DE69331833T2

DE69331833T2 - Verwendung von vitamin d-glykosiden zur behandlung oder prävention von osteoporose

Info

Publication number: DE69331833T2
Application number: DE69331833T
Authority: DE
Inventors: Michael F. Holick
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1992-12-29
Filing date: 1993-12-22
Publication date: 2002-11-14
Anticipated expiration: 2013-12-23
Also published as: DK0676951T3; WO1994014411A1; EP0676951A4; CA2152163A1; EP0676951B1; ES2173911T3; AU5853894A; DE69331833D1; JPH08505147A; EP0676951A1; US5508392A

Description

GEBIET DER ERFINDUNG

Die Erfindung liegt auf dem Gebiet der medizinischen Chemie.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Es ist bekannt, daß Frauen zu der Zeit der Menopause an einem merklichen Verlust von Knochenmasse leiden, der letztlich Osteopenie verursacht, welche dann wieder spontane Kompressionsfrakturen der Wirbel und Frakturen der langen Knochen verursacht. Diese Krankheit ist allgemein als postmenopausale Osteoporose bekannt und stellt ein wichtiges medizinisches Problem dar, in sowohl den Vereinigten Staaten als auch den meisten anderen Ländern, wo die Lebenszeit der Frauen Lebensalter von mindestens 60 und 70 Jahren erreicht. Im allgemeinen wird die Krankheit, welche oft von Knochenschmerz und herabgesetzter physischer Aktivität begleitet ist, durch einen oder zwei vertebrale Kompressionsfrakturen mit Röntgennachweis verminderter Knochenmasse diagnostiziert. Es ist bekannt, daß diese Krankheit von verminderter Fähigkeit, Calcium zu absorbieren, verringerten Gehalten an Sexualhormonen, insbesondere Östrogen und Androgenen, und einer negativen Calciumbilanz begleitet ist.
Die Methoden zur Behandlung der Krankheit haben beträchtlich variiert, aber bis jetzt ist noch keine wirklich zufriedenstellende Behandlung bekannt. Zum Beispiel ist Calciumergänzung für sich allein nicht erfolgreich beim Verhindern oder Heilen der Krankheit gewesen, und die Verwendung von Sexualhormonen, insbesondere Östrogen, von welchem berichtet worden ist, wirksam beim Verhindern des schnellen Verlusts von Knochenmasse zu sein, der von postmenopausalen Frauen durchgemacht wird, ist durch die Furcht vor seiner möglichen Karzinogenität kompliziert worden. Zu anderen Behandlungen, für welche wiederum wechselnde Ergebnisse berichtet worden sind, gehörte eine Kombination von Vitamin D in großen Dosen, Calcium und Fluorid. Das primäre Problem mit dieser Herangehensweise ist, daß Fluorid einen strukturell ungesunden Knochen, der Geflechtknochen genannt wird, verursacht und zusätzlich eine Anzahl von Nebenwirkungen, wie vermehrtes Auftreten von Frakturen und gastrointestinale Reaktion auf die großen Mengen von verabreichtem Fluorid, erzeugt.
Die US-Patentschrift 4725596 offenbart Methoden zur Behandlung oder Verhinderung metabolischer Knochenkrankheit, gekennzeichnet durch den Verlust an Knochenmasse, durch Verabreichen mindestens einer Verbindung mit den Formeln (I) und (II):
wo R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; jeweils aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxyl, niederem Alkyl, Acyl und O-Allcyl, ausgewählt sind und R&sub3; aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxyl, Keto, niederem Alkyl, Acyl und O-Alkyl, ausgewählt ist.
Siehe auch Tilyard, M. W. et al. N. Eng. J. Med. 326 : 357-362 (1992) und Caniggia, A. et al., Metabolism 39: 43-49 (1990), die die Behandlung von Osteoporose mit Calcitriol (1α,25-Dihydroxyvitamin D&sub3;) offenbaren. Jedoch hat diese Methode den bedeutenden Nachteil, daß hohe Gehalte an diesen Verbindungen, z. B. 1α,25-Dihydroxyvitamin D&sub3;, eine Zunahme des Blutcalciumspiegels über den normalen Bereich und begleitende Toxizität verursachen.
Die US-Patentschrift 4410515 offenbart die folgenden Verbindungen mit der Formel (III), welche beim Aufrechterhalten des Calcium- und Phosphorstoffwechsels aktiv sind und zum Behandeln von Hypocalcämie bei tierischen Lebewesen verwendbar sind:
wobei die Doppelbindung zwischen den Positionen C-22 und C-23 einfach oder doppelt ist; R² Wasserstoff, CH&sub3; oder CH&sub2;CH&sub3; ist; X aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und -OR¹, ausgewählt ist, wo R¹ Wasserstoff oder ein glycosidischer Rest mit gerader oder verzweigter Kette, enthaltend 1-20 glycosidische Einheiten pro Rest, ist; mit der Maßgabe, daß mindestens einer von den R¹ ein glycosidischer Rest ist.
Die US-Patentschrift 5167953 offenbart eine Methode für die Behandlung von Osteoporose unter Verwendung einer Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung mit der Formel:
wobei die Bindung zwischen C-22 und C-23 eine einfache oder eine doppelte Bindung ist;
X Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist; und
R¹ Wasserstoff oder ein Glycosidrest mit gerader oder verzweigter Kette, enthaltend 1-20 glycosidische Einheiten pro Rest, ist oder R¹ eine Orthoesterglycosideinheit der Formel:
ist, wo A einen Glucofuranosyl- oder Glucopyranosylring darstellt;
R² Wasserstoff, niederes (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, C&sub7;-C&sub1;&sub0;-Aralkyl oder C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl ist; und
R&sub3; Wasserstoff oder ein glycosidischer Rest mit gerader oder verzweigter Kette ist; und wobei die Verbindung in einer Menge vorhanden ist, um wirksam Vitamin D für ein Individuum bereitzustellen, wenn sie UV-Strahlung von mehr als 315 nm ausgesetzt wird, welche unzureichend ist, um die Photoisomerisierung von Provitamin D zu Prävitamin D zu bewirken.
Londowski, J. M. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., Bd. 234, Nr. 1, S. 25-29 (1985) offenbaren, daß die intravenöse Injektion der 3-β-D-Glucopyranosyl-Konjugate von Vitamin D&sub3;, 25-Hydroxyvitamin D&sub3;, 1α-Hydroxyvitamin D&sub3; und 1α,25-Dihydroxyvitamin D&sub3; den intestinalen Calciumtransport bei Ratten vergrößert. Sie offenbaren auch, daß die intravenöse Injektion dieser 3-β-D-Glucopyranosyl-Konjugate die Spiegel von Serumcalcium ("mobilisiertes Knochencalcium") bei Ratten erhöht.
Rambeck, W. A. et al., Int. J. Vitam. Nutr. Res., Bd. 55, Nr. 3, S. 263-267 (1985) offenbaren bestimmte Manifestationen der biologischen Aktivität von drei Mono-β-D-Glucopyranosiden von 1,25- Dihydroxycholecalciferol (1-β, 3-β und 25-β). Verabreichung von 1,25(OH)&sub2;D&sub3;-25-β-D-glucopyranosid in der Nahrung von rachitischen Hühnern verursacht Zunahmen bei der Synthese von duodenalen Calciumbindungsproteinen, beim Serumcalciumspiegel und bei den Gewichtsprozent der Knochenasche. Die Verabreichung von 1,25(OH)&sub2;D&sub3;-25-β-D-Glucopyranosid in der Nahrung von japanischen Wachteln verursacht eine Zunahme der Geschwindigkeit der Calciumausscheidung über die Eischale, wenn mit Wachteln verglichen wird, die mit einer Vitamin-D-freien Nahrung aufgezogen werden.
Londowski, J. M. et al., J. Pharmacol Exp. Ther., Bd. 237, Nr. 3, S. 837-840 (1986) offenbaren, daß die intravenöse Verabreichung von 3-(β-D-Glucopyranosyl)-1,25-dihydroxyvitamin D&sub3;, 25-(β-D- Glucopyranosyl)-1,25-dihydroxyvitamin D&sub3; oder 1-(β-D-Glucopyranosyl)-1,25-dihydroxyvitamin D&sub3; eine Zunahme des intestirialen Calciumtransports und der Serumcalciumspiegel bei hypocalcämischen Ratten mit Vitamin-D-Mangel verursacht.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung mit der nachstehend angegebenen Formel bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhinderung von Osteoporose bei einem tierischen Lebewesen, das Osteoporose hat oder anfällig für Osteoporose ist
wobei die Bindung zwischen C-22 und C-23 eine einfache oder eine doppelte Bindung ist;
Y² Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl oder OR¹ ist;
Z² F, H oder X² ist;
U Wasserstoff, -OH oder -O-(C&sub2;-C&sub4;-Alkyl)-OH ist;
Qa CF&sub3; oder CH&sub2;X² ist;
Qb CF&sub3; oder CH&sub3; ist;
R eine Doppelbindung oder eine Epoxygruppe ist;
X¹ und X² aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und OR¹, ausgewählt sind;
R¹ Wasserstoff oder ein glycosidischer Rest mit gerader oder verzweigter Kette, enthaltend 1-20 glycosidische Einheiten pro Rest, ist oder R¹ eine Orthoesterglycosideinheit der Formel:
ist, wobei A einen Glucofuranosyl- oder Glucopyranosylring darstellt;
R² Wasserstoff, niederes Alkyl (C&sub1;-C&sub4;), Aralkyl (C&sub7;-C&sub1;&sub0;) oder Aryl ist, mit der Maßgabe, daß Aryl Phenyl oder Phenyl, substituiert mit Chlor, Fluor, Brom, Iod, niederem C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy; oder Naphthyl ist;
R³ Wasserstoff oder ein glycosidischer Rest mit gerader oder verzweigter Kette, enthaltend 1-20 glycosidische Einheiten pro Rest, ist;
W CH-CH&sub3; oder O ist; und
V CH, CH&sub2; oder O ist; mit der Maßgabe, daß sowohl W als auch V nicht beide O sind; und
"= = =" entweder eine Einfachbindung zwischen Qa und Qb oder ein Wasserstoffatom an Qa und Qb ist, mit der Maßgabe, daß wo "= = =" eine Einfachbindung ist, dann X² H ist; und
mit der weiteren Maßgabe, daß mindestens eines der R¹ entweder ein glycosidischer Rest oder eine Orthoesterglycosideinheit ist.

BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN

Die Erfindung betrifft die Entdeckung, daß Verbindungen mit der Formel (IV) bei der Behandlung und Verhinderung von Osteoporose verwendbar sind:
wobei die Bindung zwischen C-22 und C-23 eine einfache oder doppelte Bindung ist;
Y² Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl oder OR¹ ist;
Z² F, H oder X² ist;
U Wasserstoff, -OH oder -O-(C&sub2;-C&sub4;-Alkyl)-OH ist;
Qa CF&sub3; oder CH&sub2;X² ist;
Qb CF&sub3; oder CH&sub3; ist;
R eine Doppelbindung oder eine Epoxygruppe ist;
X¹ und X² aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und OR¹, ausgewählt sind,
R¹ Wasserstoff oder ein glycosidischer Rest mit gerader oder verzweigter Kette, enthaltend 1-20 glycosidische Einheiten pro Rest, ist oder R¹ eine Orthoesterglycosideinheit der Formel (V):
ist, wobei A einen Glycofuranosyl- oder Glycopyranosylring darstellt;
R² Wasserstoff, niederes Alkyl, Aralkyl oder Aryl ist, mit der Maßgabe, daß Aryl Phenyl oder Phenyl, substituiert durch Chlor, Fluor, Brom, Iod, niederes C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy; oder Naphthyl ist; und
R³ Wasserstoff oder ein glycosidischer Rest mit gerader oder verzweigter Kette, enthaltend 1-20 glycosidische Einheiten pro Rest, ist,
mit der Maßgabe, daß mindestens eines der R¹ entweder ein glycosidischer Rest oder eine Orthoesterglycosideinheit ist;
W CH-CH&sub3; oder O ist; und
V CH, CH&sub2; oder O ist;
mit der Maßgabe, daß sowohl W als auch V nicht beide O sind; und
"= = =" entweder eine Einfachbindung zwischen Qa und Qb oder ein Wasserstoffatom an Qa und Qb ist, mit der Maßgabe, daß, wo "= = = eine Einfachbindung ist, dann X² H ist.
Jedes tierische Lebewesen, welches Osteoporose durchmacht und welches Vorteil von den Vitamin-D-Glycosiden und -Orthoesterglycosiden der Formel IV haben kann, kann gemäß der vorliegenden Erfindung behandelt werden. Bevorzugte tierische Lebewesen sind natürlich Menschen, insbesondere prä- oder postmenopausale Frauen. Wenn verabreicht an eine prämenopausale Frau, ist es möglich, Osteoporose zu verhindern. Wenn verabreicht an eine postmenopausale Frau, ist es möglich, die vorstehend erwähnten nachteiligen Folgeerscheinungen von Osteoporose umzukehren und die weitere Verschlechterung der Knochen zum Stehen zu bringen.
Die Vitamin-D-Glycoside und -Orthoesterglycoside der vorliegenden Erfindung haben den deutlichen Vorteil, daß sie die Calciumabsorption durch den Darm fördern, ohne Calciummobilisierung aus den Knochen zu bewirken. So sind die Vitamin-D-Glycoside und -Orthoesterglycoside der Formel IV, unähnlich 1,25-Dihydroxyvitamin D&sub3;, welches Calciummobilisierung aus den Knochen bewirkt, einzigartig für die Behandlung von Osteoporose geeignet.
Glycosidische Einheiten bezeichnen Glycopyranosyl oder Glycofuranosyl ebenso wie ihre Aminozuckerderivate. Die Reste können Homopolymere, statistische oder alternierende oder. Blockcopolymere davon sein. Die glycosidischen Einheiten haben freie Hydroxygruppen oder Hydroxygruppen, acyliert mit einer Gruppe R&sup4;-(C=O)-, wobei R&sup4; Wasserstoff, niederes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl oder C&sub7;&submin;&sub1;&sub6;-Aralkyl ist. Vorzugsweise ist R&sup4; Acetyl oder Propionyl; Phenyl, Nitrophenyl, Halogenphenyl, mit niederem Alkyl substituiertes Phenyl, mit niederem Alkoxy substituiertes Phenyl und dergleichen oder Benzyl, mit niederem Alkoxy substituiertes Benzyl und dergleichen.
Wenn die Verbindungen der Formel (IV) eine Doppelbindung an Position C-22 und eine Methylgruppe an C-24 haben, sind sie Derivate von Vitamin D&sub2;, während, wenn die Bindung an dieser Position einfach ist und C&sub2;&sub4;-Alkyl fehlt, sie Derivate von Vitamin D&sub3; sind.
Die in der praktischen Ausführung der Erfindung verwendbaren Verbindungen enthalten mindestens einen Glycosidrest an den Positionen 1, 3, 24, 25 oder 26. Sie können jedoch gleichzeitig mehr als einen und bis zu fünf Glycosidreste enthalten.
Bevorzugt sind diejenigen Glycoside, abgeleitet von den Vitaminen D&sub3; oder D&sub2;; 1- Hydroxyvitaminen D&sub3; oder D&sub2;; 1,24-Dihydroxyvitaminen D&sub2; und D&sub3;; 1,25-Dihydroxyvitaminen D&sub3; und D&sub2;; 24,25-Dihydroxyvitaminen D&sub3; oder D&sub2;; 25,26-Hydroxyvitaminen D&sub3; oder D&sub2;; 1,24,25-Trihydroxyvitaminen D&sub3; oder D&sub2;; und 1,25,26-Trihydroxyvitaminen D&sub3; oder D&sub2;. Unter den am meisten bevorzugten sind die Glycoside von den 1-Hydroxyvitaminen D&sub3; oder D&sub2;; und den 1,25-Dihydroxyvitaminen D&sub3; oder D&sub2;, 1,24- Dihydroxyvitamin D&sub3;, den 5,6-Epoxyderivaten von Vitamin D und seinen Metaboliten, 2-β-(3- Hydroxypropoxy)-1-alpha,25-dihydroxyvitamin D&sub3; ebenso wie die Seitenkettenfluorderivate von 1,25- (OH)&sub2;-Vitamin-D und 1-(OH)-Vitamin D. Ebenfalls bevorzugt sind 20- und 22-Oxavitamin-D-Derivate einschließlich 20-Oxa-1α(OH)D, 20-oxa-1α,25(OH)&sub2;D&sub3;, 22-Oxa-1α(OH)D&sub3; und 22-Oxa-1α,25(OH)D&sub3; ebenso wie Pseudo-1-alpha-hydroxyvitamin-D-Derivate wie beispielsweise Dihydrotachysterol und 5,6- trans-Vitamin-D&sub3; und ihre 25-Hydroxyderivate. Ebenfalls bevorzugt ist Calcipotriol mit der Formel:
Siehe Krayballe, K., Arch. Dermatol. 725: 1647 (1989).
Zu den am meisten bevorzugten Glycosiden gehören Vitamin D&sub3;, 3β-(β-D-Glucopyranosid); Vitamin D&sub3;, 3β-(β-D-Fructofuranosid); Vitamin D&sub3;, 3β-(Galactosyl); Vitamin D&sub3;, 3β-(β-Maltosid); Vitamin D&sub3;, 3β-(β-Lactosid); Vitamin D&sub3;, 3β-(β-Trehalosid); Vitamin D&sub3;, 3β-Raffmosid; Vitamin D&sub3;, 3β- Gentiobiosid; 1α-Hydroxyvitamin D&sub3;, 3β-(β-D-Glucopyranosid); 1α-Hydroxyvitamin D&sub3;, 3β-(β-D- Fructofuranosid); 1α-Hydroxyvitamin D&sub3;, 3β-(β-Cellobiosid); 1α-Hydroxy-3β-(β-maltosyl)vitamin D&sub3;; 1α- Hydroxy-3β-raffmosylvitamin D&sub3;; 1α-Hydroxy-3β-gentiobiosylvitamin D&sub3;; 1α-(β-D-Glucopyranosyl)vitamin D&sub3;; 1α-(β-D-Fructofuranosyl)vitamin D&sub3;; 1α-(β-Galactosyl)vitamin D&sub3;; 1α-(β-Maltosyl)vitamin D&sub3;; 1α-(β- Lactosyl)vitamin D&sub3;; 1α-(β-Trehalosyl)vitamin D&sub3;; 1α-Raffmosylvitamin D&sub3;; 1α-Gentiobiosylvitamin D&sub3;; 1α,25-Dihydroxyvitamin D&sub3;, 3β-(β-D-Fructofuranosid); 1α,25-Dihydroxyvitamin D&sub3;, 3β-(β-D- Glucopyranosid); 1α-(β-D-Glycopyranosyl)-25-hydroxyvitamin D&sub3;; 1α-(β-D-Fructofuranosyl)-25- hydroxyvitamin D&sub3;; 1α-Hydroxy-25(β-D-fructofuranosyl)vitamin D&sub3;; 1α-Hydroxy,25-(βglucopyranosyl)vitamin D&sub3;; 1α-Hydroxy,25-(β-maltosyl)vitamin D&sub3;; 1α-Hydroxy,25-(β-lactosyl)vitamin D&sub3;; 1α-Hydroxy,25-β-trehalosylvitamin D&sub3;; 1α-Hydroxy,25-raffinosylvitamin D&sub3;; und 1α-Hydroxy,25- gentiobiosylvitamin D&sub3;. Ebenfalls dazu gehören 1α,24-Dihydroxyvitamin D&sub3;, 3β-(β-D-Glucopyranosid); 1α,24-Dihydroxyvitamin D&sub3;, 3β-(β-D-Fructofuranosid); 1α-(β-D-Glycopyranosyl)-24-hydroxyvitamin D&sub3;; 1α-(β-D-Fructofuranosyl)-24-hydroxyvitamin D&sub3;; 1α-Hydroxy-24(β-D-fructofuranosyl)vitamin D&sub3;; 1α- Hydroxy-24-(β-glycopyranosyl)vitamin D&sub3;; 1α-Hydroxy,24-(β-maltosyl)vitamin D&sub3;; 1α-Hydroxy,24-(β- lactosyl)vitamin D&sub3;; 1α-Hydroxy,24-β-trehalosylvitamin D&sub3;; 1α-Hydroxy,24-raffinosylvitamin D&sub3;; und 1α- Hydroxy,24-gentiobiosylvitamin D&sub3;.
In dem Fall von multihydroxylierten Formen der Vitamine (z. B.: 1,25-Dihydroxyvitamin D&sub3; hat drei Hydroxygruppen, an den Positionen 1, 3 und 25) sind die bevorzugten Verbindungen der Erfindung diejenigen, bei denen weniger als alle der mehrfachen Hydroxygruppen glycosyliert sind, am meisten bevorzugt diejenigen, wo nur eine der mehrfachen Hydroxygruppen glycosyliert ist.
Die Glycoside können bis zu 20 glycosidische Einheiten umfassen. Bevorzugt jedoch sind diejenigen mit weniger als 10, am meisten bevorzugt diejenigen mit 3 oder weniger als 3 glycosidischen Einheiten. Spezielle Beispiele sind diejenigen, die 1 oder 2 glycosidische Einheiten in dem Glycosidrest enthalten.
Die Glycopyranose- oder Glycofuranoseringe oder Aminoderivate davon können vollständig oder teilweise acyliert oder völlig entacyliert sein. Die völlig oder teilweise acylierten Glycoside sind als definierte Zwischenverbindungen für die Synthese der entacylierten Materialien verwendbar.
Unter den möglichen Glycopyranosylstrukturen sind Glucose, Mannose, Galactose, Gulose, Allose, Altrose, Idose oder Talose. Unter den Furanosylstrukturen sind die bevorzugten diejenigen, die von Fructose, Arabinose oder Xylose abgeleitet sind. Unter den bevorzugten Diglycosiden sind Saccharose, Cellobiose, Maltose, Lactose, Trehalose, Gentiobiose und Melibiose. Unter den Triglycosiden können die bevorzugten Raffinose oder Gentianose sein. Unter den Aminoderivaten sind N-Acetyl-D-galactosamin, N- Acetyl-D-glucosamin, N-Acetyl-D-mannosamin, N-Acetylneuraminsäure, D-Glucosamin, Lyxosylamin, D- Galactosamin und dergleichen.
Wenn mehr als eine glycosidische Einheit an einer einfachen Hydroxygruppe vorhanden ist (d. h. di- oder polyglycosidische Reste), können die individuellen glycosidischen Ringe durch 1-1-, 1-2-, 1-3-, 1- 4-, 1-5- oder 1-6-Bindungen, am meisten bevorzugt 1-2-, 1-4- und 1-6-, gebunden sein. Die Verknüpfungen zwischen individuellen glycosidischen Ringen können α oder β sein.
Die Konfiguration der Sauerstoffverknüpfung einer Hydroxygruppe oder eines glycosidischen Rests, gebunden an das Vitamin-D&sub3;- oder -D&sub2;-Molekül, kann entweder α (außerhalb der Papierebene) oder β (innerhalb der Papierebene) sein. Es wird bevorzugt, wenn die Konfiguration der 3-Hydroxy- oder Glycosidoxygruppe an C-3β ist, und daß unabhängig oder gleichzeitig die Konfiguration des Hydroxy oder Glycosidoxy an C-1α ist.
Die Ausgangs-Vitamin-D-Verbindungen werden nach Verfahren hergestellt oder erhalten, die dem normalen Fachmann bekannt sind. Insbesondere werden die 5,6-Epoxyderivate von Vitamin D&sub3; erhalten, wie in Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 58,216,178 [83,216,178], 15. Dez. 1983, beschrieben ist. Die Fluorderivate werden hergestellt oder erhalten, wie in Shiina et al., Arch. Biochem. Biophys. 220: 90 (1983), beschrieben ist. Verfahren zur Herstellung der 20- und 22-Oxavitamin-D-Derivate sind von Abe, J. et al., Vitamin D Molecular, Cellular und Clinical Endocrinology, S. 310-319, Walter de Gruyter & Co., Berlin (1988), offenbart. Die US-Patentschrift 4719205 von DeLuca et al. offenbart Verfahren für die Herstellung von 22,23-cis-ungesättigten 1-Hydroxyvitamin-D-verbindungen. Die US-Patentschrift 4634692 von Partridge et al. offenbart Verfahren für die Herstellung von 1,25-Dihydroxy-24-(R oder S)-Fluorvitamin D. Die japanische Patentanmeldung, Veröffentlichungs-Nr. J55 111-460, offenbart Verfahren für die Herstellung von 24,24-Difluor-25-hydroxyvitamin D&sub3;.
Die wasserlöslichen glycosidischen Derivate der vorstehend erwähnten Verbindungen können nach Holick, US-Patentschrift 4410515, erhalten werden. Die Vitamin-D-Glycosylorthoester-Verbindungen können nach der US-Patentschrift 4521410 erhalten werden.
Die Verbindungen der Erfindung können in einem passenden pharmazeutisch verträglichen Träger für orale, parenterale oder topische Verabreichung verabreicht werden. Sie können durch ein beliebiges Mittel verabreicht werden, das Osteoporose bei tierischen Lebewesen, insbesondere Menschen, behandelt oder verhindert. Die verabreichte Dosierung ist abhängig von dem Alter, der Gesundheit und dem Gewicht des Empfängers, der Art der gleichzeitigen Behandlung, sofern vorhanden, der Häufigkeit der Behandlung und der Natur der gewünschten Wirkung. Zum Beispiel beträgt die systemische tägliche Dosierung von 1α- (β-Glucopyranosyl)-25-hydroxyvitamin D&sub3; von 0,001 Mikrogramm/kg bis 100 Mikrogramm/kg, vorzugsweise 0,01 to 1,0 Mikrogramm pro kg Körpergewicht. Normalerweise sind von 0,1 bis 100 Mikrogramm/kg pro Tag des Glycosids oder Orthoesterglycosids in einer oder mehreren Dosierungen pro Tag wirksam, um die gewünschten Ergebnisse zu erhalten. Ein normaler Fachmann kann mit lediglich Routine-Versuchsanordnung die optimalen Dosierungen und Konzentrationen von anderen wirksamen Vitamin-D-Glycosid- und -Orthoesterglycosidverbindungen bestimmen.
Die Verbindungen können in Dosierungsformen wie Tabletten, Kapseln, Pulverpäckchen oder flüssigen Lösungen, Suspensionen oder Elixieren für orale Verabreichung, sterilen Flüssigkeiten für Zubereitungen, wie beispielsweise Lösungen oder Suspensionen für parenteralen Gebrauch, verwendet werden. Alternativ können die Verbindungen transdermal über ein Pflaster oder eine Salbe und dergleichen verabreicht werden. Der wirksame Bestandteil ist gewöhnlich in einem Anteil von mindestens 10&supmin;&sup6; Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, und nicht mehr als 90 Gew.-% vorhanden. Ein inerter pharmazeutisch verträglicher Träger wird vorzugsweise verwendet. Zu derartigen Trägern gehören 95%iges Ethanol, pflanzliche Öle, Propylenglykole, Kochsalzpuffer usw.
Nachdem jetzt diese Erfindung allgemein beschrieben worden ist, wird dieselbe durch Bezugnahme auf die folgenden Beispiele verständlich.

BEISPIEL 1

BIOLOGISCHE AKTIVITÄT VON 1,25-DIHYDROXYVITAMIN-D&sub3;-3β-GLUCOSID BEI MÄNNLICHEN RATTEN

Eine Untersuchung an männlichen Ratten wurde durchgeführt, um die potentielle biologische Aktivität von 1α-(3β-Glucopyranosyl),25-dihydroxyvitamin D&sub3; (1,25(OH)&sub2;D&sub3;-3β-Glucosid) zu bewerten.
Männliche Ratten von Charles River wurden für drei Tage auf Rattenfutter gesetzt. Sie erhielten durch orale Verabreichung in 0,1 ml Propylenglykol eine von den folgenden Verbindungen: 1,25(OH)&sub2;D&sub3; (0,625 ηmol), 1,25(OH)&sub2;D&sub3; (6,25 ηmol), 1,25(OH)&sub2;D&sub3;-3β-Glucosid (6,25 ηmol). Eine Kontrollgruppe erhielt 0,1 ml Propylenglykol. Den Tieren wurde die Dosis fünf Tage lang verabreicht. Vierundzwanzig-Stunden- Urinausscheidungen wurden am Tag 4 des Experiments gesammelt, und am fünften Tag wurde Blut zur Bestimmung von Serumcalcium und 1,25(OH)&sub2;D&sub3;-Konzentrationen gesammelt. Wie in Tabelle 1 gesehen werden kann, vergrößerte 1,25(OH)&sub2;D&sub3; die Calciumausscheidung im Urin und vergrößerte die Serumkonzentrationen von Calcium über die Kontrollwerte. 6,25 ηmol von 1,25(OH)&sub2;D&sub3;-3β-Glucosid vergrößerten die Ausscheidung von Calcium im Urin ebenfalls, aber hatten keine bedeutende Auswirkung auf die Serumcalciumkonzentration. Die Bestimmung der Serumkonzentrationen von 1,25(OH)&sub2;D&sub3; enthüllte, daß erhöhte Spiegel von 1,25(OH)&sub2;D&sub3; bei Ratten auftraten, die 1,25(OH)&sub2;D&sub3; bei beiden Dosen erhielten, ebenso wie Ratten, die das 1,25(OH)&sub2;D&sub3;-3βGlucosid erhielten.
Die Zunahme der Ausscheidung von Calcium im Urin ist ein Indikator, daß sowohl 1,25(OH)&sub2;D&sub3; als auch 1,25(OH)2D&sub3;-3β-Glucosid die Wirksamkeit der intestinalen Calciumabsorption und der Mobilisierung von Calcium aus dem Knochen vergrößern. Jedoch wurde bei der niedrigen und der hohen Dosis von 1,25(OH)&sub2;D&sub3; die nicht wünschenswerte Auswirkung auf die Vermehrung des Blutcalciums über den normalen Bereich beobachtet. Andererseits zeigten Tiere, die die höchste Dosis von 1,25(OH)&sub2;D&sub3;-3β- Glucosid erhielten, keine Zunahme des Blutcalciums über den normalen Bereich.
Bei Osteoporose sind die Blutcalciumspiegel normal. Um Osteoporose wirksam zu behandeln, ist es notwendig, 1,25(OH)&sub2;D&sub3; bereitzustellen, um die anabolische Aktivität der Knochenzellen zu stimulieren. Jedoch verursacht, wie vorstehend gezeigt, 1,25(OH)&sub2;D&sub3; eine ungewünschte Zunahme der Blutcalciumspiegel. Daher sind die Vitamin-D-Glycoside und -Orthoesterglycoside für die Behandlung von Osteoporose in einzigartiger Weise wirksam, indem sie in einer physiologischen Weise die Wirksamkeit der intestinalen Calciumabsorption und der Knochencalciummobilisierung vergrößern und die umlaufenden Konzentrationen von 1,25(OH)&sub2;D&sub3; ohne die mit der Verabreichung von 1,25(OH)&sub2;D&sub3; verbundenen Nebenwirkungen vergrößern. Tabelle 1

Claims

1. Verwendung einer Verbindung mit der folgenden Formel (A) bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhinderung von Osteoporose bei einem Individuum, das Osteoporose hat oder für Osteoporose anfällig ist

wobei die Bindung zwischen C-22 und C-23 eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung ist;

Y² Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl oder OR¹ ist;

Z² F, H oder X ist;

U Wasserstoff, -OH oder -O-(C&sub2;-C&sub4;-Alkyl)-OH ist;

Qa CF&sub3; oder CH&sub2;X² ist;

Qb CF&sub3; oder CH&sub3; ist;

R eine Doppelbindung oder eine Epoxygruppe ist;

X¹ und X² aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und OR¹, ausgewählt sind;

R¹ Wasserstoff oder ein glycosidischer Rest mit gerader oder verzweigter Kette, enthaltend 1-20 glycosidische Einheiten pro Rest, ist, oder R¹ eine Orthoesterglycosideinheit der Formel:

ist, wobei A einen Glycofuranosyl- oder Glycopyranosolring darstellt:

R² Wasserstoff, niederes Alkyl (C&sub1;-C&sub4;), Aralkyl (C&sub7;-C&sub1;&sub0;) oder Aryl ist, mit der Maßgabe, daß Aryl Phenyl oder Phenyl, substituiert mit Chlor, Fluor, Brom, Iod, niederem C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy; oder Naphthyl ist;

R³ Wasserstoff oder ein glycosidischer Rest mit gerader oder verzweigter Kette, enthaltend 1-20 glycosidische Einheiten pro Rest, ist;

W CH-CH&sub3; oder O ist; und

V CH, CH&sub2; oder O ist;

mit der Maßgabe, daß sowohl W als auch V nicht beide O sind; und

"= = = " entweder eine Einfachbindung zwischen Qa und Qb oder ein Wasserstoffatom an Qa und Qb ist, mit der Maßgabe, daß, wo " = = = " eine Einfachbindung ist, dann X² H ist; und

mit der weiteren Maßgabe, daß mindestens eines der R¹ entweder ein glycosidischer Rest oder eine Orthoesterglycosideinheit ist.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung 1,25(OH)&sub2;D&sub3;-3β-Glucosid ist.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei die Verbindung in einer Menge im Bereich von 0,1 bis 100 Mikrogramm/kg pro Tag verabreicht wird.

4. Verwendung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei das Individuum an der Menopause leidet oder gelitten hat.

5. Verwendung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei die Verbindung an eine Frau vor dem Einsetzen der Menopause verabreicht wird.