dosierung geköpft und Blut und Leber werden gesammelt. Serum wird getrennt und auf Cholesterin mit einem Versuchsbausatz analysiert, der von Sigma Chemical Co., St. Louis, Missouri geliefert wird. Sterole in dem Serum und der Leber werden auch durch HPLC- Analyse analysiert. Ergebnisse werden als Änderung des Leber- und Serumscholesterins bestimmt, verglichen mit entsprechenden von dem Vermittler behandelten Kontrollwerten.

In Vivo Maus Versuch für cholesteinverringernde Wirkung

Balb-C-Mäuse, die 20-25 Gramm wiegen, werden für diese Untersuchung benutzt. Die Mäuse werden mit einer Mahlzeitsdiät (RP#5012) gefüttert, die 2% Cholestyramin enthält. Die Testverbindung wird in 0,5% Methylcellulose aufgelöst/suspendiert und Mäusen bei 50 mg/kg gegeben, b.i.d. (n = 8). Blut wird von dem Schwanz an Tagen 0 und 7 al genommen und von inf. Vena cava an Tag 14. Die Körpergewichte und der Futterverbrauch werden wöchentlich überwacht.
Serumcholesterin wird von einem Enzymversuchsbausatz (Sigma Chemical Co.) bestimmt. Serum und die Leber werden durch HPLC auf verschiedene Sterole analysiert. Ergebnisse werden als %-Änderung von den von dem Vermittler kontrollierten Kontrollen bestimmt.

HPLC-Prozedur

Probenherstellung

Schraubverschlussglassrohren von 16 · 125 mm wird 0,5 ml Serum oder Plasma oder Leberscheibensuspension (0,11 g/ml Puffer) zugegeben. Diesem wird dann 1 ml KOH/Ethanol (15%) zugegeben. Die Glasrohre werden bei 80ºC für 2 Stunden inkubiert, während sie geschüttelt werden. Nach der Verseifung wird jedem Rohr 10 ml Petroleumether zugegeben und dann abgedeckt. Die Rohre werden für 30 min. geschüttelt, dann bei -80ºC gefroren und der Ether zu Schraubverschlussglasrohren von 16 · 150 mm entfernt. Wasser (2ml) wird zugegeben, und die Rohre werden wieder für 10 Minuten geschüttelt. Nach dem Frieren wird der Ether in Glaszüchtungsrohre von 16 · 125 mm übertragen. Der Ether wird unter N&sub2; verdampft. HPLC-Grad-Ethanol (0,5 ml) wird den Rohren zugegeben, abgedeckt und für 30 min. geschüttelt, um alle Lipide aufzulösen. Das Ethanol wird mit Benutzung eines Spritzenfilters (Porengröße: 0,45 uM, Spartan-13, Schleicher & Schuell) gefiltert, und 50 ul dieser Lösung wird in HPLC gespritzt.

HPLC-Spezifikationen

Säule: Partisil 10 ODS-3, C-18 umgekehrte Phase, 25 cm Länge bei 25ºC. [Whatman Cat#4228-001]
Pumpe: Waters 6000A, Isokratisches System
Lösungsmittel: Acetonitril: Wasser:; 95 : 5; 2 ml/min
Laufzeit: 33 min
50 ul Einspritzung durch Autosampler WISP 710B, Waters/Millipore
Wellenlänge: 210 nm, Applied Biosystems 757 Absorbierungsauffinder
Integrator: Hewlett Packard 3396 Serie II

Typische Rückhaltezeiten

Squalendioxid - 7,5 min
Squalenoxid - 14 min
7-Dehydrocholesterin - 16 min
Cholesterin - 23 min
Squalen - 30 min
Verbindungen innerhalb des Umfangs von Formel I sind von den vorangehenden Versuchsprozeduren getestet worden und zeigen spürbare Squalensynthasehemmungsaktivität und sind als hypercholesterolemische oder hyperlipidemische Mittel wegen ihrer Fähigkeit nützlich, die Biosynthese von Cholesterin zu hemmen nützlich. Mit einer solchen Fähigkeit werden die Verbindungen in pharmazeutisch annehmbare Träger eingebaut und einem Patienten verabreicht, der eine solche Cholesterinbiosynthesehemmung benötigt. Diese pharmazeutischen Formulierungen enthalten wenigstens eine Verbinung nach dieser Erfindung.
Behandlung mit einer Kombination von einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmstoff und einem Squalensynthasenhemmstoff würde einen synergistischen Effekt auf das Hemmen von Cholesterinbiosynthese haben. Hemmen des Squalensynthasenenzyms und des HMG-CoA-Reduktasenenzyms zur gleichen Zeit würde den physiologischen Zuständen von Cholesterinhomeostase am nächsten entsprechen. Ein Squalensynthasenhemmstoff körnte zelluläre Konzentrationen von Farnesyldiphosphat hoch genug für die Synthese der kleinen Mengen von Dolichhol, Ubiquinon, und den von der Zelle erforderten farnesylierten Proteine halten. Dieses würde eine Rückkopplungsregulierung des HMG-CoA-Reduktaseenzyms beibehalten und gestatten, dass geringere Mengen des HMG-CoA-Reduktasehemmstoffs benutzt werden.
Andere Kombinationen mit einem Squalensynthasenhemmstoff, die eine synergistische Wirkung haben, um unerwünschte Cholesterinhöhen in dem Körper zu kontrollieren, schließen Niacin ein, antihyperlipoproteinemische Mittel wie Gemfibrozil, Cholesterinabsorptionshemmstoffe, Gallensäurensequestranten, Antioxidante, und Lipoxygenasehemmstoffe.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können einem Säugetierwirt in einer Verschiedenheit von Formen verabreicht werden, die dem gewählten Weg der Verabreichung angepasst sind, d. h. oral oder parenteral. Parentale Verabreichung in dieser Beziehung schließt Verabreichung durch die folgenden Wege ein: intravenös, intramuskulär, subkutan, intraokular, intrasynovial, transepithelial, einschließlich transdermal, opthalmisch, sublingual und bukkal; topisch einschließlich opthalmisch, dermal, okular, rektal, und Nasalinhalation durch Einblasen und Aerolsol und Rektal- Systemie.
Die aktive Verbindung kann oral verabreicht werden, zum Beispiel mit einem trägen Verdünnungsmittel oder mit einem assimilierbaren eßbaren Träger, oder sie kann in Kapseln mit Gelatin mit harter oder weicher Schale eingeschlossen sein, oder sie kann in Tabletten gepresst sein, oder sie kann direkt in das Essen oder die Diät eingegeben werden. Für orale therapeutische Verabreichung kann die aktive Verbindung mit Hilfsstoff eingebaut werden und in der Gestalt von verdaubaren Tabletten benutzt werden, Bukkaltabletten, runden Tabletten, Kapseln, Elixiren, Suspensionen, Syrupen, Oblaten, und dergleichen. Solche Zusammensetzungen und Präparate sollten wenigstens 0,1% der aktiven Verbindung enthalten. Der Prozentsatz der Zusammensetzungen und Präparationen kann selbstverständlich geändert werden und kann gewöhnlicherweise zwischen ungefähr 2 bis ungefähr 6% des Gewichts der Einheit sein. Die Menge der aktiven Verbindung in solchen therapeutisch nützlichen Zusammensetzungen ist so, dass eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte Zusammensetzungen oder Präparate nach der vorliegenden Erfindung werden so hergestellt, dass eine orale Dosierungseinheitsgestalt zwischen ungefähr 50 und 300 mg der aktiven Verbindung enthält.
Die Tabletten, runden Tabletten, Pillen, Kapseln und dergleichen können auch das folgende enthalten: ein Bindemittel wie Gummitragacanth, Akazie, Kornstärke oder Gelatine; Hilfsstoffe wie Dicalciumphosphat; ein disintegrierendes Mittel wie Kornstärke, Kartoffelstärke, Algininsäure und dergleichen; ein Gleitmittel wie Magnestearat; und einen Süßstoff wie Zukrose, Lactose, oder Saccharin können zugegeben werden, oder ein Aromastaifwie Pfefferminz, Wintergrünöl, oder Kirschgeschmack. Wenn die Dosierungsform eine Kapsel ist, dann kann sie zusätzlich zu den Materialien der obigen Art einen flüssigen Träger enthalten. Verschiedene andere Materialien können als Beschichtungen vorhanden sein oder die physikalische Gestalt der Dosierungseinheit anders modifizieren.
Zum Beispiel können Tabletten, Pillen, oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder beiden beschichtet werden. Ein Syrup oder Elixir kann die aktive Verbindung enthalten, Zukrose als Süßstoff, Methyl und Propylparabene als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und Aroma wie Kirsch- oder Orangengeschmack. Selbstverständlich sollte irgendein bei der Herstellung einer Dosierungseinheit benutztes Material pharmazeutisch rein sein und im wesentlichen nicht giftig in den benutzten Mengen. Zusätzlich kann die aktive Verbindung in Präparate und Formulierungen mit verzögerter Abgabe eingebaut sein.
Die aktive Verbindung kann auch parenteral oder intraperitoneal verabreicht werden. Lösungen der aktiven Verbindung als freie Base oder pharmazeutisch annehmbares Salz können in Wasser hergestellt werden, das geeigneterweise mit einem Tensid wie Hydroxypropylcellulose gemischt ist. Dispersion kann auch in Glycerol hergestellt werden, flüssigen Polyethylenglycolen, und Mischungen davon und in Ölen. Unter gewöhnlichen Speicherungs- und Benutzungsbedingungen enthalten diese Präparate ein Konservierungsmittel, um den Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
Die pharmazeutischen Formen, die für die einspritzbare Benutzung geeignet sind, schließen sterile wässrige Lösungen oder Dispersionen und sterile Pulver für unvorbereitete Herstellung von sterilen einspritzbaren Lösungen oder Dispersionen ein. Die Form muss in allen Fällen steril sein und muss bis auf ein Ausmass flüssig sein, so dass eine leichte Spritzungsmöglichkeit besteht. Sie kann nach den Bedingungen der Herstellung und Speicherung steril sein und muss gegen eine Verschmutzungswirkung von Mikroorganismen wie Bakterien oder Pilzen geschützt werden. Der Träger kann ein Lösungsmittel order Dispersionsmittel sein, das zum Beispiel Wasser, Ethanol, Polyol (zum Beispiel Glycerol, Propylenglycol, und flüssiges Polyethylenglycol, und dergleichen), geeignete Mischungen davon und Pflanzenöle enthält. Die richtige Flüssigkeit kann zum Beispiel durch Benutzung einer Beschichtung wie Lecithin beibehalten werden, bei der Beibehaltung der erforderten Teilchengröße in dem Fall der Dispersion und durch Benutzung von Tensiden. Die Verhinderung der Wirkung von Mikroorganismen kann durch verschiedene antibakterielle und antifungale Mittel erreicht werden, zum Beispiel Parabene, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure, Thimersal, und dergleichen. In vielen Fällen wird es bevorzugt sein, isotonische Mittel einzuschließen, zum Beispiel Zucker oder Natriumchlorid. Längere Absorption der einspritzbaren Zusammensetzungen von Mitteln, die Absorption verzögern, zum Beispiel Aluminiummonostereat und Gelatin.
Sterile einspritzbare Lösungen werden durch Einbauen der aktiven Verbindung in der erforderten Menge in dem passenden Lösungsmittel mit verschiedenen der oben erwähnten Bestandteilen wie erfordert hergestellt, gefolgt von gefilterter Sterilisation. Im allgemeinen werden Dispersionen hergestellt, indem die verschiedenen sterilisierten aktiven Bestandteile in einen sterilen Vermittler eingebaut werden, der das grundlegende Dispersionsmedium und die erforderten anderen Bestandteile von den oben genannten enthält. In dem Fall von sterilen Pulvern für die Herstellung von sterilen einspritzbaren Lösungen sind die bevorzugten Verfahren der Herstellung Vakuumtrocknungs- und Gefriertrocknungstechnik, die ein Pulver des aktiven Bestandteils ergeben plus irgendein zusätzliches erwünschtes Bestandteil von einer vorher steril gefilterten Lösung davon.
Die therapeutischen Verbindungen dieser Erfindung können einem Säugetier allein oder in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern verabreicht werden, wie oben notiert, dessen Verhältnis von der Löslichkeit und dem chemischen Wesen der Verbindung, dem gewählten Weg der Verabreichung und normalen pharmazeutischen Praxis bestimmt wird.
Der Arzt wird die Dosierung der vorliegenden therapeutischen Mittel bestimmen, die für Prophylaxe oder Behandlung am besten geeignet sind, und sie wird sich mit der Form der Abgabe und der bestimmten ausgewählten Verbindung ändern, und sie wird sich auch mit dem bestimmten behandelten Patienten ändern. Er wird im allgemeinen die Behandlung mit geringen Dosiereungen mit geringen Erhöhungen einleiten, bis die optimale Wirkung unter den Umständen erreicht ist. Die therapeutische Dosierung wird im allgemeinen von ungefähr 0,1 bis ungefähr 100 mg/kg/Tag sein, und vorzugsweise von ungefähr 10 mg bis ungefähr 1000 mg Tag, oder von ungefähr 0,1 bis ungefähr 20 mg/kg von Körpergewicht pro Tag und kann in verschiedenen Dosierungseinheiten abgegeben werden. Höhere Dosierungen in der Größenordnung von ungefähr 2x bis ungefähr 4x werden für orale Verabreichung erfordert.

Translation of legends in the drawing:

Acetyl CoA: Acetyl CoA
HMG-CoA: HMG-CoA
HMG-CoA-reductase: HMG-CoA-Reduktase
Mevalonic acid: Mevaloninsäure
Mevalonate phosphate: Mevalonatphosphat
Isopentenyl pyrophosphate: Isopentenylpyrophosphat
Isopentenyl tRNA: Isopentenyl tRNA
Geranyl pyrophosphate: Geranylpyrophosphat
Farnesyl pyrophosphate: Farnesylpyrophosphat
Squalene synthetase: Squalensynthetase
SS inhibitor: SS-Hemmstoff
Squalene: Squalen
Lanosterol: Lanosterol
Cholesterol: Cholesterin
ACAT enzyme: ACAT Enzym
Cholesteryl esters: Cholesterylester
LDL receptors: LDL-Rezeptoren
LDL: LDL
Ubiquinone: TJbiquinon
Farnesylated proteins: Farnesylierte Proteine
Dolichol: Dolichol
Fiugre 1. Cholesterol Biosynthetic Pathway: Fig. 1. biosynthetischer Cholesterinweg

Claims

1. Verbindung, die Squalensynthasenaktivität hemmt, und die die Formel:

hat, worin Ar I

ist und Ar II

ist, worin D CH=CH, O, S, oder N-R ist; E CH, N oder CH-O ist; und R³ und R&sup4; zusammen O-CH&sub2;-CH&sub2;, O-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;, O-CH&sub2;-O oder O-CH&sub2;-CH&sub2;-O sind;

A O, S, NR, SO, SO&sub2;, NR-C=O, O=C-NR, RC=CR, C=C oder eine Bindung ist;

B (CR&sub2;)e, O, S.NR, SO, SO&sub2;, NR-C=O, O=C-NR, RC=CR, CC, O=C oder eine Bindung ist, wenn Ar II Mono-, Aryl oder Heteroaryl und (CR&sub2;)e, O, S, O=C, NR, SO, SO&sub2;, oder eine Bindung ist wenn AR II Di-Aryl oder Heteroaryl ist;

eins von X oder Y R'''; und das andere von X oder Y ist H&sub2; N-(CR²)z;

a und b unabhängig 0-4 und a + b = 0-4 sind; e 1-2 ist; m und n unabhängig 0-2 sind; x 1-6 ist; y 0-2 ist; x + y 1-6 ist; und z 0-3 ist:

R' Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;Alkoxy oder Halo ist: R" Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6; Hydroxyalkyl, C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxyalkyl oder Halo ist; und R''' Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl, Hydroxy oder Carboxy ist; worin ein Satz von benachbarten R" und R''' Gruppen eine Doppelbindung bilden können, wenn x + y = 3-6; und

R Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl ist; R¹ und R² unabhängig Wasserstoff sind, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Hydroxy, Halo, C&sub1;&submin;&sub6;-Haloalkyl, Nitro, Amino oder Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino; und

ihre Stereoisomere, Enantiomere, Diastereoisomere und racemische Mischungen; oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel:

3. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel:

4. Verbindung nach Anspruch 2 oder 3, in der R¹ und R² unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin; &sub6; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxy, Hydroxy, Halo oder Trifluoromethyl sind; R' Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl oder Hydroxy ist; R" Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl oder Hydroxy ist; R''' Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl, Hydroxy oder Carboxy ist.

5. Verbindung nach Anspruch 4, in der Ar I Phenyl und Ar II 2-Benzoxazolyl ist;

A O, S, NR, CH=CH oder eine Bindung ist und B (CR&sub2;)e, O=C, O, S, NR oder eine Bindung ist;

a und b unabhängig 0-3 und a + b = 0-3 sind, e 1-2 ist, m und n unabhängig 0-2 sind, x 1-6 ist; y 0-2 ist; x + y 1-6 ist; und z 0-3 ist;

R' Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl oder Hydroxy ist; R" Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl oder Hydroxy ist; und R''' Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl, Hydroxy oder Carboxy ist; wo ein Satz von benachbarten R" und R'''-Gruppen eine Doppelbindung bilden können, wenn x + y = 3-6; und

R Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist; R¹ und R² unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin; &sub6;-Alkoxy, Hydroxy, Halo oder Trifluoromethyl sind.

6. Verbindung nach Anspruch 5, in der A O oder eine Bindung ist; B eine Bindung ist; a 0-1 ist; b 0-1 ist; m und n unabhängig 0-1 sind; · 1-6 ist; y 0-2 ist; x + y 1-6 ist; z 0-1 ist; R, R', R", R''' und R¹ Wasserstoff oder Hydroxy sind; und R² Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy oder Halo ist.

7. Verbindung nach Anspruch 4, in der Ar I und Ar II beide Phenyl sind;

A O, S, NR, CH=CH oder eine Bindung ist und B (CR&sub2;)e O, S, NR, O=C, CH=CH oder eine Bindung ist;

R' Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl oder Hydroxy ist; R" Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl oder Hydroxy ist; R''' Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl, Hydroxy oder Carboxy ist; wo ein Satz von benachbarten R" und R'''-Gruppen eine Doppelbindung bilden können, wenn x + y = 3-6; und

R Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist; R¹ und R² unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Hydroxy, Halo oder Trifluormethyl sind.

8. Verbindung nach Anspruch 7, in der A O ist; B CH=CH oder eine Bindung ist; a 0- 1 ist, b 0-1 ist; m und n unabhängig 0-1 sind; · 1-6 ist; y 0-2 ist; x + y 1-6 ist; z 0-1 ist; R, R', R", R''' und R¹ Wasserstoff oder Hydroxy sind; und R² Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy oder Halo ist.

9. Verbindung nach Anspruch 5, die von Trans-2-[4-(benzoxazol-2- yl)benzyloxy]cyclohexylamin, Cis-2-[(4-benzoxazol-2-yl)benzyloxy]cyclohexylamin, Trans-2-amino-[4-(benzoxazol-2-yl)benzyloxy]cyclopentan, Trans-2-(4-[benzoxazol- 2-yl]benzyloxy)cycloheptylamin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon ausgewählt wird.

10. Verbindung nach Anspruch 5, die von 2-α-Hydroxy-3-β-[(4-benzox-azol-2- yl)benzyloxy]cyclohexyl-1-β-amin, 2-β-Hydroxy-3-β-[(4-benzoxazol-2- yl)benzyloxy]cyclohexyl-1-α-amin, 1-Amino-[4-(benzoxazol-2- yl)benzyloxymethyl]cyclopentan oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon ausgewählt wird.

11. Verfahren zur Herstellung einer Droge, die als Squalensynthasenhemmstoff eine effektive Menge einer Verbindung der Formel nach Anspruch 1 enthält, um Cholesterinhöhen in einem Patienten zu verringern oder verringert zu halten.

12. Verfahren zur Herstellung einer Droge nach Anspruch 11 zum Hemmen von Cholesterinbiosynthese.

13. Verfahren zur Herstellung einer Droge nach Anspruch 11 oder 12 zum Behandeln von Atherosklerose.

14. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als Squalensynthasenhemmstoff eine effektive Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 in Zumischung mit einem pharmazeutischen Träger aufweist.

15. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 14, die weiterhin einen HMG CoA Reduktasehemmstoff einschließt.