DE69317122T2 - Verfahren zur herstellung von triazolonderivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von triazolonderivatenInfo
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Description
- Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Triazolen.
- Genauer ausgedrückt betrifft sie ein Verfahren zur Herstellung einer 1,2,4-Triazol-3-on-Verbindung, die an den Positionen 4 und 5 durch eine Alkyl- oder Aryl-Gruppe und wahlweise an der Position 2 durch eine Alkyl- Gruppe substituiert ist.
- 1,2,4-Triazol-3-on-Verbindungen, die an den Positionen 4 und 5 bisubstituiert oder an den Positionen 2, 4 und 5 trisubstituiert sind, sind als solche oder als Zwischenprodukte nützlich. Beispiele der Verbindungen, die für Menschen- oder Tiertherapie nützlich sind, sind in US-A-3 857 845 und US-A-4 338 317 beschrieben.
- Typische Beispiele sind Ethoperidon und Nefazodon.
- Die Herstellung dieser Verbindungen hat jedoch eine Anzahl von Nachteilen.
- US-A-4 338 317 lehrt die Herstellung der Verbindungen der Formel:
- worin R Ethyl, R' Wasserstoff oder Phenoxyethyl und R" 4- (Halophenyl)-1-piperazinyl-propyl sind, durch Reaktion eines N-Ethoxycarboxythiopropionamides der Formel:
- worin R und R' die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer einer Hydrazin-Verbindung der Formel:
- H&sub2;N-NH-R" (III)
- worin R" die gleiche Bedeutung wie oben aufweist.
- Jedoch beinhaltet dieses Verfahren den Nachteil, daß während der Reaktion der Verbindung (II) mit der Verbindung (III) ein sehr toxisches Gas, d.h. Schwefelwasserstoff erzeugt wird.
- Obwohl das oben erwähnte Dokument angibt, daß die 1,2,4-Triazol-3-on- Verbindungen, die an den Positionen 2, 4 und 5 trisubstituiert sind, direkt von den Verbindungen (II), worin R' nicht Wasserstoff ist, hergestellt werden können, offenbart es kein Herstellungsbeispiel davon.
- In einem anschließenden Dokument geben G. D. Madding et al. (J. Het. Chem., 22, 1121-26, 1985) an, daß die Vorgehensweise nur für die Herstellung der Zwischenproduktverbindung geeignet ist, die an den Positionen 2 und 5 bisubstituiert ist, von der die gewünschte trisubstituierte Verbindung dann durch Alkylierung hergestellt wird. Obwohl diese Autoren nicht spezfisch auf die Herstellung von Schwefelwasserstoff hinweisen, erkennen sie darüber hinaus das Vorhandensein von "Faktoren", die veranlassen, nach anderen Synthesewegen zu suchen.
- Dann beschreiben G. D. Madding et al. (loc. cit.) zwei andere Routen zur Herstellung von bisubstituierten Zwischenprodukten, aus denen die gewünschte trisubstituierte Verbindung durch Alkylierung hergestellt wird.
- Die erste Route beinhaltet die Cyclisierung eines Semicarbazides der Formel:
- R'-NH-CO-NH-NH-CO-R (IV)
- worin R' Phenoxyethyl und R Ethyl sind, in einem alkalischen Medium.
- Die Semicarbazid-Verbindung (IV) wird wiederum von einer Isocyanat- Verbindung der Formel:
- R'-N=CO (V)
- worin R' die in Verbindung mit der Formel (IV) angegebenen Bedeutungen hat, und einer einer Hydrazid-Verbindung der Formel:
- H&sub2;N-NH-CO-R (VI)
- worin R die in Verbindung mit der Formel (IV) angegebenen Bedeutungen hat, erhalten.
- Daher hat diese Synthese den Nachteil, daß Isocyanat-Verbindungen verwendet werden, die gefährlich und toxisch, insbesondere wenn sie ein niedriges Molekulargewicht haben, und flüchtig sind.
- Auf der anderen Seite hatten auf diese Weise H. Gehlen et al. (Ann. 675, 180-188, 1964) bereits mehrere Verbindungen der Formel (I) hergestellt, worin die Position 4 durch eine Alkyl- oder Aryl-Gruppe und die Position 5 durch eine Alkyl-Gruppe substituiert ist.
- Zur Herstellung der Verbindungen, die an den Positionen 2, 4 und 5 trisubstituiert sind, hatten H. Gehlen et al. jedoch ein anderes Verfahren anzuwenden, und der einzige Substituent in der Position 2 war die Phenyl- Gruppe. Daher unterscheiden sich die trisubstituierten Verbindungen, die von diesen Autoren hergestellt werden, von den Verbindungen&sub1; die durch diese Erfindung hergestellt werden sollen.
- Die zweite Route, die von G. D. Madding et al. beschrieben wird, beinhaltet die Cyclisierung einer N-Carbomethoxyamidrazon-Verbindung der Formel:
- worin R' Phenoxyethyl ist, in einem basischen Medium.
- Die Verbindung (VII) wird wiederum durch Reaktion einer Verbindung der Formel:
- worin R' Phenoxyphenyl ist, mit Methylcarbazat hergestellt, und die Verbindung der Formel (VIII) wird durch Behandeln eines Amides der Formel:
- R'-NH-CO-C&sub2;H&sub5; (IX)
- worin R' Phenoxyethyl ist, mit Phosgen erhalten.
- Daher muß selbst in diesem Falle ein gefährliches und toxisches Gas verwendet werden.
- Trotz dieses Nachteils betrachten die Autoren dieses Verfahren als das für die Herstellung in großem Umfang am meisten geeignete.
- Die Tatsache, daß ein solches komplexes Verfahren, das die gewünschte trisubstiuierte Verbindung nicht direkt erzeugt und die Verwendung eines gefährlichen und toxischen Gases wie Phosgen beinhaltet, unter den Verfahren, die durch die Autoren untersucht wurden, als bestes angesehen wird, zeigt die Schwierigkeiten, die ein Fachmann in dem Stand der Technik bei der Herstellung einer Verbindung der Formel (I) hat, worin R und R' Alkyl oder Aryl sind und R" Wasserstoff oder Alkyl ist.
- Daher gibt es noch ein Bedürfnis für ein Verfahren, das für den direkten Erhalt von trisubstituierten Verbindungen ohne Verwendung und/oder begleitende Erzeugung von toxischen und gefährlichen Substanzen geeignet ist.
- Überraschenderweise wurde nun festgestellt, daß dieses Ziel durch Kondensieren eines geeigneten Esters einer N-substituierten Carbamidsäure mit einem wahlweise N-substituierten Hydrazid einer Carbonsäure in der Gegenwart einer starken Base erreicht werden kann.
- Daher ist es ein Ziel dieser Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung einer 1,2,4-Triazol-3-on-Verbindung gemäß Anspruch 1 anzugeben.
- Beispiele von geeigneten Basen sind die Hydroxide und Alkoholate von Alkalimetallen und Mischungen davon, Natriumhydrid und Natriumamid. Bevorzugt ist das Alkalimetall Natrium oder Kalium.
- Die Reaktion wird bevorzugt unter Bedingungen durchgeführt, die die Entfernung von Wasser und Alkoholen ermöglichen, wenn diese während der Reaktion gebildet werden. Beispiele von geeigneten Bedingungen sind z.B. die Verwendung von Dehydratisierungsmitteln und das Erwärmen auf eine Temperatur, bei der die flüchtigen Substanzen verdampfen.
- Die Reaktionstemperatur wird ausgewählt, um einen signifikanten Abbau der Reaktionsmittel zu verhindern, aber gleichzeitig die Reaktion schnell ablaufen zu lassen, um Herstellungszeiten auf ein ökonomisches Minimum zu reduzieren. Eine der am meisten bekannten und effektivsten Techniken zum Aufrechterhalten beider zu steuernder Faktoren liegt in der Zugabe eines geeigneten Verdünnungsmittels.
- Daher wird das Verfahren dieser Erfindung bevorzugt in der Gegenwart eines Verdünnungsmittels und bei einer Temperatur von -40 bis 200ºC durchgeführt.
- Wenn die starke Base Natriumhydrid, ein Alkalimetallhydroxid, ein Alkalimetallalkoholat oder eine Mischung davon ist, wird das Verdünnungsmittel bevorzugt aus solchen ausgewählt, die mit Wasser bei ihrer Siedetemperatur unmischbar oder nur sehr wenig mischbar sind, so daß das Wasser und der Alkohol, die während der Reaktion gebildet werden, als eine azeotrope Mischung entfernt werden.
- Beispiele von insbesondere geeigneten Verdünnungsmitteln für diesen Schritt sind aliphatische cyclische Kohlenwasserstoffe wie Methylcyclohexan und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol und Xylol.
- Wenn die starke Base Natriumamid ist, wird jedoch die Reaktion bevorzugt in der Gegenwart von flüssigem Ammoniak durchgeführt.
- Das Verfahren dieser Erfindung wird bevorzugt durch Reaktion von 1 mol Carbamidsäureester der Formel:
- R'-NH-COOY (X)
- worin Y C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl ist, mit 0,5 bis 3 mol eines Carbonsäurehydrazides der Formel:
- R"-NH-NH-CO-R (XI)
- worin R, R' und R" wie unten angegeben sind, unter den oben erwähnten Bedingungen durchgeführt, unter Erhalt einer 1,2,4-Triazol-3-on-Verbindung (I), worin R, R', R" die oben im Zusammenhang mit den Verbindungen der Formeln (X) und (XI) angegebenen Bedeutungen aufweisen. Wie bereits erwähnt erzeugt die Reaktion Wasser und einen Alkohol der Formel YOH, worin Y die oben im Zusammenhang mit der Verbindung der Formel (X) angegebene Bedeutung hat.
- R, R' und R" gemäß dieser Erfindung sind wie folgt:
- - R ist Phenyl und C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, wahlweise substituiert durch eine Phenyl-Gruppe,
- - R' ist Phenyl, Halophenyl und C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, wahlweise durch Phenyl oder Phenoxy substituiert,
- - R" ist Wasserstoff und C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, wahlweise durch eine heterocyclische Gruppe substituiert.
- Typische Beispiele von R sind Phenyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Hexyl und Benzyl.
- Typische Beispiele von R' sind Phenyl, Chlorphenyl, Methyl, Ethyl und Phenoxyethyl.
- Typische Beispiele von R" sind Wasserstoff und 4-(Halophenyl)-1- piperazinyl-propyl.
- Die folgenden Beispiele sollen diese Erfindung erläutern, ohne sie in irgendeiner Art und Weise zu beschränken.
- N-[3-[4-(3-Chlorophenyl)-1-piperazinyl]-propyl-N'-propionyl-hydrazin (32,5 g; 0,1 mol) (hergestellt durch Reaktion von Ethylpropionat mit dem N- 3[4-(3-Chlorophenyl)-1-piperazinyl]-propyl-hydrazin (USP 4 338 317)) wurde in einer Lösung aus Kaliumhydroxid (6,6 g) in Ethylalkohol (40 ml) aufgelöst. Das Lösungsmittel wurde durch Einengung unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem somit erhaltenen Rest wurde Ethyl-N-(2-phenoxyethyl)-carbamt, hergestellt wie in US-A-3 320 302, (20,9 g; 0,1 mol) und Xylol (50 ml) bei 50ºC gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter heftigem Rühren schnell auf 135 bis 140ºC erwärmt und bei dieser Temperatur für 4 h gehalten, während das Destillat entfernt wurde.
- Wasser (100 ml) und dann 37%ige Salzsäure bis zu pH 4 wurden zugegeben. Ein schweres Öl wurde gebildet, das wiedergewonnen und in Isoamylalkohol (100 ml) aufgenommen wurde.
- Das somit erhaltene feste Produkt wurde von 95 % Ethylalkohol rekristallisiert; Schmelzpunkt: 176-177ºC.
- Das gewünschte Produkt wurde entsprechend dem gleichen Verfahren wie bei Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, daß das Ethyl-N-(2-phenoxyethyl)-carbamat (20,9 g; 0,1 mol) durch N-Ethyl-carbamat (17,6 g; 0,1 mol) ersetzt wurde.
- Das somit erhaltene Produkt schmilzt bei 201,5 ºC (Isopropanol).
- Propionylhydrazin (53 g; 0,6mol) wurde in einer Lösung aus Kaliumhydroxid (40 g) in Ethylalkohol (120 ml) aufgelöst. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt.
- Zu dem somit erhaltenen Rest wurden Ethyl-N-(2-phenoxyethyl)-carbamat (105 g; 0,5 mol) und Xylol (250 ml) bei 50ºC gegeben. Die Reaktionsmischung wurde schnell unter heftigem Rühren auf 135ºC erwärmt und bei dieser Temperatur 4 h gehalten, während das Destillat entfernt wurde.
- Xylol wurde vollständig durch Einengung unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rest wurde mit Wasser (250 ml) aufgenommen und die Mischung auf 80ºC erwärmt und mit 37%iger Salzsäure bis zu pH 4 sauer gemacht. Ein Feststoff wurde gebildet, der durch Filtration bei 20ºC wiedergewonnen wurde, gewaschen und dann getrocknet. 95,5 g des gewünschten Produktes wurden somit erhalten, der nach Rekristallisierung bei 136ºC schmilzt.
- Auf ähnliche Weise wie bei den vorhergehenden Beispielen beschrieben, wurden die folgenden Produkte hergestellt:
- 4,5-Dimethyl-1,2,4-triazol-3-on; Smp.: 160ºC;
- 4-Phenyl-5-benzyl-1,2,4-triazol-3-on; Smp.: 261-262ºC;
- 4-Phenyl-5-isopropyl-1,2,4-triazol-3-on; Smp.: 168ºC;
- 4-(4-Chlorophenyl)-5-methyl-1,2,4-triazol-3-on; Smp.: 172-174ºC;
- 4,5-Diethyl-1,2,4-triazolon; Smp.: 127-129ºC;
- 4-(2-Chlorophenyl)-5-phenyl-1,2,4-triazol-3-on; Smp.: 209ºC.
Claims (10)
1. Verfahren zur Herstellung einer 1,2,4-Triazol-3-on-Verbindung
der Formel
worin R Phenyl oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, wahlweise substituiert durch eine
Phenylgruppe, R' Phenyl, Halophenyl oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, wahlweise
substituiert durch Phenyl oder Phenoxy,
R'' Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, wahlweise substituiert durch eine
heterozyklische Gruppe sind, dadurch gekennzeichnet, daß ein Ester einer N-
substituierten Carbaminsäure der Formel
R'-NH-COOY (X)
worin R' die oben erwähnte Bedeutung hat und Y C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl ist, mit
einem Hydrazid einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure der
Formel:
R''-NH-NH-CO-R (XI)
worin R und R'' die oben angegebenn Bedeutungen haben, in der
Gegenwart einer starken Base reagiert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die
starke Base ein Alkalimetallhydroxid, ein Alkalimetallalkoholat,
Natriumhydrid oder Natriumamid ist.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das
Alkalimetall Natrium oder Kalium ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die
Reaktion in der Gegenwart eines Verdünnungsmittels bei einer Temperatur von
-40 bis 200ºC durchgeführt wird.
5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche 3 und 4,
dadurch gekennzeichnet, daß die starke Base Natriumhydrid, ein Natrium- oder
Kaliumhydroxid oder -alkoholat oder eine Mischung davon und das
Verdünnungsmittel mit Wasser bei der Siedetemperatur unmischbar oder sehr gering
mischbar ist.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das
Verdünnungsmittel Methylcyclohexan, Toluol oder Xylol ist.
7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche 2 oder 4,
dadurch gekennzeichnet, daß die starke Base Natriumamid und das
Verdünnungsmittel flüssiges Ammoniak sind.
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 7,
dadurch gekennzeichnet, daß R' Phenyl, Chlorphenyl, Methyl, Ethyl oder
Phenoxyethyl ist.
9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 8,
dadurch gekennzeichnet, daß R'' Wasserstoff oder 4-(Halophenyl)-1-
piperazinylpropyl ist.
10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 9,
dadurch gekennzeichnet, daß R Phenyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl,
Hexyl oder Benzyl ist.
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