DE69308222T2 - Katalysator zur asymmetrischen Induktion - Google Patents

Katalysator zur asymmetrischen Induktion

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft einen Katalysator zur asymmetrischen Induktion. Noch spezieller betrifft die Erfindung einen Katalysator, der nützlich zur Herstellung optisch aktiver Cyanohydrine unter Addition von Cyanwasserstoff an Aldehyd-Verbindungen ist.
  • Es wurde von den Erfindern bereits früher darüber berichtet, daß (R)-Cyanohydrine durch asymmetrische Additions-Reaktion von Cyanwasserstoff an Aldehyd-Verbindungen in Gegenwart von Cyclo-(S-phenylalanyl-S-histidyl) erhalten werden [Inoue et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun. (1981), 229; Bull. Chem. Soc. Japan 59 (1986), 893]. Beispielsweise wird (R)-Mandelonitril in relativ hoher Reinheit und in hoher Ausbeute dadurch erhalten, daß man Benzaldehyd mit Cyanwasserstoff in Gegenwart von Cyclo-(S-phenylalanyl-S-histidyl) reagieren läßt.
  • Im Verlauf der Forschung über asymmetrische Induktionsreaktionen in Gegenwart von Dipeptid-Derivaten wurde im Rahmen der Erfindung gefünden, daß Metallkomplexe von Aminosäure-Derivaten, die durch die folgende Formel (I) wiedergegeben werden, eine exzellente katalytische Aktivität für die asymmetrische Induktion haben. So wurde die vorliegende Erfindung zum Abschluß gebracht.
  • Die vorliegende Erfindung schafft einen Katalysator zur asymmetrischen Induktion, der ein Titan(IV)-alkoxid und ein Aminosäureamid-Derivat der Formel (I) umfaßt:
  • worin R¹ für Isopropyl, Isobutyl, s-Butyl, t-Butyl, Phenyl oder Benzyl steht, R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils stehen für Niederalkyl (z.B. C&sub1;- bis C&sub4;-Alkyl wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Isopropyl und Butyl), C&sub3;- bis C&sub8;-Cycloalkyl (z.B. Cyclopentyl und Cyclohexyl), unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl (worin als Substituenten Halogen-Atome wie beispielsweise Fluor, Chlor und Brom, C&sub1;- bis C&sub4;-Alkyl-Gruppen wie beispielsweise Methyl und Ethyl und C&sub1;- bis C&sub4;-Alkoxy-Gruppen wie beispielsweise Methoxy und Ethoxy erwähnt werden können) oder Wasserstoff oder R² und R³ zusammen eine divalente C&sub3;- bis C&sub7;-Alkylen-Gruppe bilden (z.B. Butylen, Pentylen und CH&sub2;CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;), die gegebenenfalls ein oder mehrere Hetero-Atom(e) (z.B. ein Sauerstoff-Atom und ein Schwefel-Atom) enthält, R&sup4; für Chlor, Brom, Iod, Niederalkyl (z.B. C&sub1;- bis C&sub4;- Alkyl wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und t-Butyl) oder unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl steht (worin als Substituenten Halogen-Atome wie beispielsweise Fluor, Chlor und Brom, C&sub1;- bis C&sub4;-Alkyl wie beispielsweise Methyl und Ethyl und C&sub1;- bis C&sub4;-Alkoxy wie beispielsweise Methoxy und Ethoxy erwähnt werden können), R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom oder Iod), Methyl oder Methoxy stehen oder R&sup5; wie oben definiert ist und R&sup6; und R&sup7; zusammen -CH=CH-CH=CH- oder -OCH&sub2;O- bilden oder R&sup7; die oben definierte Bedeutung hat und R&sup5; und R&sup6; zusammen -CH=CH-CH=CH- oder -OCH&sub2;O- bilden und "*" die absolute Konfiguration S oder R angibt.
  • Das Aminosäureamid-Derivat der Formel (I), wie es vorstehend defmiert wurde, liegt ebenfalls im Bereich des Umfangs der vorliegenden Erfindung. Bevorzugte Aminosäureamid-Derivate sind
  • (a) diejenigen, worin R&sup4; für Phenyl steht und alle Substituenten R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; für Wasserstoff stehen; und
  • (b) diejenigen, in denen R&sup4; und R&sup6; gleich oder verschieden sind und jeweils für Chlor, Brom oder Iod stehen und beide Substituenten R&sup5; und R&sup7; für Wasserstoff stehen.
  • Typischerweise liegt in dem Katalysator der vorliegenden Erfindung das Molverhältnis des Aminosäureamid-Derivats zum Titan(IV)-alkoxid bei 1: 0,5 bis 1: 2.
  • Typischerweise ist das Aminosäureamid-Derivat der Formel (I), eine Verbindung der Formel (IA):
  • oder eine Verbindung der Formel (IB):
  • worin R&sup4; und R&sup6; gleich oder verschieden sind und jeweils für Chlor, Brom oder Iod stehen;
  • oder eine Verbindung der Formel (IC):
  • oder eine Verbindung der Formel (ID):
  • oder eine Verbindung der Formel (IE):
  • Typischerweise wird das Aminosäureamid-Derivat der Formel (I) in optisch reiner Form geliefert.
  • Die durch die Formel (I) wiedergegebenen Aminosäureamid-Derivate werden beispielsweise hergestellt durch Kondensation von Salicylaldehyd-Derivaten und Aminosäureamiden, wie dies in dem nachfolgenden Reaktionsschema gezeigt ist:
  • worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und "*" dieselbe Bedeutung haben, wie sie oben definiert wurde.
  • Die Aminosäureamide, die mit den Salicylaldehyd-Derivaten gemäß dem obigen Schema kondensiert werden sollen, werden nach herkömmlichen Verfalirensweisen hergestellt. Mit anderen Worten: N-Benzyloxycarbonyl-S-valin, N-Benzyloxycarbonyl-S-leucin, N-Benzyloxycarbonyl-S-isoleucin, N-Benzyloxycarbonyl-S-t-leucin, N-Benzyloxycarbonyl-S- phenylglycin, N-Benzyloxycarbonyl-S-phenylalanin oder deren entsprechende R-Isomere werden in die entsprechenden Amid-Derivate umgewandelt, und anschließend werden die Amid-Derivate einer Hydrogenolyse in Gegenwart von Palladium auf Kohle unterworfen.
  • Die Titan(IV)-alkoxide wie z.B. Titan(IV)-C&sub1;- bis -C&sub4;-Alkoxide wie beispielsweise das -methoxid, -ethoxid, -isopropoxid, -propoxid und -butoxid, die als Komponente des vorliegenden Katalysators verwendet werden, sind beispielsweise Niederalkoxide von Titan(IV) wie beispielsweise Titan(IV)-tetraethoxid, Titan(IV)-tetraisopropoxid, Titan(IV)- tetrapropoxid und Titan(IV)-tetrabutoxid. Das Molverhältnis der durch die Formel (I) wiedergegebenen Verbindung und des verwendeten Titan(IV)-alkoxids liegt allgemein im Bereich von etwa 1 : 0, bis etwa 1 : 2, vorzugsweise im Bereich von 1 : 1 bis 1 : 2.
  • Wenn beispielsweise Ps-S-Val-NH-Cy (eine Aminosäureamid-Derivat-Verbindung, die durch die Formel (I) wiedergegeben wird, worin R¹ eine Isopropyl-Gruppe ist, R² eine Cyclohexyl-Gruppe ist, R³ ein Wasserstoff-Atom ist, R&sup4; eine Phenyl-Gruppe ist, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; Wasserstoff-Atome sind und die absolute Konfiguration die des S-Isomers ist) und Titan(IV)-tetraethoxid als Katalysator der vorliegenden Erfindung verwendet werden, wird (S)-Mandelonitril durch eine Reaktion von Benzaldehyd und Cyanwasserstoff in Gegen wart des Katalysators hergestellt. Wenn Dbs-S-Val-Pip (eine Verbindung, die durch die Formel (I) wiedergegeben wird, worin R¹ eine Isopropyl-Gruppe ist, R² und R³ Pentylen- Gruppen sind, R&sup4; und R&sup6; Brom-Atome sind, R&sup5; und R&sup7; Wasserstoff-Atome sind und die absolute Konfiguration die des S-Isomers ist) und Titan(IV)-tetraethoxid als Katalysator der vorliegenden Erfindung verwendet werden, wird (S)-Mandelonitril hergestellt. So ist der Katalysator der vorliegenden Erfindung sehr nützlich als Katalysator zur Herstellung verschiedener optisch aktiver Cyanohydrine, die nützlich sind als Zwischenstufen bei der Herstellung von pharmazeutischen Substanzen, Agrochemikalien wie beispielsweise Pyrethroid-Insektiziden, Parfums oder dergleichen.
  • Als Substrat-Verbindung, mit der der Katalysator der vorliegenden Erfindung arbeiten kann, können zusätzlich zu der oben angesprochenen Verbindung Benzaldehyd, aromatische Aldehyde wie beispielsweise p-Methylbenzaldehyd, m-Methoxybenzaldehyd, Naphthoaldehyd, Furfural und m-Phenoxybenzaldehyd, die gegebenenfalls mit einem oder zwei Halogen-Atomen wie beispielsweise mit einem Fluor-Atom, einem Chlor-Atom und einem Brom-Atom substituiert sind, sowie aliphatische Aldehyde wie beispielsweise Heptanal und alicyclische Aldehyde wie beispielsweise Cyclohexancarboaldehyd genannt werden.
  • Die vorliegende Erfindung stellt außerdem die Verwendung eines Katalysators gemäß der Erfindung bei der Herstellung von optisch aktiven Cyanohydrinen durch Addition von Cyanwasserstoff an eine Aldehyd-Verbindung bereit. Vorzugsweise ist die Aldehyd- Verbindung ein aromatischer Aldehyd, noch mehr bevorzugt Benzaldehyd oder m-Phenoxybenzaldehyd.
  • Wenn der Katalysator gemäß der vorliegenden Erfindung zur asymmetrischen Synthese optisch aktiver Cyanohydrine verwendet wird, sind 1 bis 15 Mol-%, bezogen auf die Aldehyd-Verbindung, ausreichend, um diese Aufgabe zu lösen. Die Reaktion wird üblicherweise durchgeführt, indem man Aldehyd-Verbindungen mit Cyanwasserstoff in einer Menge von 1 bis 5 Molen auf 1 Mol der Aldehyd-Verbindungen in inerten Lösungsmitteln wie beispielsweise Toluol, Methylchlorid, Ethylether und Isopropylether bei einer Temperatur im Bereich von -80 ºC bis Raumtemperatur reagieren läßt. Nachdem die Reaktion abgeschlossen ist, wird die Reaktionsmischung in eine verdünnte Chlorwasserstoffsäure-Methanol-Lösung gegossen. Nachdem der Überschuß an Cyanwasserstoff unter verringertem Druck entfernt wurde, wird die Lösung der üblichen Nachbehandlung unter Erhalt eines gewünschten optisch aktiven Cyanohydrins unterworfen.
  • Die vorliegende Erfindung wird weiter in den folgenden Beispielen erläutert.
    • Beispiel 1
  • 0,05 mMol Ps-S-Val-NH-Cy (gemäß der obigen Definition) wurde in 3 ml Toluol bei Raumtemperatur unter Argon-Atmosphäre suspendiert. 0,05 mMol Titan(IV)-tetraethoxid wurden der Suspension zugesetzt. Nachdem man diese Suspension 30 min lang gerührt hatte, wurde die Reaktionsmischung auf -78 ºC abgekühlt, und 0,5 mMol Benzaldehyd und 0,75 mMol Cyanwasserstoff wurden der Mischung zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde weiter bei -40 ºC 5 h lang gerührt und anschließend in eine verdünnte Chlorwasserstoffsäure-Methanol-Lösung gegossen. Die Überschußmenge an Cyanwasserstoff wurde unter verringertem Druck entfernt, und Mandelonitril wurde aus der organischen Schicht gewonnen. Ausbeute: 81 %. Das Produkt enthielt das R-Isomer und das S-Isomer in einem Verhältnis von 20 : 80.
  • Die Ausbeute wurde berechnet aus der Integration der Intensitäten des ¹H-NMR-Spektrums des rohen Produkts, und das Verhältnis des R-Isomers zum S-Isomer wurde bestimmt durch Integrieren der Intensitäten der Signale, die den Methin-Protonen des ¹H- NMR-Spektrums entsprechen, nachdem das Produkt in ein Paar Diastereomere des entsprechenden Menthylcarbonats nach dem üblichen Verfahren umgewandelt worden war (Tanaka et al., J. Org. Chem. 55 (1990), 181; Mori et al., Chem. Lett. (1989), 2119).
    • Beispiel 2
  • Beispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das Rühren bei -60 ºC 19 h lang durchgeführt wurde, statt es bei -40 ºC 5 h lang durchzuführen. So wurde Mandelonitril erhalten. Ausbeute: 81 %. Das Produkt enthielt das R-Isomer und das S-Isomer in einem Verhältnis von 15 : 85.
    • Beispiel 3
  • Beispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß Ps-S-Val-Pip (eine durch die Formel (I) wiedergegebene Verbindung, in der R¹ eine Isopropyl-Gruppe ist, R² und R³ Pentylen- Gruppen sind, R&sup4; eine Phenyl-Gruppe ist, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; Wasserstoff-Atome sind und die absolute Konfiguration die des S-Isomers ist) anstelle von Ps-S-Val-NH-Cy verwendet wurde und der Rührvorgang bei -60 ºC für die Zeit von 37 h durchgeführt wurde, statt ihn bei -40 ºC 5 h lang durchzuführen. So wurde Mandelonitril erhalten. Ausbeute: 73 %. Das Produkt enthielt das R-Isomer und das S-Isomer in einem Verhältnis von 8,5 : 91,5.
    • Beispiel 4
  • Beispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß Dbs-S-Val-Pip (Definition: siehe oben) anstelle von Ps-S-Val-NH-Cy verwendet wurde und der Rührvorgang bei -60 ºC für die Zeit von 34 h durchgeführt wurde, statt ihn bei -40 ºC 5 h lang durchzuführen. So wurde Mandelonitril erhalten. Ausbeute: 93 %. Das Produkt enthielt das R-Isomer und das S-Isomer in einem Verhältnis von 6,5 : 93,5.
    • Beispiel 5
  • Beispiel 4 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß m-Methoxybenzaldehyd anstelle des Benzaldehyds verwendet wurde und der Rührvorgang bei -60 ºC für die Zeit von 31 h durchgeführt wurde, statt ihn bei -60 ºC 34 h lang durchzuführen. So wurde α-Hydroxy(m-methoxy-)acetonitril erhalten. Ausbeute: 94 %. Das Produkt enthielt das R-Isomer und das S-Isomer in einem Verhältnis von 3,5 : 96,5.
    • Beispiel 6
  • Beispiel 4 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß o-Methylbenzaldehyd anstelle von Benzaldehyd verwendet wurde und der Rührvorgang bei -60 ºC für die Zeit von 31 h durchgeführt wurde, statt ihn bei -60 ºC 34 h lang durchzuführen. So wurde α-Hydroxy(o-tolyl-)acetonitril erhalten. Ausbeute: 93 %. Das Produkt enthielt das R-Isomer und das S-Isomer in einem Verhältnis von 4 : 96.
    • Beispiel 7
  • Beispiel 4 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 2-Naphthoaldehyd anstelle des Benzaldehyds verwendet wurde und der Rührvorgang bei -60 ºC für die Zeit von 24 h durchgeführt wurde, statt ihn bei -60 ºC 34 h lang durchzuführen. So wurde α-Hydroxy(2-naphthyl-)acetonitril erhalten. Ausbeute: 63 %. Das Produkt enthielt das R-Isomer und das S-Isomer in einem Verhältnis von 13 : 87.
    • Beispiel 8
  • Beispiel 4 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß Cinnamaldehyd anstelle des Benzaldehyds verwendet wurde und der Vorgang des Rührens bei -60 ºC für die Zeit von 24 h durchgeführt wurde, statt ihn bei -60 ºC 34 h lang durchzuführen. So wurde α-Hydroxy-(styryl-)acetonitril erhalten. Ausbeute: 51 %. Das Produkt enthielt das R-Isomer und das S-Isomer in einem Verhältnis von 17,5 : 82,5 (nach Hochleistungs-Flüssigchromatographie unter Verwendung einer optisch aktiven Säule namens SUMICHIRAL OA-4100; Hersteller: Firma Sumika Chemical Analysis Service Ltd.).
    • Beispiel 9
  • Beispiel 3 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß m-Methoxybenzaldehyd anstelle des Benzaldehyds verwendet wurde und der Vorgang des Rührens bei -60 ºC für die Zeit von 36 h durchgeführt wurde, statt ihn bei -60 ºC für die Zeit von 37 h durchzuführen. So wurde α-Hydroxy-(m-methoxyphenyl-)acetonitril erhalten. Ausbeute: 73 %. Das Produkt enthielt das R-Isomer und das S-Isomer in einem Verhältnis von 9,5 : 90,5.
    • Beispiel 10
  • Beispiel 3 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 2-Naphthoaldehyd anstelle des Benzaldehyds verwendet wurde und der Vorgang des Rührens bei -60 ºC für die Zeit von 42 h durchgeführt wurde, statt ihn bei -60 ºC für die Zeit von 37 h durchzuführen. So wurde α-Hydroxy-(2-naphthyl-)acetonitril erhalten. Ausbeute: 93 %. Das Produkt enthielt das R-Isomer und das S-Isomer in einem Verhältnis von 14 : 86.
    • Beispiel 11
  • Beispiel 3 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß o-Methylbenzaldehyd anstelle des Benzaldehyds verwendet wurde und der Vorgang des Rührens bei -60 ºC für die Zeit von 42 h durchgeführt wurde, statt ihn bei -60 ºC für die Zeit von 37 h durchzuführen. So wurde α-Hydroxy-(o-tolyl-)acetonitril erhalten. Ausbeute: 83 %. Das Produkt enthielt das R-Isomer und das S-Isomer in einem Verhältnis von 3 : 97.
    • Beispiel 12
  • Beispiel 3 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß Furfural anstelle des Benzaldehyds verwendet wurde und der Vorgang des Rührens bei -60 ºC für die Zeit von 36 h durch geführt wurde, statt ihn bei -60 ºC für die Zeit von 37 h durchzuführen. So wurde α- Hydroxyfurfurylnitril erhalten. Ausbeute: 83 %. Das Produkt enthielt das R-Isomer und das S-Isomer in einem Verhältnis von 21,5 : 78,5.
    • Beispiel 13
  • Beispiel 3 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß Heptanal anstelle des Benzaldehyds verwendet wurde und der Vorgang des Rührens bei -60 ºC für die Zeit von 12 h durch geführt wurde, statt ihn bei -60 ºC für die Zeit von 37 h durchzuführen. So wurde 2- Hydroxyoctannitril erhalten. Ausbeute: 97 %. Das Produkt enthielt das R-Isomer und das S-Isomer in einem Verhältnis von 43,5:56,5. In diesem Beispiel wurde das Verhältnis des R-Isomers zum S-Isomer durch Gaschromatographie bestimmt, nachdem das Produkt in ein Paar Diastereomere des entsprechenden (+ )-1-Methoxy-1-phenyl-2,2,2-trifluorpropionsäureesters umgewandelt worden war.
  • Beispiele der Herstellung der Aminosäureamid-Derivate, die durch die Formel (I) wiedergegeben werden, sind nachfolgend gezeigt.
    • Referenzbeispiel 1 Herstellung von N-(3-Phenyl-salicyliden-)(S)-valin-cyclohexylamid
  • Zuerst wurde 3-Phenylsalicylamid aus 3-Phenylsalicylsäure in der folgenden Weise hergestellt: Lithiumaluminiumhydrid (1,52 g; 40 mMol) wurde allmählich und in kleinen Mengen einer Lösung von 3-Phenylsalicylsäure (4,28 g, 20 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) (100 ml) bei -20 ºC zugesetzt. Man ließ sich die Mischung langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Die Mischung wurde 12 h lang gerührt und unter Rückfluß 1 h lang erhitzt. Dieser Mischung wurden 2-Propanol (20 ml), Methanol (40 ml) und Wasser (40 ml) in dieser Reihenfolge zugesetzt, um einen Überschuß an Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen. Die meiste Menge der organischen Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und die restliche wäßrige Schicht wurde zweimal mit Ether (70 ml) extrahiert. Die vereihigte organische Schicht wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. So wurde ein Rohprodukt erhalten. Dieses wurde einer Chromatographie an einer Silicagel-Säule unterworfen (Eluens: Hexan : Ethylacetat = 5 : 1). So wurden 3,06 g (77 %) 2-Hydroxy-3-phenylbenzylalkohol in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
  • Einer Lösung von 2-Hydroxy-3-phenylbenzylalkohol (2,00 g; 10 mMol) in Dioxan (100 ml) wurde 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon (DDQ) (2,50 g; 11 ml) bei Raumtemperatur zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unmittelbar zu einer schwarzen Lösung. Diese Lösung wurde bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt und weiter unter Rückfluß 2 h lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. So wurde ein tiefschwarzer öliger Rückstand erhalten. Dieser wurde einer Chromatographie an einer Silicagel-Säule unterworfen (Eluens: Hexan : Ethylacetat = 4 : 1). So wurden 1,63 g (82 %) 3-Phenylsalicylaldehyd in Form eines hellgelben Öls erhalten.
  • Eine Lösung von Carbobenzoxy-(S)-valin (1,26 g; 5 mMol) in wasserfreiem THF (20 ml) wurde kräftig gerührt, und der Lösung wurden Triethylamin (0,70 ml; 5 mMol) und Isobutylchlorformiat (0,66 ml; 5 mMol) bei 0 ºC zugesetzt. Dieser Mischung wurde Cyclohexylamin (0,57 ml; 5 mMol) zugesetzt, und diese Mischung wurde 2 h lang bei 0 ºC und weiter 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt. So wurden weiße Kristalle erhalten. Diese Kristalle wurden in einer Mischung aus CH&sub2;Cl&sub2; (80 ml) und Wasser (30 ml) gelöst. Die organische Schicht wurde mit 0,5 M Borsäure, einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung, einer gesattigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung, einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung und Wasser (jeweils 50 ml) in dieser Reihenfolge gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. So wurde rohes Carbobenzoxy-(S)-valin-cyclohexylamid (1,45 g; 87 %) erhalten. Dies wurde so, wie es war, für die folgende Reaktion eingesetzt.
  • Das Carbobenzoxy-(S)-valin-cyclohexylamid (0,33 g; 1 mMol) wurde in Methanol (30 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 3 h lang in Gegenwart von 5 % Palladium auf Kohle (30 mg) unter einer Wasserstoffgas-Atmosphäre gerttrt. Nachdem die Reaktion abgeschlossen war, wurde der Palladium-Kohle-Katalysator abfiltriert. So wurde eine farblose Lösung erhalten. Dieser Lösung wurde 3-Phenylsalicylaldehyd (0,22 g; 1,1 mMol) zugesetzt. Diese Lösung wurde bei Raumtemperatur 24 h lang gerührt und unter verringertem Druck konzentriert. So wurde ein gelber Feststoff erhalten. Dieser Feststoff wurde einer Chromatographie in einer Silicagel-Säule unterworfen (Eluens: Hexan : Ethylacetat = 5 : 1). So wurden 0,29 g (76 %) der gewünschten Verbindung N- (3-Phenylsalicyliden-)(S)-valin-cyclohexylamid erhalten. Diese Verbindung wurde weiter aus Ether umkristallisiert. Schmelzpunkt: 87,0 bis 89,5 ºC; [a]D²&sup6; + 158,3º (c = 1,02; CHCl&sub3;).
    • Referenzbeispiel 2 Herstellung von N-(3-Phenylsalicyliden-)(S)-valin-piperizid
  • Das gewünschte Produkt wurde in derselben Weise wie in Referenzbeispiel 1 hergestellt. Mit anderen Worten: Carbobenzoxy-(S)-valin (3,77 g; 15 mMol) wurde mit Piperidin (1,49 ml; 15 mMol) gekoppelt und so rohes Carbobenzoxy-(S)-valin-piperizid als viskose Flüssigkeit erhalten (4,46 g; 93 %). Dieses Produkt (0,32 g; 1 mMol) wurde hydriert und anschließend mit 3-Phenylsalicylaldehyd (0,20 g; 1 mMol) kondensiert. So wurden 0,30 g (68 %) der gewünschten Verbindung N-(3-Phenylsalicyliden-)(S)-valin-piperizid erhalten. Diese wurde weiter aus Ether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 140,1 bis 141,0 ºC; [a]D²&sup6; + 90,1º (c = 0,99; CHCl&sub3;).
    • Referenzbeispiel 3 Herstellung von N-(3,5-Dibromsalicyliden-)(S)-valin-piperizid
  • Das gewünschte Produkt wurde in derselben Weise wie in der letzten halben Verfahrensweise von Referenzheispiel 1 hergestellt. Mit anderen Worten: Carbobenzoxy-(S)- valin-piperizid (3,32 g; 1 mMol) wurde hydriert und anschließend mit 3,5-Dibromsalicylaldehyd (0,42 g; 1 mMol) kondensiert. So wurden 0,30 g (68 %) der gewünschten Verbindung N-(3,5-Dibromsalicyliden-)(S)-valin-piperizid erhalten. Diese wurde weiter aus Methanol umkristallisiert; Schmelzpunkt: 143,2 bis 145,4 ºC; [a]D²&sup6; +50,1º (c = 0,97; CHCl&sub3;).
  • Die Katalysatoren für die asymmetrische Induktion gemäß der vorliegenden Erfindung sind nützliche Katalysatoren, die eine hohe Ausbeute und eine hohe optische Reinheit bei der Herstellung optisch aktiver Cyanohydrine durch Addition von Cyanwasserstoff an Aldehyd-Verbindungen ergeben.

Claims (16)

1. Katalysator zur asymmetrischen Induktion, umfassend ein Titan(IV)-alkoxid und ein Aniinosäureamid-Derivat der Formel (I):
worin R¹ für Isopropyl, Isobutyl, s-Butyl, t-Butyl, Phenyl oder Benzyl steht, R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils für Niederalkyl, C&sub3;- bis C&sub8;-Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl oder Wasserstoff stehen oder R² und R³ zusammen eme divalente C&sub3;- bis C&sub7;-Alkylen-Gruppe bilden, die gegebenenfalls ein oder mehrere Hetero-Atom(e) enthält, R&sup4; für Chlor, Brom, Iod, Niederalkyl oder unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl steht, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Halogen, Methyl oder Methoxy stehen oder R&sup5; die oben defmierte Bedeutung aufweist und R&sup6; und R&sup7; zusammen einen Rest -CH=CH-CH=CH- oder -OCH&sub2;O- bilden oder R&sup7; die oben defmierte Bedeutung aufweist und R&sup5; und R&sup6; zusammen einen Rest -CH=CH-CH=CH- oder -OCH&sub2;O- bilden und "*" die absolute Konfiguration S oder R angibt.
2. Katalysator nach Anspruch 1, worin das Molverhältnis des Aminosäureamid-Derivats zum Titan(IV)-alkoxid 1 : 0,5 bis 1 : 2 ist.
3. Katalysator nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin das Aminosäureamid-Derivat der Formel (I) eine Verbindung der Formel (IA) ist:
4. Katalysator nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin das Aminosäureamid-Derivat der Formel (I) eine Verbindung der Formel (IB) ist:
worin R&sup4; und R&sup6; gleich oder verschieden sind und jeweils für Chlor, Brom oder Iod stehen.
5. Katalysator nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung optisch aktiver Cyanhydridine.
6. Verwendung eines Katalysators nach einem der Ansprüche 1 bis 5 bei der Herstellung optischer aktiver Cyanohydrine durch Addition von Cyanwasserstoff an eine Aldehyd- Verbindung.
7. Verwendung nach Anspruch 6, worin die Aldehyd-Verbindung ein aromatischer Aldehyd ist.
8. Verwendung nach Anspruch 6, worin die Aldehyd-Verbindung Benzaldehyd ist.
9. Verwendung nach Anspruch 6, worin die Aldehyd-Verbindung m-Phenoxyhenzaldehyd ist.
10. Aminosäureamid-Derivat der Formel (I):
worin R¹ für Isopropyl, Isobutyl, s-Butyl, t-Butyl, Phenyl oder Benzyl steht, R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils für Niederalkyl, C&sub3;- bis C&sub8;-Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl oder Wasserstoff stehen oder R² und R³ zusammen eine divalente C&sub3;- bis C&sub7;-Alkylen-Gruppe bilden, die gegebenenfalls ein oder mehrere Hetero-Atom(e) enthält, R&sup4; für Chlor, Brom, Iod, Niederalkyl oder unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl steht, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Halogen, Methyl oder Methoxy stehen oder R&sup5; die oben definierte Bedeutung aufweist und R&sup6; und R&sup7; zusammen einen Rest -CH=CH-CH=CH- oder -OCH&sub2;O- bilden oder R&sup7; die oben definierte Bedeutung aufweist und R&sup5; und R&sup6; zusammen einen Rest -CH=CH-CH=CH- oder -OCH&sub2;O- bilden und "*" die absolute Konfiguration S oder R angibt.
11. Aminosäure-Derivat nach Anspruch 10, worin R&sup4; Phenyl ist und alle Substituenten R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; Wasserstoff sind.
12. Aminosäureamid-Derivat nach Anspruch 10, worin heide Substituenten R&sup5; und R&sup7; Wasserstoff sind und R&sup4; und R&sup6; gleich oder verschieden sind und jeweils für Chlor, Brom oder Iod stehen.
13. Aminosäureamid-Derivat der Formel (IC)
14. Aminosäureamid-Derivat der Formel (ID)
15. Aminosäureamid-Derivat der Formel (IE)
16. Aminosäureamid-Derivat nach einem der Ansprüche 10 bis 15 in optisch reiner Form.
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