JPS6112689A - 環式アミド、その製法及び該化合物を含有する糖尿病及びガラクトース血症の合併症を治療又は予防するための製薬的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規塩酸アミド、評言すれば酵素のアルドー
スレダクターゼの有効な阻害剤である新規の１７−憚換
−スピロ〔ピロリ“ジン−３゜６′−インドリン）−２
，７，５−トリオンに関する。更に、本発明は該新規化
合物の製法及び製薬的組成物にも関する。

従来の技術 ＃素アルドースレダククーゼはヒト及び他の温血動物に
おいてアルドース、例えばグルコース及びガラクトース
を相応するアルジトール、例えばソルビトール及びガラ
クチトールに接触的に変換する原因である。アルジトー
ルは細胞膜を僅かしか浸透せずかつ一度形成されると他
のｗＡ鈎代謝によってしか除去されない。結果として、
アルジトールは、それが形成される細胞中に、例えば水
晶体、末梢神経組織及び胃中に蓄積する傾向を儒し、こ
れは内部浸透圧を上昇させ、つまりこれは細胞の機能を
破壊あるいは損うのに十分なこともある。更に、高めら
れたアルジトール濃度により、細胞の機能を損ったり又
は破壊することのある異常な濃度のこれらの代謝＊質を
生せしめることもある。しかし、酵素アルドースレダク
ターゼは比較的僚い基質親和性を有し、即ちそれは比較
的大濃度のアルドースの存在において効果的でおるに過
ぎない。

そのような太＃度のアルドースは糖尿病（過剰のグルコ
ース）及びガラクトース血症（過剰のガラクトース）の
臨床的症状で見られるに過ぎない。結果的に、酵素アル
ドースレダクターゼの阻害剤は、いくぶんかはそれぞれ
ソルビトール又はガラクチトールの蓄積のためであり得
る長期にわたる糖尿病又はガラクトース血症の合併症の
誘発を軽減又は阻止するのに有用でおる。

そのような合併症は、例えは斑状浮胎、白内障、重膜症
、腎臓症又は損われた神経伝導性である。

本川願人の以前のび死から、式： Ｈ 〔式中Ｒａは０２〜．−アルキル、０３〜７−アルケニ
ル、ナフチルメチル又は場合によりハロｒ）核置換基１
又は２個を有するシンナミルであるかあるいは揚台によ
りＲａはハロゲノ、０１〜．−アルキル、０１〜４−ア
ルコキシ、シアノ、ニトロ及びトリフルオロメチルから
独立し、て選択される慣換基１又は２個を２−１３−１
４−又は５位に有するベンジルであり、場合によりベン
ゼン環Ａはハロゲノ、０１〜４−アルキル、トリフルオ
ロメチル及びニトロから独立して選択される讐′換基１
又は２個を有する〕の％足の１′−積換−スピロ〔ピロ
リジン−６，６′−インドリン〕−２，り、　５−　）
　’ｊオツ又は製薬的に認容性のカチオンを供給する塩
基とのその塩もしくはその無挿性の生物分解前駆物置が
有用なアルドースレダクターゼ阻害特性を胸することが
公知である（ヨーロッパ特許出願公開明細書第６５４０
７号）。

発明の構成 ところで、前記の一般的定義の中に包含されるが、従来
は詳説されていない特別な化合物、殊にその左旋性の光
学活性形（’Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中波長５８
９　ｒｒａｒで測定）が予想外に１用なアルドースレダ
クターゼＶｊＡ害特性を刹することを見出した。これが
本発明のペースとなる。

本発明により、新規の化合物、即ち式：％式％） インドリン）−２，２′，５−トリオンが、その左旋性
光学活性形として又はその塩として得られる。

１式の化合物のラセミ形は以下に記＊するように前記の
左旋性光学活性形の上用な中間体でありかつその塩と共
に本発明を構成する。

例えは、１式を有する新規化合物の特別な塩は、該化合
物の遊離酸の単離、精製又は分割に使用することのでき
る塩、例えはそのリチウム−、ナトリウム−、カリウム
−、カルシウム−、バリウム−、ストロンチウム−、ア
ルミニウム−、亜鉛−１鉄−及び銀塩もしくは光学活性
形の壱枦塩基、例えは不斉炭素原子少な（とも１個を有
する七′！Ｐ第四アンモニウムヒドロキシドの光学活性
形、例えはＮ　、　Ｎ　、　Ｎ　−）　ＩＪメチル−（
２−ヒト四キシー１−メチルー２−フェニル）エチル−
アンモニウムヒドロキシド又は１−メチルキニジニウム
ヒドロキシドとの塩である。例えは、本発明に包含され
る１式を有する新規化合物の左旋性の光学活性形の他の
有利な場は、遊離し形の該化合物の製薬的に認容な塩、
例えは生理的に認容なカチオンを供給する塩基との塩、
例えばアルカリ金纒及びアルカリ土類金属の塩（例えは
ナトリウム−、カリウム−、マグネジ宮ムー及びカルシ
ウム塩）、アルミニウム−及びアンモニウム塩並びに有
機アミン（？Ｉｌえはメチルアミン、ジメチルアミン、
トリメナルアミン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジ
ン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メ
チルグルカミン及びテトラメチルアンモニウムヒドロキ
シド）との塩である。

１式の新規化合物は、構造的に類縁の化合物の生成に６
して当業界で知られている任意の方法、９１ｊ工はヨー
ロッパ特許出願公開明細書第、６５４０７号に記載され
ている方法を使って、一般的にラセミ形を生成し、その
後り望の左旋形を生成するためＩ′分割して製造するこ
とができる。その製法は本屍明の目的であり、次に詳説
する。

（ａ）　　式Ｉｌ： の酎を熱の作用下に脱力ルビキシルする。

脱カルボキシルはｖ／１」えは６０〜２００℃の温度範
囲で笑飾することかでさかつ殊に好適な浴剤又は稀釈剤
、し１１えは酢酸、ジェタノールアミン又はキノリン（
境合により銅末と一緒に）を存在′：！−セることがで
きる。

■式のＷ１発管少酷は、弐■： 〔式中Ｗはアルコキシカルボニル（伝えはメトキシカル
ボニル、エトキシカルボニルヌをコｔ−ブトキシカルボ
ニル）、アルアルコキシカルボニル（？’！Ｉｔはベン
ジルオキシカルボニル）、シアノ又はカルバモイルであ
する〕の相応する誘導体を加水分解１−ることによりそ
の巷で生成すると１利であ）る。加水分解は常用の酸又
は環基触媒作用の条件を適用しかつ温度範囲４０〜１０
０°Ｃで実ｈｐすることかできる。塩基触媒反応を適用
する梠合、■式の酸は、初めに塩が形成され、それを塩
化水素酸のような酸で注意深（酸性化するか又は二酸化
炭素を添加することにより形成丁べきである。醒触媒尺
応を連用する塾舎、１１式の酊に自然脱カルボキシルを
行なって１式の化合物を形成することかできる。その塚
で■式の酸を形成し、次いで脱カルボキシルするための
殊に嶺利な条件は、前記の■式の誘導体を０２〜６−ア
ルカン酸（ψｊｉｆＣは酢酸又はプロピオン酸）中で無
機酸（例えば塩化水素又は臭化水素）の存在において及
び温度範囲例えは１００〜１５０℃で加熱づ−ることに
より祷られる。この方法は本発明の特徴として包含され
る０１■式の出発誘導体は、式■： Ｙ 〔式中Ｘ及びＹは有利にシアノであり、かつ例えば２は
メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルのようなア
ルコキシカルボニルである〕の２官能性誘導体の環化に
より得られる。

この塩化は、ハロダン化水素、硫酸又はポリリン酸のよ
うな無機酸触媒の存在において、好適な浴剤又は稀釈剤
、９１１火はメタノール、エタノール、酢酸又はプロピ
オン酸中で実施すると有利でありかつ一般に温度範囲例
えば２０〜１２０℃で実ｍする。多少高い温度を適用す
る場合、■式の酸への変換及びその脱カルボキシルは例
えは反応混合物の沸点で酢酸中の茶化水累を使うことに
より災施することができる。■式の誘導体から出発する
このような方法は本発明の他の特徴とし、て包含される
。

Ｉｖ式の出発物資は尚業昇で十分に知られている上根化
学の常法で得られる。Ｘがシアノである■式の２官能性
誘導体は式Ｖ： 〔式中Ｙ及び２は前記のものを表わす〕の不飽和化合物
又はその幾何異性体にシアン化物を飾加することにより
、例えはｖ式の不飽和化合物をシアン化カリウムとメタ
ノール中で温度範囲１０〜５０℃で反応させることによ
り得られる。

■式をｈする出発物儀は、１−（４−ブロモ−２−フル
オロベンジル）−インドリン−２゜３−シ；Ａ−：／を
式：Ｙ−ＤＨ３−２（式中Ｙ及びｚ＆１゜前記のものを
衣わ丁〕の化合物と、有利にピペリジン又はモルホリン
のような環基触媒の存在においてメタノール又はエタノ
ールのような適当な溶剤中でかつ温度範囲６０〜１００
℃で縮合することにより得られる。

（’ｂ）７’−クロロ−スピロ〔ピロリジン−６゜６′
−インドリン）−２，２′，５−トリオンのジアルカリ
金属塩を４−ブロモ−２−フルオロペンシルハロゲン化
［ｔ＠（特に塩化物、臭化物又は沃化＠）かもしくは４
−ブロモ−２−フルオロベンシルアルカン−又はアレー
ンスルホネ）（％ニメクンー又はｐ−トルエン−スルホ
ネート）と反応させることによりアルキル化づ−る。

塩はその栃で塩基、ψ１」えはアルカリ金属水系化物又
は−水酸化物、例えは水素化ナトリウム又は−カリウム
もしくは水成化ナトリウム又は−カリウム少なくとも２
分子白ｌ“を使用して形成１−ると有利である。この方
法を好適ｊな槓杵溶剤、例えば０ｌ−４−アルカノール
（メタノール又はエタノール）、ＩＪ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド又はジメチルスルホキシド中で場合により好
適な不活性稀釈剤と一緒にかつ温度範囲例えは１０〜１
００’Ｃで実施すると有利である。一般に、僅かに過剰
量のアルキル化剤を使用しかつそれを反応混合物に滴加
すると、ジアルキル化が起る可能性を最小限にするのに
優れている。

７′−クロロ−スピロ〔ピロリジン−３，３’−インド
リン）−２，２′，５−トリオンは方法（ａ）と四粉に
して７−クロロ−インドリン−２，６−シオンから出発
して生成することができる。

方法（ｂ）は、７′−クロロ−スピロ〔ピロリジン−３
、３’−インドリン）−２，２′，５−トリオンの好適
な光学活性形を使用することにより面＃加窒の左旋性光
学活性形を生成するのに有利に使用することができる。

１式の化合物の左旋性光学活性形は該化合物のラセミ形
を有機塩基の好適な光字活性形、例えば特に１−メチル
キニジニウムヒドロキシド又は−メトキシドあるいはＮ
、Ｎ、Ｎ−）リメチルー（２−ヒドロ、キシ−１−メチ
ル−２−フェニルエチル）アンモニウムヒドロキシド又
は−メトキシドと反応させ、次にこのようにして得られ
た塩のジアステレオマー混合物を常法で分離し、好適な
溶剤、例えはアセトニトリル、ジエチルエーテル又は１
，２−ジメトキシエタンもしくはその混合物から分別結
晶し、その後で左旋性の光学活性形の前記化合物は、好
適な塩を常法を適用して酸、例えは稀塩酸のような水性
鉱酸な使って処理することにより遊離することができる
。

得られる１式の化＠物の不所望な右旋性光学活性形は岸
独で又は有利にＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドのような
好適な酸剤又は稀釈剤中で高められた温度、例えは８０
〜２８０℃で加熱することによりラセミ形に変換するこ
とができ有利でおる（方法での再使用）。

１式を有する化合物の塩が必要である場合、それは常法
で、例えは適当な塩基又はそのような塩基の他の塩と反
応させることにより得られる。

生体内の酵素アルドースレダクターゼの阻害特性は次の
実験室標準試験で認められる。ラットをストレプトンオ
トシンを投与することにより糖尿病にする（重症の糖尿
が存在することにより明らかである）。その後、動物に
試験化合物・を２〜５日間毎日投与する。最終投与後２
〜４時間して殺しかつ水晶体及び／又は坐骨神経を摘出
する。標準的な仕上げ処理後にそれぞれの組織中の残留
ンルビトール濃度をボーリートリメチルシリル誘導体に
変換後に気液クロマトグーラフイにより測定する。生体
内のアルドースレダクターゼの阻害作用は、投与した糖
尿病群のラットからの組織中の残留ソルビトールレベル
を未投与の糖尿病群のラット並びに未投与の正常群のラ
ットと比較して評価する。

酵素アルドースレダクターゼを阻害する特性は試験管内
でも認められる。部分Ｎ＆したアルドースレダクターゼ
を公知方法で牛の水晶体から単離する。アルドースの多
価アルコールへの還元を接触するこの酵素が有する試験
管内能力の試験化合物による阻害率は標準分光測定法を
適用して測定した。

前記の生体内試験で有効量（ＩＤ）とは、投与したラッ
トの坐骨神経中の残留ンルビトール濃度を未投与の正常
ラットの坐骨神経中のそれと同じ濃度に低下させるのに
必要な経口投与量として定義することができる。

前記の生体内試験で左旋形の１式の化合物は経口ＦｉＤ
約１．１ダ／榴を有する。

比較のために、構造的に類似の化合物１’−（４−ブロ
モ−２−フルオロベンジル）　−７’−フルオロ−スピ
ロ〔ピロリシン−３，３’−インドリン）−２，２′，
５−トリオンの左旋形（そのラセミ形はヨーロッパ特許
出願公開明細番穿。

６５４０７号に詳説されている）は前記の生体内試験で
経ロ］１ｉｉＤ約５．６Ｉｎ’ｉ／繻を有している。

左旋形の１式の化合物をまず第一に温血動物に対して全
身系（一般に経口）に、例えは−日量０．２５〜１０ダ
／〜で投与して酵素アルドースレダクターゼに対する阻
害作用を惹起する。

ヒトにおいては、１人当り範囲５〜２５０１１１９の全
−ロイを必要な場合には分割した用督・で投与する。１
式の化合物を中間的に酵素アルドースレダクターゼの阻
害により達成される治療又は予防のために局所投与する
こともでき、例えは酵素の阻害を必要とする組織又は器
官に、例えは目に「接局所投与する。

一般に、１式の化合物は混血製物に特別な製薬的調剤形
で投与する。それ故、本発明により１式の左旋性光学活
性形の化合物又は生理的に認容性のカチオンを供給する
塩基とのその塩を製薬的に認容、＠：の稀釈剤又は賦形
剤と一緒に含砲してなる製薬的組成物が得られる。

組成物は経口投与に好適な形状、例えは錠剤、カプセル
剤、顆粒斉ぺ分散性粉末、シロップ、エリキシル、乳液
、懸濁液又はｒル；腸管外投与に好適な形状、例えは滅
菌した注射可能な水性の懸濁又は溶液あるいは油性の溶
液又は懸濁叡；直腸投与に好適な形状、例１えは生薬；
又は局所投与に好適な形状、例えば特に目に、軟膏、ｒ
ル又は目に認容性の…、例えば…範囲７．０〜７．６で
緩衝させた滅菌溶液の形状であってよい。

局所調剤は動物、例えはヒト又は犬の目に、糖尿病性白
内障又は網膜症を治療するために常法で、例えは滴下又
は洗眼局Ｐ９ｒＨ剤を使って投与することができる。

組成物は糖尿病又はガラクトース血症の治療に有効であ
ることが知られている仙５の薬剤１種以上、例えは血糖
降下剤、例えはトルデタマイド、クロルプロパマイト又
はグリベンクラマイトを含有−シていてもよい。

実施例 次に本発明を実施例により詳説するが・、特に記載のな
い限りこれに限定されるものではない。

但し、 （１）蒸発は丁べて真空中で回１転蒸発により実施した
； （ｎ＞操作は丁べて掌理で実施した。即ち範囲１８〜２
６℃である； （Ｉｌｌ）化学生成物の純度は核磁気共鳴スペクトル、
薄層クロマトグラフィ分析及び／又は微１分析により評
価した： ＯＶ）石油エーテル（Ｓ点６０〜８０℃）はベトロール
６０〜８０と記載する； （■）収率は単に詳説するためであり、齢密な方法の展
開により達成される最大値である８夢はない。

例１１ １’−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−７′−
クロロ−スピロ〔ピロリジン−３，３’−インドリン）
−２，２′，５−）ジオン（Ａ）のラセミ形（３，ＯＬ
　　６．８６ミリモル）を当量の１−メチルキニジニウ
ムメトキシドを含有するメタノール性溶液（１９６ｗＬ
ｌ）に添加して澄明か溶液を生成した。溶剤を５０’Ｏ
より低温で蒸発させて除去しかつ残渣をエーテルとアセ
トニトリルとの１：１ｖ／ｖ混合液から３回再結晶させ
るとＡの左旋性（−）の１−メチルキニジニウム塩が結
晶性１体（１−１９）として生成した；ｍ、ｐ−２２７
℃、２０〔α）５ｅａ　＋９３．７°（ｃ＝１．０、水
性ピリジン５０％）。その後、この塩をメタノール中に
浴解しかつこの外液を２Ｍ塩酸で酸性化した。形成した
沈殿をｆＪＩｌ過により分離し、水洗しかつ酢酸エチル
／ベトロール６０〜８０１：１ｖ／ｖ混合物から再結晶
させると左旋形の１’−（４−ブロモー２−フルオロペ
ンシル）　−７’−クロロ−スピロ〔ピロリジン−６゜
６′−インドリン）−２，２′，５−）ジオン（０，６
ｇ）が生成した；ｍ、ｐ、２１０〜２１１℃、２３〔α
１５８９−３５−１°　（ｃ＝１、’ｚ　ｌ　Ｎ−ジメ
チルホルムアミド）漬 出発ラセミ形Ａは次のようにして得られた＝（１）Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＪ）中の７−クロ
ロ−インドリン−２＋　３−　ジオン（１５，９’）及
び炭酸カリ“ラム（１５，ｌｉ＋）の懸濁液を撹拌しか
つクロロベンゼン（１００＋１１６）中の４−ブロモ−
２−フルオロベンジルプロミド（２４，７ｇ）の溶液で
処理した。混合物を９０℃で５時間撹拌し、局囲温度に
冷却しかつ水（５ＤＯｄ）及びベトロール６０〜８０　
（５００ｒｎ））で稀釈した。水相’ｅ１０Ｍ−場醸で
ｐＨ３罠ｉ％節した。得られた混合物を濾過により分離
した。固体残渣をベトロール６０〜８０で、次に水で洗
い、かつエタノールから再結晶させると１−（４−’ロ
モー２−フルオロベンジル）−７−クロロ−インドリン
−２，３−ジオン（Ｂ）（１５，５９）が得られた；ｍ
、ｐ、１６４〜１６６℃。

（１１）メタノ−／’　（５００：ｎｌ）中のＢ　（７
３，７，９）、シアン酢酸メチル（２１，８１及びピペ
リジン（０，５ａ）の混合物を還流下に４時間加熱した
。

その後で、混合物を０〜５℃に冷却した。形成した１体
を濾過により補集しかつヘキサンで洗うとメチル２−（
１−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−７−クロ
ロ−２−オキソ−６−インドリニルツー２−シアノアセ
テ−）　（Ｃｊ）（７４，８９）が生成した：ｍ、１）
、１３８〜１４０°Ｃ０ （ｌｕ＋）シアン化カリウム（１６，５ｇ）をメタノ−
＃（７５０ｍ）及び水（２５０ｍｌ、　）の混合物中の
Ｃ（５４，０９）の溶液忙添加した。混合物を４時間撹
拌し、その後メタノール（２５０Ｆ！Ｊ）で稀釈しかつ
脱色用木炭（３，０、！ｉ’　）で処理した。

生成した混合物を３０分間撹拌した。その後、木炭を珪
藻土を通して濾過することにより除去した。＃液を水（
１，５１）で稀釈し、その後接塩酸でＰ［１２に酸性化
した。形成した１体をａ１逼により捕集し、水洗しかつ
空気乾燥するとメチル２−［１−（４−ブロモ−２−フ
ルオロベンジル）−７−クロロ−６−ジアツー２−オキ
ソ−３−インドリニルシー２−シアノアセテート（Ｄ　
）　（４５，９ｇ）が生成した：ｍ、ｐ、１４６〜１４
８℃。

（ＩｖｌＤ（５０ｇ）と酢酸（３［１０ｄ）中の臭化水
素の４８％Ｗ／Ｗ　−溶液（、ｌｓＯ０ｒｒｔｅ　）　
トｃｒ）混合物を４時間還流下に加熱した。得られた溶
液を冷却しかつ水中に注いだ。形成した沈殿を濾過によ
り捕集し、水洗し７かつ空気乾燥すると不純物のラセミ
形の１’−（４−ブロモー２−フルオｏ　ヘｙシＡ／　
）　−７’−クロロ−スピロ〔ピロリジン−６，６′−
インドリン）−２，２′，５−）す、ｔン（Ａ）（２７
，１，！ｉ’）が生成した。この物質をシリカケゞル（
４５０ｇ）上で１′０％ｖ／ｖ−酢酸エナル／ベトロー
ル６０〜８０を使ってカラムクロマトグラフィにより処
理して不純物を溶離して籾数した。２５％ｖ／ｖ−酢酸
エチル／ベトロール６０〜８０で６離すると純粋なラセ
ミ形のＡ　（９，８ｇ）が生成シタ；　ｍ、ｐ、　　２
１６〜２１８℃。

１−メチルーキニジニウムメトキシドの生成を次に詳説
する： アセトン（３７ｍｌ　）中の無水キニジン（０，８′ｇ
）及び無水炭醒カリウム（２，０，９＞の懸濁液を６０
分間撹拌した。その後、混合物を６５℃より低温で蒸発
させた。残渣を水（１００１ｄ）及びクロロホルム（１
００Ｎ）の混合物に一添加−（〜、激しく１０分間撹拌
した。固体残渣を濾過により分離しかつエタノールから
再結晶させると１−メチルキニジニウムヨジド（Ｂｊン
が白色固体（０，６ｇ）として得られた；ｍ、ｐ、２４
５〜２４７℃。この沃化物をメタノール中に溶かしかつ
得られた溶液を溶離剤とＬ７てメタノールを使用（，２
てアニオン交換樹脂〔アンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉ
ｔｅ　：商標）工ＲＡ４［１１、新たにヒドロキシド型
に変換〕のカラムを２通した。０．２Ｍ−塩酸で標準滴
定することにより溶出液の塩基性濃度は得られた。

例２（丁べて重量部） 左旋形の１’−（４−プロモー２−フルオロベンジル）
　−７’−クロロ−スピロ〔サロリジンー６．３′−イ
ンドリン）−２，２′，５−）ジオン（５０部）、ラク
トース（２７部）及びトウモロコシ殿粉（２０部）の混
合物を完全に撹拌しかつトウモロコシ殿粉（２部）及び
水（４０Ｉｓ）からのペーストを添加しかつ完全に混合
した。

生成物を１６メツシユ篩を通過させ、その後６０℃で乾
燥させかつ２０メツシユ篩を通過させた。ステアリン酸
マグネシウム（１部）を得られた顆粒に添加しかつ全部
を常法により錠剤に圧縮成形した。これは活性成分１０
．２０゜５０又は１ｃｏｎ曖を含有し、治療するために
経口投与するのに好適である。

−７ｒ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、左旋性の光学活性形の１′−（４−ブロモ−２−フ
   ルオロベンジル）−７′−クロロ−スピロ〔ピロリジン
   −３，６′−インドリン〕−２，２′，５−トリオン又
   はその塩である環式アミド。 ２、リチウム−、ナトリウム−、カリウム−、カルシウ
   ム−、バリウム−、ストロンチウム−、アルミニウム−
   、亜鉛−、鉄−及び銀塩並びに有機第四アンモニウムヒ
   ドロキシドの光学活性形との塩から選択される特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ３、生理的に認容性のカチオンを供給する塩基との塩か
   ら選択される特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、リチウム−、ナトリウム−、カリウム−、マグネシ
   ウム−、カルシウム−、アルミニウム−及びアンモニウ
   ム塩並びに生理的に認容なカチオンを供給する有機アミ
   ンとの塩から選択される特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ５、ラセミ形の１′−（４−ブロモ−２−フルオロベン
   ジル）−７′−クロロ−スピロ〔ピロリジン−３，３′
   −インドリン〕−２，２′，５−トリオンである環式ア
   ミド。 ６、左旋性の光学活性形の１′−（４−ブロモ−２−フ
   ルオロベンジル）−７′−クロロ−スピロ〔ピロリジン
   −３，３′−インドリン〕−２，２′，５−トリオン又
   はその塩を製造する方法において、次の工程： （ｉ）（ａ）式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II の酸を熱の作用下に脱カルボキシルするか、又は （ｂ）７′−クロロ−スピロ〔ピロリジン−３，３′−
   インドリン〕−２，２′，５−トリオンのジアルカリ金
   属塩を４−ブロモ−２−フルオロベンジルハロゲン化物
   、−アルカンスルホネート又は−アレーンスルホネート
   と反応させることによりアルキル化する ことにより目的化合物のラセミ形を形成し、かつ （ｉｉ）該ラセミ形を好適な光学活性有機塩基と反応さ
   せることにより該ラセミ形を分割し、次いで、このよう
   にして得られたジアステレオマー混合物を常法で分離し
   かつ前記化合物の必要な左旋性の光学活性形をジアステ
   レオマー塩の酸性化により遊離し、 その後、塩が必要な場合には該化合物の左 旋性光学活性形を好適な塩基と反応させることを特徴と
   する環式アミドの製法。 ７、工程（ｉｉ）において、光学活性塩基が１−メチル
   −キニジニウムヒドロキシド又はメトキシドである特許
   請求の範囲第６項記載の製法。 ８、左旋性の光学活性形の１′−（４−ブロモ−２−フ
   ルオロベンジル）−７′−クロロ−スピロ〔ピロリジン
   −３、３′−インドリン〕−２，２′，５−トリオン又
   は生理的に認容なカチオンを供給する塩基とのその塩を
   含有する糖尿病及びガラクトース血症の合併症を治療又
   は予防するための製薬的組成物。 ９、酵素のアルドースレダクターゼを阻害するのに使わ
   れる特許請求の範囲第８項記載の組成物。 １０、経口的、腸管外、直腸又は局所投与に好適な形状
   である特許請求の範囲第８項又は第９項記載の組成物。