DE69321785T2 - Neues Verfahren zur Herstellung von 20-keto 21(S)-hydroxy-Steroiden und Zwischenprodukten davon - Google Patents

Neues Verfahren zur Herstellung von 20-keto 21(S)-hydroxy-Steroiden und Zwischenprodukten davon

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    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 20-Keto-21(S)-hydroxy-Steroid-Verbindungen und dessen Zwischenprodukten.
  • Die vorliegende Erfindung hat somit ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
  • zum Gegenstand, in der
  • - R&sub1; einen Rest Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
  • - R&sub2; einen Rest Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
  • - R&sub3; einen Rest Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel (II)
  • in der R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; wie vorstehend definiert sind, in Form einer Mischung der Isomeren in Position 21 mit einer Esterase oder einer Lipase behandelt, um eine Mischung der Verbindung der Formel (III)
  • und der Verbindung der Formel (II&sub1;)
  • zu erhalten, die man mit einem Reaktanden der Formel (A)
  • Hal-SO&sub2;-R (A)
  • behandelt, in der Hal ein Halogenatom darstellt und R einen Rest Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Rest Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, oder einen Rest -CX&sub3; bedeutet, worin X ein Atom von Fluor, Chlor oder Brom ist, um eine Mischung der Verbindung der Formel (IV)
  • und der obigen Verbindung der Formel (II&sub1;) zu erhalten, die man entweder der Einwirkung eines Alkaliacetates unterzieht, um die wie oben definierte Verbindung der Formel (II&sub1;) zu erhalten, die man dann einer Solvolyse im basischen Medium unterzieht, oder die man der Einwirkung eines basischen und nucleophilen hydroxylierenden Mittels unterwirft, um die erwartete Verbindung der Formel (I) zu erhalten.
  • R&sub1; kann einen Rest Methyl, Ethyl oder Propyl darstellen, wobei Methyl bevorzugt ist.
  • R&sub2; kann insbesondere einen Rest Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, n-Hexyl, 2-Methylpentyl, 2,3-Dimethylbutyl, n-Octyl oder 2,2-Dimethylhexyl darstellen.
  • R&sub3; kann insbesondere einen Rest Methyl, Ethyl oder n-Propyl darstellen.
  • Das Mittel zur diastereoselektiven Hydrolyse der Mischung der Ester der Formel (II) ist eine Esterase oder eine Lipase, beispielsweise eine solche, die unter den Bezeichnungen Porcin Pancreatic, PS "Amano", A&sub1; "Enzymatix", Liposym 10000 L, N "Amano", F&sub8; "Enzymatix", F&sub3; "Enzymatix", B&sub1; "Enzymatix" bekannt ist, oder die Lipase Pseudomonas fluorescens, wobei die unter dem Namen PS "Amano" bekannte Lipase bevorzugt ist. Die Bezeichnungen "Amano" und "Enzymatix" sind eingetragene Handelsmarken. Man arbeitet bei einem neutralen oder vorzugsweise schwach sauren pH- Wert in der Größenordnung von 5, erhalten durch Verwendung eines geeigneten wäßrigen Puffers und gegebenenfalls dem Zusatz einer Base. Man arbeitet bei Umgebungstemperatur oder vorzugsweise bei einer leicht erhöhten Temperatur in der Größenordnung von 40ºC. Man kann auch in Anwesenheit eines Co-Lösungsmittels arbeiten, das ein Alkan wie Hexan oder vorzugsweise ein niederes Alkanol wie n-Butanol, Propanol oder Isopropanol sein kann.
  • Der Reaktand der Formel (A) ist vorzugsweise ein Chlorid oder ein Bromid von Methansulfonyl, Ethansulfonyl, Phenylsulfonyl, p-Toluolsulfonyl und Trifluormethyl-sulfonyl und man arbeitet in Anwesenheit eines basischen Mittels, das vorzugsweise ein Amin ist wie Triethylamin, Pyridin, Dimethylaminopyridin, oder einer Mineralbase wie einem Alkalihydroxid oder Alkalicarbonat sowie in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem halogenierten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform oder Dichlorethan, oder einem aromatischen oder gesättigten Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder Cyclohexan.
  • Die Inversion des Sulfonates der Formel (IV) in einer Mischung mit der Verbindung der Formel (II&sub1;) kann intermediär über eine nucleophile Substitution vom Typ SN&sub2; realisiert werden, unter Verwendung eines Alkaliacetates, ganz besonders Natriumacetat oder Kaliumacetat. Man arbeitet mittels Erhitzen in einem polaren aprotischen organischen Lösungsmittel wie Bis-(2-methoxyethyl)- ether, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid oder Dimethylpyrrolidon.
  • Die abschließende Solvolyse ist vorzugsweise eine Alkoholyse, durchgeführt in Anwesenheit von Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid. Der verwendete Alkohol ist ein niederer Alkohol und vorzugsweise Methanol oder Ethanol.
  • Die Solvolyse kann auch eine Hydrolyse sein, beispielsweise unter Verwendung der oben erwähnten Basen.
  • Die Inversion des Sulfonates kann ebenfalls durch Einwirkung eines basischen und nucleophilen hydroxylierenden Mittels realisiert werden, das beispielsweise ein Alkalihydroxid oder Erdalkalihydroxid sein kann, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid oder Bariumhydroxid. Man arbeitet in einem Lösungsmittel wie den Mischungen von Tetrahydrofuran, Bis-(2-methoxyethyl)- ether, Triethylenglycol-dimethylether, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Dimethylacetamid mit Wasser.
  • Die Erfindung hat ganz besonders ein wie vorstehend beschriebenes Verfahren zum Gegenstand, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (II) verwendet, in der R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; einen Rest Methyl darstellen.
  • Die Erfindung hat schließlich als neue industrielle Verbindungen die wie vorstehend definierten Mischungen der Verbindungen der Formeln (II&sub1;) und (III) und der Verbindungen der Formeln (II&sub1;) und (IV) zum Gegenstand.
  • Die Verbindungen der Formel (I) besitzen eine progestomimetische und anti-oestrogene Wirkung und sind in dem europäischen Patent No. 7823 beschrieben.
  • Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) sind in dem gleichen Patent beschrieben.
  • Die weiter oben beschriebenen verschiedenen Enzyme sind Handelsprodukte und beispielsweise bei den Firmen Amano Pharmaceutical Co. Ltd., Enzymatix Ltd., Sigma Chimie SARL oder Novo Nordisk Bio Industrie verfügbar.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung ohne sie jedoch einzuschränken.
  • BEISPIEL 1. 17α-Methyl-17β-(2S-hydroxy-1-oxo-propyl)-estra-4,9- dien-3-an
  • Stufe A: Mischung von 17α-Methyl-17β-(2R-hydroxy-1-oxo-propyl)- estra-4,9-dien-3-on und 17α-Methyl-17β-(2S-acetoxy-1-oxo-propyl)- estra-4,9-dien-3-on
  • Man mischt 5 g 17α-Methyl-17β-(2R,S-acetoxy-1-oxo-propyl)- estra-4,9-dien-3-on, 5 g Lipase PS "Amano", 7 cm³ n-Butanol und 18 cm³ Puffer pH = 5. Dann hält man die Temperatur bei 37ºC und den pH-Wert durch Zugabe von 1 N Natriumhydroxid bei 5. Nach 144 Stunden gibt man wieder 3,75 cm³ Puffer pH 5, 1,25 cm³ n-Butanol und 1,25 g Lipase PS "Amano" hinzu. Nach 168 Stunden extrahiert man mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 4,63 g der erwarteten Mischung, die etwa 50% von jedem der Bestandteile enthält.
  • NMR-Spektrum CDCl&sub3; (300 MHz)
  • - Mischung 50/50 der zwei Bestandteile
  • 1) 0,81 (s): 18-CH&sub3;; 1,16 (s): 17-CH&sub3;; 1,33 (d) &sub3;-CH; 3,71 (d): OH-; 4,56 (Quintuplett): -C -OH; 5,68 (s): H&sub4;. 2) 0,82 (s): 18-CH&sub3;; 1,21 (s): 17-CH&sub3;; 1,38 (d): C &sub3;-CH-; 2,11 (s): O-Ac; 5,42 (q): CH&sub3;-C -; 5,68 (s): H&sub4;.
  • Die jeweiligen Anteile der zwei Bestandteile der Mischung wurden ebenfalls mittels HPLC durch Vergleich mit den reinen Bestandteilen bestimmt, wie in dem europäischen Patent No. 7823 (Beispiel 2) beschrieben und charakterisiert wurde.
  • Stufe A': Mischung von 17α-Methyl-17β-(2R-hydroxy-1-oxo-propyl)- estra-4,9-dien-3-on und 17α-Methyl-17β-(2S-acetoxy-1-oxo-propyl)- estra-4,9-dien-3-on
  • Man mischt 0,1 g 17α-Methyl-17β-(2R,S-acetoxy-1-oxo-propyl)- estra-4,9-dien-3-on, 2 cm³ Phosphatpuffer pH 7 und 20 mg Enzym, wie in der untenstehenden Tabelle dargestellt. Dann rührt man die Mischung (300 Umdrehungen/min) und kontrolliert den pH-Wert, um ihn zwischen 5 und 8 zu halten.
  • Man erhielt nach Rühren während 64 bis 137 Stunden die erwartete Mischung, und der Ester (R) wird in den aus der Tabelle ersichtlichen Anteilen hydrolysiert.
  • Die Reaktion wird mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt, indem man mit einer Mischung Toluol/Ethylacetat (1/1) elu iert. Die Zusammensetzung der Endmischung wird durch HPLC über eine Kolonne PARTISIL No. 2102 D bestimmt, indem man mit einer Mischung Hexan/Methylenchlorid/Dioxan (8/1/1) eluiert. Man erhält die folgenden Ergebnisse:
  • Stufe B: Mischung von 17α-Methyl-17β-(2R-methyl-sulfonyloxy-1- oxo-propyl)-estra-4,9-dien-3-on und 17α-Methyl-17β-(2S-acetoxy-1- oxo-propyl)-estra-4,9-dien-3-on
  • Man mischt unter Inertgas 2 g des in Stufe A erhaltenen Produktes und 10 cm³ Methylenchlorid und gibt anschließend zu der erhaltenen Lösung 0,8 cm³ Triethylamin. Dann kühlt man auf 0ºC/ -2ºC und setzt langsam unter Aufrechterhaltung der Temperatur von 0ºC/-2ºC 0,35 cm³ Methansulfonylchlorid hinzu. Anschließend rührt man eine Stunde lang und gießt die Mischung in 5 cm³ Wasser. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 2,35 g des erwarteten Produktes, zusammengesetzt aus annähernd 46% Acetat (S) und 54% Mesylat (R). [Bestimmung durch HPLC Kolonne PARTISIL Hexan/Methylenchlorid/Dioxan 80/10/10].
  • NMR-Spektrum CDCl&sub3; (300 MHz)
  • - Mischung 50/50 der zwei Bestandteile
  • 1) 0,90 (s): 18-CH&sub3;; 1,56 (d) &sub3;-CH; 3,16 (s): O-SO&sub2;-CH&sub3;. 2) 0,82 (s): 18-CH&sub3;; 1,39 (d): C &sub3;-CH-; 2,11 (s): O-Ac; und außerdem 1,18 (s) und 1,20 (s): 17-CH&sub3;; 5,42 (q) und 5,52 (q). -CO-C -CH&sub3;; 5,68 (s): H&sub4;.
  • Stufe C: 17α-Methyl-17β-(2S-acetoxy-1-oxo-propyl)-estra-4,9- dien-3-on
  • Man mischt unter Inertgas 1 g des in Stufe B erhaltenen Produktes und 7 cm³ Bis-(2-Methoxyethyl)-ether. Dann gibt man zu der Lösung 0,38 g Kaliumacetat und erhitzt anschließend 22 Stunden lang auf 90ºC. Man kühlt auf Umgebungstemperatur ab, gießt in 20 cm³ Wasser und rührt 4 Stunden lang. Dann zentrifugiert man das Produkt, spült es mit Wasser und trocknet. Man erhält 0,77 g des erwarteten Produktes, das etwa 94% des Isomers (S) umfaßt. [Bestimmung durch HPLC wie in Stufe B].
  • NMR-Spektrum CDCl&sub3; (300 MHz)
  • - Anwesenheit von etwa 95% des Bestandteiles, der wie folgt charakterisiert wird:
  • 0,82 (s): 18-CH&sub3;; 1,20 (s): 17-CH&sub3;; 1,39 (d) und 5,42 (q): C &sub3;-C -; 2,11 (s): O-Ac; 5,69 (5): H&sub4;.
  • Stufe D: 17α-Methyl-17β-(2S-hydroxy-1-oxo-propyl)-estra-4,9- dien-3-on
  • Man mischt 0,5 g des in Stufe C erhaltenen Produktes, 4 cm³ Methanol und 0,5 cm³ methanolisches Kaliumhydroxid (0,06 g/5 cm³). Dann rührt man die Lösung 4 Stunden lang bei 20ºC und neutralisiert anschließend durch Zugabe von 0,7 cm³ 0,1 N Chlorwasserstoffsäure. Man setzt 5 cm³ Methylenchlorid und 3 cm³ Wasser hinzu, dekantiert und reextrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid. Anschließend trocknet man die vereinigten organischen Phasen und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 0,427 g des erwarteten Produktes, das etwa 94% des Isomers (S) umfaßt. [Bestimmung durch HPLC wie in den Stufen B und C].
  • NMR-Spektrum CDCl&sub3; (300 MHz)
  • - Anwesenheit von etwa 95% der Verbindung 21(S), die wie in Beispiel 1 des europäischen Patentes No. 7823 charakterisiert ist (Isomer A).
  • BEISPIEL 2: 17α-Methyl-17β-(2S-hydroxy-1-oxo-propyl)-estra-4,9- dien-3-on
  • Man mischt unter Inertgas 100 mg des in Stufe B von Beispiel 1 erhaltenen Produktes, 3 cm³ Lösungsmittel und 100 mg Base. Dann erhitzt man die Mischung unter Rühren, indem man die Reaktion mittels HPLC verfolgt (Kolonne Partisil, Eluent: Hexan/Methylenchlorid/Dioxan, 8/1/1).
  • Die genauen Bedingungen und Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt.
  • * Bis-(2-methoxyethyl)-ether

Claims (10)

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
in der
- R&sub1; einen Rest Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
- R&sub2; einen Rest Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
- R&sub3; einen Rest Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (II)
in der R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; wie vorstehend definiert sind, in Form einer Mischung der Isomeren in Position 21 mit einer Esterase oder einer Lipase behandelt, um eine Mischung der Verbindung der Formel (III)
und der Verbindung der Formel (II&sub1;)
zu erhalten, die man mit einem Reaktanden der Formel (A)
Hal-SO&sub2;-R (A)
behandelt, in der Hal ein Halogenatom darstellt und R einen Rest Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Rest Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, oder einen Rest -CX&sub3; bedeutet, worin X ein Atom von Fluor, Chlor oder Brom ist, um eine Mischung der Verbindung der Formel (IV)
und der obigen Verbindung der Formel (II&sub1;) zu erhalten, die man der Einwirkung eines Alkaliacetates unterzieht, um die wie oben definierte Verbindung der Formel (II&sub1;) zu erhalten, die man dann entweder einer Solvolyse im basischen Medium oder der Einwirkung eines basischen und nucleophilen hydroxylierenden Mittels unterwirft, um die erwartete Verbindung der Formel (I) zu erhalten.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Enzym aus der durch die Lipase Porcin Pancreatic, PS "Amano", A&sub1; "Enzymatix", Liposym 10000 L, N "Amano", F&sub8; "Enzymatix", F&sub3; "Enzymatix", B&sub1; "Enzymatix" und die Lipase Pseudomonas fluorescens gebildeten Gruppe gewählt wird.
3. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel zur diastereoselektiven Hydrolyse die Lipase PS "Amano" ist.
4. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einem neutralen oder schwach sauren pH- Wert arbeitet.
5. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Reaktanden der Formel (A) verwendet, gewählt aus der durch die Chloride und Bromide von Methansulfonyl, Ethansulfonyl, Phenylsulfonyl, p-Toluolsulfonyl und Trifluormethyl-sulfonyl gebildeten Gruppe.
6. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das verwendete Alkaliacetat das Acetat von Natrium oder Kalium ist.
7. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die abschließende Solvolyse mittels Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einen niederen Alkanol durchgeführt wird.
8. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das basische und nucleophile hydroxylierende Mittel aus der durch Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid und Bariumhydroxid gebildeten Gruppe gewählt wird.
9. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (II) verwendet, in der R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; einen Rest Methyl darstellen.
10. Als industrielle neue Verbindungen die Mischungen der Verbindungen der Formeln (II&sub1;) und (III) und der Verbindungen der Formeln (II&sub1;) und (IV) wie in Anspruch 1 definiert.
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