DE3742437A1 - 5-hydroxi-pgf(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)(alpha)(pfeil abwaerts)-1,5-lacton-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents
5-hydroxi-pgf(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)(alpha)(pfeil abwaerts)-1,5-lacton-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende pharmazeutische praeparateInfo
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Description
5-Hydroxi-PGF1α -1,5-lacton-Derivate, Verfahren zur deren
Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische
Präparate.
Die Erfindung betrifft neue 5-Hydroxy-PGF1α -1,5-lacton-Derivate
der allgemeinen Formel I
worin
R¹Wasserstoff, R²-CO-, Trialkylsilyl, Alkoxialkyl oder
Tetrahydropyranyl,
R²gerades oder verzweigtes C1-4-Alkyl, Phenyl oder
substituiertes Phenyl,
AWasserstoff,
BWasserstoff, Jod, Brom oder Phenyl-Se- und
CWasserstoff bedeuten,
A und Bgemeinsam eine chemische Bindung bilden können,
wobei C Wasserstoff ist,
B und Cgemeinsam eine chemische Bindung bilden können,
wobei A Wasserstoff ist,
EWasserstoff, -CH₂-O-R⁴ in α- oder β-Stellung oder
-F-CH(OR⁴)-R⁵ in a- oder β-Stellung und
DWasserstoff oder -O-R³ in α- oder β-Stellung bedeuten,
D und Egemeinsam eine chemische Bindung bilden können,
R³Wasserstoff, R²-CO-, Trialkylsilyl, Alkoxialkyl oder
Tetrahydropyranyl,
R⁴Wasserstoff, R²-CO-, Trialkylsilyl, Alkoxialkyl oder
Tetrahydropyranyl,
F-C≡C- oder cis- oder trans-CH=CH- und
R⁵gerades oder verzweigtes C4-8-Alkyl oder C5-6-Cycloalkyl
bedeuten.
Die in der allgemeinen Formel I angegebenen räumlichen Stellungen
bezeichnen die relative Stereochemie der einzelnen Substituenten.
Die neuen 5-Hydroxi-PGF1α -1,5-lacton-Derivate können in ihrer
optisch aktiven oder in ihrer racemischen Form hergestellt werden.
Sie sind sowohl therapeutisch als auch als synthetische Intermediäre
anwendbar.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der neuen
5-Hydroxi-PGF1α -lacton-Derivate.
In den vergangenen Jahren sind zahlreiche Publikationen erschienen,
die die Synthese des biologisch außerordentlich aktiven Prostacyclin
und seiner Analoga betreffen (vgl. z. B. R. F. Newton und Mitarbeiter:
Synthesis 1984, 449, sowie die darin enthaltenen Literaturzitate.
Wesentlichster Verfahrensschritt bei der einfachen Prostacyclinsynthese
ist die Cyclisierung von PGF2α der allgemeinen Formel II
worin R² Wasserstoff ist und die übrigen Substituenten die oben
angegebene Bedeutung haben,
und seiner Analoga mit Hilfe eines elektrophilen
Halogenierungsmittels (Brom, Jod, N-Brom-succinimid, N,N-Dibrom
dimethylhydantoin). Das Endprodukt dieser Reaktion ist eine
Verbindnung der allgemeinen Formel
worin Z Brom oder Jod ist, und die übrigen Substituenten die oben
angegebene Bedeutung haben.
Diese Cyclisierung ist auch für die Cyclisierung des Methylesters von
PGF2α der allgemeinen Formel II und dessen Analoga beschrieben
worden, wobei sinngemäß der Methylester des PGI₁-Analogons der
allgemeinen Formel III gebildet worden ist.
Die Cyclisierung kann auch mit anderen elektrophilen Reagenzien,
in analoger Weise wie mit den Halogenierungsmitteln,
durchgeführt werden. In der Literatur sind für das Einführen von
R-Hg- und R-Se-Gruppen geeignete Reagenzien angegeben worden (vgl.
z. B. R. A. Johnson und Mitarbeiter: J. Am. Chem. Soc., 1978, 100, 7690
und die darin enthaltenen Literaturzitate). In der der Halogenierung
analogen Reaktion entstehen Verbindungen der allgemeinen Formel III
(worin Z eine R-Se-Gruppe oder eine R-Hg-Grupppe ist und die übrigen
Substituenten die oben angegebene Bedeutung haben) bzw. deren Ester.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß man bei der Umsetzung von
Verbindungen der allgemeinen Formel II (worin die Substituenten die
oben angegebene Bedeutung haben) mit elektrophilen Reagenzien in
basischem Medium Verbindungen der allgemeinen Formel I (worin B Jod,
Brom oder Phenylselenyl ist) erhält. Eine Selektivität der Reaktion
in eine solche Richtung kann erreicht werden, wenn man die
Reaktivität des Kohlenstoffatoms 1 (Numerierung der Prostaglandine)
auf Kosten der Reaktivität der Hydroxylgruppe des Kohlenstoffatoms 9
erhöht. Die höhere relative Reaktivität der Carboxylgruppe kann auf
zwei verschiedenen Wegen erreicht werden:
- a) durch Verringerung der Reaktivität der Hydroxylgruppe des Kohlenstoffatoms 9 durch Anwendung verschiedener Schutzgruppen (allgemeine Formel II, worin R₂ ≠ Wasserstoff ist, die übrigen Substituenten die oben angegebene Bedeutung haben), oder
- b) durch selektive Erhöhung der Reaktivität der Carboxylgruppe mit Hilfe einer Base, wenn sich eine freie Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 9 (allgemeine Formel II, worin R² = Wasserstoff ist und die übrigen Substituenten die oben angegebene Bedeutung haben) befindet.
Die nach diesen Prinzipien hergestellten Verbindungen der
allgemeinen Formel I (worin A=C=Wasserstoff ist und die übrigen
Substituenten die oben angegebene Bedeutung haben) können mit Hilfe
bekannter Reaktionen in andere Verbindungen der allgemeinen Formel I
(worin die Substituenten die oben angegebene Bedeutung haben)
übergeführt werden.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von racemischen
oder optisch aktiven 5-Hydroxi-PGF₁-lacton-Derivaten der
allgemeinen Formel I, worin die Substituenten die oben angegebene
Bedeutung haben, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
- a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin die Substituenten die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der allgemeinen FormelG-XworinGHalogen, Säureamid oder Säureimid und XHalogen bedeuten,behandelt, oder
- b) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin die Substituenten die oben angegebene Bedeutung haben, in An- oder Abwesenheit einer Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel G-XworinGPhenylselenyl und XHalogen bedeuten,behandelt, oder
- c) eine Verbindung der allgemeinen Formel I,
worin B Halogen und
A=C=Wasserstoff bedeuten,
und die übrigen Substituenten die oben angegebene Bedeutung haben,entweder mit einer Verbindung der allgemeinen FormelG-XworinGPhenylselenyl und XAlkalimetallkation bedeuten,oder mit Trialkyl-zinnhydrid umsetzt und gewünschtenfalls die in der oben angegebenen Weise hergestellte Verbindung der allgemeinen Formel I,
worinBPhenylselenyl und A und CWasserstoff bedeuten, und die übrigen Substituenten die oben angegebene Bedeutung haben,
mit einem Oxidationsmittel behandelt und gegebenenfalls aus den erhaltenen Verbindungen die Schutzgruppen entfernt.
Bei Durchführung des Verfahrens der Erfindung wird zweckmäßig so
vorgegangen, daß man ein PGF2α -Analogon der allgemeinen Formel II
(worin R¹ = Wasserstoff ist und die übrigen Substituenten die oben
angegebene Bedeutung haben) entweder
- A) mit 1,02 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 1,05 bis 0,1 Äquivalenten eines elektrophilen Halogenierungsmittels der allgemeinen Formel G-XworinGBrom oder Jod, XBrom, Jod, Chlor, Säureimid oder Säureamid etc. bedeuten,vorzugsweise mit N-Bromsuccinimid, N-Jodsuccinimid, N-Jodacetamid, N,N-Dibromdimethylhydantoin, elementarem Brom, elementarem Jod behandelt, oder
- B) mit 1,02 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 1,05 bis 1,2 Äquivalenten, elektrophilem Reagens der allgemeinen Formel G-XworinGPhenylselenyl, XChlor oder Brom bedeuten,behandelt.
Die Reaktion A kann in Lösungsmitteln, vorzugsweise chlorierten
Kohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid, Chloroform,
Tetrachlorkohlenstoff, etc.; Kohlenwasserstoffen vom Äther-Typ, wie
Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran, Dimethoxiäthan
etc.; Alkoholen, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert-Butanol
etc.; aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, Xylol
etc.; dipolaren aprotischen Lösungsmitteln, wie Acetonitril,
Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid etc., in An- oder Abwesenheit von
Wasser in homogener oder heterogener Phase durchgeführt werden.
Die Reaktion wird in Gegenwart von 2 bis 100 Äquivalenten,
vorzugsweise 5 bis 20 Äquivalenten, einer Base, insbesondere
Alkalimetall-hydrogencarbonat, wie Natrium-hydrogencarbonat;
Erdalkalimetallcarbonat, wie Calciumcarbonat; tert. aliphatischen
Aminen, wie Triäthylamin, Äthyl-diisopropylamin etc.; aromatischen
Basen, wie Pyridin, Picolin, Lutidin etc.; bei einer Temperatur im
Bereich von -78 bis +80°C, vorzugsweise von 5 bis 10°C, durchgeführt.
Die Reaktionstemperatur kann immer nur einen Wert zwischen dem
Schmelz- und Siedepunkt des betreffenden Lösungsmittels haben.
Die Reaktion läßt sich besonders vorteilhaft mit 1,1 bis 1,2
Äquivalenten elementarem Jod in einem Methylenchlorid-Wasser-
Lösungsmittelsystem in Gegenwart von 5 bis 20 Äquivalenten Natriumhydrogencarbonat
bei einer Temperatur im Bereich von +5 bis 10°C
durchführen.
Die in der oben beschriebenen Weise hergestellten Verbindungen der
allgemeinen Formel I (worin A=C=Wasserstoff, B=Jod oder Brom
ist und die übrigen Substituenten die oben angegebene Bedeutung
haben) können mittels weiterer, Eliminierungs- oder Substitutions-
Reaktionen oder mit Hilfe einer Reduktion in andere Verbindungen der
allgemeinen Formel I übergeführt werden.
So kann aus diesen 6-Jod- bzw. 6-Brom-Derivaten mit Hilfe der aus
der Literatur bekannten Radikal-Reduktion (H. G. Kuivila, Synthesis,
1970, 499), vorzugsweise mit Tributylzinnhydrid bei Einwirkung
eines Radikalinitiators unter Dehalogenierung eine Verbindung der
allgemeinen Formel I gebildet werden, worin A=B=C=Wasserstoff
ist und die übrigen Substituenten die oben angegebene Bedeutung
haben.
Die Reaktion B kann in halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie
Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff etc.;
Lösungsmitteln vom Äther-Typ, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran,
Dimethoxiäthan etc.; Lösungsmitteln vom Alkohol-Typ, wie Methanol,
Äthanol, verschiedene Propanole etc.; aromatischen
Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, Xylol etc.; dipolaren
aprotischen Lösungsmitteln, wie Acetonitril, Dimethylformamid etc.;
in An- oder Abwesenheit von Wasser in homogener oder heterogener
Phase durchgeführt werden. Die Reaktion wird in Gegenwart von 2 bis
100, vorzugsweise 3 bis 10 Äquivalenten einer Base, insbesondere
Alkalimetall-hydrogencarbonat, wie Natrium-hydrogencarbonat;
Alkalimetallcarbonat, wie Lithiumcarbonat, Natriumcarbonat,
Kaliumcarbonat; Alkalimetallhydroxid, wie Lithiumhydroxid,
Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid; tert. aliphatischen Aminen, wie
Triäthylamin, Äthyl-diisopropylamin; aromatischen Basen, wie
Pyridin, Lutidin, Picolin etc.; bei einer Temperatur im Bereich von
-78 bis +80°C durchgeführt.
Besonders vorteilhaft läßt sich die Reaktion bei einer Temperatur
im Bereich von -40 bis -80°C, in Methylendichlorid-Lösungsmittel
mit 1,2 bis 1,8 Äquivalenten Reagens der allgemeinen Formel
G-X
worin
GPhenylselenyl,
XChlor bedeuten,
durchführen.
Die nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindungen
der allgemeinen Formel I (worin A=C=Wasserstoff, B=-Se-C₆H₅
ist und die übrigen Substituenten die oben angegebene Bedeutung
haben) können in einer Oxidations-Eliminierungs-Reaktionsreihe über
Verbindungen der allgemeinen Formel I (worin A=C=Wasserstoff
und
ist und die übrigen Substituenten die oben
angegebene Bedeutung haben) mit oder ohne deren Isolierung,
thermisch, regioselektiv in einer Verbindung der allgemeinen Formel
I (worin A=Wasserstoff ist, B und C gemeinsam eine chemische
Bindung bilden und die übrigen Substituenten die oben angegebene
Bedeutung haben) übergeführt werden (in der Literatur gut
dokumentiert: D. L. J. Clive, Tetrahedron, 1978, 34, 1049).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I (worin B=-S-Ph und
A=C=Wasserstoff und die übrigen Substituenten die oben
angegebene Bedeutung haben) können gemäß Erfindung auch so
hergestellt werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I
(worin B=Jod oder Brom und A=C=Wasserstoff ist und die übrigen
Substituenten die oben angegebene Bedeutung haben) mit einem Reagens
der Formel
G-X
worin
GC₆H₅-Se- und
XAlkalimetall bedeutet,
einer Substitutionsreaktion unterwirft.
Die 1,05 bis 10 Äquivalenten Reagens können mit oder ohne
Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 150°C
angewendet werden. Lösungsmittel bei der Substitutionsreaktion sind
vorzugsweise Alkohole, wie Methanol, Äthanol, i-Propanol etc.;
Lösungsmittel von Äther-Typ, wie Diäthyläther, Dimethoxiäthan,
Tetrahydrofuran etc.; dipolares aprotisches Lösungsmittel, wie
Acetonitril, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid etc.;
bzw. ein Gemisch dieser Lösungsmittel.
Es wurde gefunden, daß die Reaktion am günstigsten in
Dimethylformamid als Lösungsmittel, bei einer Temperatur im Bereich
von 60 bis 90°C und mit 1,2 bis 1,7 Äquivalenten Natrium-phenylselenid
durchgeführt werden kann.
Die eigene biologische Aktivität der in der oben angegebenen Weise
hergestellten Verbindungen wird durch die folgenden pharmakologischen
Wirkungen dokumentiert:
Die für das Prostacyclin charakteristische Hemmwirkung auf die
Blutplättchenaggregation wies nach der Methode von Born (J. Physiol.,
1963, 168; 178 bei der am thrombocytenreichen Plasma von Hasen mit
Arachidonsäure ausgelösten Aggegation die folgenden ID₅₀-Werte auf:
bei 5-Hydroxi-6-jod-PGF1α -1,5-lacton (allgemeine Formel I, worin
R¹=R³=R⁴=Wasserstoff, A=C=Wasserstoff, B=Jod, D=R³O-
in α-Stellung, E=-F-CH(OR⁴)-R⁵ in β-Stellung, F=trans-CH=CH-,
R⁵ = n-Pentyl ist) 360 mg/ml;
bei 5-Hydroxi-Δ⁵-9,11,15-triacetyl-PGF1α -1,5-lacton (allgemeine Formel I, worin R¹=R³=R⁴=R²-CO-, R²=Methyl ist, A und B gemeinsam eine chemische Bindung bilden, C=Wasserstoff, D=R³O- in α-Stellung, E=-F-CH(OR⁴)-R⁵ in β-Stellung, F=trans-CH=CH- und R⁵ n-Pentyl ist) dagegen 170 mg/ml.
bei 5-Hydroxi-Δ⁵-9,11,15-triacetyl-PGF1α -1,5-lacton (allgemeine Formel I, worin R¹=R³=R⁴=R²-CO-, R²=Methyl ist, A und B gemeinsam eine chemische Bindung bilden, C=Wasserstoff, D=R³O- in α-Stellung, E=-F-CH(OR⁴)-R⁵ in β-Stellung, F=trans-CH=CH- und R⁵ n-Pentyl ist) dagegen 170 mg/ml.
Der ID₅₀-Wert des als Referenz verwendeten PGI₂ beträgt unter
ähnlichen Bedingungen 25 mg/ml.
Die Verbindungen der Erfindung zeigen somit im Vergleich zum
Prostacyclin eine ähnliche, aber schwächere biologische Wirkung.
Die Stabilität der Verbindungen übertrifft dagegen die des als
Referenz-Verbindung verwendeten Prostacyclins wesentlich. So beträgt
die Halbwertzeit aller Verbindungen der Erfindung in saurem Medium
(in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran, Wasser und Essigsäure im
Verhältnis von 5 : 2 : 1 gerührt) mehr als 10 Stunden, während der
Methylester des Prostacyclins unter ähnlichen Bedingungen innerhalb
einer Minute zerfällt.
Die 5-Hydroxi-PGF1α -1,5-lacton-Derivate der Erfindung stellen
wertvolle Zwischenprodukte, insbesondere bei der Herstellung von
7- oder 5-substituierten Prostacyclinanaloga dar.
Dies wird am Beispiel der Herstellung der aus den EP A1 00 31 426
und 01 63 905 bekannten 7-Oxo-PGI₂-Derivaten aus dem 5-Hydroxi-
Δ⁶-PGF1α -1,5-lacton (Endprodukt des Beispiels 9) durch folgende
Formelschemen näher erläutert.
In Verfahrensstufe 1 wird das als Ausgangsverbindung verwendete
5-Hydroxi-Δ⁶-PGF1α -1,5-lacton (Endprodukt des Beispiels 9) durch
Behandlung mit einem elektrophilen Halogenierungsmittel, z. B.
elementaren Halogenen, wie Brom oder Jod, oder N-Brom-succinimid,
N,N-Dibrom-dimethylhydantoin, zu dem entsprechenden 7-Halogen-5-
hydroxi-PGI₁-1,5-lacton cyclisiert. Die Cyclisierung wird in
analoger Weise, wie die bekannte Cyclisierung von PGF2α -Derivaten
der allgemeinen Formel II (worin R² Wasserstoff ist und die
übrigen Substituenten die oben angegebene Bedeutung haben) zu den
entsprechenden PGI₁-Derivaten der allgemeinen Formel III (worin
Z Brom oder Jod ist und die übrigen Substituenten die oben
angegebene Bedeutung haben), durchgeführt (vgl. die Angaben auf
Seiten 6/7 der Beschreibung).
Der Ersatz des Halogens in 7-Stellung durch den Ph-S-Rest in
Verfahrensstufe 2 wird in inerten, wasserfreien, aliphatischen
Alkoholen oder Äthern durchgeführt. Vorzugsweise wird in
wasserfreiem Methanol bei Raumtemperatur gearbeitet.
Zur Durchführung der Reaktion der Verfahrensstufe 3 kann anstelle
von Chlor-succinimid auch elementares Chlor verwendet werden, wobei
die Reaktion in inerten, wasserfreien, aprotischen Lösungsmitteln,
z. B. Kohlenwasserstoffen, vorzugsweise in Dichlormethan bei 0°C
durchgeführt wird.
Verfahrensstufe 4 wird gewöhnlich in Gegenwart von Tienophylmethalionen,
vorzugsweise von Hg(II)-ionen, durchgeführt (vgl.
Chem. sec. Rev. 6, 345 (1977)), wobei - auf die Ausgangsverbindung
bezogen - 3 Mol HgCl₂ und 3 Mol Hg(II)oxid in wäßrig-organischen
Lösungsmitteln, in Dimethylsulfoxid, DMF, in mit Wasser nicht
mischbaren halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan,
vorzugsweise bei Raumtemperatur, verwendet werden.
Die Methoden der Verfahrensstufen 2, 3 und 4 entsprechen den in den
HU-PSs 1 80 706 und 1 80 705 angegebenen Methoden.
Die Abspaltung der 5-Hydroxyl-gruppe unter Ausbildung der 5-6-
Doppelbindung und der 1-Carboxylgruppe der Verfahrensstufe 5 kann
durch Erhitzen in Gegenwart eines Säurekatalysators in organischen
Lösungsmitteln, z. B. in einem aromatischen Lösungsmittel, wie
Benzol oder Toluol, und/oder in halogenierten Lösungsmitteln, wie
chlorierten Kohlenwasserstoffen, vorzugsweise Chloroform und/oder
in dipolaren aprotischen Lösungsmitteln, z. B. Dimethylsulfoxid,
Dimethylformamid, Hexamethyl-phosphorsäure-triamid, oder in
Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt werden. Die
Reaktionstemperatur liegt im Temperaturbereich von etwa 50 bis 200°C.
Als Säurekatalysator können C1-4-Alkansäure anhydride oder
p-Toluolsulfonsäure verwendet werden. Zweckmäßig wird das Erhitzen
in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure in Benzol oder Toluol bei
60°C durchgeführt (vgl. EP-A1 00 31 426, S. 11, Abs. 3 und 1;
EP-A1 01 63 901, S. 5, Abs. 5 und 6).
Weitere Einzelheiten der Erfindung werden in den folgenden
Beispielen erläutert. Hieraus ist keine Beschränkung auf diese
Beispiele herzuleiten.
3,00 g (8,46 mMol) PGF₂ α (Formel II, worin die Substituenten,
die bei der Titelverbindung angegebene Bedeutung haben, löst man in
100 ml Dichlormethan und gibt dann 43 ml gesättigte Natriumhydrogen
carbonat-Lösung zu.
Danach setzt man unter intensivem Rühren 2,58 g (10,15 mMol) Jod
dem Reaktionsgemisch zu, rührt bei Raumtemperatur 1,5 Stunden, gibt
270 ml Äthylacetat und 80 ml Wasser zu und bringt alles in einen
Scheidetrichter. Nach dem Ausschütteln trennt man die Phasen und
behandelt die organische Phase unter Schütteln mit 5%iger
Natriumthiosulfat-Lösung bis zum Verschwinden der Farbe des Jods
(etwa 80 ml). Danach wird die organische Phase zweimal mit je 80 ml
Wasser und einmal mit 80 ml gesättigter Salzlösung gewaschen und
schließlich über Magnesiumsulfat getrocknet, danach wird das
Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert.
Auf diese Weise erhält man 2,78 g der reinen Titelverbindung in
Form eines sehr dicken, gelben Öls.
R f (20 Teile Benzol : 10 Teile Dioxan : 1 Teil Essigsäure): 0,14
¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm): 5,55 (1 H, n), 3,8-4,4 (5 H, m)
¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm): 5,55 (1 H, n), 3,8-4,4 (5 H, m)
3,08 g (6,41 mMol) Jodlacton (Reaktionsprodukt des Beispiels 1)
löst man in 45 ml Dichlormethan, und gibt 7,76 g (10,74 ml=
76,89 mMol) Triäthylamin und eine katalytische Menge (0,1 Äquivalent)
4-N,N-Dimethylaminopyridin zu. Danach setzt man unter Rühren 3,92 g
(3,64 ml=38,45 mMol) destilliertes Essigsäureanhydrid dem
Reaktionsgemisch zu, läßt 20 Minuten reagieren, gibt dann 0,9 ml
Methanol zu, und rührt weitere 10 Minuten.
Nach Zusatz von 200 ml Äthylacetat wird das Ganze in einen
Scheidetrichter gegeben und das so erhaltene Reaktionsgemisch
einmal mit 40 ml 1 N Natriumhydrogensulfat-Lösung (pH=4-5),
einmal mit 50 ml Wasser, einmal mit 30 ml gesättigter
Natriumhydrogencarbonat-Lösung, einmal mit 50 ml Wasser, schließlich
einmal mit 50 ml gesättigter Salzlösung ausgeschüttelt, dann über
Magnesiumsulfat getrocknet, und schließlich wird das Lösungsmittel
im Vakuum entfernt.
Man erhält so 3,50 g der reinen Titelverbindung in Form eines
gelben Öls.
R f (3 Teile n-Hexan : 1 Teil Aceton) : 0,16
¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm): 5,55 (2 H, m); 5,1-5,5 (2 H, m); 4,9 (1 H, m); 3,9-4,3 (2 H, m); 2,0; 2,03; 2,1 (3 s, 9 H).
¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm): 5,55 (2 H, m); 5,1-5,5 (2 H, m); 4,9 (1 H, m); 3,9-4,3 (2 H, m); 2,0; 2,03; 2,1 (3 s, 9 H).
Zu der Lösung von 295 g (7,81 mMol) Natriumtetrahydroborat in
9 ml Dimethylformamid werden unter Rühren bei Raumtemperatur
vorsichtig und in mehreren Portionen 1,22 g (3,9 mMol) Diphenyl
diselenid gegeben. Der so erhaltenen, homogenen gelben Lösung wird
die Lösung des Jodlactons (Endprodukt des Beispiels 1) in 15 ml
Dimethylformamid zugesetzt. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird
1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach bei 70°C mit 30 ml
Wasser und 200 ml Äthylacetat verdünnt und in einen Scheidetrichter
gegeben, in dem die Phasen getrennt werden. Die organische Phase
wird der Reihe nach einmal mit 30 ml gesättigter Salzlösung, einmal
mit 30 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, einmal mit
30 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat
getrocknet, und schließlich wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
R f - beider Stoffe - (n-Hexan - Aceton, 1 : 1): 0,15.
Deshalb können die beiden Stoffe in dieser Stufe in diesem
Lösungsmittelgemisch nicht getrennt werden und das erhaltene Produkt
wird ohne Chromatographie in die nächste Reaktion eingeführt.
3,33 g (6,54 mMol) des Produktes der vorhergehenden Reaktion löst
man in 45 ml Dichlormethan, gibt dann 7,93 g (10,97 ml=78,51 mMol)
Triäthylamin sowie eine katalytische Menge N,N-Dimethylaminopyridin
zu und setzt dem so erhaltenen Reaktionsgemisch unter Rühren 4,00 g
(3,71 ml=39,25 mMol) destilliertes Essigsäureanhydrid zu. Nach
20 Minuten Reaktionszeit wird die Lösung 10 Minuten mit 1 ml Methanol
gerührt, dann mit 200 ml Äthylacetat verdünnt und in einen
Scheidetrichter gegeben. Das Reaktionsgemisch wird einmal mit 45 ml
1 N Natriumhydrogensulfat-Lösung (pH=4-5), einmal mit 50 ml
Wasser, einmal mit 35 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung
(pH=7-9), einmal mit 50 ml Wasser und schließlich einmal mit
50 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, sodann über Magnesiumsulfat
getrocknet, und danach das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Nach Säulenchromatographie (300 g Kieselgel G, Gradientelution,
Lösungsmittel: 3 Teile n-Hexan - 1 Teil Aceton) wird die
Titelverbindung in Form eines hellgelben Öls erhalten, die 775 mg
reines Selen und 1,178 g reine Enoläther-Struktureinheit enthält.
R f (3 Teile n-Hexan - 1 Teil Aceton): "Enoläther" 0,23
¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm): 7,55 (2 H, m), 7,3 (3 H, m), 5,55 (2 H, m), 5,05-5,3 (2 H, m), 4,9 (1 H, m), 4,25 (1 H, m), 3,2 (1 H, m), 2,0, 2,03, 2,1 (3 s, 9 H).
R f (3 Teile n-Hexan - 1 Teil Aceton): "Selenverbindung" 0,20
¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm): 7,55 (2 H, m), 7,3 (3 H, m), 5,55 (2 H, m), 5,05-5,3 (2 H, m), 4,9 (1 H, m), 4,25 (1 H, m), 3,2 (1 H, m), 2,0, 2,03, 2,1 (3 s, 9 H).
¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm): 7,55 (2 H, m), 7,3 (3 H, m), 5,55 (2 H, m), 5,05-5,3 (2 H, m), 4,9 (1 H, m), 4,25 (1 H, m), 3,2 (1 H, m), 2,0, 2,03, 2,1 (3 s, 9 H).
R f (3 Teile n-Hexan - 1 Teil Aceton): "Selenverbindung" 0,20
¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm): 7,55 (2 H, m), 7,3 (3 H, m), 5,55 (2 H, m), 5,05-5,3 (2 H, m), 4,9 (1 H, m), 4,25 (1 H, m), 3,2 (1 H, m), 2,0, 2,03, 2,1 (3 s, 9 H).
Zu der Lösung von 262 g (6,94 mMol) Natriumtetrahydroborat in 10 ml
Dimethylformamid gibt man portionsweise unter Rühren bei
Raumtemperatur 1,082 g (3,47 mMol) Diphenyl-diselenid, setzt der so
erhaltenen homogenen gelben Lösung die Lösung des
acetylierten Jodlactons (Endprodukt des Beispiels 2) in 15 ml
Dimethylformamid zu, rührt das Reaktionsgemisch bei 70-80°C
1,5 Stunden und verdünnt es dann mit 30 ml Wasser und 200 ml
Äthylacetat. Die Phasen werden in einem Scheidetrichter getrennt und
die organische Phase wird der Reihe nach einmal mit 30 ml gesättigter
Salzlösung, einmal mit 30 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-
Lösung, einmal mit 30 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, dann über
Magnesiumsulfat getrocknet und danach wird das Lösungsmittel im
Vakuum abdestilliert.
Nach Säulenchromatographie (300 g Kieselgel G, Gradientelution,
Lösungsmittel: 3 Teile N-Hexan - 1 Teil Aceton) werden 2,07 g reine
Titelverbindung in Form eines gelblichen, dicken Öls isoliert.
Dieses Reaktionsprodukt ist gleich dem Reaktionsprodukt des
Beispiels 3, das einen Enoläther-Strukturteil enthält.
R f (3 Teile n-Hexan - 1 Teil Aceton): 0,23.
220 mg (0,35 mMol) acetyliertes Selenid (Endprodukt des Beispiels 3,
das Selen enthält) löst man in dem Gemisch von 5,5 ml Methylalkohol
und 1 ml Wasser, gibt dann 111 mg (0,52 mMol) Natrium-metaperjodat
zu, rührt bei Raumtemperatur 1,5 Stunden, filtriert den
ausgefallenen Niederschlag durch einen G-4-Glasfilter ab und wäscht
ihn viermal mit 10 ml Äthylacetat.
Das Filtrat wird in einen Scheidetrichter gegeben, danach der Reihe
nach mit 10 ml Wasser und 10 ml gesättigter Salzlösung gewaschen und
danach über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im
Vakuum abdestilliert. Nach Säulenchromatographie (150 g Kieselgel G,
Gradientelution, Lösungsmittel: 3 Teile n-Hexan - 1 Teil Aceton)
werden 125 g reine Titelverbindung in Form eines hellgelben Öls
isoliert.
R f (3 Teile n-Hexan - 1 Teil Aceton): 0,15.
¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm): 5,87 (1 H, dd), 5,55 (2 H, m), 5,1-5,5 (3 H, m), 4,6-5,0 (2 H, m), 2,0, 2,05 (2 s, 9 H).
¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm): 5,87 (1 H, dd), 5,55 (2 H, m), 5,1-5,5 (3 H, m), 4,6-5,0 (2 H, m), 2,0, 2,05 (2 s, 9 H).
Zur Lösung von 200 mg (0,56 mMol) PGF₂ α in 5 ml Dichlormethan
(Formel II, worin die Substituenten die bei der Titelverbindung
angegebene Bedeutung haben) gibt man 2,8 ml gesättigte
Natriumhydrogencarbonat-Lösung und tropft danach unter Rühren die
Lösung von 0,11 mg (0,67 mMol) elementarem Brom in 3 ml Dichlormethan
zu. Nach 30 Minuten intensivem Rühren setzt man 10 ml Wasser dem
Reaktionsgemisch zu, gibt das Reaktionsgemisch in einen
Scheidetrichter und extrahiert es 3× mit je 15 ml Äthylacetat. Die
abgetrennte organische Phase wird der Reihe nach einmal mit 10 ml
Wasser und einmal mit 10 ml gesättigter Salzlösung gewaschen und
schließlich über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach Eindampfen erhält man 147 mg der Titelverbindung in Form eines
gelben Öls, das nicht weiter gereinigt zu werden braucht.
Die Eigenschaften des auf diese Weise isolierten Stoffes stimmen mit
den in Beispiel 14 angegebenen Eigenschaften überein.
R f (20 Teile Benzol : 10 Teile Dioxan : 1 Teil Essigsäure): 0,15.
Zu einer Lösung von 338 g (0,91 mMol) 7-(R)-(2′(R),4′(R)-Dihydroxi-
5′(S)-dimethyl-tert-butylsilyloximethyl-cyclopentyl)-5,6(Z)-heptensä-ure
in 8 ml Dichlormethan gibt man 4,5 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung
und dann unter intensivem Rühren
tropfenweise die Lösung von 275 mg (1,08 mMol) Jod in 10 ml
Dichlormethan. Nach 45 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird das
Reaktionsgemisch mit 30 ml Wasser und 50 ml Äthylacetat verdünnt,
und die organische Phase abgetrennt, die der Reihe nach mit 15 ml
Wasser und 20 ml gesättigter Salzlösung gewaschen und schließlich
über Magnesiumsulfat getrocknet wird.
Nach Säulenchromatographie (25 g Kieselgel G, Gradientelution,
Lösungsmittel: 2 Teile n-Hexan - 1 Teil Aceton) werden 150 mg der
Titelverbindung in Form eines hellgelben Öls isoliert.
R f (2 Teile n-Hexan - 1 Teil Aceton): 0,22 bzw. 0,18 (Isomere).
¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm): 3,9-4,5 (4 H, m), 3,80 (1 H, dd), 3,52 (1 H, dd), 0,93 (s, 9 H), 0,10 (6 H, s).
¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm): 3,9-4,5 (4 H, m), 3,80 (1 H, dd), 3,52 (1 H, dd), 0,93 (s, 9 H), 0,10 (6 H, s).
Die Suspension aus 5 ml Methylenchlorid, 207 mg (0,58 mMol) PGF2α
(Formel II, worin die Substituenten die bei der Titelverbindung
angegebene Bedeutung haben) und 719 mg (6,78 mMol) Natriumcarbonat
wird auf -78°C abgekühlt, danach innerhalb von 10 Minuten eine
Lösung von 160 mg (0,84 mMol) Phenylselenylchlorid in 5 ml
Methylenchlorid zugetropft und das so erhaltene Reaktionsgemisch
zunächst 30 Minuten bei dieser Temperatur, dann 2 Stunden bei einer
Temperatur von -40 bis -50°C gerührt. Danach werden dem
Reaktionsgemisch 50 ml Äthylacetat und 5 ml Wasser zugegeben.
Die organische Phase wird mit weiteren 5 ml Wasser und 5 ml
gesättigter Salzlösung ausgeschüttelt und über Magnesiumsulfat
getrocknet.
Nach Kurzsäulenchromatographie (20 g Kieselgel G, Silicagel,
Gradientelution, Lösungsmittel: 2 Teile Äthylacetat - 1 Teil Aceton
- 1 Teil Äthylacetat - 1 Teil Aceton) werden 93 mg der
Titelverbindung in Form eines gelben Öls isoliert.
R f (1 Teil Äthylacetat - 1 Teil Aceton): 0,26.
¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm): 7,2-7,5 (5 H, m), 5,5 (2 H, m), 3,6-4,4 (4 H, m), 3,4 (1 H, m).
¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm): 7,2-7,5 (5 H, m), 5,5 (2 H, m), 3,6-4,4 (4 H, m), 3,4 (1 H, m).
74 mg (0,15 mMol) Selenid (Endprodukt des Beispiels 8) werden in
einem Gemisch aus 2 ml Methanol und 0,5 ml Wasser gelöst und der
so erhaltenen, fast reinen Lösung 49 mg (0,23 mMol) Natrium
metaper-jodat zugesetzt.
Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 30 Minuten kräftig
gerührt und dann durch ein Glasfilter abgesaugt. Das so erhaltene
feste Produkt wird in vier Teilen mit insgesamt 30 ml Äthylacetat
gewaschen, abfiltriert, und danach wird das Filtrat mit 5 ml Wasser,
5 ml gesättigter Salzlösung ausgeschüttelt, abgetrennt und über
Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach Kurzsäulenchromatographie (7 g Kieselgel, Silicagel, Eluent:
1 Teil Äthylacetat - 1 Teil Aceton) werden 34 mg der Titelverbindung
in Form eines farblosen Öls isoliert.
R f (1 Teil Äthylacetat - 1 Teil Aceton): 0,24.
¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm): 5,9 (1 H, dd), 5,5 (3 H, m), 4,75 (1 H, m), 3,7-4,3 (3 H, m).
¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm): 5,9 (1 H, dd), 5,5 (3 H, m), 4,75 (1 H, m), 3,7-4,3 (3 H, m).
Die Lösung von 1,17 g (3,46 mMol) 7(R)-(Dimethyl-tert-butylsilyloxi)-
cyclopentyl)-5-heptensäure (Formel II, worin die Substituenten die
bei den Titelverbindungen angegebene Bedeutung haben) in 20 ml
Methylen-dichlorid wird auf -78°C abgekühlt, danach innerhalb von
5 Minuten die Lösung von 819 mg (4,15 mMol) Phenylselenylchlorid
in 10 ml Methylen-dichlorid zugetropft und das so erhaltene
Reaktionsgemisch zunächst bei dieser Temperatur 1 Stunde, dann bei
-30°C weitere 2 Stunden gerührt. Danach werden 10 ml gesättigte
Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugesetzt. Nach Erwärmen auf
Raumtemperatur setzt man dem so erhaltenen System 200 ml Diäthyläther
zu. Die nach der Phasentrennung erhaltene Lösung wird mit 30 ml
Wasser und 30 ml gesättigter Salzlösung gewaschen und über
Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach Kurzsäulenchromatographie (50 g Kieselgel G, Eluent: 6 Teile
Hexan -1 Teil Äthylacetat) werden 787 mg der Titelverbindung in
Form eines gelben Öls isoliert.
R f (4 Teile Hexan - 1 Teil Äthylacetat): 0,22.
¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm): 7,2-7,5 (5 H, m), 4,45 (1 H, m), 4,18 (1 H, m), 3,37 (1 H, m), 0,92 (9 H, s), 0,1 (6 H, s).
¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm): 7,2-7,5 (5 H, m), 4,45 (1 H, m), 4,18 (1 H, m), 3,37 (1 H, m), 0,92 (9 H, s), 0,1 (6 H, s).
650 mg (1,17 mMol) Selenid (Endprodukt des Beispiels 8) werden in
16 ml Methanol aufgelöst und 3 ml Wasser zugegeben. Der erhaltenen
leicht trüben Lösung setzt man 377 mg (1,76 mMol) festes,
pulverisiertes Natrium-metaperjodat zu, saugt den nach 90 Minuten
intensivem Rühren gebildeten Niederschlag durch ein Glasfilter ab
und wäscht ihn in 5 Teilen mit insgesamt 50 ml Methanol. Das Filtrat
dampft man bei vermindertem Druck teilweise ein, gibt 20 ml Wasser
und 200 ml Äther zu und trennt die Phasen. Die Ätherphase wird mit
20 ml Wasser, 20 ml gesättigter Salzlösung gewaschen und schließlich
über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach Kurzsäulenchromatographie (50 g Kieselgel G, Silicagel, Eluent:
6 Teile Hexan - 1 Teil Äthylacetat) werden 327 mg der Titelverbindung
in Form eines farblosen Öls isoliert.
R f (4 Teile Hexan - 1 Teil Äthylacetat): 0,21.
¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm): 5,90 (1 H, dd), 5,47 (1 H, dd), 4,73 (1 H, m), 4,12 (1 H, m), 0,87 (9 H, s), 0,05 (6 H, s).
¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm): 5,90 (1 H, dd), 5,47 (1 H, dd), 4,73 (1 H, m), 4,12 (1 H, m), 0,87 (9 H, s), 0,05 (6 H, s).
Der Lösung von 215 mg (0,31 mMol) PGF₂ α (Formel II, worin die
Substituenten die bei der Titelverbindung angegebene Bedeutung
haben) in 25 ml Methylen-dichlorid wird bei -78°C innerhalb von
5 Minuten die Lösung von 118 mg (0,62 mMol) Phenylselenylchlorid in
5 ml Methylen-dichlorid zugetropft. Die so erhaltene gelbe Lösung
rührt man weitere 2 Stunden bei dieser Temperatur, dann setzt man
0,5 ml Triäthylamin und 50 ml Methylen-dichlorid zu, führt die
Phasentrennung durch, wäscht die organische Phase zweimal mit 20 ml
gesättigter Salzlösung und trocknet sie über Magnesiumsulfat.
Nach Kurzsäulenchromatographie (25 g Kieselgel G, Silicagel, Eluent:
10 Teile Hexan - 1 Teil Äthylacetat) werden 103 mg der Titelverbindung
in Form eines gelben Öls isoliert.
R f (10 Teile Hexan - 1 Teil Äthylacetat): 0,19 und 0,13
(chromatographisch - nötigenfalls - trennbare Isomere an den
Kohlenstoffatomen 5 und 6).
¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm): 7,2-7,5 (5 H, m), 5,5 (2 H, m), 3,6-4,4 (4 H, m), 3,45 (1 H, m), 0,9 (27 H, s), 0,02 (18 H, s).
¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm): 7,2-7,5 (5 H, m), 5,5 (2 H, m), 3,6-4,4 (4 H, m), 3,45 (1 H, m), 0,9 (27 H, s), 0,02 (18 H, s).
Zu der Lösung von 218 mg (0,64 mMol) 7(R)-(2′(R)-(Dimethyl-tert-
butylsilyloxi)-cyclopentyl)-5-heptansäure (Formel II, worin die
Substituenten die bei der Titelverbindung angegebene Bedeutung
haben) in 10 ml Methylen-dichlorid werden zunächst 3,2 ml gesättigte
Natriumhydrogencarbonat-Lösung und dann unter kräftigem Rühren
196 mg (0,77 mMol) Jod gegeben. Nach 50 Minuten kräftigem Rühren
wird die Reaktion durch Zusatz von 5 ml 5%iger Natriumthiosulfat-
Lösung abgebrochen. Dem erhaltenen Gemisch setzt man 50 ml
Äthylacetat zu und trennt die Phasen. Die organische Phase wird
zweimal mit 10 ml Wasser, 10 ml gesättigter Salzlösung gewaschen und
dann über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach Kurzsäulenchromatographie (20 g Kieselgel, Silicagel, Eluent:
6 Teile Hexan - 1 Teil Äthylacetat) werden 94 mg der Titelverbindung
in Form eines gelben Öls isoliert.
R f (4 Teile Hexan - 1 Teil Äthylacetat): 0,30.
¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm): 3,9-4,3 (3 H, m), 0,90 (9 H, s), 0,03 (6 H, s).
¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm): 3,9-4,3 (3 H, m), 0,90 (9 H, s), 0,03 (6 H, s).
Zu der Lösung von 100 mg (0,28 mMol) PGF₂ α (Formel II, worin die
Substituenten die bei der Titelverbindung angegebene Bedeutung
haben) in 3 ml Dichlormethan werden zunächst 1,5 ml gesättigte
Natriumhydrogencarbonat-Lösung und dann unter intensivem Rühren
60 mg (0,34 mMol) N-Brom-succinimid gegeben. Nach 30 Minuten
intensivem Rühren wird das Reaktionsgemisch mit 5 ml Wasser und 15 ml
Äthylacetat verdünnt und die nach der Phasentrennung erhaltene
organische Phase der Reihe nach zweimal mit 5 ml Wasser, 5 ml
gesättigter Salzlösung gewaschen und schließlich über Magnesiumsulfat
getrocknet.
Durch Eindampfen erhält man 76 g der Titelverbindung in Form eines
gelben Öls, das nicht weiter gereinigt zu werden braucht.
R f (20 Teile Benzol - 10 Teile Dioxan - 1 Teil Essigsäure): 0,15.
¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm): 5,5 (2 H, m), 3,7-4,5 (5 H, m).
R f (20 Teile Benzol - 10 Teile Dioxan - 1 Teil Essigsäure): 0,15.
¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm): 5,5 (2 H, m), 3,7-4,5 (5 H, m).
Claims (13)
1. Racemische oder optisch aktive 5-Hydroxi-PGF1α -1,5-lacton-
Derivate der allgemeinen Formel I
worinR¹Wasserstoff, R²-CO-, Trialkylsilyl, Alkoxialkyl oder
Tetrahydropyranyl,
R²gerades oder verzweigtes C1-4-Alkyl, Phenyl oder
substituiertes Phenyl,
AWasserstoff,
BWasserstoff, Jod, Brom oder Phenyl-Se- und
CWasserstoff bedeuten,
A und Bgemeinsam eine chemische Bindung bilden können,
wobei C Wasserstoff ist,
B und Cgemeinsam eine chemische Bindung bilden können,
wobei A Wasserstoff ist,
EWasserstoff, -CH₂-O-R⁴ in α- oder b-Stellung oder
-F-CH(OR⁴)-R⁵ in α- oder β-Stellung und
DWasserstoff oder -O-R³ in α- oder β-Stellung bedeuten,
D und Egemeinsam eine chemische Bindung bilden können,
R³Wasserstoff, R²-CO-, Trialkylsilyl, Alkoxialkyl oder
Tetrahydropyranyl,
R⁴Wasserstoff, R²-CO-, Trialkylsilyl, Alkoxialkyl oder
Tetrahydropyranyl,
F⁵-C≡C- oder cis- oder trans-CH=CH- und
R⁵gerades oder verzweigtes C4-8-Alkyl oder C5-6-Cycloalkylbedeuten.
2. 5-Hydroxi-6-jod-PGF1α -1,5-lacton.
3. 5-Hydroxi-Δ⁶-PGF1α -1,5-lacton.
4. Verfahren zur Herstellung von recemischen oder optisch aktiven
5-Hydroxi-PGF1α -1,5-lacton-Derivaten der allgemeinen Formel I,
worin die Substituenten R¹, R², R³, R⁴, R⁵, A, B, C, D, E und F
die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin die Substituenten die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der allgemeinen FormelG-XworinGHalogen, Säureamid oder Säureimid und XHalogen bedeuten,behandelt, oder
- b) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin die Substituenten die oben angegebene Bedeutung haben, in An- oder Abwesenheit einer Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel G-XworinGPhenylselenyl und XHalogen bedeuten,behandelt, oder
- c) eine Verbindung der allgemeinen Formel I,
worin B Halogen und
A=C=Wasserstoff bedeuten,
und die übrigen Substituenten die oben angegebene Bedeutung haben,
entweder mit einer Verbindung der allgemeinen FormelG-XworinGPhenylselenyl und XAlkalimetallkation bedeuten,oder mit Trialkyl-zinnhydrid umsetzt und gewünschtenfalls die in der oben angegebenen Weise hergestellte Verbindung der allgemeinen Formel I,
worinBPhenylselenyl und A und CWasserstoff bedeuten, und die übrigen Substituenten die oben angegebene Bedeutung haben,mit einem Oxidationsmittel behandelt und gegebenenfalls aus den erhaltenen Verbindungen die Schutzgruppen entfernt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, Variante a), dadurch gekennzeichnet,
daß man als Halogenierungsmittel der allgemeinen Formel G-X
elementares Halogen oder N-Halogensäureamide, vorzugsweise
elementares Jod oder elementares Brom verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 4, Variante a), dadurch gekennzeichnet,
daß man die Reaktion in einem Lösungsmittel, vorzugsweise
chlorierten Kohlenwasserstoffen, insbesondere Methylenchlorid,
Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff; Kohlenwasserstoffen des Äther-
Typs, insbesondere Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dimethoxiäthan;
Alkoholen, insbesondere Methanol, Äthanol; aromatischen
Kohlenwasserstoffen, insbesondere Benzol, Toluol; dipolaren
aprotischen Lösungsmitteln, insbesondere Acetonitril,
Dimethylformamid; in An- oder Abwesenheit von Wasser, in
heterogener oder homogener Phase durchführt.
7. Verfahren nach Anspruch 4, Variante a), dadurch gekennzeichnet,
daß man die Reaktion in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einem
Alkalimetallhydrogencarbonat, insbesondere Natriumhydrogencarbonat,
einem Erdalkalimetallcarbonat, insbesondere Calciumcarbonat, einem
tert. aliphatischen Amin, insbesondere Triäthylamin, einer
aromatischen Base, insbesondere Pyridin, durchführt.
8. Verfahren nach Anspruch 4, Variante a), dadurch gekennzeichnet,
daß man die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von -78°C bis
+150°C, vorzugsweise von 0 bis +25°C, durchführt.
9. Verfahren nach Anspruch 4, Variante b), dadurch gekennzeichnet,
daß man als Reagens der allgemeinen Formel G-X Phenylselenylchlorid
oder Phenylselenyl-bromid verwendet.
10. Verfahren nach Anspruch 4, Variante c), dadurch gekennzeichnet,
daß man als Reagens der allgemeinen Formel G-X Alkalimetallphenylselenid,
vorzugsweise Natrium-phenylselenid, verwendet.
11. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als
Oxidationsmittel Natrium-metaperjodat verwendet.
12. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die
Oxidation in Alkohol, vorzugsweise in Methanol, bei einer Temperatur
im Bereich von -20°C und +40°C durchführt.
13. Pharmazeutische Präparate, die als Wirkstoff eine Verbindung
des Anspruchs 1 enthalten.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU865211A HU197736B (en) | 1986-12-15 | 1986-12-15 | Process for producing 5-hydroxy-pgf1 alpha-1,5-lakton derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3742437A1 true DE3742437A1 (de) | 1988-06-23 |
Family
ID=10969845
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19873742437 Withdrawn DE3742437A1 (de) | 1986-12-15 | 1987-12-15 | 5-hydroxi-pgf(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)(alpha)(pfeil abwaerts)-1,5-lacton-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende pharmazeutische praeparate |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE3742437A1 (de) |
| GB (1) | GB2198730B (de) |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003037353A1 (en) * | 2001-10-31 | 2003-05-08 | Johnson Matthey Public Limited Company | Improvements relating to prostaglandins and their analogues |
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|---|---|---|---|---|
| SE442053B (sv) * | 1984-04-17 | 1985-11-25 | Nils Axel Ambjoern Oestbo | Turbulator |
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- 1987-12-15 DE DE19873742437 patent/DE3742437A1/de not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003037353A1 (en) * | 2001-10-31 | 2003-05-08 | Johnson Matthey Public Limited Company | Improvements relating to prostaglandins and their analogues |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| HUT45980A (en) | 1988-09-28 |
| HU197736B (en) | 1989-05-29 |
| GB8729166D0 (en) | 1988-01-27 |
| GB2198730A (en) | 1988-06-22 |
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