DE69311725T2 - Verfahren zur herstellung von optisch aktiven aminodiol - Google Patents

Verfahren zur herstellung von optisch aktiven aminodiol

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Description

  • Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren für ein optisch aktives Aminodiol, das zur Herstellung von chiralen carbocyclischen Analogen von Nukleosiden verwendet werden kann.
  • In den letzten zwei Jahrzehnten ist der Synthese und den biologischen Untersuchungen von carbocyclischen Analogen von Nukleosiden erhebliche Aufmerksamkeit zugewendet worden. Neuerdings ist in der Literatur eine Anzahl von Vorschlägen zur Herstellung von enantiomer reinen Carba-2'-desoxyribonukleosiden, z.B, auf chemoenzymatische Weise, durch asymmetrische Synthese und durch Chromatographie und enzymatische Auflösung erschienen. Ein synthetischer Schlüsselvorläufer der carbocyclischen Analogen von 2'-Desoxyribonukleosiden ist [1S(1α.2β,4β)]-4-Amino-2-hydroxymethyl-1-cyclopentanol, eine Verbindung der Formel (I), die zuerst von L. Ötvös et al, in Tetrahedron Letters. 28 (50), 6381-6384. 1987 beschrieben wurde
  • Dieses Papier beschreibt die Herstellung einer Verbindung der Formel (I) aus einem ungesättigten bicyclischen Lacton (+ )-(1R,5S)-2-Oxabicyclo[3,3,0]oct-6-en-3-on. Die Autoren haben daraufin Tetrahedron, 44 (19). 6207-6216. 1988 über eine verbesserte Verfahrensweise von einem bicyclischen Lactondiol berichtet.
  • Hierin wird eine neue alternative Verfahrensweise zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) beschrieben. Ein Gegenstand der Erfindung ist daher ein mehrstufiges Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I), wie im folgenden Schema 1 angegeben. Schema 1 Stufe
  • darin steht R für eine geeignete Schutzgruppe.
  • Die Stufe a zur Herstellung der Verbindung der Formel (V) aus einer Verbindung der Formel (VI) umfaßt die Behandlung von (VI) mit einer geeigneten Base, wie einem organischen Amin [z.B. 1,5-Diazabicyclo[5,4,0]undec-5-en (DBU)]. Die Reaktion kann zweckmäßig in einem organischen Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff (z.B. Dichlormethan) bei erhöhter Temperatur (z.B, unter Rückfluß) durchgeführt werden.
  • Die Stufe b zur Herstellung der Verbindung der Formel (IV) aus der Verbindung der Formel (V) umfaßt die Behandlung von (V) mit einer Lewis- Säure, wie Aluminiumtrichlorid. Zinkchlorid, Titantetrachlond oder Bortrifluoridetherat, in einem Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff (z.B. Dichlormethan), geeigneterweise im Gemisch mit einem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel (z.B. Toluol) bei etwa Raumtemperatur, gefolgt von einer Reduktion mit einem geeigneten Hydrid-Reduktionsmittel, z.B, einem Aluminiumhydrid-Reduktionsmittel, wie Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL). Das DIBAL kann zweckmäßig als Lösung in einem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel (z.B. Toluol) zugesetzt werden, und die Reduktion kann bei verminderter Temperatur (z.B, bei etwa 0º bis 10ºC) durchgeführt werden. Die Reaktion kann durch Zugabe einer geeigneten anorganischen Säure, wie von Chlorwasserstoffsäure, vervollständigt werden.
  • Die Stufe c zur Herstellung von Verbindungen der Formel (III) aus der Verbindung der Formel (IV) umfaßt die Behandlung von (IV) mit einem geeigneten Reagens zur Einführung der Schutzgruppe R. Die Gruppe R kann beispielsweise eine Aralkylgruppe, wie Benzyl, sein, die bei herkömmlichen Bedingungen eingeführt werden kann. So kann beispielsweise die Benzylierung dadurch bewirkt werden, daß ein Benzylhalogenid (z.B. Benzylbromid) zu (IV) in einem Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff (z.B. Toluol), vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie einem Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat oder -bicarbonat (z.B. Kaliumcarbonat) zugegeben wird.
  • Die Stufe d zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II) aus Verbindungen der Formel (III) umfaßt die Behandlung von (III) mit einem gehinderten Hydroborierungsmittel, das zu einer Komplexierung zu einem tertiären Amid fähig ist, wie Disiamylboran, in einem Lösungsmittel, wie einem Ether (z.B. Tetrahydrofuran) bei etwa Raumtemperatur, gefolgt von einer Peroxid-Oxidation, wobei beispielsweise Hydroperoxid verwendet wird. Die Oxidationsstufe kann in Gegenwart einer starken anorganischen Base, wie von Natriumhydroxid, und bei einer verminderten Temperatur (z.B. 0º bis 15ºC) durchgeführt werden. Die Aufarbeitungsbedingungen können eine Verbindung der Formel (II) in der Form eines Salzes (z.B, als Hydrochloridsalz) ergeben.
  • Die Stufe e zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) aus Verbindungen der Formel (II) umfaßt eine herkömmliche Stufe zur Abspaltung der Schutzgruppe(n). Wenn beispielsweise R für eine Aralkylgruppe, wie Benzyl. steht, dann kann die Stufe der Abspaltung der Schutzgruppen geeigneterweise durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Palladiumauf-Kohle, durchgeführt werden. Die Aufarbeitungsbedingungen können die Verbindung der Formel (I) in der Form eines Salzes (z.B, als Hydrochloridsalz) ergeben.
  • Die Kombination der obigen Stufen a bis e stellt eine wirksame und eine mit hoher Ausbeute verlaufende mehrstufige Synthese der Verbindung der Formel (I) dar. Insbesondere ergibt der Einschluß einer Lewis-Säure, wie von Aluminiumtrichlorid, in der Verfahrensstufe b eine unerwartete signifikante Ausbeuteerhöhung der Produkts (IV), typischerweise eine Ausbeuteerhöhung von 30 bis 40%. Weiterhin führt die Verwendung eines gehinderten Hydroborierungsmittels, wie von Disiamylboran, zu einer stärker regioselektiven und stereoselektiven Hydroxylierungsreaktion in Stufe d.
  • Die Herstellung der Verbindung der Formel (IV) aus der Verbindung der Formel (V) (wie in obiger Stufe b definiert) ist eine Schlüsselstufe in der Sequenz des Schemas 1, und sie stellt daher einen besonderen oder alternativen Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar.
  • Die Herstellung von Verbindungen der Formel (II) aus Verbindungen der Formel (III) (wie in der obigen Stufe d definiert) ist eine weitere Schlüsselstufe der Sequenz des Schemas 1.und sie stellt daher einen weiteren besonderen oder alternativen Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar.
  • Naturgemäß stellen zusätzlich zu den obigen einzelnen Stufen b und d alle beliebigen aufeinanderfolgenden Kombinationen von Stufen, die die Stufe b und/oder Stufe d des Schemas 1 einschließen, weitere besondere oder alternative Gegenstände der Erfindung dar. Die Verbindung der Formel (VI) kann dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der Formel (VII)
  • mit Methanol in Gegenwart einer starken Säure, wie von Schwefelsäure, zweckmäßig unter Erwärmen auf etwa 350 bis 50ºC, behandelt wird. Die Verbindung der Formel (VII) kann aus "(-)Vince-Lactam", einer Verbindung der Formel (VIII)
  • hergestellt werden.
  • Die Acylierungsreaktion kann bei herkömmlichen Bedingungen durchgeführt werden, beispielsweise durch Behandlung von (VIII) mit einem Benzoylhalogenid (z.B. ßenzoylchlorid), in Gegenwart einer organischen Aminbase (z.B. Pyridin) bei etwa Raumtemperatur.
  • Die Verbindung der Formel (VI) kann ebenfalls aus dem "razemischen Vince-Lactam" (XII) nach folgendem Schema 2 hergestellt werden. Schema 2 Stufe
  • Die Stufe 1 zur Herstellung der Verbindung der Formel (XI) aus der Verbindung der Formel (XII) umfaßt eine Acylierung nach dem Verfahren, wie es oben zur Herstellung der Verbindung der Formel (VII) aus der Verbindung der Formel (VIII) beschrieben wurde.
  • Die Stufe 2 zur Herstellung der Verbindung der Formel (X) aus der Verbindung der Formel (XI) umfaßt die Behandlung von (XI) mit einer geeigneten Säure, wie Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Die Reaktion kann zweckmäßig in einem organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril oder einem Ether (z.B. Tetrahydrofuran) bei erhöhter Temperatur (z.B, unter Rückfluß) durchgeführt werden.
  • Die Stufe 3 zur Herstellung der Verbindung der Formel (IX) aus der Verbindung der Formel (X) umfaßt die Behandlung von (X) mit einem geeigneten chiralen Auflösungsmittel. Chirale Auflösungsmittel, die dazu fähig sind, die gewünschte Umwandlung zu bewirken, sind dem Fachmann geläufig. Ein derartiges geeignetes Mittel ist (R)-(+)-α-Methylbenzylamin, das mit der Verbindung der Formel (X) in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, das gegebenenfalls Wasser enthält, zum Erhalt des Salzes der Formel (XIII) umgesetzt wird.
  • das sodann zu der gewünschten Verbindung (IX) durch Zugabe einer geeigneten Base, wie Natriumhydroxid, hydrolysiert werden kann.
  • Die Stufe 4 zur Herstellung der Formel (VI) aus der Verbindung der Formel (IX) umfaßt die Behandlung von (IX) mit methanolischem Chlorwasserstoff bei etwa Raumtemperatur.
  • Die Verbindungen der Formeln (VIII) und (XII) sind bekannte Verbindungen, die in J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1.1992.(5), 589-592 und Tetrahedron Letters, 1976. (35), 3005-3008 beschrieben sind.
  • Die Verbindung der Formeln (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (IX), (X), (XI) und (XIIJ) sind neue Zwischenprodukte, und sie stellen weitere Gegenstände der vorliegenden Erfindung dar. Die Verbindung der Formel (VI) ist ein neues Schlüsselzwischenprodukt, und sie stellt einen besonderen Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar.
  • Die folgenden nichteinschränkenden Beispiele erläutern die Erfindung.
    • Herstellung 1 (Stufe 1) (±)-2-Benzoyl-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on (Zwischenprodukt XI)
  • Das Zwischenprodukt (XII) ("Razemisches Vince-Lactam") (32.3 g) wurde in Pyridin (163 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde in Eis abgekühlt. während im Verlauf von ungefähr 10 Minuten Benzoylchlorid (50 ml) zugesetzt wurde. Das resultierende dunkelrote Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und sodann auf 15ºC abgekühlt. Destilliertes Wasser (490 ml) wurde im Verlauf von 20 Minuten zugesetzt. Die sich entwickelnde Aufschlämmung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur und sodann 30 Minuten lang bei 10-15ºC gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration im Vakuum gesammelt. gründlich mit Wasser gewaschen und bei vermindertem Druck bei 50ºC getrocknet, wodurch die Titelverbindung (54 g) erhalten wurde.
  • δ (DMSO.d&sub6;): 7,7-7,35 (5H,m); 7,07 (1H,m); 6,69 (1H,m); 5,08 (1H,m); 3,42 (1H,m); 2,49 (1H,m); 2,19 (1H,m).
  • Fp. = 110ºC.
    • Herstellung 2 (Stufe 2)
  • cis-4-(Benzoylamino)-2-cyclopentencarbonsäure (Zwischenprodukt X)
  • Das Zwischenprodukt (XI) (53 g) wurde in Acetonitril (410 ml) aufgelöst und Entfärbungs-Holzkohle (12 g) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und sodann im Vakuum durch ein Celite-Bett direkt in einen 1-Liter-Rundkolben filtriert. Das Celite-Kissen wurde mit Acetonitril (140 ml) gewaschen, p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (4,75 g) und Wasser (9,0 ml) wurden zugegeben, und das gerührte Gemisch wurde 1,5 Stunden lang am mäßigen Rückfluß erhitzt. Das gerührte Gemisch wurde sodann im Verlauf von ungefähr 1 Stunde auf Raumtemperatur abgekühlt. Es wurde 1 Stunde lang bei dieser Temperatur weitergerührt, bevor im Verlauf von weiteren 1,5 Stunden auf 10ºC abgekühlt wurde. Der abgeschiedene Feststoff wurde durch Vakuumfiltration gesammelt, mit Acetonitril (2 x 70 ml) gewaschen und im Vakuum bei 40ºC getrocknet, wodurch die Titelverbindung (47,6 g) erhalten wurde.
  • δ (DMSO.d&sub6;): 8,44 (1H,d,6); 7,88 (2H,d,8); 7,60-7,35 (3H,m); 6,00- 5. 80 (2H,m); 5. 02 (1H,m); 3,52 (1H,m); 2.65-2.45 (1H,m); 2.05-1,80 (1H,m).
  • Fp. = 169ºC.
    • Herstellung 3 (Stufe 3) (R)-4-(Benzoylamino)-2-cyclopentencarbonsäure (Zwischenprodukt IX)
  • Das Zwischenprodukt (X) (76 g) in Acetonitril (2.3 Liter) und destilliertem Wasser (105 ml) wurde gerührt und auf 40-45ºC erwärmt. Eine Lösung von (R)-(+)-&alpha;-Methylbenzylamin (39,9 g) in Acetonitril (330 ml) wurde bei 45ºC zugegeben, wodurch eine fast farblose Lösung erhalten wurde. Nach 10 Minuten begann die Kristallisation. Das kontinuierlich gerührte Gemisch wurde im Verlauf von 90 Minuten langsam auf Raumtemperatur abgekühlt und sodann 3 Stunden lang in Eiswasser auf 0-5ºC abgeschreckt. Der abgeschiedene Feststoff wurde durch Vakuumfiltration gesammelt, mit abgekühltem Acetonitril (3 x 140 ml) gewaschen und bei 40-45ºC bei vermindertem Druck über Nacht getrocknet, wodurch das Zwischenprodukt (XIII) (53,4 g) erhalten wurde. Eine Suspension des Zwischenprodukts (XIII) (52.9 g) in destilliertem Wasser (530 ml) und Methylisobutylketon (530 ml) wurden gerührt, und der pH-Wert wurde durch langsame Zugabe von wäßriger 2M-Natriumhydroxidlösung von ungefähr 6,7 auf 9,5 eingestellt. Es wurde 30 Minuten lang weitergerührt, bevor man die Schichten sich trennen ließ. Die wäßrige Schicht wurde ablaufen gelassen und mit Methylisobutylketon (150 ml) reextrahiert. Die abgetrennte wäßrige Schicht wurde gerührt und durch langsame Zugabe von wäßriger 3M-Salzsäure auf einen pH < 2 angesäuert. Die resultierende Aufschlämmung wurde 2 Stunden lang unter Kühlung auf 10ºC gerührt und filtriert. Der Feststoff wurde mit destilliertem Wasser gewaschen und bei 40-50ºC bei vermindertem Druck getrocknet, wodurch die Titelverbindung (33.2 g) erhalten wurde.
  • &delta; (DMSO.d&sub6;): 8,49 (1H.d,6); 8,00-7,80 (2H,m); 7,60-7,40 (3H,m); 6,00-5. 80 (2H,m); 5,04 (1H,m); 3,54 (1H,m); 2.65-2.45 (1H,m); 2.05-1,85 (1H,m).
  • Fp. = 146ºC
  • [&alpha;]D²&sup0; +24º (c=0,5%. MeOH).
    • Herstellung 4 (Stufe 4) cis-4-((R)-Benzoyl amino)-2-cyclopentencarbonsäuremethyl ster (Zwischenprodukt VI)
  • Das Zwischenprodukt (IX) (37,8 g) in methanolischer Salzsäure (260 ml, 4.5% Gew./Gew.) wurde 1,25 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde bei vermindertem Druck auf ein Restvolumen von 95 ml eingeengt. Zu der resultierenden gerührten Lösung wurde destilliertes Wasser (380 ml) gegeben. Die resultierende Suspension wurde gerührt und im Verlauf von 2 Stunden auf zwischen 5 und 10ºC abgekühlt. Der Feststoff wurde durch Vakuumfiltration gesammelt, mit Wasser (3 x 100 ml) gewaschen und bei 50ºC bei vermindertem Druck getrocknet, wodurch die Titelverbindung (37 g) erhalten wurde.
  • &delta; (DMSO.d&sub6;): 8,56 (1H,d.6); 8,05-7,85 (2H,m); 7,70-7,40 (3H,m); 6,10-5,85 (2H,m); 5,09 (1H,m); 3,71 (3H,s); 3,67 (1H,m); 2,80-2,50 (1H,m); 2,10-1,90 (1H,m).
  • Fp. = 84ºC
  • [&alpha;]D²&sup0; +14º (c=0,5%. MeOH).
    • Herstellung 5 (Stufe a) (S)-4-(Benzoylamino)-1-cyclopentencarbonsäuremethylester (Zwischenprodukt V)
  • Das Zwischenprodukt (VI) (20 g) wurde in Dichlormethan (100 ml) aufgelöst und mit 1,5-Diazabicyclo[5,4,0]undec-5-en (17,4 ml) versetzt. Das Peaktionsgemisch wurde 6 Stunden lang am Rückfluß gerührt, bevor auf Raumtemperatur abgekühlt wurde. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt. Der Ansatz wurde auf 0ºC abgekühlt und mit Eis (30 g), Wasser (20 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (6,0 ml) versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser (50 ml) gewaschen. Die Konzentration der abgetrennten organischen Phase bei vermindertem Druck ergab einen weichen Feststoff, der mit Dusopropylether (50 ml) verrührt wurde. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt, mit Dusopropylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung (18,76 g) erhalten wurde.
  • &delta; (DMSO.d&sub6;): 8,59 (1H,d,6); 7,89 (2H,m); 7,60-7,35 (3H,m); 6,78 (1H,m); 4,62 (1H,m); 3,73 (3H,s); 3,05-2,80 (2H,m); 2,70-2,40 (2H,m):
    • Herstellung 6 (Stufe b) (S)-N-[3-(Hydroxymethyl)-3-cyclopentenyl]benzamid(Zwischenprodukt IV)
  • Das Zwischenprodukt (V) (40 mg) wurde in einem Gemisch aus Dichlormethan (200 ml) und Toluol (100 ml) suspendiert, und die Suspension wurde auf ungefährt 3ºC abgekühlt. Aluminiumtrichlorid (21,75 g) wurde zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten lang gerührt, wodurch eine trübe Lösung erhalten wurde. Das resultierende Gemisch wurde sodann auf 0ºC abgekühlt, und es wurde eine Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol (100 ml, 375 mmol Diisobutylaluminiumhydrid) mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß das Reaktionsgemisch im Temperaturbereich von 0-10ºC blieb. Nach beendigter Zugabe des Diisobutylaluminiumhydrids wurde das Reaktionsgemisch +0 Minuten lang bei 0-5ºC gerührt. Danach wurde das Gemisch im Verlauf von +6 Minuten zu einer Lösung von konzentrierter Salzsäure (100 ml) in Wasser (200 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Toluol (100 ml) wurde zugegeben, und es wurde weitere 30 Minuten lang weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann auf 5ºC abgekühlt und bei dieser Temperatur 1 Stunde lang gerührt. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt und mit Toluol (2 x 80 ml), 2M-Salzsäure (40 ml) und Wasser (40 ml) gewaschen. Das im Vakuum erfolgende Trocknen ergab die Titelverbindung (32,36 g).
  • &delta; (DMSO.d6): 8,49 (1H,d.6); 7,87 (2H,m); 7,60-7,40 (3H,m); 5,51 (1H,m); 4,70 (1H,m). 4.60 (1H,m); 4,60 (1H,m); 3,99 (2H,s,breit); 2,80-2,55 (2H,m); 2,45-2,20 (2H,m).
  • n (max, Nujol): 3389 cm-¹, 3315 cm-¹, 1629 cm-¹,
    • Herstellung 7 (Stufe c) (S)-N-(Phenylmethyl)-N-[3-[(phenylmethoxy)methyl]-3-cyclo[entenyl]benzamid (Zwischenprodukt III)
  • Das Zwischenprodukt (IV) (500 g) wurde zu t-Butylmethylether (5 l) gegeben, und die resultierende Suspension wurde bei Raumtemperatur gerührt, während Kaliumcarbonat (1906 g), Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat (117 g) und Natriumhydroxid (644 g) nacheinander zugesetzt wurden. Es wurde weiter gerührt, wobei die Innentemperatur durch ein Heißwasserbad auf Pückflußtemperatur erhöht wurde. Es wurde weitere 25 Minuten lang am Rückfluß erhitzt, und dann wurde Benzylbromid (600 ml) tropfenweise zu der am Rückfluß siedenden Suspension gegeben. Das Erwärmen am Rückfluß wurde weitere 160 Minuten weitergeführt, wobei weiteres Benzylbromid (25 ml) nach 2 Stunden zugesetzt wurde. Das Erwärmen wurde abgebrochen, und Methanol (25 ml) wurde im Verlauf von 30 Sekunden zugegeben. Sodann wurde das Gemisch auf 30,8ºC abgekühlt und im Verlauf von 4 Minuten mit destilliertem Wasser (5 x 1 l) versetzt. Das Gemisch wurde weiterhin in einem Kaltwasserbad abgekühlt und in einen Trennkolben aus Glas vakuumübertragen. Die untere wäßrige Phase wurde entfernt. Die wäßrige Phase wurde mit t-Butylmethylether (1 1) extrahiert, und die organischen Phasen wurden kombiniert und mit destilliertem Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde auf 1,25 l eingeengt und 20 Minuten lang gerührt. Petrolether (60-80º, 2 l) wurde sodann tropfenweise zugegeben, und es wurde weitere 20 Minuten lang gerührt. Nach Abkühlen über Nacht wurde der resultierende Feststoff abfiltriert und mit abgekühltem Petrolether (60-80º, 2 x 1 l) im Vakuum gewaschen. Der Feststoff wurde sodann getrocknet, wodurch die Titelverbindung (737,6 g) erhalten wurde.
  • &delta; (DMSO.d&sub6;): 7,1-7,6 (15H,m); 5,52 (1H,breit,s); 4.6 (3H,m); 4,38 (2H.s); 3,90 (2H,s); 2,40 (4H,breit m).
  • Fp. = 74-75ºC
    • Herstellung 8 (Stufe d) [1S-(1&alpha;,2&beta;,4&beta;)]-4-[(Phenylmethyl )aminol-2-[(phenylmethoxy)methyl]-1- cyclopentanol(Zwischenprodukt II)
  • 2-Methyl-2-buten (202 ml) wurde zu Tetrahydrofuran (198 ml) gegeben, und die resultierende Lösung wurde unter Stickstoff gerührt und auf 0ºC abgekühlt. Ein Boran-Dimethylsulfid-Komplex (90,6 ml) wurde sodann mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Temperatur des Gemisches nicht über 24ºC hinausging. Die Lösung wurde hierauf gerührt und mit einer Lösung des Zwischenprodukts (III) (120 g) in Tetrahydrofuran (240 ml) 40 Minuten lang behandelt. Es wurde 24 Stunden lang bei ca. 23-26ºC weitergerührt, worauf die Reaktion abgebrochen wurde, indem die Lösung auf 0ºC abgekühlt wurde und tropfenweise ein Gemisch aus Wasser (10,9 ml) und Tetrahydrofuran (120 ml) zugesetzt wurde. Die Lösung wurde auf 0ºC wiederabgekühlt und sodann im Verlauf von 12 Minuten mit 3M-Natriumhydroxidlösung (302 ml) versetzt. Die erhaltene Lösung/Emulsion wurde auf -20 bis -25ºC abgekühlt und tropfenweise im Verlauf von ca. 2 Stunden so mit Hydroperoxid (30%. 308 ml) versetzt, so daß die Innentemperatur von < 30ºC beibehalten wurde. 98 Minuten nach beendigter Zugabe von Hydroperoxid wurde eine Lösung von Natriumsulfit (60 g) in Wasser (240 ml) im Verlauf von 70 Minuten zugegeben. Nach der Endzugabe von Hydroperoxid wurde das Gemisch unter Stickstoff über Nacht stehengelassen. Das Gemisch wurde sodann gerührt und mit Methylisobutylketon (600 ml) versetzt. Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Methylisobutylketon (240 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Wasser (4 x 240 ml) gewaschen, und die organische Phase wurde auf ein Volumen von ca. 600 ml eingeengt. Die resultierende gelbe Lösung wurde gerührt und auf 4ºC abgekühlt und sodann mit konzentrierter Salzsäure (25 ml) versetzt. Das Kühlbad wurde entfernt. Nach 30 Minuten wurde t-Butylmethylether (600 ml) tropfenweise zugesetzt. Der pH-Wert wurde während der Zugabe von t-Butylmethylether durch weitere Zugabe von konzentrierter Salzsäure (0,5 ml) auf 1-2 erniedrigt. Die resultierende Suspension wurde ca. 1 Stunde lang unter Kühlen mit Eis/Wasser gerührt und sodann filtriert. Der zurückgebliebene weiße Feststoff wurde mit t-Butylmethylether (3 x 240 ml) gewaschen und hierauf getrocknet, worauf die Titelverbindung (89,7 g) erhalten wurde.
  • &delta; (DMSO.d&sub6;): 9,6 (2H,breit), 7,7-7,2 (10H,m); 4,90 (1H,breit), 4,48 (2H,AB); 4,10 (2H,m); 3,98 (1H,m); 3,5 und 3,35 (3H,m); 2,25, 1,8-2,1,1,52 (5H,m).
  • Fp. = 136-138ºC.
    • Herstellung 9 (Stufe e) [15-(1&alpha;,2&beta;,4&beta;)l-4-Amino-2-hydroxymethyl-1-cyclopentanol
  • Das Zwischenprodukt (II) (100 g) wurde in Isopropanol (250 ml) und viasser (80 ml) aufgelöst. Holzkohle (50 g) wurde zugesetzt, und das Gemisch 30 Minuten lang gerührt. Danach wurde Celite (25 g) zugesetzt, und das Gemisch wurde durch ein Celite-Bett filtriert. Das Filterbett wurde mit einem Gemisch aus Isopropanol (125 ml) und Wasser (40 ml) zweimal gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden kombiniert. 5% Palladium-auf-Holzkohle (100 g) wurden in einen trockenen Kolben eingegeben. Der Kolben wurde mit Stickstoff gespült, und das wie oben erhaltene kombinierte Filtrat und d]e Waschwässer wurden zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 3 Stunden lang in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt und auf ungefähr 50ºC erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen und durch ein Celite-Kissen filtriert. Das Filterkissen wurde sodann mit einem Gemisch aus Isopropanol und Wasser gewaschen. Das kombinierte Filtrat und die Waschwässer wurden auf ungefähr 400 ml eingedampft, n-ßutanol (200 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde unter vermindertem Druck auf 50 ml wiedereingedampft. Methane (40 ml), das konzentrierte Salzsäure (2 ml) enthielt, wurde zugegeben, gefolgt von n-Butanol (200 ml). Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wodurch ein gummiartiges Produkt erhalten wurde. Dieses wurde in Methanol aufgenommen, und das Volumen wurde unter Druck bis zu dem Punkt vermindert, bei dem die Kristallisation gerade begonnen hatte. Das Gemisch wurde mit einer authentischen Probe der Titelverbindung geimpft, und es wurde langsam Aceton (200 ml) zugesetzt. Die Filtration und das anschließende Waschen mit n-Butanol/Aceton (1:1.100 ml) und Aceton (100 ml) ergaben nach Trocknen bei vermindertem Druck die Titelverbindung (39,3 g).
  • &delta; (DMSO.d&sub6;): 8,20 (3H,s,breit); 4.90-4.50 (2H,m,breit),- 3,94 (1H,m). 3,53 (1H,m); 3,50-3,25 (2H,m); 2,13 (1H,m); 1,95-1,70 (3H,m); 1,34 (1H,m).
  • Analyse Gefunden : C = 43,5. H = 8,8, N = 8,3,
  • Berechnet: C = 43,0. H = 8,4. N = 8,4.
    • Herstellung 10 (-)-2-Benzoyl-2-azabicyclo[2,2,1]hept-5-en-3-on (Zwischenprodukt VII)
  • Eine Lösung des Zwischenprodukts (VII) ("(-)Vince-Lactam") (14 kg in Pyridin (50 l) unter Stickstoff bei ca. 10ºC wurde mit Benzoylchlorid (15 l) behandelt, wobei die Temperatur unter 25ºC gehalten wurde. Das Gemisch wurde 2.5 Stunden lang bei 200 bis 30ºC gerührt, auf ca. 10ºC abgekühlt unö mit Wasser (30 l) im Verlauf von ca. 30 Minuten behandelt. Weiteres Wasser (120 l) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei 5ºC gerührt. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser (4 x 20 l) gewaschen und getrocknet, wodurch die Titelverbindung (16,9 kg) erhalten wurde.
  • &delta; (DMSO.d&sub6;): 7,7-7,4 (5H,m); 7,05 (1H,m); 6,70 (1H,m),- 5,07 (1H,m): 3,42 (1H,breit,s), 2,50 (1H,d); 2,18 (1H,d).
  • Fp. = 153ºC.
    • Herstellung 11 cis-4-((R)-ßenzoylamino)-2-cyclopentencarbonsäuremethylester (Zwischenprodukt VI)
  • Konzentrierte Schwefelsäure (2,64 l) wurde im Verlauf von 10 Minuten zu einer gerührten Suspension des Zwischenprodukts (VII) (13,27 kg) in Methanol (60 l) gegeben. Weitere 8 l Methanol wurden zu der Suspension, die langsam auf 47ºC erwärmt wurde, gegeben. Die resultierende Lösung wurde auf 25ºC abgekühlt und im Verlauf von 10 Minuten mit Triethylamin (8,6 l) und anschließend mit Wasser (90 l) versetzt. Weiteres Triethylamin (3 x 200 ml) wurde zugegeben, um einen End-pH-Wert von ca. 7-7,5 zu erhalten. Das Methanol wurde im Vakuum abdestilliert. Während dieser Zeit wurde weiteres Wasser (40 l) portionsweise zugesetzt. Die resultierende Aufschlämmung wurde auf 0ºC abgekühlt und bei dieser Temperatur über Nacht gerührt. Der resultierende Feststoff wurde filtriert, mit Wasser (3 x 25 l) gewaschen und getrocknet, wodurch die Titelverbindung (14,42 kg) erhalten wurde.
  • &delta; (DMSO.d&sub6;): 8,55 (1H,d); 7,84 (2H,m); 7,6-7,4 (3H,m); 5. 90 (2H,m); 5,02 (1H,m); 3,60 (1H,m); 2,58 (1H,dt); 1,92 (1H,dt).
  • Fp. = 86ºC

Claims (10)

1.Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)
oder eines Salzes davon (z.B, des Hydrochloridsalzes) aus einer Verbindung der Formel (VI)
umfassend:
Stufe a: Behandlung einer Verbindung der Formel (VI) mit einer geeigneten Base zum Erhalt einer Verbindung der Formel (V)
Stufe b: Behandlung der so gebildeten Verbindung der Formel (V) mit einer Lewis-Säure, gefolgt von einer Reduktion mit einem geeigneten Hydrid-Reduktionsmittel zum Erhalt einer Verbindung der Formel (IV)
Stufe c: Schutz der so gebildeten Verbindung der Formel (IV) zum Erhalt einer Verbindung der Formel (III)
worin R für eine Schutzgruppe (z.B, eine Aralkylgruppe) steht
Stufe d: Behandlung der so gebildeten Verbindung der Formel (III) mit einem gehinderten Hydroborierungsmittel, das zu einer Komplexierung zu einem tertiären Amid fähig ist, gefolgt von einer Peroxidoxidation zum Erhalt einer Verbindung der Formel (II)
worin R für eine Schutzgruppe (z.B, eine Aralkylgruppe) steht und
Stufe e: Abspaltung der Schutzgruppe(n) von der so gebildeten Verbindung der Formel (II) zum Erhalt der gewünschten Verbindung der Formel (I).
2.Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IV)
umfassend die Behandlung einer Verbindung der Formel (V)
mit einer Lewis-Säure, gefolgt von einer Reduktion mit einem geeigneten Hydrid-Reduktionsmittel.
3.Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Lewis-Säure Aluminiumtrichlorid ist.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (V) mit Aluminiumtrichlorid in einem Lösungsmittel behandelt wird, gefolgt von einer Reduktion mit einem Aluminiumhydrid-Reduktionsmittel (z.B. Diisobutylaluminiumhydrid)
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II)
worin R für eine Schutzgruppe (z.B, eine Aralkylgruppe) steht, umfassend die Behandlung einer Verbindung der Formel (III)
worin R für eine Schutzgruppe (z.B, eine Aralkylgruppe) steht, mit einem gehinderten Hydroborierungsmittel, das zu einer Komplexierung zu einem tertiären Amid fähig ist, gefolgt von einer Peroxid-Oxidation.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydroborierungsmittel Disiamylboran ist.
7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (III) mit Disiamylboran in einem Lösungsmittel (z.B, einem Ether- Lösungsmittel) behandelt wird, gefolgt von einer Peroxid- Oxidation (z.B, unter Verwendung von Hydroperoxid)
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IX)
umfassend die Behandlung einer Verbindung der Formel (X)
mit R-(+)-&alpha;-Methylbenzylamin, zum Erhalt einer Verbindung der Formel (XIII)
und anschließende Hydrolyse der so gebildeten Verbindung der Formel (XIII) bei basischen Bedingungen zum Erhalt der gewünschten Verbindung der Formel (IX).
9. cis-4-((R)-Benzoylamino)-2-cyclopentencarbonsäure, Methylester (Verbindung der Formel (VI)).
10. Verbindungen der Formeln (II), (III), (IV), (V), (VII), (IX), (X), (XI) und (XIII).
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