DE69324431T2

DE69324431T2 - Hartkapseln

Info

Publication number: DE69324431T2
Application number: DE1993624431
Authority: DE
Inventors: Kenji Abe; Kazukiyo Akai; Kiyoaki Hashimoto; Seinosuke Matsuura; Taizo Yamamoto
Original assignee: Qualicaps Co Ltd
Current assignee: Qualicaps Co Ltd
Priority date: 1992-10-06
Filing date: 1993-09-24
Publication date: 1999-09-30
Anticipated expiration: 2013-09-25
Also published as: DE69324431D1; JPH06116139A; EP0592130B1; ES2133364T3; EP0592130A2; JP3116602B2; EP0592130A3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Hartkapseln, die insbesondere dazu bestimmt sind, Arzneimittel darin einzuschließen.

Stand der Technik

Herkömmliche Hartkapseln zum Füllen mit Arzneimitteln werden im allgemeinen aus hüllenbildenden Zusammensetzungen gebildet, die Gelatine als Basis, Plastifikaboren, wie z. B. Glycerin und Sorbit, Trübungsmittel, Farbstoffe und Pigmente umfassen. Derartige Gelatinehüllen neigen dazu, ihre Plastizität bei einem Wassergehalt von über 10 Gew.-% zu verlieren, und daher verringert sich ihre Schlagzähigkeit unter den Wert, der in der Praxis zum Füllen mit Arzneimittel erforderlich ist. Wenn sich umgekehrt während der Lagerung der Kapsel der Wassergehalt der Hüllen verringert, schrumpfen sie, so daß der Eingriff von Kappe und Körper im Lauf der Zeit lose wird. Daher ist es typischerweise notwendig, den Wassergehalt von Gelatinehartkapsel-Hüllen immer auf einem konstanten Wert von etwa 10 bis 15 Gew.-% zu halten. Wenn eine Kapsel mit einem solchen Wassergehalt mit Arzneimitteln, die Hydrolyse unterliegen, oder mit zwei oder mehreren potentiell wechselwirkenden Arzneimitteln gefüllt werden, kann der Wassergehalt der Hülle einen Einfluß auf die Arzneimittel ausüben, beispielsweise einen Abfall der Arzneimittel-Wirksamkeit, Zersetzung und Verfärbung. Manchmal kann die Hülle unlöslich werden.
Nach dem Stand der Technik sind auch pharmazeutische Hartkapseln bekannt, bei denen eine andere Basis als Gelatine verwendet wird. Sie werden typischerweise hergestellt, indem als Basis wasserlöslicher Celluloseether verwendet wird, bei dem einige oder alle Hydroxylgruppen der Cellulose durch Alkylgruppen oder Hydroxyalkylgruppen ersetzt sind, beispielsweise durch Eintauchen von Formzapfen in eine wäßrige Lösung des Celluloseethers und Ausbilden von Hüllen um die Zapfen, wie in der JP-A- 4310/1972 geoffenbart, oder durch Mischen des wasserlöslichen Celluloseethers mit Polyvinylalkohol und Bilden einer wäßrigen Lösung des Gemisches zum Eintauchen, wie in den JP-A-Kokai-100519/1986 und 266060/1987 geoffenbart.
Diese Kapsel-Herstellungsverfahren umfassen im allgemeinen das Eintauchen von Formzapfen in eine Eintauch-Lösung eines wasserlöslichen Cellulosederivats als Basis, das Ausbilden von Überzügen um die Zapfen, das Erhitzen der Überzüge zu Gelen, um Hüllen zu formen. Wenn Erhitzen unzureichend ist, wird die Basis-Eintauchlösung nicht geliert oder verfestigt, wodurch ermöglicht wird, daß die Überzüge von den Formzapfen abgleiten oder -fallen. Zu hohe Heiztemperaturen bewirken andererseits, daß die gelierten Hüllen Falten bilden. Insbesondere besteht beim letzteren Verfahren das Problem, daß, wenn das an den Formzapfen haftende wasserlösliche Gellulosederivat durch Eintauchen in heißes Wasser geliert wird, die gelierten Überzüge teilweise in das Wasser herausgelöst werden. Es ist dann schwierig, gleichmäßige Hüllen zu erhalten. Aufgrund I der geringen Gelfestigkeit bilden sich in den trockenen Hüllen oft Risse, wenn sie von den Formzapfen abgelöst werden. Aus diesen und anderen Gründen gibt es Schwierigkeiten bei der Anwendung dieser Verfahren zur Herstellung in der Praxis akzeptabler pharmazeutischer Hartkapseln mit einem begrenzten niedrigen Wassergehalt.
Ein weiterer Nachteil dieser Verfahren besteht darin, daß sie spezielle Vorrichtungen und Arbeitsgänge erfordern und herkömmliche Gelatinekapsel-Herstellungsvorrichtungen nicht ohne wesentliche Modifizierungen eingesetzt werden können.
Um diese Probleme zu lösen, haben die Erfinder in der JP-A-279325/1991 eine pharmazeutische Hartkapsel mit einem niedrigen Wassergehalt vorgeschlagen, die ein wasserlösliches Cellulosederivat als Basis und ein Geliermittel sowie ein damit gemischtes Cogeliermittel umfaßt. Diese Hartkapsel hat die Vorteile, daß ihre Eigenschaften denen der herkömmlichen Gelatine-Hartkapseln entsprechen, sie von höherem praktischem Nutzen ist und nach einem herkömmlichen Verfahren und mit einer Vorrichtung zur Herstellung von Gelatine-Hartkapseln hergestellt werden kann. Ihr äußeres Erscheinungsbild ist jedoch nicht so gut wie das der herkömmlichen Gelatine-Hartkapseln. In dieser Hinsicht sind Verbesserungen wünschenswert.
Im Verlauf intensiver Untersuchungen an dieser Kapsel mit dem Ziel, ihr äußeres Erscheinungsbild und ihre Farbtönung zu verbessern, haben die Erfinder des vorliegenden Anmeldungsgegenstandes festgestellt, daß, wenn Hydroxypropylmethylcellulose (nachstehend oft mit HPMC abgekürzt), die UV-Licht im Wellenlängenbereich von zumindest 200 nm ausgesetzt worden ist, als wasserlösliche Cellulosederivat-Basis eingesetzt wird, Hartkapseln erhalten werden können, die einen höheren Weißheitsgrad als herkömmliche HPMC aufweisen, bei denen die herkömmlicher HPMC innewohnenden Eigenschaften unverändert bleiben, die einen niedrigen Gleichgewichts-Wassergehalt aufweisen, die sich bei geringer Feuchtigkeit nicht zersetzen, die frei von schädlichen Einflüssen von Wasser, einschließlich Rißbildung nach dem Füllen mit Arzneimittel, Abbau und Verfärbung der Arzneimittel, sind, und die akzeptable Löslichkeit und mechanische Festigkeit der Kapselhülle sowie ein gutes äußeres Erscheinungsbild aufweisen.
Die Erfinder haben auch festgestellt, daß, wenn gereinigtes Carrageenan als Geliermittel in einer pharmazeutischen Hartkapsel dieses Typs, beispielsweise gemäß der JP-A- 279325/1991, verwendet wird, Kapseln erhalten werden können, die ein gutes äußeres Erscheinungsbild aufweisen, aber frei vom unangenehmen Geruch und Geschnack sind, der Carrageenan eigen ist, weil durch das Reinigen lösliche Salze, färbende Verunreinigungen und niedermolekulare Verunreinigungen aus Carrageenan entfernt werden. Insbesondere, wenn HPMC, das UV-Licht im Wellenlängenbereich von zumindest 200 nm ausgesetzt worden ist, als Basis verwendet wird und gereinigtes Carrageenan als Geliermittel verwendet wird, ist es möglich, Hartkapseln mit hoher Qualität herzustellen, die einen niedrigen Wassergehalt aufweisen. Die vorliegende Erfindung basiert auf diesen Entdeckungen.
Daher betrifft die vorliegende Erfindung eine Hartkapsel, die ein wasserlösliches Cellulosederivat als Basis, ein Geliermittel und ein Cogeliermittel umfaßt. Gemäß einem ersten Aspekt ist das wasserlösliche Cellulosederivat Hydroxypropylmethylcellulose, die UV-Licht im Wellenlängenbereich von zumindest 200 nm ausgesetzt worden ist. Gemäß einem zweiten Aspekt ist das Geliermittel gereinigtes Carrageenan, das typischer Weise erhalten wird, indem Carrageenan mit einer wäßrigen Lösung eines Kaliumsalzes behandelt wird. Gemäß einem bevorzugten Aspekt ist das wasserlösliche Cellulosederivat Hydroxypropylmethylcellulose, die UV-Licht im Wellenlängenbereich von zumindest 200 nm ausgesetzt worden ist, und das Gelierminel ist gereinigtes Carrageenan. Andere Aspekte stellen Verfahren bereit, nach denen die Kapseln hergestellt werden, wobei die Bestrahlung von HPMC und/oder gereinigtes Carrageenan zum Einsatz kommen. Ein weiterer Aspekt besteht in einer Arzneimittel-Kapsel, welche die eine Arzneimittelsubstanz enthaltende Kapsel umfaßt.

Detaillierte Beschreibung

Die Hartkapsel gemäß vorliegender Erfindung wird aus einer Zusammensetzung gebildet, die ein wasserlösliches Cellulosederivat als hüllenbildende Basis, ein Geliermittel und ein Cogeliermittel umfaßt.
Gemäß dem ersten Aspekt ist das wasserlösliche Cellulosederivat Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), die UV-Licht im Wellenlängenbereich von zumindest 200 nm ausgesetzt worden ist. Bei der gemäß vorliegender Erfindung verwendeten HPMC kann es sich um ein herkömmliches, im Handel erhältliches Pulverprodukt handeln, beispielsweise TC-5R und TC-SRW, die im Handel von Shin-Easu Chemical Co., Ltd., erhältlich sind.
Was die Behandlung von HPMC durch Belichtung betrifft, ist die Belichtungszeit nicht entscheidend. Belichtung der HPMC kann vor oder nach dem Formen der Kapsel oder in einer Zwischenstufe erfolgen. Die Belichtung kann auch zu mehreren Zeitpunkten in geeigneten Stufen vom Pulvermasse-Stadium bis zum Ende des Kapselformens durchgeführt werden. Die Belichtungsbedingungen können geeignet gewählt werden, es wird jedoch bevorzugt, als Lichtquelle, die UV-Licht im Wellenlängenbereich von zumindest 200 nm ausstrahlt, eine keimtötende UV-Lampe zu verwenden, beispielsweise eine Lampe, die UV-Strahlung mit 253,7 nm ausstrahlt. Bevorzugte Bedingungen für die UV- Bestrahlung sind ein Abstand von etwa 1 bis 20 cm für etwa 1 bis 20 h. Bei weißen HPMC-Kapseln verbessert diese UV-Belichtung wirksam deren Weißheitsgrad im Vergleich zu jenem vor der Belichtung. Bei gefärbten HPMC-Kapseln macht die UV-Belichtung deren Farbton wirksam klarer.
Bei der Herstellung der Kapseln wird das HPMC-Pulver vorzugsweise in einer Menge von 5 bis 25 Gew.-%, insbesondere 13 bis 17 Gew.-%, einer wäßrigen Basislösung; eingemischt, aus der Kapseln gebildet werden. Weniger als 5% HPMG-Pulver macht es schwierig, Kapselhüllen mit ausreichender Stärke zu bilden, während bei mehr als 25% HPMC-Pulver die Tendenz zur Bereitstellung einer Basis mit höherer Gelviskosität besteht, was ein Formen gleichmäßiger Kapselhüllen durch Eintauchen behindert.
Zusätzlich zur oben definierten Basis werden in der Hartkapsel-Bildungszusammensetzung Gelier- und Cogeliermittel verwendet. Zu den Geliermitteln gehören Carrageenan, Tamarinden-Samen, Polysaccharide, Pektin, Curdlan, Gelatine, Phaselelan und Agar. Bevorzugt wird davon Carrageenan, weil es hohe Gelfestigkeit und gute Geliereigenschaften aufweist. Es sind zwar drei Arten von Carrageenan bekannt, κ-, τ- und λ-Carrageenan, aber gemäß vorliegender Erfindung wird die Verwendung von κ- und τ-Carrageenan bevorzugt, die Gelierfähigkeit aufweisen.
Die gemäß vorliegender Erfindung verwendeten Cogeliermittel variieren je nach Wahl des Geliermittels. Zu den in Kombination mit κ-Carrageenan verwendeten Geliermitaeln zählen wasserlösliche Verbindungen, die eines oder mehrere von Kalium-, Ammonium- und Kalziumionen enthalten, beispielsweise Kaliumchlorid, Kaliumphosphat, Kalziumchlorid und Ammoniumchlorid. Zu den in Kombination mit τ-Carrageenan verwendeten Cogeliermitteln zählen wasserlösliche Verbindungen, die Kaliziumionen enthalten, beispielsweise Kalziumchlorid.
Das Geliermittel kann in bekannten Mengen, vorzugsweise 0,1 bis 0,5 Gew.-%, insbesondere 0,15 bis 0,3 Gew.-%, der wäßrigen Basislösung eingemischt werden. Bei weni ger als 0,1% an Geliermittel kann die wäßrige Basislösung, die während des Eintauchformens an den Formzapfen haftet, typischerweise nicht gelieren und von den Zapfen abgleiten. Eine Basislösung, die mehr als 0,5% an Geliermittel enthält, hat üblicherweise eine zu hohe Gelviskosität, um durch Eintauchtechniken gleichförmige Kapselhüllen zu bilden. Außerdem hat sie die Tendenz, an der Wand eines Eintauchlösungsbehälters einen Gelfilm zu bilden, wodurch Behinderungen während des Kapselhüllenformens verursacht werden.
Das Cogeliermittel wird vorzugsweise in einer Menge von 0,01 bis 0,5 Gew.-%, insbesondere 0,05 bis 0,2 Gew.-%, der wäßrigen Basislösung eingemischt. Außerhalb dieses Bereichs können unerwünschte Probleme wie mit dem Geliermittel auftreten.
Wie herkömmliche Hartkapseln können die Kapseln gemäß vorliegender Erfindung zusätzlich zu den obengenannten Grundbestandteilen alle gewünschten Additive enthalten, wie z. B. Färbemittel (Farbstoffe und Pigmente), Trübungsmittel und Geschmacksstoffe, solange die Ziele der Erfindung nicht beeinträchtigt werden.
Wie herkömmliche Hartkapseln können die erfindungsgemäßen Kapseln nach einer herkömmlichen Eintauchformtechnik hergestellt werden. Zunächst werden HPMC, Geliermittel, Cogeliermittel und andere geeignete Additive auf geeignete Weise vermischt, um eine wäßrige Basislösung zu bilden. Formzapfen werden in die wäßrige Basislösung eingetaucht. Zu diesem Zeitpunkt ist die wäßrige Basislösung oder Eintauchlösung vorzugsweise auf eine Temperatur von 48 bis 55ºC, insbesondere 50 bis 52ºC, eingestellt. Außerdem dieses Bereichs tendiert die Eintauchlösung dazu, mehr oder weniger Veränderungen der Gelviskosität zu erleiden, und die Eintauchlösung kann dann während des Eintauchformens schlecht an den Formzapfen anhaften, was zu Schwierigkeiten bei der Bildung gleichförmiger Kapselhüllen führt.
Dann werden die Formzapfen aus der Eintauchlösung herausgezogen. Darauf folgende Schritte des Trocknens, Ablösens der Hüllen von den Formzapfen und Schneidens erge ben Hartkapselhüllen mit vorbestimmten Abmessungen. Diese Schritte können auf die gleiche Weise durchgeführt werden, wie sie für herkömmliche Gelatinehartkapseln eingesetzt werden. Üblicherweise dauert es 30 bis 60 Sekunden, bis die Basiseintauchlösung an der Formzapfenoberfläche geliert.
Gemäß dem ersten Aspekt der Erfindung wird HPMC in jedem beliebigen (einem oder mehreren) Schritt(en) im obengenannten Verfahren UV-Licht im Wellenlängenbereich von zumindest 200 nm ausgesetzt, wodurch Hartkapseln erhalten werden, die mit Licht bestrahltes HPMC als Basis enthalten.
Die resultierenden Hartkapseln enthalten im allgemeinen 92 bis 94 Gew.-% HPMC, 0,9 bis 1,2 Gew.-% des Geliermittels und 0,5 bis 0,6 Gew.-% des Cogeliermittels. Sie haben im allgemeinen einen Wassergehalt von 4 bis 6 Gew.-%.
Gemäß dem zweiten Aspekt wird die Hartkapsel aus einer Zusammensetzung gebildet, die ein wasserlösliches Cellulosederivat als hüllenbildende Basis, ein Geliermittel und ein Cageliermittel umfaßt, wobei das Geliermittel gereinigtes Carrageenan ist.
Das gemäß vorliegender Erfindung verwendete Carrageenan ist wie zuvor beschrieben und wird, vorzugsweise durch einfaches Waschen von Carrageenan mit einer wäßrigen Lösung eines Kaliumsalzes, gereinigt, um dadurch lösliche Salze, färbende Verunreinigungen und niedermolekulare Verunreinigungen aus dem Carrageenan zu entfernen. Die zum Waschen verwendete wäßrige Lösung eines Kaliumsalzes ist typischerweise eine wäßrige Kaliumchlorid- oder Kaliumphosphatlösung in einer Konzentration von 1 bis 15 Gew.-%, vorzugsweise 8 bis 12 Gew.-%. Es wäre schwierig, Carrageenanpulver gleichmäßig in einer Lösung mit einer Kaliumsalzkonzentration von weniger als 1% zu dispergieren, während bei einer Konzentration von mehr als 15% überschüssiges Kaliumchlorid nach der Reinigung auf dem Carrageenanpulver verbliebe, wodurch geeignete Gelierung von Carrageenan verhindert wird. Waschen mit einer Kaliumsalzlösung wird vorzugsweise dreimal oder öfter, insbesondere drei- bis fünfmal, durchgeführt, weil bei weniger als drei Wäschen manchmal ein leichter unangenehmer Geruch oder Bitterkeit zurückbleiben.
Die gemäß vorliegender Erfindung verwendeten wasserlöslichen Cellulosederivate sind vorzugsweise Celluloseether, in denen einige oder alle, der Hydroxylgruppen von Cellulose durch Alkylgruppen, insbesondere Niederalkylgruppen und/oder Hydroxyniederalkylgruppen, ersetzt sind. Beispiele sind Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Hydroxyethylmethylcellulose, wobei Hydroxypropylmethylcellulose vom Standpunkt der Hüllenbildungsfähigkeit und mechanischen Festigkeit bei niedrigem Wassergehalt am meisten bevorzugt wird.
Die bevorzugte Menge an wasserlöslichem Cellulosederivat, die Menge an gereinigtem Carrageenan, die Art und Menge des Cogeliermittels und das Hartkapsel-Herstellungsverfahren sind die gleichen wie im ersten Aspekt. Gemäß dem zweiten Aspekt können Hartkapseln ohne Belichtung hergestellt werden.
Gemäß dem dritten Aspekt ist das wasserlösliche Cellulosederivat mit Licht bestrahltes HPMC, wie gemäß dem ersten Aspekt definiert, und das Geliermittel ist gereinigtes Carrageenan, wie gemäß dem zweiten Aspekt definiert. Die bevorzugten Mengen der Bestandteile und das Hartkapsel-Herstellungsverfahren sind die gleichen wie im ersten Aspekt.
Auf diese Art hergestellte Hartkapseln können nicht nur auf pharmazeutischem Gebiet zum Einschließen von Arzneimitteln dienen, sondern auch auf dem Nahrungsmittelsektor und auf anderen Gebieten.
Die Hartkapseln gemäß dem ersten Aspekt weisen ein gutes äußeres Erscheinungsbild auf, weil mit Licht bestrahlte HPMC einen höheren Weißheitsgrad aufweist als herkömmliche HPMC. Da bei mit Licht bestrahlter HPMC die herkömmlicher HPMC innewohnenden Eigenschaften unverändert bestehen bleiben, weisen die Kapseln einer nie drigen Gleichgewichts-Wassergehalt auf, werden bei geringer Feuchtigkeit nicht spröde, sind frei von schädlichen Einflüssen von Wasser, einschließlich von Rißbildung nach dem Füllen mit Arzneimitteln, Zersetzung und Verfärbung von Arzneimitteln, und verfügen über akzeptable Löslichkeit und mechanische Festigkeit der Kapselhülle. Wenn gereinigtes Carrageenan als Geliermittel eingemischt wird, weisen die Hartkapseln ein ästhetisches äußeres Erscheinungsbild auf und sind im wesentlichen frei von unangenehmem Geruch und Geschmack und daher für die orale Verabreichung geeignet.

BEISPIELE

Beispiele für die vorliegende Erfindung werden nachstehend zur Veranschaulichung, nicht jedoch zur Einschränkung angeführt.

Beispiele 1 bis 3 & Vergleichsbeispiel 1

In 19,55 l reinem Wasser mit etwa 70ºC wurden 18,4 g Kaliumchlorid (Cogeliermittel- Konzentration 0,08 Gew.-%) gelöst. Unter Rühren wurden 39,1 g κ-Carrageenan (Geliermittel-Konzentration 0,17 Gew.-%) der Lösung zugegeben und darin gelöst. Unter Rühren wurden der Lösung 3,45 kg Hydroxypropylmethylcellulose (Konzentration des Cellulosederivats 15 Gew.-%) und in heißem Wasser dispergiert. Die Temperatur der Dispersion wurde auf 50ºC gesenkt, und Rühren wurde fortgesetzt, um die Hydroxypropylmethylcellulose in Wasser zu lösen. Die Lösung wurde 7 h lang stehengelassen und dann entgast. Auf diese Weise wurde eine Eintauchlösung oder wäßrige Basisläsung erhalten.
Eine bekannte Kapsel-Herstellungsvorrichtung, die auf einer Eintauchtechnik basiert, wurde mit der Eintauchlösung befüllt. Während die Eintauchlösung auf einer Temperatur von 50 bis 52ºC gehalten wurde, wurden weiße Hartkapseln Größe Nr. 1 auf herkömmliche Weise hergestellt.
Die weißen HPMC-Kapseln Größe Nr. 1 wurden unter den nachstehend genannten Bedingungen Licht von einer weißen Fluoreszenzlampe oder keimtötenden UV-Lampe ausgesetzt. Daraufhin wurde der Weißheitsgrad der Kapseln unter Verwendung Eines von Juki K. K. hergestellten Spektralkolorimeters gemessen. Die Erlebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.

Belichtungsbedingungen

Belichtungsatmosphäre Raumtemperatur
Abstand Lampe-Kapsel 14 cm
weiße Fluoreszenzlampe 18 W
keimtötende UV-Lampe 10 W Tabelle 1
Wie aus Tabelle 1 zu entnehmen, weisen mit Licht bestrahlte HPMC-Kapseln im Vergleich zu nicht-bestrahlten HPMC-Kapseln einen deutlich verbesserten Weißheitsgrad auf.

Beispiele 4-7 & Vergleichsbeispiele 2-3

Zwei im Handel erhältliche HPMC-Pulver wurden unter den gleichen Bedingungen wie in den Beispielen 2 und 3 Licht ausgesetzt und ihr Weißheitsgrad gemessen. Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2
* "Standard" ist ein im Handel erhältliches HPMC-Pulver herkömmlicher Art. das unter dem Markennamen TC-5F von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., erhältlich ist. "verbessert" ist ein im Handel erhältliches HPMC-Pulver des Typs mit verbessertem Weißheitsgrad, das unter dem Markennamen TC-5RW von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., erhältlich ist.
Wie aus Tabelle 2 zu entnehmen, weisen UV-bestrahlte HPMC-Pulver im Vergleich zu nicht-bestrahlten HPMC-Pulvern einen beträchtlich verbesserten Weißheitsgrad auf. Das weist darauf hin, daß die Belichtung von HPMC in Pulverform mit UV-Licht durchgeführt wird.

Messung

Die Löslichkeit, der Gleichgewichts-Wassergehalt und die mechanische Festigkeit der HPMC-Kapseln aus Beispiel 3 und Vergleichsbeispiel 1 wurden nach folgenden Verfahren gemessen. Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 gezeigt.

Löslichkeit

Gemäß der japanischen Pharmakopöe wurden die offiziellen Lösungs- und Auflösungstests durchgeführt. Beim offiziellen Lösungstest wurden 5 leere Kapseln verwendet. Berichtet wird die Zeit, die zum Herauslösen der Kapsel benötigt wurde. Beim offiziellen Auflösungstest wurden 6 mit Mais gefüllte Kapseln verwendet. Berichtet werden die Zeit, die bis zum Öffnen der Kapsel benötigt wurde (Öffnung) und die Zeit, die benötigt wurde, bis der gesamte Inhalt aus der Kapsel herausgeflossen war (Ausfluß).

Gleichgewichts-Wassergehalt

Kapseln wurde 14 Tage bei einer relativen Feuchtigkeit von 43% und 57% in einem Exsikkator stehengelassen, in den Behälter mit einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung und einer gesättigten Natriumbromidlösung gestellt wurden. Die Kapseln wurden herausgenommen und durch einen Trocknungsverlust-Test: (105ºC, 2 h) auf den Wassergehalt untersucht.

Mechanische Festigkeit

Die Schlagzähigkeit wurde durch einen Freifall-Flugpfeiltest ermittelt, bei dem eine leere Kapsel auf eine Plattform gelegt und ein Flugpfeil mit 50 g aus einer Höhe von 10 cm darauf fallen gelassen wurde. Die Ergebnisse sind als Anzahl zerbrochener Proben pro 50 Testproben angegeben. Tabelle 3
Wie aus Tabelle 3 hervorgeht, weisen mit UV-Licht bestrahlte HPMC-Kapseln gemäß vorliegender Erfindung gute Qualität auf und verfügen über Eigenschaften, die jenen nicht-bestrahlter HPMC-Kapseln entsprechen, einschließlich eines niedrigen Gleichgewichts-Wassergehalts und zufriedenstellender Löslichkeit und mechanischer Festigkeit.

Beispiel 8-12

Im Handel erhältliches Carrageenan (hergestellt von San sho K. K.) wurde durch mehrmaliges Waschen mit einer 10%-igen wäßrigen Kaliumchloridlösung (in Tabelle 4 gezeigt) gefolgt von Filtration gereinigt. Hartkapseln wurden nach dem gleichen Verfahren wie in den Beispielen 1 bis 3 hergestellt, mit der Ausnahme, daß das gereinigte Carrageenan verwendet wurde. Die Kapseln wurden durch eine organoleptische Prüfung auf Geruch und Geschmack untersucht. Die Ergebnisse werden in Tabelle 4 gezeigt. Tabelle 4
Wie aus Tabelle 4 hervorgeht, weisen HPMC-Kapseln, in die gereinigtes Carrageenan eingemischt ist, gute Qualität auf und sind im wesentlichen frei vom unangenehmen Geruch und Geschmack, der Carrageenan normalerweise eigen ist.

Beispiel 13

Weiße Hartkapseln Größe Nr. 1 wurden nach dem gleichen Verfahren wie in den Beispielen 1 bis 3 hergestellt, mit der Ausnahme, daß das gereinigte Carrageenan aus Beispiel 10 verwendet wurde, und dann UV-Bestrahlung unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 3 ausgesetzt.
Die resultierenden Kapseln wiesen einen sehr hohen Weißheitsgracl auf und waren frei von unangenehmem Geruch und Bitterkeit.

Claims

1. Hartkapsel, die aus einer Kapselzusammensetzung gebildet ist, die wasserlösliches Cellulosederivat als Basisbestandteil, vermischt mit einem Geliermittel und einem Cogeliermutel umfaßt, dadurch gekennzeichnet, daß das Gellulosederivat Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) ist, die einer Behandlung mit UV-Licht mit einer Wellenlänge von zumindest 200 nm unterzogen wurde.

2. Kapsel nach Anspruch 1, worin das UV-Licht eine Wellenlänge von 253,7 nm aufweist.

3. Kapsel nach Anspruch 1 oder 2, worin die HPMC zur Behandlung 1 bis 20 h lang in einem Abstand von 1 bis 20 cm von der UV-Lichtquelle entfernt angeordnet ist.

4. Kapsel nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin das Geliermittel aus Carrageenan, Tamarinden-Samen, Polysacchariden, Pektin, Curdlan, Gelatine, Phaselelan und Agar ausgewählt ist.

5. Kapsel nach Anspruch 4, worin das Geliermittel gereinigtes Carrageenan ist.

6. Kapsel nach Anspruch 5, worin das Carrageenan durch Behandlung mit einer wäßrigen Kaliumsalzlösung gereinigt wurde.

7. Kapsel nach einem der Ansprüche 4 bis 6, worin das Geliermittel κ-Carrageenan ist und das Cogeliermittel aus wasserlöslichen ionischen Kalium-, Ammonium- und Calciumverbindungen ausgewählt ist, oder worin das Geliermittel τ-Carrageenan ist und das Cogeliermittel aus wasserlöslichen ionischen Calciumverbindungen ausgewählt ist.

8. Kapsel nach einem der vorangegangenen Ansprüche, die 92 bis 94 Gew.-% HPMC, 0,9 bis 1, 2% Geliermittel, 0,5 bis 0,6% Cogeliermittel und 4 bis 6 Gew.-% Wasser enthält.

9. Verfahren zur Herstellung von Hartkapseln nach einem der Ansprüche 1 bis 8, umfassend das Vermischen von HPMC, Geliermittel und Cogeliermittel, um eine wäßrige Basislösung zu bilden, das Eintauchen von Formzapfen in die wäßrige Basislösung, Herausziehen derselben; das Trocknen, Loslösen und Schneiden der gebildeten Kapselhüllen,

sowie umfassend das Unterziehen der HPMC der Behandlung mit UV-Licht in einem oder mehreren Verfahrensschritten.

10. Verfahren nach Anspruch 9, bei dem die HPMC vor dem Formen der Kapseln der UV-Behandlung unterzogen wird.