DE3915575C2 - Ranitidinhydrochlorid-Tablette - Google Patents
Ranitidinhydrochlorid-TabletteInfo
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Description
Die Erfindung betrifft eine verbesserte beschichtete Ranitidin
hydrochlorid-(HCl)-Tablette. Die Erfin
dung betrifft insbesondere die Einarbeitung eines bestimmten
Weichmachers in eine Filmbeschichtungsmasse, wodurch die
Stabilität der Ranitidin-HCl-Tablette erhöht wird und auch
verhindert wird, daß der Filmüberzug anschließend unterschei
dende Gravierungen und Erhebungen, die in der Tablette und
auf ihrer Oberfläche vorhanden sein können, undeutlich macht
bzw. verwischt.
Ranitidin, das chemisch als N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-
2-furanyl]-methyl]-thio]-ethyl]-N′-methyl-2-nitro-1,1-ethen
diamin (vgl. US-PS 4 128 658) identifiziert wird, ist ein
bekannter Antagonist für Histamin-H₂-Rezeptoren. Dieser Wirk
stoff wird in weitem Ausmaß zur Behandlung von Duodenal-Ge
schwüren, insbesondere als Hydrochloridsalz und in der Form
von Tabletten, verwendet.
Die Filmbeschichtung von Arzneimittel-Tabletten ist ein Ver
fahren, das in der pharmazeutischen Industrie in großem Um
fang durchgeführt wird. Typischerweise geht man dabei so vor,
daß man eine Lösung oder Suspension eines üblicherweise zur
Filmbeschichtung verwendeten polymeren Materials auf Tablet
ten aufsprüht, die in einem Warmluftstrom aufgewirbelt sind.
Beim Verdampfen des Lösungsmittels wird der Polymerfilm-Über
zug gleichförmig auf der Oberfläche der Tabletten abgeschie
den. Die Filmbeschichtung kann entweder in wäßrigen oder
organischen Lösungsmittelsystemen durchgeführt werden, doch
werden oftmals wäßrige Systeme aufgrund von Sicherheitser
wägungen und Umweltproblemen, die mit vielen organischen
Lösungsmitteln einhergehen, bevorzugt. Die Filmbeschichtung
von Ranitidin-HCl-Tabletten wird dazu verwendet, um den bitte
ren Geschmack des Wirkstoffs zu maskieren, einen Schutz vor
zerstörenden Umweltelementen zu erhalten und aus ästhetischen
Gründen. Es ist bekannt, daß Ranitidin-HCl beim Altern einem
Abbau unterworfen ist und daß ein solcher Abbau durch Hitze,
Feuchtigkeit und Licht beschleunigt wird, wie es beispiels
weise in Physicians′ Desk Reference, 41. Ausgabe, S. 993
(1987), beschrieben wird. Dazu kommt noch, daß der Wirkstoff
nicht nur in Wasser extrem gut löslich ist (mehr als 900 mg/ml
bei 25°C), sondern auch in vielen üblicherweise verwendeten
organischen Lösungsmitteln löslich ist. Diese hohe Löslich
keit und die Neigung zum Abbau in Gegenwart von Hitze, Feuch
tigkeit und Licht macht es daher schwierig, die pharmazeuti
sche Integrität von mit Polymerfilmen beschichteten Ranitidin-
HCl-Tabletten aufrechtzuerhalten.
Auf dem Gebiet der Filmbeschichtung von Tabletten werden
häufig herkömmliche Weichmacher zu der Polymerlösung oder
Suspension gegeben, um die Flexibilität des Filmüberzugs zu
verbessern und auf diese Weise das Zufüllen oder Zudecken von
gravierten (in die Oberfläche der Tablette eingeschnittenen)
oder erhabenen (sich über die Oberfläche erhebenden) Zeichen
und Designs auf der Tablettenoberfläche zu minimalisieren.
Um die durch natürliche Wärme, Feuchtigkeit oder durch Licht
faktoren der Umwelt hervorgerufene Zersetzung von Ranitidin-
HCl signifikant zu verzögern und um mit Erfolg seinen Ge
schmack zu maskieren, muß der Filmüberzug eine minimale
Dicke überschreiten. Ohne einen Weichmacher dann diese Dicke
für eine Ranitidin-HCl enthaltende Tablette nicht ohne erheb
lichen Verlust der Definition der Zeichen und Designs in oder
auf den Tabletten erzielt werden. Die Konservierung von sol
chen eingravierten oder erhabenen Zeichen und Designs ist
nicht nur für das allgemeine Aussehen und für Handelszwecke
von Wichtigkeit, sondern - was noch wichtiger ist - behörd
lichen Erfordernissen bezüglich der Identifizierung von Arz
neimittelprodukten zu genügen.
Viele Weichmacher, die üblicherweise für Polymerfilm-Überzüge
von pharmazeutischen Produkten verwendet werden, wie zum
Beispiel Polyethylenglykol, Propylenglykol, Dibutylsebacat,
Mineralöl, Sesamöl und Diethylphthalat, sind zur Verwendung
mit Ranitidin-HCl-Tabletten nicht annehmbar. Solche üblicher
weise verwendeten Weichmacher neigen nämlich entweder dazu,
mit dem Ranitidin-HCl zu reagieren oder den Abbau bzw. die
Zersetzung an den Oberflächen der Tabletten zu fördern, was
in einer ausgeprägten Verfärbung resultiert, die die Tablet
ten unverkäuflich macht. Schließlich sind auch einige herkömm
liche Filmbeschichtungs-Polymere gleichfalls mit Ranitidin-
HCl unverträglich und beschleunigen somit dessen Zersetzung.
In Chem. Abstr. 107: 28459h wird die spektrophotometrische
Bestimmung von Ranitidinhydrochlorid in filmbeschichteten
Tabletten, deren Herstellung nicht erwähnt wird, beschrie
ben.
In der US-PS 4 302 440 wird eine Übersicht über die Filmbe
schichtung von Tabletten gegeben. Darin werden ein Verfahren
und Formulierungen für Filmbeschichtungen von Aspirin unter
Verwendung eines wäßrigen Mediums von Hydroxypropylmethylcel
lulose (HPMC) gegeben. Diese Patentschrift lehrt insbesondere
einen HPMC-Filmüberzug für Aspirin, der als Weichmacher der
Wahl Triacetin enthält. Dagegen werden in dieser Druckschrift
keine HPMC-Filmüberzüge gelehrt, die für Ranitidin-HCl-Tablet
ten geeignet wären. Die mit Ranitidin-HCl verbundenen inhären
ten Probleme, die beispielsweise auf seine hohe Löslichkeit
in vielen üblicherweise verwendeten Weichmachern zurückzu
führen sind, sind vollständig von denjenigen, die für Aspirin
beschrieben werden, verschieden.
Es wurde nun gefunden, daß die Verfärbung von mit HPMC-Film
beschichteten Ranitidin-HCl-Tabletten dadurch minimalisiert
werden kann, daß man in den Film Triacetin (das auch als
Triacetylglycerin, Glyceryltriacetat und 1,2,3-Propantriol
triacetat bekannt ist) einarbeitet. Überraschenderweise zeigt
eine Ranitidin-HCl-Tablette, die mit einem Triacetin enthal
tenden HPMC-Filmüberzug beschichtet ist, eine signifikante
Verbesserung hinsichtlich des Schutzes gegen eine Wirkstoff
wanderung in den Film im Vergleich zu einer ähnlichen Tablet
te, die mit ähnlichen, jedoch nicht weichgemachten, HPMC-Fil
men beschichtet ist,und gegenüber solchen Tabletten, die
mit HPMC-Filmüberzügen, die andere üblicherweise verwendete
Weichmacher enthalten, beschichtet sind.
Gegenstand der Erfindung ist eine Ranitidinhydrochlorid-
Tablette, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie mit einem
Polymerfilm beschichtet ist, der Hydroxypropylmethylcellu
lose (HPHC) und 10 bis 25 Gew.-% Triacetin, bezogen auf das
Gewicht des HPMC, enthält.
Die Erfindung ermöglicht es, daß mit Gravierungen oder Erhe
bungen versehene Tablettenkerne aus Ranitidin-HCl zu einer
annehmbaren Dicke beschichtet werden, um gegenüber schäd
lichen Umwelteinflüssen geschützt zu werden und damit der
Geschmack des Ranitidins maskiert wird, während die Eingravie
rungen oder Erhebungen beibehalten werden. Weiterhin ist
der erfindungsgemäß vorgesehene Triacetin enthaltende Film-
Überzug gegenüber dem Wirkstoff, d. h. Ranitidin-HCl, im wesent
lichen nicht reaktiv. Der erfindungsgemäß vorgesehene weich
gemachte Filmüberzug minimalisiert die Wanderung von Raniti
din-HCl in den Überzug und die darauffolgende Verfärbung der
Tablette. Die den Polymerfilm-Überzügen innewohnenden Vortei
le, beispielsweise die Verbesserung des Aussehens der Tablet
ten und die Erleichterung des Hinunterschluckens der Tablet
ten, werden in keiner Weise durch die Erfindung vermindert.
Das Auflösungsprofil und daher die Bioverfügbarkeit der
Ranitidin-HCl-Tabletten, die den erfindungsgemäß vorgesehenen
Triacetin enthaltenden HPMC-Überzug tragen, bleiben im
wesentlichen unverändert, und das Auflösungsprofil ist in
dieser Hinsicht ähnlichen, mit HPMC filmbeschichteten Tablet
ten ohne Weichmacher vergleichbar.
Der erfindungsgemäß verwendete Weichmacher, d. h. Triacetin,
hat die folgenden charakteristischen Eigenschaften:
- 1. Er hat einen hohen Verträglichkeitsgrad mit dem HPMC-Überzugs-Polymeren;
- 2. er vermindert signifikant die Glasübergangstempera tur des Polymeren, wodurch die Filmflexibilität und die Definition der Vertiefungen oder Erhebungen der Tablette verbessert werden;
- 3. er ist ein schlechtes Lösungsmittel für Ranitidin- HCl (d. h. die Löslichkeit ist weniger als 0,05 mg/ml), wo durch eine Auflösung des Wirkstoffes und eine nachfolgende Wanderung in den Filmüberzug während des Beschichtungsprozes ses und danach minimalisiert wird. Weiterhin wird hierdurch auch der Konzentrationsgradient für die Wirkstoffdiffusion während des Alterns minimalisiert;
- 4. er hat einen relativ hohen Siedepunkt (d. h. einen niedrigen Dampfdruck), wodurch die permanente Anwesenheit des Weichmachers nach Anwendung von Wärme während des Beschich tungsvorgangs gewährleistet wird;
- 5. er ist im wesentlichen gegenüber Ranitidin-HCl nicht reaktiv.
Eine wesentliche Ausführungsform der vorliegenden Erfindung
ist ein mit Vertiefungen oder Erhebungen versehener Raniti
din-HCl-Tablettenkern, der gleichförmig mit etwa 2,0 bis 4,5
Gew.-Teilen Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) pro 100 Gew.-
Teile Ranitidin-HCl-Tablettenkern, etwa 10 bis 25% Gew./Gew.
(vorzugsweise 10 bis 15% Gew./Gew.) Triacetin als Weich
macher, bezogen auf das Trockengewicht des HPMC, und gegebe
nenfalls etwa 5 bis 65% Gew./Gew. (vorzugsweise 25 bis 50%
Gew./Gew.) eines Färbemittels oder Deckmittels oder -mitteln,
bezogen auf das Trockengewicht des HPMC, beschichtet ist.
Herkömmliche Tablettierungsbestandteile, wie beispielsweise
Aromatisierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Antioxidan
tien, Konservierungsmittel und dergleichen, können nach der
Standard-Tablettierungspraxis zugesetzt werden. Weiterhin
sollte vorzugsweise die Gesamtfilm-Beschichtungsfeststoffauf
bringung auf dem Ranitidin-HCl-Tablettenkern zwischen 3,0
und 4,0 Gew.-Teilen Filmüberzugsfeststoffe pro 100 Gew.-Teile
der Ranitidin-Tablette liegen.
Das bevorzugte HPMC, das in der erfindungsgemäß vorgesehenen
Beschichtungsmasse verwendet wird, erzeugt eine Viskosität
von zwischen 4,0 und 7,2 Milli-Pascal-Sekunden (mPa·s), ge
messen als 2 gew.-%ige wäßrige Lösung bei 20°C. Andere HPMC-Sor
ten, die Viskositäten von nur 2,4 und so hoch wie 18,0 mPa·s
bei gleicher Messung ergeben, können zufriedenstellend ange
wendet werden. Die am meisten bevorzugte HPMC-Zusammensetzung
ist Hydroxypropylmethylcellulose 2910, d. h. ein Propylen
glykolether von Methylcellulose, der nicht weniger als 7,0% und
nicht mehr als 12,0% Hydroxypropoxy und nicht weniger als
28,0% und nicht mehr als 30,0% Methoxy, berechnet auf Trocken
basis, enthält. Annehmbare Beschichtungslösungen liegen im
Bereich von 1 bis 20 Gew.-% HPMC in einem Lösungsmittel
system, wobei der bevorzugte Bereich zwischen 5 und 10 Gew.-%
liegt.
Die Gesamtfilm-Beschichtungsfeststoffe werden auf den Tablet
tenkern im Bereich zwischen 2,1 und 5 Gew.-Teilen Trocken
film-Überzug pro 100 Gew.-Teile Ranitidin-HCl-Tablettenkern
aufgebracht, wobei der bevorzugte Bereich zwischen 3,0 und
4,0 Gew.-Teilen Trockenfilm-Überzug pro 100 Gew.-Teile Rani
tidin-HCl-Tablettenkern beträgt.
Eine Vielzahl von Färbemitteln oder Deckmitteln mit Einschluß
von wasserlöslichen Farbstoffen, Aluminiumlacken von wasser
löslichen Farbstoffen und anorganischen Pigmenten, wie Titan
dioxid und Eisenoxid, kann in der Beschichtungslösung verwen
det werden. Der empfohlene Anwendungsbereich für geeignete
Färbemittel oder Deckmittel ist 5 bis 65% Gew./Gew., bezogen
auf das Trockengewicht der Hydroxypropylmethylcellulose,
wobei der bevorzugte Bereich zwischen 25 und 50% Gew./Gew.
liegt.
Das bevorzugte Lösungsmittel für die Filmbeschichtungs-Kom
ponenten ist gereinigtes Wasser, jedoch können auch verschie
dene Klassen von organischen Lösungsmitteln, die üblicher
weise auf diesem Gebiet verwendet werden, wie zum Beispiel
Alkohole, Ketone, Ether und chlorierte Kohlenwasserstoffe,
wie Ethanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid und
dergleichen, verwendet werden.
Der HPMC-Filmüberzug kann in geeigneter Weise durch herkömm
liche Methoden für die Filmbeschichtung von Arzneimittel-
Tabletten aufgebracht werden. Im allgemeinen wird die HPMC
in gereinigtem Wasser oder einem anderen geeigneten Lösungs
mittel bis zur Auflösung dispergiert, wonach die gewünschte
Menge von Triacetin zugesetzt und darin dispergiert wird.
Das Färbemittel oder das Deckmittel kann sodann zugegeben wer
den und innig in die Dispersion eingemischt werden. Zusätz
liche Komponenten, wie Aromatisierungsmittel, Stabilisatoren,
Antioxidantien und Konservierungsmittel, können gleichfalls
zu der Beschichtungs-Dispersion zugesetzt werden. Die Beschich
tungs-Dispersion wird auf die Ranitidin-HCl-Tablettenkerne
nach Standard-Beschichtungsmethoden für Arzneimittel-Tablet
ten aufgebracht. Geeignete Methoden für die Aufbringung der
Beschichtungs-Dispersion schließen beispielsweise die Ver
wendung von Luftzerstäubern und perforierten Beschichtungs
pfannen ein.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.
Untersuchungen über gegossene Filme wurden durchgeführt, wo
bei eine typische wäßrige Filmbeschichtungsmasse verwendet
wurde, die pro 1 g HPMC Trockengewichtsbasis 0,2 g Weichmacher
und 0,5 g Opaspray-Färbemittelfeststoffe (Colorcon, Inc.,
West Point, PA, USA) enthielten. Gegossene Filme wurden her
gestellt, indem 1,5 g einer Lösung mit einem Feststoffgehalt
von 15% auf eine gleichförmige Platte mit einem Durchmesser
von 42 mm aufgegeben wurden und indem bei Umgebungstempera
tur mindestens 24 Stunden lang getrocknet wurde. Ranitidin-
HCl (1,5 g) mit einer Teilchengröße von 50 bis 200 µm wurde
sodann gleichförmig auf dem getrockneten Filmüberzug ausge
breitet, und das Ganze wurde bei 60°C (78,9% relativer Feuch
tigkeit - Rf) ungefähr 2 Wochen lang gelagert. Die Rf wurde
unter Verwendung eines Exsikkatorgefäßes und einer gesättigten
KBr-Lösung, die bei 60°C in einem Trockenofen aufbewahrt
wurden, kontrolliert. Nach dieser Verfahrensweise wurden
Filme hergestellt, die Triacetin, Triethylcitrat, Polyethylen
glykol-(PEG)-400 und Propylenglykol als Weichmacher enthiel
ten. Nach 2 Wochen wurden die gegossenen Filme entfernt
und visuell auf Verfärbungen untersucht. Die Ergebnisse die
ser Untersuchung sind in Tabelle 1 zusammengestellt.
Vier Ansätze von Ranitidin-HCl-Tablettenkernen wurden nach
der im Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise beschichtet.
Die Beschichtungsmasse jedes Ansatzes enthielt Opaspray Pink
M-1-1457 als Färbemittel. Die Triacetinmenge wurde von 0 bis
15% (in Teilmengen von 5%) variiert. Alle Tablettenkerne
wurden mit 2,5 Gew.-Teilen Gesamtfilmfeststoffen pro 100
Gew.-Teile Ranitidin-Tablettenkerne beschichtet. Die Tablet
ten wurden 1 Monat lang in Fläschchen aus Polyethylen hoher
Dichte bei 60°C/78,9% Rf gelagert und sodann visuell auf
Veränderungen des Aussehens untersucht, wobei je dunkler
das Aussehen war, desto größer die Zersetzung bzw. der Abbau
war. Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind in Tabelle 2
zusammengestellt.
Triacetingehalt | |
Aussehena) | |
0% | |
4 | |
5% | 3 |
10% | 2 |
15% | 1 |
a) 1 = geringste Verfärbung
4 = größte Verfärbung.
4 = größte Verfärbung.
Hydroxypropylmethylcellulose (6 mPa·s; 24,24 g) wurde in un
gefähr 150,00 g heißes gereinigtes Wasser eingerührt. Kaltes
gereinigtes Wasser (124,43 g) wurde unter Rühren zugesetzt,
um das Polymere aufzulösen. Nach vollständiger Auflösung der
Hydroxypropylmethylcellulose wurde die Lösung auf Umgebungs
bedingungen abkühlen gelassen. Triacetin (3,65 g) wurde zu
der Polymer-Lösung gegeben und darin dispergiert. Eine Fär
bemittel-Suspension (31,01 g) (Opaspray White M-1-7120, her
gestellt von Colorcon Inc., West Point, PA, USA), die 39,1
Gew.-% Feststoffe enthielt, wurde zu der HPMC/Triacetin-Lö
sung zugegeben und darin dispergiert. Die resultierende Über
zugslösung hatte die folgende Zusammensetzung:
Bestandteile | |
% Gew./Gew. | |
Hydroxypropylmethylcellulose 6 mPa·s | |
7,3 | |
Triacetin | 1,1 |
Färbemittel-Suspension | 9,3 |
gereinigtes Wasser | 82,3 |
100,0 |
Unbeschichtete Ranitidin-HCl-Tablettenkerne mit Erhebungen
(erhabenen Zeichen), die das Äquivalent von 150 mg freier Base
enthielten, wurden dadurch hergestellt, daß der Wirkstoff
mit einem pharmazeutisch geeigneten Bindemittel und Schmier
mittel vermischt wurde und daß das Gemisch in ähnlicher Weise
wie in der US-PS 4 128 658 beschrieben zu Tablettenkernen
mit einem Gewicht von jeweils 300 mg verpreßt wurde. 1 kg
der unbeschichteten Tablettenkerne wurde in eine perforierte
Beschichtungspfanne (HCT 30 HI COATER, hergestellt von Vector
Corp., Marion, IA, USA) gegeben. Die Beschichtungslösung wur
de unter Verwendung einer Luftzerstäubungsdüse aufgebracht.
12 mg Filmbeschichtungsfeststoffe wurden pro Tablette aufge
bracht. Die erhabenen Zeichen waren im wesentlichen genau so
ausgeprägt und leicht ablesbar wie diejenigen auf dem unbe
schichteten Tablettenkern. Es wurde festgestellt, daß nach
verlängerten Lagerungszeiten bei Normalbedingungen die Tablet
ten von einer Verfärbung im wesentlichen frei waren.
Hydroxypropylmethylcellulose (27,6 g; 6 mPa·s) wurde in eine
Kombination von 136,9 g Isopropylalkohol und 319,9 g Dichlor
methan bis zur Auflösung eingerührt. Triacetin (4,1 g) wurde
zu der Polymer-Lösung gegeben und darin dispergiert. Eine
Färbemittel-Suspension (Opaspray Apricot K-1-1173) (22,5 g),
enthaltend 37% Gew./Gew. Feststoffe, wurde sodann zugefügt
und in der Lösung dispergiert. Die resultierende Überzugs
lösung hatte die folgende Zusammensetzung:
Bestandteile | |
% Gew./Gew. | |
Hydroxypropylmethylcellulose | |
5,4 | |
Triacetin | 0,8 |
Färbemittel-Suspension | 4,4 |
Isopropylalkohol | 26,8 |
Dichlormethan | 62,6 |
100,0 |
Ranitidin-HCl-Tablettenkerne mit 300 mg, die mit Vertiefun
gen (in die Oberfläche zu 0,254 mm eingeschnittenen Zeichen)
versehen waren und die das Äquivalent von 150 mg freier Base
enthielten, wurden nach dem Verfahren des Beispiels 2 herge
stellt. 1 kg unbeschichtete Tabletten wurden in eine perforier
te Beschichtungspfanne (HCT 30 HI COATER) gegeben. Die Be
schichtungslösung wurde unter Anwendung einer Luftzerstäubungs
düse aufgebracht. 12 mg Filmbeschichtungsfeststoffe wurden
pro Tablette aufgebracht. Die Vertiefungen waren im wesent
lichen von einer Randerosion und einem Einfüllen frei. Es
wurde festgestellt, daß die beschichteten Tabletten nach ver
längerter Zeit einer normalen Lagerung im wesentlichen von
Verfärbungen frei waren.
Claims (3)
1. Ranitidinhydrochlorid-Tablette, dadurch gekenn
zeichnet, daß sie mit einem Polymerfilm beschichtet
ist, der Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) und 10 bis 25
Gew.-% Triacetin, bezogen auf das Gewicht des HPMC, enthält.
2. Tablette nach Anspruch 1, dadurch gekenn
zeichnet, daß der Anteil des Polymerfilmüberzugs 2,1
bis 5,0 Gewichtsteile pro 100 Gewichtsteile des Tabletten
kerns ausmacht.
3. Tablette nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß der Polymerfilm-Überzug
auch ein oder mehrere Färbemittel oder Deckmittel enthält,
wobei die Menge des Färbemittels oder des Deckmittels in dem
Polymerfilm-Überzug 5 bis 65 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht
des HPMC, beträgt.
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