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TECHNISCHES
GEBIET
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Diese
Erfindung betrifft Vorrichtungen zur Verwendung bei der raschen
Bestimmung der Ursachen und Behandlung für perioperative oder nichtchirurgische
Blutungen in einem Patienten.
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HINTERGRUND
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Bei
Herzoperationen für
Koronararterienbypässe,
Ersatzklappen oder proximale Rekonstruktion der Aorta wird üblicherweise
eine Herz-Lungen Maschine verwendet. Eine derartige Maschine ersetzt die
Funktion des Herzmuskels, um Blut durch den Körper zu pumpen und ersetzt
die Lungenfunktion, indem Kohlendioxid entfernt und dem Blut des
Patienten Sauerstoff zugeführt
wird.
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Um
die Herz-Lungen Maschine verwenden zu können, ist es erforderlich,
die Koagulationskaskade im Blut vollständig zu unterbinden, um eine
Gerinnselbildung auf den Oberflächen
der Maschine zu verhindern. In der Koagulationskaskade wird die
Bildung von Fibrin mit der Freisetzung beschädigter Zellen eines komplexen
Proteins, das als Gewebefaktor bekannt ist, ausgelöst. Dadurch
wird die Koagulationskaskade in Gang gesetzt, die letztlich zur
Fibrinbildung führt.
Das Anhalten der Kaskade wird üblicherweise
erreicht, indem dem Patienten Heparin verabreicht wird. Heparin
verhindert eine Koagulation durch Verbesserung der Wirksamkeit von
Antithrombin III, einem natürlich
vorkommenden Koagulationsinhibitor. Es tut dies durch Verursachen
einer Konformationsveränderung,
die weitere Bindungsstellen auf dem Antithrombin III Molekül bloßlegt, was
die Fähigkeit
von Antithrombin III erhöht,
mit Faktoren XIIa, XIa, IXa und Xa zu binden, was wiederum ihre
Fähigkeit
beschleunigt, die Bildung von Fibrin zu inhibieren. Nachdem die
Herzlungenumgehung beendet ist, wird der Heparineffekt durch Verabreichung
eines Antagonisten wie beispielsweise Protamin umgekehrt.
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Die
Bestimmung der richtigen Anzahl an zu verabreichenden Heparineinheiten
ist aufgrund zweier Phänomene
nicht einfach zu bestimmen. Zunächst variiert
die Menge an Heparin, die injiziert werden muss, um eine bestimmte
Plasmaheparinkonzentration zu erreichen, von Patient zu Patient.
Zweitens spiegelt ein gegebener Heparinspiegel keinen exakten Antikoagulationszustand
in einem speziellen Patienten wieder, da eine Reihe von Faktoren,
die für den
einzelnen Patienten eigentümlich
sind, wie extra vaskuläre
Depots, Hämodilution,
Hypothermie, Heparinresistenz und Antithrombin III Mangel.
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Um
festzustellen, ob das verabreichte Heparin die Fähigkeit des Blutes, zu gerinnen,
effektiv vermindert hat, wird die aktivierte Koagulationszeit (activated
coagulation time, ACT) gemessen. Die ACT wurde 1966 von Hattersley
eingeführt
und ist ein Verfahren zur raschen Bestimmung der Lee-White Vollblutgerinnungszeit.
Obwohl der Test ursprünglich durch
manuelle Rotation eines Teströhrchens
und visuelle Inspektion des Vorliegens eines Gerinnsels durchgeführt wurde,
wird er normalerweise mittels eines automatisierten Verfahrens durchgeführt, das
als HEMOCHRON bekannt ist (International Technidyne, Edison, N.J.).
Normalerweise wird eine Probe entnommen, die zwei cm3 Vollblut
enthält
und in ein ACT-Röhrchen
gegeben und die Zeit aufgezeichnet. Das Röhrchen wird geschüttelt, um
das Blut mit einem Diatomeenpulver zu mischen, das durch seine hohe
Oberfläche
die Koagulation fördert.
Das Röhrchen
wird dann auf 37°C
erwärmt.
Ein in das Röhrchen
gegebenes Magnetstäbchen
wird durch einen Magnetdetektor beobachtet und wenn Koagulation auftritt,
wird das Röhrchen
entfernt, was die Beendigung des Tests anzeigt. Dieser Test dauert
bei einem Patienten mit normalem Koagulationsstatus etwa 107 ± 13 Sekunden.
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Die
ACT wird derzeit zunächst
gemessen, um eine ACT-Basislinie zu erhalten und wird dann nach
Verabreichung des Heparins nochmal gemessen, um zu dokumentieren,
ob ein sicherer Antikoagulationsspiegel erreicht worden ist. Die
ACT wird auch während
eines chirurgischen Eingriffs seriell gemessen, üblicherweise etwa alle 30 Minuten,
um zu gewährleisten,
dass eine adäquate
Antikoagulation angesichts von Stoffwechselveränderungen und der Ausscheidung
von Heparin aufrecht erhalten wird.
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Die
ACT wird auch eingesetzt, nachdem der chirurgische Eingriff beendet
ist. Zu diesem Zeitpunkt ist das Herz wieder in Gang gesetzt worden
und pumpt Blut durch die Lungen, wo dem Blut Sauerstoff zugeführt wird
und Kohlendioxid entfernt wird. Die Antikoagulationswirkung des
Heparins wird durch die Verabreichung eines Heparinantagonisten
wie Protamin umgekehrt. Protamin ist polykationisch und bildet mit
Heparin einen Komplex und kehrt so die Effekte von Antithrombin
III um. Nach Verabreichung von Protamin wird das ACT gemessen, um
zu bestimmen, ob das Protamin die Auswirkungen von Heparin adäquat umgekehrt
hat.
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Manchmal
jedoch kehrt die ACT durch die Verabreichung von Protamin nicht
in den Basislinien (Normal-) Zustand zurück und beim Patienten können Blutungen
auf treten. Obwohl viele Kliniker eine erhöhte ACT mit einem verlängerten
Heparineffekt verbinden, ist die ACT dadurch begrenzt, dass sie
ein Test für
im wesentlichen das gesamte Koagulationssystem ist, und als solches
wird es durch andere Veränderungen
in der Koagulationskaskade beeinflusst. Eine erhöhte ACT nach Heparinumkehrung
mit Protamin weist daher nicht notwendigerweise darauf hin, dass
Restheparin die Ursache für
die erhöhte
ACT ist. Zusätzlich
zu Restheparin kann die Zerstörung von
Serinprotease (für
die Blutgerinnung erforderliche Proteine, auch als Gerinnungsfaktoren
bekannt), Hypofibrinogenemie, Fibrinolyse und Plättchenabnormalitäten, sowohl
qualitative als auch quantitative, die ACT beeinflussen. Erniedrigte
Fibronektinspiegel, eine Substanz, die an der Plättchenadhäsion beteiligt ist, können ebenfalls
zu verstärkten
Blutungen führen.
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Eine
Vorrichtung, die derzeit verwendet wird, um bei der Bestimmung der
Protamindosis zu helfen, ist das HEPCON (HemotTec Inc., Englewood,
Colorado). Die HEPCON-Vorrichtung besteht aus vier Kammern, die
spezifische Mengen an Protamin, Thromboplastin und Verdünnungsmittel
enthalten. Luftbläschen
perkulieren durch eine Blutprobe in jeder Kammer, bis eine Photozelle
in einer der Kammern Gerinnungsbildung detektiert. Basierend auf Größe und Gewicht
des Patienten errechnet die Vorrichtung den Heparinspiegel. Im wesentlichen
bestätigt
diese Vorrichtung, ob die Blutungstendenz eines Patienten auf Heparin
beruht. Wenn nach Protaminverabreichung eine erhöhte ACT erhalten wird und ein
HEPCON-Test eine Messwertablesung von Null ergibt, weist das darauf
hin, dass kein Heparin zirkuliert und es ist wahrscheinlich, dass
eine oder mehrere andere Ätiologien
für die
Hämorrhagie
verantwortlich sind.
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Blutungen
bei normalen Chirurgie- oder Nichtchirurgiepatienten, einschließlich solcher,
die von chirurgischen Eingriffen mit Herz-Lungen Maschinen betroffen
waren, wo kein Heparin mehr zirkuliert, können auf einem verminderten
Spiegel an Koagulationsfaktoren, wie Faktoren V, VIII, XIII und
Fibrinogen, sowie Thrombocytopenie oder, was häufiger vorkommt, abnormer Plättchenfunktion,
verminderten Spiegeln von Fibronektin, Komplementaktivierung und
Fibrinolyse beruhen. Verminderte Spiegel von Serinproteasen und
Plättchen
könnten
auf einer geringen Koagulation während
des Bypasses mit Verbrauch an Faktoren und Plättchen beruhen, oder was wahrscheinlicher
ist, Schäden
und Zerstörung, die
während
der Exposition der Oberfläche
des Sauerstoffgeräts
erlitten wurden.
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Anästhesist
und Chirurg sehen sich häufig der
Situation gegenüber,
dass ein Patient beträchtlich
blutet und es nicht am Heparin liegt. Eine ähnliche Situation kann bei Patienten
mit massiver Blutung aufgrund einer medizinischen Ätiologie
auftreten. Aufgrund der zahlreichen Möglichkeiten, welcher Faktor
oder welche Kombination von Faktoren notwendig ist, um die Blutung
zu stillen, zusammen mit der äußerst beschränkten Zeit,
die zur Verfügung steht,
wird der Patient häufig
mit einer so genannten Shotgun-Therapie behandelt, beispielsweise
durch Verabreichen von Plättchen,
frisch gefrorenem Plasma, Desmopressinacetat (DDAVP) und manchmal epsilo-Aminokapronsäure (AMICAR)
und Kryopräzipitat.
Da die Verwendung von Plättchen,
frisch gefrorenem Plasma und Kryopräzipitat jeweils das Risiko der Übertragung
von Krankheiten in sich birgt, würde ein
System, mit dem rasch bestimment werden kann, ob eine oder zwei
Therapien ausreichen würden,
das Risiko des Patienten vermindern, sich Hepatitis, Aids und zahlreiche
andere Erkrankungen zuzuziehen. In Fällen, in denen festgestellt
wird, dass DDAVP oder Amicar therapeutisch sein würden, könnte man
dem Patienten darüber
hinaus die Transfusion von Blutprodukten insgesamt ersparen. Ein
weiterer Grund, um die spezifische geeignete Therapie rasch zu bestimmen,
ist, dass solange ein Mangel in der Blutkoagulation vorliegt, der
Patient die Transfusion von gepackten roten Blutzellen (PRBCs) benötigt. Zusätzlich zu
dem Risiko der Krankheitsübertragung
verdünnt
die Transfusion große
Mengen von PRBCs, die Koagulationsfaktoren und Plättchen in
dem Blut, was zu einer "Verdünnungskoagulopathie" führt, und
so das Ausmaß der
Hämorrhagie
möglicherweise
verschlimmert wird.
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Zur
Zeit können
vollständige
definitive Koagulationsuntersuchungen lediglich im Labor durchgeführt werden,
was zu lange dauert, um zur Bestimmung einer spezifischen Therapie
gegen eine massive Hämorrhagie,
die mit einer erhöhten
ACT einhergeht, eingesetzt werden zu können, ob nun unter OP-Bedingungen
oder Nicht-OP-Bedingungen.
Es besteht ein Bedürfnis
nach einem Verfahren, das rasch genug ist, um es einem Arzt zu erlauben,
eine spezifische Therapie unter dem starken Zeitdruck, der durch
das Auftreten einer raschen massiven Blutung entsteht, ob im Operationssaal
oder anderswo, zu bestimmen und zu verabreichen.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Es
ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, eine Vorrichtung bereitzustellen,
die spezifische Indikationen der speziellen Faktoren oder Substanzen bereitstellt,
die die Koagulationseffektivität
von Vollblut positiv beeinflusst.
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Es
ist ein weiteres Ziel, eine Vorrichtung bereit zu stellen, die rasch
eingesetzt werden kann und dennoch ausreichend spezifisch ist, um
spezielle Faktoren oder Sub stanzen zu identifizieren, die zur Behandlung
intraoperativer, postoperativer oder nichtchirurgischer Blutungen
eingesetzt werden können.
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Erfindungsgemäß umfasst
eine Gerinnungsnachweisvorrichtung eine Mehrzahl von Röhrchen, von
denen jedes eine vergleichbare Menge an Patientenblut enthält. Jedes
Röhrchen
wird mit einer speziellen Behandlung, alternativ einzeln, in Kontakt
gebracht. Beispielsweise kann ein Röhrchen ein Antiheparinmittel
wie Protamin aufweisen oder frisch gefrorenes Plasma oder Plättchen oder
Amicar. Der Standard-ACT-Test
oder ein anderes Gerinnungsnachweissystem wird dann durchgeführt, das
heißt,
jedes Röhrchen
enthält
Mittel zum Gerinnungsnachweis, wie ein Magnetstäbchen mit einem verbundenen
Detektor, und wird geschüttelt
und erwärmt
und die Auswirkungen auf die Koagulation werden bewertet. Je nach
der wirkungsvollsten Behandlung zum Erhöhen des Koagulationseffekts
wird eine geeignete Behandlung bestimmt und eingesetzt. Üblicherweise dauert
der ACT-Test zwei Minuten und kann in einem Operationsraum durchgeführt werden,
ohne eine separate Laboreinrichtung zu verwenden. Natürlich können ein
Photozelldetektor oder andere Nachweismittel verwendet werden, solange
der Endpunkt der Nachweis eines Fibrinklumpens in einer zeitlich
festgelegten Weise ist.
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Unter
Verwendung der vorliegenden Erfindung wird eine Vorrichtung bereitgestellt
zur sofortigen Verwendung in Operationsräumen oder Nichtoperationsräumen, mit
der Ergebnisse erhalten werden, die einen richtigen Verhandlungsverlauf
indizieren, ohne dass auf den Shotgunansatz zurückgegriffen werden muss, bei
dem einem Patienten sechs oder mehr Mittel verabreicht werden müssen und
vermeidet daher mehrere der Komplikationen, die beim Einsatz einer
solchen Vorgehensweise inhärent
sind. Die Vorrichtung ermöglicht
somit eine rasche Bestimmung einer spezifischen Behandlung in einer
Blutungssituation ohne Labortestergebnisse abwarten zu müssen.
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KURZE BESCHREIBUNG
DER ZEICHNUNGEN
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Die
Figur zeigt eine Ausführungsform
der erfindungsgemäßen Vorrichtung
zur Durchführung
eines multiplen Koagulationszeittests.
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AUSFÜHRLICHE
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Unter
Bezugnahme auf 1 ist eine erfindungsgemäße Vorrichtung 1 gezeigt.
Die Vorrichtung 1 weist 8 Röhrchen 2A–H auf,
wobei jedes Röhrchen ein
Magnetstäb chen 3 enthält und einen
verbundenen Magnetdetektor 4 aufweist. Jedes Röhrchen enthält zusätzlich Diatomeenpulver
und eine individuelle oder eine Kombination von Behandlungen zur
Koagulationsförderung.
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Die
Röhrchen
weisen vorzugsweise ein Größe auf,
so dass sie eine 2,5 cm3 – Probe
Vollblut aufnehmen können.
Jedem Röhrchen
wird eine unterschiedliche Therapie für Koagulationsstörungen zugegeben,
beruhend auf einer Standarddosis für einen 70 kg schweren Erwachsenen
mit einem Blutvolumen von 5000 cm3. Die
Dosis wird dann durch 2000 geteilt, um eine Dosis zu erhalten, die
jedem Röhrchen
zugegeben wird.
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Röhrchen 2A ist
ein Standard und enthält das
Blut ohne Behandlung, jedoch nachdem dem Patienten Protamin verabreicht
worden war. Röhrchen 2B weist
25 ucg Protamin auf. Röhrchen 2C weist
0,5 cm3 frisches gefrorenes Plasma auf (bezogen
auf eine Dosis von vier Einheiten frischen gefrorenen Plasmas).
Röhrchen 2D weist
0,25 cm3 Plättchen auf, bezogen auf eine
Dosis von 10 Plättcheneinheiten. Röhrchen 2E weist
0,1 cm3 Kryopräzipitat auf, bezogen auf eine
Dosis von 10 Einheiten. Röhrchen 2F weist
2,5 mg Amicar auf, bezogen auf eine Beladungsdosis von 5 g. Röhrchen 2G weist
0,2 cm3 Desmopressinacetat auf, bezogen
auf eine Gesamtdosis von 0,3 mg/kg. Röhrchen 2H enthält 0,14
mg/kg Aprotinin. Jedes Röhrchen
weist 15 mg Diatomeenerde auf.
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Diese
Dosen basieren auf einer Vollblutprobe von 2,5 cm3.
Die Vorrichtung kann jedoch so ausgelegt werden, dass das geringste
Volumen Vollblut verwendet wird, das immer noch akkurate Testergebnisse
ergibt, z. B. könnte
eine Probengröße im Bereich
von 0,5 bis 2,5 cm3 verwendet werden. Selbstverständlich können auch
größere Proben
verwendet werden.
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Die
Anfangszeit wird notiert, wenn das Blut zu den Röhrchen zugegeben wird, die
gemischt und auf 37°C
erwärmt
werden. Vorzugsweise wird dies gleichzeitig gemacht. Die Magnetdetektoren
zeigen dann an, wenn Koagulation eintritt und die Zeiten werden
notiert.
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Wenn
bei einer Operation die ACT eines Patienten nach Verabreichung von
Protamin erhöht bleibt,
der HEPCON Null ist und Blutungen vorliegen, kann die erfindungsgemäße Vorrichtung
verwendet werden und eine Therapie gewählt werden, die auf der ersten
Behandlung beruht, die die ACT dem Basislinienwert am nähesten brachte.
Wenn die Blutung weitergeht, würde
die nächstwirksame
Behandlung verabreicht werden, usw.
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Die
Anzahl von Röhrchen
und Behandlungen kann beträchtlich
variiert werden. Beispielsweise kann jedes Röhrchen ein Blutgerinnungsmittel
wie Koagulationsfaktoren I (Fibrinogen), II (Prothrombin), IIa (Thrombin),
III (Thromboplastin), IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, rekombinante
Koagulationsfaktoren, bovine Koagulationsfaktoren, Koagulationsfaktor
VIII: C, Von Willebrand Faktor, Plättchen, Fibronektin, Thrombin,
Plasminogen, Plasminogenaktivator, Plasmin, Desmopressinacetat (DDAVP),
epsilo-Aminokapronsäure (Amicar),
Kryopräzipitat,
frisches gefrorenes Plasma, Protamin, Aprotinin und Gemische davon
enthalten.
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Vorzugsweise
werden 6–10
Röhrchen
in die Vorrichtung eingebracht und die einzelnen Stoppzeiten notiert
und/oder automatisch aufgezeichnet, wobei geeignete Instrumentkontrollvorrichtungen
verwendet werden. Selbstverständlich
können
mehr oder weniger Röhrchen
als notwendig verwendet werden, was nach Erfahrung oder dem wahrscheinlichsten
Verlauf oder am wenigsten invasiven Ablauf bestimmt wird. Beispielsweise
kann ein Röhrchen
sowohl Amicar als auch Desmopressinacetat enthalten, da keines das
Risiko einer Krankheitsübertragung trägt.
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Es
ist auch vorgesehen, dem Anwender Röhrchenpackungen zur Verfügung zu
stellen, die jeweils 3–5
Röhrchen
enthalten und mit speziellen Behandlungsmitteln vorgefüllt sind,
und in Kombination mit anderen Packungen, falls Bedarf besteht.
Aufgrund seiner Erfahrung, der Schwere der Blutung usw. könnte ein
Anwender die geeignete(n) Packung(en) für einen ersten Durchlauf in
der Vorrichtung auswählen
und die Auswahl nach Bedarf ergänzen.
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Bei
Verwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtung
werden Ergebnisse innerhalb von etwa 2 Minuten in einem Operations-
oder Notfallraum erhalten, wobei die Ergebnisse dem Betreuungspersonal sofort
mitgeteilt werden können.
Die Behandlung kann sofort erfolgen und selektiv ausgerichtet werden,
um die wirkungsvollsten Ergebnisse zu erhalten. In vielen Fällen ist
das Risiko der Krankheitsübertragung
vermindert, da eine Shotguntherapie vermieden wird.