DE69213554T2 - Neue Steroidderivate von Pregna-4,9(11),17(20)-trien-3-on, ihre Herstellung, ihre Verwendung zur Herstellung von Derivaten des Typs Pregna-4,9(11),16-trien-3,20-dion und neue Zwischenprodukte - Google Patents
Neue Steroidderivate von Pregna-4,9(11),17(20)-trien-3-on, ihre Herstellung, ihre Verwendung zur Herstellung von Derivaten des Typs Pregna-4,9(11),16-trien-3,20-dion und neue ZwischenprodukteInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung hat neue Steroid-Derivate von Pregna-4,9(11),17(20)-trien-3-on, ihre Herstellung, ihre Verwendung zur Herstellung von Steroid-Verbindungen vom Typ Pregna- 4,9(11),16-trien-3,20-dion und neue Zwischenprodukte zum Gegenstand.
- Die Erfindung hat somit die Verbindungen der Formel (I)
- zum Gegenstand, in der Hal ein Chloratom oder Bromatom darstellt, R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 15 Kahlenstoffatomen oder einen Silylrest bedeutet und K eine Schutzgruppe der Formel
- für den Oxorest darstellt, worin n gleich 2 oder 3 ist und die Wellenlinien irgendeine der isomeren Formen oder ihre Mischunger symbolisieren.
- Wenn R einen Alkylrest darstellt, handelt es sich vorzugsweise um einen Rest Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl oder Hexyl.
- Wenn R einen Aralkylrest darstellt, handelt es sich vorzugsweise um einen Rest Benzyl oder Phenethyl.
- Wenn R einen Silylrest darstellt, handelt es sich vorzugsweise um einen Rest Trialkylsilyl wie Trimethylsilyl, tert.- Butyl-dimethylsilyl oder auch um einen Rest Triphenylsilyl oder Diphenyl-tert.-butylsilyl.
- Die Erfindung hat ganz besonders die wie oben definierten Verbindungen der Formel (I) zum Gegenstand, in der Hal ein Chloratom darstellt, R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und K eine Gruppe der Formel
- darstellt, in der n gleich 2 oder 3 ist, und noch spezieller das 20-Chlor-3,3-[(1,2-ethandiyl)-bis(thio)]-pregna-4,9(11)117(20)- trien-21-oat von Methyl.
- Die Erfindung hat ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der wie weiter oben definierten Verbindungen der Formel (I) zum Gegenstand, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Verbindung der Formel (II)
- mit Essigsäureanhydrid in Anwesenheit einer starken Säure und anschließend mit einem Mittel zur sauren Hydrolyse behandelt, um die Verbindung der Formel (III)
- zu erhalten, bei der man selektiv die 3-Oxo-Funktion durch Einwirkung eines Diols, Thiols oder Dithiols der Formel HO-(CH&sub2;)n-OH, HO-(CH)nSH ader HS-(CH&sub2;)n-SH blockiert, worin n wie oben definiert ist, um eine Verbindung der Formel (IV)
- zu erhalten, in der K wie oben definiert ist, die man dann mit einer Verbindung der Formel
- Hal&sub3;C-co&sub2;R
- in der Hal und R wie oben definiert sind, in Anwesenheit von Zink und einer Lewis-Säure zur Reaktion bringt, um die erwartete Verbindung der Formel (I) zu erhalten.
- Die starke Säure, in deren Anwesenheit man das Essigsäureanhydrid mit dem Produkt der Formel (II) zur Reaktion bringt, ist insbesondere para-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Perchlorsäure oder auch Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure. Sie wird vorzugsweise in katalytischer Menge ver wendet.
- Das Mittel zur sauren Hydrolyse des intermediär in situ gebildeten Acetates ist eine wäßrige Säure, insbesondere Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder ganz besonders die Ameisensäure.
- Die Blockierung des Ketons in Position 3 wird durch Einwirkung eines Diols, Thiols oder Dithiols im sauren Medium realisiert, und ganz besonders von Ethandithiol in Anwesenheit einer katalytischen Menge von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder auch in Anwesenheit einer Lewis-Säure wie Zinkohlorid, Titantetrachlorid oder Bortrifluorid, vorzugsweise in Form von Etherat.
- Die bei der Reaktion der Verbindung der Formel (IV) mit dem Trihaloacetat verwendete Lewis-Säure ist beispielsweise Zinkchlorid, Aluminiumchlorid, Diethyl-aluminiumchlorid, oder vorzugsweise Titantetrachlorid.
- Man arbeitet vorzugsweise in einem cyclischen Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan.
- Die Erfindung hat auch die Verwendung der wie oben definierten Verbindungen der Formel (I) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (A)
- zum Gegenstand, in der R&sub1; einen Acylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (I) im basischen Medium mit einem Phenol der Formel
- behandelt, in der Ra und Rb, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Hydroxyrest darstellen, um eine Verbindung der Formel (V)
- zu erhalten, in der K, R, Ra und Rb wie vorstehend definiert sind, die man dann der Einwirkung eines Reduktionsmittels unterzieht, um eine Verbindung der Formel (VI)
- zu erhalten, bei der man die Schutzgruppe von der 3-Oxo-Funktion entfernt, und die man anschließend mit einem Epoxidierungsmittel behandelt, um das entsprechende Epoxid in Position 17,20 zu erhalten, das man danach im sauren Medium hydrolysiert, um die Verbindung der Formel (VII)
- zu erhalten, bei der man die Hydroxyfunktionen acyliert, um die Verbindung der Formel (VIII)
- zu erhalten, in der R&sub1; wie oben definiert ist, die man anschließend der Einwirkung eines Mittels zur Eliminierung des Restes 17α-OR&sub1; unterwirft, um die erwartete Verbindung der Formel (A) zu erhalten.
- Die Einwirkung des Phenols auf die Verbindung der Formel (I) wird in Anwesenheit einer Base realisiert, die beispielsweise ein Hydroxid oder Carbonat von Alkali- oder Erdalkalimetallen, insbesondere von Natrium, Kalium, Barium oder Calcium, ein Hydrid, ein Alkoholat oder ein Amid von Alkalimetallen, insbesondere von Natrium, Kalium oder Lithium, oder auch ein Alkyllithium sein kann, insbesondere das Butyllithium.
- Man arbeitet in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Keton wie Aceton oder Methylethylketon, gegebenenfalls in Mischung mit einem halogenierten Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder mit einem Ether wie Dioxan oder Tetrahydrofuran.
- Wenn Ra und Rb einen Alkylrest darstellen, handelt es sich um einen Ethylrest, einen geraden oder verzweigten Propylrest, einen geraden oder verzweigten Butylrest oder vorzugsweise um den Methylrest.
- Wenn Ra und Rb einen Alkoxyrest darstellen, handelt es sich um einen Ethoxyrest, einen geraden oder verzweigten Propoxyrest, einen geraden oder verzweigten Butoxyrest oder vorzugsweise um den Methoxyrest.
- Die ganz besonders bevorzugten Werte für Ra und Rb sind Wasserstoff, Hydroxy und Methyl.
- Das Reduktionsmittel kann insbesondere ein Hydrid sein, beispielsweise ein Doppelhydrid von Lithium und Aluminium, das Diethyl-natriumaluminiumhydrid, das Diisobutyl-aluminiumhydrid oder auch das Natrium-Dihydro-bis-(2-methoxy-ethoxy)-aluminat. Man arbeitet beispielsweise in Toluol oder Tetrahydrofuran.
- Das Reduktionsmittel kann auch insbesondere ein Alkaliborhydrid sein, beispielsweise das Natriumborhydrid, gegebenenfalls katalysiert durch ein Lithiumsalz, oder das Lithiumborhydrid.
- Die Abspaltung der Schutzgruppe von der in Form von Ketal blockierten 3-Oxo-Funktion wird vorzugsweise durch Einwirkung einer Säure in Anwesenheit von Wasser realisiert. Im Fall eines Dithioketals wird sie vorzugsweise durch Einwirkung von Iod in Anwesenheit einer Base realisiert, beispielsweise eines Alkalibicarbonates, oder durch Einwirkung von Iod in katalytischer Menge in Anwesenheit eines Oxidationsmittels, beispielsweise Wasserstoffperoxid, durch Einwirkung von Methyliodid, von Glyoxylsäure, oder auch von Metallsalzen wie denen von Quecksilber oder Cadmium. Man kann im allgemeinen in einem Lösungsmittel wie einem niederen Alkanol arbeiten, beispielsweise Methanol oder Ethanol, in Mischung mit einem halogenierten Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, und in Anwesenheit von Wasser. Im Fall eines Oxathiolans wird die Abspaltung der Schutzgruppe beispielsweise mit Hilfe eines Quecksilbersalzes wie Quecksilberchlorid in Anwesenheit eines Puffers Essigsäure/Kaliumacetat bei etwa 100 ºC durchgeführt, mit Hilfe von Raney-Nickel unter den gleichen Bedingungen wie oben oder mit Hilfe einer Mischung Chlorwasserstoffsäure/Essigsäure in der Wärme.
- Das Mittel zur Epoxidierung kann eine Persäure sein wie Metachlorperbenzoesäure, Perphthalsäure, Perwolframsäure oder auch Wasserstoffperoxid, alleine angewendet oder in Anwesenheit von Hexachlor- oder Hexafluoraceton.
- Das Mittel zur Epoxidierung kann auch ein Hydroperoxid sein wie tert.-Butylhydroperoxid, angewendet in Anwesenheit von Vanadium-acetylacetonat in katalytischer Menge.
- Man arbeitet vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel wie Toluol, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Dioxan oder auch in Ethylacetat.
- Die Hydrolyse des Epoxides in 17,20 wird durch Einwirkung einer wäßrigen Säure durchgeführt, wobei die Säure insbesondere eine Mineralsäure wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure sein kann. Man kann ebenfalls in einem Puffermedium arbeiten.
- Das Mittel zu Acylierung ist vorzugsweise ein Anhydrid oder Chlorid von Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure oder Benzoesäure, und man arbeitet in Anwesenheit einer Base, beispielsweise eines Amins wie Triethylamin, Pyridin oder Dimethylaminopyridin, einem Alkaliacetat oder Alkalicarbonat.
- Das Mittel zu Acylierung ist vorzugsweise das Essigsäureanhydrid oder das Acetylchlorid.
- Die Acylierung in 17 und 21 kann von einer partiellen Acylierung der Enolform in 3 begleitet werden. Das 3-Acyl-Derivat kann dann leicht durch eine Säure wie wäßrige Chlorwasserstoffsäure hydrolysiert werden, wobei man beispielsweise in Methylenchlorid arbeitet.
- Das Mittel zur Entfernung der Gruppe -OR&sub1; ist eine Base, die beispielsweise ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz oder ein Amin sein kann, insbesondere ein Salz von Natrium oder Kalium der dem Acylrest entsprechenden Säure. Man arbeitet in einem polaren Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder auch Hexamethylphosphortriamid, bei einer Temperatur zwischen vorzugsweise 90 ºC und 140 ºC.
- Die Erfindung hat auch die Verwendung der wie oben definierten Verbindungen der Formel (I) zur Herstellung von wie oben definierten Verbindungen der Formel (A) zum Gegenstand, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (I) im basischen Medium mit einem Alkalisulfinat der Formel
- R&sub2;-SO&sub2;-Q
- in der R&sub2; einen Rest Methyl, Phenyl, Tolyl oder Xylyl darstellt, in Anwesenheit einer Base behandelt, um nach Verseifung und Decarboxylierung eine Verbindung der Formel (IX)
- zu erhalten, in der K und R&sub2; wie vorstehend definiert sind, die man dann der Einwirkung von Formaldehyd in Anwesenheit einer Base unterzieht, um eine Verbindung der Formel (X)
- zu erhalten, die man anschließend der Einwirkung eines Mittels zur Epoxidierung im alkalischen Medium unterwirft, um eine Verbindung der Formel (XI)
- zu erhalten, bei der man die Epoxid-Funktion im basischen Medium und in Anwesenheit von Ionen R&sub1;O&supmin;, worin R&sub1; wie oben definiert ist, öffnet, um eine Verbindung der Formel (XII)
- zu erhalten, bei der man die Schutzgruppe von der 3-Oxo-Funktion entfernt, um die erwartete Verbindung der Formel (A) zu erhalten.
- Die Einwirkung des Alkalisulfinates wird in Anwesenheit eines basischen Mittels realisiert, das unter den Bedingungen der Reaktion die Verseifung des Esters gewährleistet. Dieses basische Mittel kann beispielsweise ein Alkalicarbonat sein wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder ein Alkalihydroxid wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, das vorzugsweise im überschuß angewendet wird. Die Decarboxylierung erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur in der Nähe von 100 ºC. Man arbeitet ebenfalls vorteilhafterweise in homogener Phase.
- Das Alkalisulfinat ist vorzugsweise das Natrium-toluolsulfinat.
- Die Base, in deren Anwesenheit man das Formaldehyd kondensiert, ist eine schwache Base wie ein Carbonat oder Bicarbonat von Natrium oder Kalium. Man kann ebenfalls ein Alkalihydroxid oder Erdalkalihydroxid verwenden. Man arbeitet vorzugsweise in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid bei einer Temperatur von etwa 60 ºC.
- Das Mittel zur Epoxidierung ist vorzugsweise Wasserstoffperoxid. Man arbeitet vorzugsweise in Anwesenheit einer Base wie einem Hydroxid oder Carbonat von Alkali- oder Erdalkalimetallen wie Natrium, Kalium oder Barium. Das Mittel zur Epoxidierung kann auch eine Persäure im alkalischen Medium, tert.-Butylhydroperoxid, gegebenenfalls katalysiert durch Metalle wie Vanadium, Wolfram oder Titan, oder auch Oxon sein. Man arbeitet vorteilhafterweise in einem Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder auch in einer Mischung Methanol/Methylenchlorid.
- Die Öffnung der Epoxid-Funktion wird mit Hilfe eines Alkali-, Ammonium- oder Aminsalzes der Säure R&sub1;OH durchgeführt.
- Im Hinblick auf bevorzugte Bedingungen zur Durchführung der Reaktion arbeitet man unter Zuhilfenahme eines Acetates wie Natriumacetat, Kaliumacetat, Ammoniumacetat, oder ganz allgemein von Alkylaminen, oder auch einer Mischung Essigsäure/Triethyl amin. Man kann in einem organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Methylethylsulfon oder auch Polyethylenglycol arbeiten, vorzugsweise unter leichtem Erwärmen des Reaktionsmediums.
- Die Öffnung der Epoxid-Funktion kann ebenfalls mit Hilfe eines Harzes mit basischem Charakter durchgeführt werden, und vor zugsweise eines Harzes in Form von Acetat.
- Die Abspaltung der Schutzgruppe von der blockierten 3-Oxo- Funktion wird unter den weiter oben erwähnten Bedingungen realisiert.
- Die Erfindung hat ebenfalls die Verwendung der wie oben definierten Verbindungen der Formel (I) zur Herstellung der wie oben definierten Verbindungen der Formel (A) zum Gegenstand, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (I) mit einem wie vorstehend definierten Alkalisulfinat der Formel R&sub2;-SO&sub2;-Q in Anwesenheit einer Base behandelt, um eine Verbindung der Formel (XIII)
- zu erhalten, in der R, R&sub2; und K wie vorstehend definiert sind, die man mit einem Halogenierungsmittel in Anwesenheit einer Base behandelt, und die man anschließend verseift und decarboxyliert, um eine Verbindung der Formel (XIV)
- zu erhalten, in der Hal&sub1; ein Halogenatom darstellt, die man danach mit Formaldehyd in Anwesenheit einer Base behandelt, um die wie oben definierte Verbindung der Formel (XI) zu erhalten, die man weiter wie vorstehend beschrieben behandelt, um die gewünschte Verbindung der Formel (A) zu erhalten.
- Die Einwirkung des Alkalisulfinates, das vorzugsweise das Natrium-tolylsulfinat ist, wird in Anwesenheit eines unter den Reaktionsbedingungen die Esterfunktion schützenden, basischen Mittels durchgeführt. Dieses basische Mittel kann ein Alkalicarbonat oder -hydroxid sein, insbesondere von Natrium oder Kalium, oder auch Imidazol, Morpholin, N-Methylmorpholin, Triethylamin, Piperidin, N-Methylpiperidin, Pyrrolidin, N-Methylpyrrolidin, Trikaliumphosphat, Aluminiumoxid, Triethanolamin, Piperaz in, N,N-Dimethylpiperaz in, Hexamethyldisilazan, Diazabicyclooctan, Dimethylpropylen-harnstoff oder auch Hexamethylentetramin. Man kann vorzugsweise einen Unterschuß an Base verwenden.
- Man arbeitet vorzugsweise in einem polaren aprotischen Lösungsmittel Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid oder N-Methylpyrrolidon, oder auch in Acetonitril oder Methylisobutylketon bei einer Temperatur von 50 ºC bis 120 ºC.
- Die Halogenierung der Verbindung der Formel (XIII) wird insbesondere mittels Einschaltung eines Alkalihypohalogenits, eines N-Halogen-succinimids oder eines Halogens durchgeführt. Man verwendet vorzugsweise das Hypochlorit oder das Hypobromit von Natrium, Hal&sub1; ist daher vorzugsweise ein Atom von Chlor oder Brom. Die Reaktion wird in Anwesenheit einer Base wie einem Alkalioder Erdalkalihydroxid durchgeführt, insbesondere dem Hydroxid von Natrium oder Kalium, oder auch einem Alkalicarbonat oder -bicarbonat, insbesondere dem von Natrium oder Kalium. Man arbeitet in einem Lösungsmittel, das beispielsweise ein Ether wie Dioxan oder Tetrahydrofuran sein kann, oder auch in einem halogenierten Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid oder Dichlorethan, bei Umgebungstemperatur oder niedriger. Man kann auch in Anwesenheit eines Phasenübergangs-Katalysators arbeiten, beispielsweise Triethylbenzylammoniumchlorid oder Tetrabutylammoniumbromid.
- Die Verseifung und Decarboxylierung des Esters wird vorzugsweise durch Einwirkung eines Alkali- oder Erdalkalihydroxides wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder auch Calciumhydroxid oder Bariumhydroxid durchgeführt, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Alkanols wie Methanol oder Ethanol und unter gegebenenfalls leichter Erwärmung der Lösung, gefolgt von der Einwirkung einer Mineralsäure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure oder auch Phosphorsäure.
- Es ist festzustellen, daß die Verseifung und Decarboxylierung schon partiell bei der Stufe der Halogenierung der Verbindung der Formel (XIII) eingreifen kann, die im basischen Medium abläuft.
- Die Einwirkung von Formaldehyd auf die Verbindung der Formel (XIV) erzeugt in Situ ein Halohydrin, das sich in das gewünschte Epoxid umwandelt. Man arbeitet in Anwesenheit einer starken Base, die insbesondere ein Alkalihydroxid oder -carbonat sein kann, beispielsweise das von Natrium oder Kalium, oder auch ein Tetramethyl- oder Tetraethylammoniumhydroxid, in einem organischen Lösungsmittel, das vorzugsweise Methylenchlorid ist, und in Anwesenheit eines Phasenübergangs-Katalysators, beispielsweise einem der oben erwähnten.
- Die Erfindung hat auch die eine oder andere der vorstehend definierten Verwendungen zum Gegenstand, die dadurch gekennzeichnet sind, daß man die Verbindung der Formel (XI) mit einem Alkalihalogenid behandelt, um die Verbindung der Formel (XV)
- zu erhalten, in der Hal&sub2; ein Atom von Chlor, Brom oder bd darstellt und K wie vorstehend definiert ist, die man dann der Einwirkung eines Mittels zur Acyloxylierung im alkalischen Medium unterwirft, um die wie vorstehend definierte Verbindung der For- mel (XII) zu erhalten, und man anschließend die Synthese wie oben beschrieben fortsetzt.
- Das Alkalihalogenid kann ein Chlorid, Bromid oder Iodid von Lithium, Natrium oder Kalium sein. Man verwendet vorzugsweise das Lithiumbromid.
- Man arbeitet in einem organischen Lösungsmittel, das ein Alkanol, beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol, oder ein polares aprotisches Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid sein kann.
- Das Mittel zur Acyloxylierung ist ein Alkali-, Ammonium- oder Aminsalz der Säure R&sub1;OH.
- Man verwendet vorzugsweise ein Acetat, beispielsweise von Natrium, Kalium, Ammonium oder von Alkylaminen, oder die Mischung Essigsäure/Triethylamin. Man arbeitet in einem Lösungsmittel, das insbesondere Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Aceton, Methylethylketon oder Methylenchlorid sein kann. Das Kaliumacetat in Dimethylformamid ist besonders bevorzugt. Man kann in Anwesenheit von Essigsäure und Wasser arbeiten. Ebenfalls kann man Kaliumacetat in Methylenchlorid in Anwesenheit eines Phasenübergangs-Katalysators, beispielsweise einem der oben erwähnten, und von Wasser nennen.
- Die Erfindung hat auch die Verwendung der wie oben definierten Verbindungen der Formel (I) zur Herstellung von wie oben definierten Verbindungen der Formel (A) zum Gegenstand, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (I) mit einem Reduktionsmittel behandelt, um eine Verbindung der Formel (XVI)
- zu erhalten, in der K und Hal wie oben definiert sind, die man der Einwirkung eines Oxidationsmittels unterzieht, um eine Verbindung der Formel (XVII)
- zu erhalten, die man anschließend der Einwirkung eines Mittels zur Acyloxylierung unterwirft, um eine wie oben definierte Verbindung der Formel (XII) zu erhalten, und man anschließend die Synthese wie vorstehend beschrieben fortsetzt.
- Die Bedingungen zur Reduktion der Verbindung der Formel (I) sind mit denen identisch, wie sie weiter oben bei der Reduktion der Verbindung der Formel (V) präzisiert wurden.
- Das Oxidationsmittel, das man mit der Verbindung der Formel (XVI) zu Reaktion bringt, kann beispielsweise der Komplex Pyndin/SO&sub3; sein, wobei man in Dimethylsulfoxid und vorteilhafterweise in Anwesenheit einer schwachen Base arbeitet, beispielsweise in Triethylamin, oder auch Dicyclohexylcarbodiimid sein, wobei man in Dimethylsulfoxid in Anwesenheit von Phosphorsäure arbeitet, oder, es kann auch ganz allgemein ein Oxidationsmittel sein, das dem Fachmann für die Oxidation einer Alkoholfunktion in die Aldehydfunktion bekannt ist.
- Das Mittel zur Acyloxylierung, das man mit der Verbindung der Formel (XVII) zur Reaktion bringt, kann eines derjenigen sein, wie sie weiter oben bei der Acyloxylierung der Verbindungen der Formel (XV) erwähnt wurden.
- Die Erfindung hat schließlich als neue industrielle Produkte und insbesondere als für die eine oder andere Verwendung der Veibindungen der Formel (I), wie sie vorstehend definiert wurden, notwendige Zwischenprodukte zum Gegenstand:
- - die Verbindungen der Formel (B)
- in der K, Ra und Rb wie vorstehend definiert sind und X einen Rest CH&sub2;OH oder CO&sub2;R darstellt, worin R wie oben definiert ist;
- - die Verbindungen der Formel (C)
- in der K und R&sub2; wie vorstehend definiert sind und die Gruppe > C=Y eine Gruppe
- > CH&sub2;, > C=CH&sub2; oder
- darstellt;
- - die wie vorstehend definierten Verbindungen der Formel (XII);
- - die Verbindungen der Formel (D)
- in der K und R&sub2; wie vorstehend definiert sind und Z einen Rest CO&sub2;R darstellt, worin R wie oben definiert ist oder ein Halogenatom bedeutet;
- - die wie vorstehend definierten Verbindungen der Formel (XV);
- - die Verbindungen der Formel (E)
- in der K und Hal wie vorstehend definiert sind und W einen Rest -CH&sub2;OH darstellt.
- Die Verbindung der Formel (A) ist ein bei der Synthese von verschiedenen therapeutisch wirksamen Verbindungen nützliches Zwischenprodukt, wie beispielsweise in dem französischen Patent 1 241 109 beschrieben.
- Die Verbindung der Formel (II) ist beispielsweise in dem Patent US 3 023 229 beschrieben.
- Das Dokument EP-336 521 beschreibt die Verwendung von 9α- Hydroxy-17-methylen-Derivaten von Steroiden bei der Synthese von Corticosteroiden.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung ohne sie jedoch einzuschränken.
- Man mischt unter Inertgas 500 g 9α-Hydroxy-androst-4-en- 3,17-dion und 1 l Essigsäureanhydrid und gibt anschließend bei Umgebungstemperatur 50 g para-Toluolsulfonsäure hinzu. Man rührt 3 Stunden lang und setzt danach langsam bei Umgebungstemperatur 500 cm³ Ameisensäure hinzu. Anschließend rührt man 16 Stunden lang, gießt die Reaktionsmischung langsam in 3,5 l Wasser und rührt noch 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur. Man zentrifugiert, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält 463,9 g des erwarteten Produktes.
- [α]20D = +212º (c = 1 % DMF)
- Stufe B : 3,3-[(1,2-Ethandiyl)-bis-(thio)]-androsta-4,9(11)-dien- 17-on
- Man mischt unter Inertgas 3 g des in Stufe A erhaltenen Produktes, 30 cm³ Methanol und 1 cm³ Ethandithiol. Dann gibt man langsam bei 20 ºC/25 ºC 0,1 cm³ Chlorwasserstoffsäure 22ºBé hinzu. Anschließend kühlt man auf 0 ºC/+5 ºC, rührt eine Stunde lang, zentrifugiert die Kristalle, wäscht sie mit Methanol und danach mir Wasser und trocknet sie. Man erhält 3,65 g des erwarteten Produktes. Schmelzpunkt = 179 ºC.
- IR-Spektrum (CHCL&sub3;)
- Absorption bei 1733 und 1405 cm&supmin;¹ (17 Keto)
- Absorption bei 1645 cm&supmin;¹ (C=C delta4)
- STUFE C : 20-Chlor-3,3-[(1,2-ethandiyl)-bis-(thio)]-pregna- 4,9(11),17(20)-trien-21-oat von Methyl
- Man trägt unter Rühren und Inertgas 21,8 g Zinkpulver in 150 cm³ Tetrahydrofuran ein und setzt anschließend langsam bei -15 ºC/-20 ºC 13,7 cm³ Titantetrachlorid hinzu. Dann hält man 15 Minuten lang bei -15 ºC unter Rühren und setzt danach langsam bei -20 ºC eine Lösung von 30 g 3,3-[(1,2-Ethandiyl)-bis-(thio)]androsta-4,9(11)-dien-17-on und 15 cm³ Trichloressigsäure-methylester in 150 cm³ Tetrahydrofuran zu. Dann hält man 10 Minuten lang bei -20 ºC unter Rühren, läßt anschließend auf 20 ºC ansteigen und setzt nach 1 Stunde und 30 Minuten bei +10 ºC/+15 ºC 150 cm³ einer Mischung von Wasser/Pyridin (4/1) hinzu. Dann rührt man 1 Stunde lang und säuert anschließend bei +10 ºC/+15 ºC mit einer Mischung von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (50 cm³) und Eiswasser (150 cm³) an. Man extrahiert mit Methylenohlond und nach dem Waschen mit Wasser, Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 40 g des erwarteten rohen Produktes. Dieses Produkt löst man in Methylenchlorid und behandelt es mit einer Mischung Kieselerde/Tonerde. Man filtriert, verdampft teilweise das Lösungsmittel, setzt Isopropylether hinzu, verdampft von neuem teilweise das Lösungsmittel, kühlt und zentrifugiert die Kristalle. Man erhält in zwei Erträgen 35 g des erwarteten kristallinen Produktes in Form einer Mischung der zwei Isomeren.
- IR-Spektrum (CHCl&sub3;)
- Absorption bei 1649 cm&supmin;¹ (C=C 4,5)
- 1719-1436 cm&supmin;¹ CO&sub2;CH&sub3;
- 1637-1605 cm&supmin;¹ 2 Banden C=C.
- NMR-Sdektrum (CDCl&sub3; - 400 MHz ppm)
- Isomer 1 : 18 CH&sub3; = 0,95 - 19 CH&sub3; = 1,19 - CO&sub2;CH&sub3; = 3,79 - H&sub1;&sub1; = 5, 42.
- Isomer 2 : 18 CH&sub3; = 1,00 - 19 CH&sub3; = 1,18 - CO&sub2;CH&sub2; = 3,81 - H&sub1;&sub1; = 5,37.
- H&sub4;= 5,49 und -CH&sub2;S- = 3,30.
- Man mischt unter Inertgas 130 cm³ Methylethylketon, 13 g 20- Chlor-3,3-[(1,2-ethandiyl)-bis-(thio)]-pregna-4,9(11),17(20)- trien-21-oat von Methyl, 8,12 g Phenol und 11,95 g Kaliumcarbonat. Man hält 26 Stunden lang unter Rühren und Rückfluß, treibt den überwiegenden Teil des Lösungsmittels aus, nimmt mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat auf, extrahiert mit Ethylacetat, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Dann kristallisiert man das Produkt in Methanol und erhält 6,85 g des erwarteten Produktes. Schmelzpunkt = 184 ºC. Man ohromatographiert die Mutterlaugen über Kieselerde, indem man mit einer Mischung Methylenchlorid/Cyclohexan (7/3) eluiert, und erhält von neuem 3,21 g des erwarteten Produktes, das aus einer Mischung der zwei Isomeren besteht.
- NMR-Spektrum (CDCl&sub3; - 400 MHz ppm)
- Isomer 1 : 18 CH&sub3; = 0,87 (s) - 19 CH&sub3; = 1,13 (s) - CH&sub2;-S = 3,2 bis 3,4 - CO&sub2;CH&sub3; = 3,62 (s) - H&sub1;&sub1; = 5,32 (d).
- Isomer 2 : 18 CH&sub3; = 1,10 - 19 CH&sub3; = 1,20 - CO&sub2;CH&sub3; = 3,66 - H&sub1;&sub1; = 5,44 (d) - H&sub4; = 5,29 (s) - H aromatisch = 6,88.
- Man mischt unter Inertgas 45 om³ Toluol und 8,3 g des in Stufe A erhaltenen Produktes, kühlt auf 0 ºC/+5 ºC und setzt langsam bei +5 ºC/+7 ºC 29 cm³ einer 1,2 M Lösung von Diisobutyl-aluminiumnydrid in Toluol hinzu. Man hält bei +5 ºC 1 Stunde und 30 Minuten lang unter Rühren und gibt langsam bei +10 ºC/+15 ºC 1 cm³ Methanol und danach 5 cm³ Natriumhydroxid (36ºBé) und 20 cm³ Wasser hinzu. Nach 1 Stunde bei +10 ºC filtriert man, wäscht mit Wasser und anschließend mit Methylenchlorid, das 10 ºC Methanol enthält. Dann dekantiert man die organische Phase, wäscht sie mit Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Man nimmt das rohe Produkt in 30 cm³ Methanol auf, kühlt und zentrifugiert. Man erhält 6,67 g des erwarteten Produktes. Schmelzpunkt = 228 ºC.
- NMR-Spektrum (CDCl&sub3; - 300 MHz ppm) 18 CH&sub3; = 0,85 (s) - 19 CH&sub3; = 1,13 (s) - CH&sub2;-S = 3,1 bis 3,4 - CH&sub2;OM = 4,16 - H&sub1;&sub1; = 5,33 - H&sub4; = 5,47 - H aromatisch = 6,92 (d) , 6,98 (t) und 7,26 (t).
- Man mischt bei Umgebungstemperatur 1,349 g des in der vorigen Stufe erhaltenen Produktes und 13,5 cm³ einer Mischung Methenol/Methylenchlorid/Wasser (5/1/1), rührt eine halbe Stunde lang und setzt anschließend 54 mg Iod hinzu. Dann gibt man innerhalb von 3 Stunden 0,4 cm³ Wasserstoffperoxid (110 Vol.) zu und setzt das Rühren etwa 1 Stunde lang fort. Anschließend neutralisiert man die Mischung durch Zugabe von 0,2 N Natriumthiosulfat, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Dann chromatographiert man das rohe Produkt über Kieselerde, indem man mit einer. Mischung Cyclohexan/Ethylacetat (6/4) eluiert, und erhält 1,005 g des erwarteten Produktes. Schmelzpunkt = 149 ºC.
- IR-Spektrum (CHCl&sub3;)
- Absorption bei 1662, 1613 und 866 cm&supmin;¹ (delta4-3-on) 1596-1491 cm&supmin;¹ (Φ-O) ; 3609 cm&supmin;¹ (OH frei); 1596 cm&supmin;¹ + Schulter bei 1591 cm&supmin;¹ (Φ-O-C=C).
- Man mischt unter Inertgas 1,5 g des in der vorigen Stufe erhaltenen Produktes und 15 cm³ Toluol, kühlt auf +5 ºC und setzt 13,8 mg Vanadium-acetylacetonat hinzu. Dann gibt man zu der Lösung innerhalb von 5 Minuten bei +5 ºC 0,5 cm³ tert.-Butylhydroperoxid (70 %), rührt 15 Minuten lang bei +5 ºC, läßt anschließend auf Umgebungstemperatur ansteigen und rührt noch eine Stunde lang. Man setzt wiederum 0,1 cm³ tert.-Butylhydroperoxid hinzu, rührt 2 Stunden und 15 Minuten lang und gibt danach 2 cm³ einer 0,5 M Lösung von Natriumthiosulfat zu. Man rührt 15 Minuten lang, setzt 6 cm³ 2 N Chlorwasserstoff säure hinzu und rührt weitere 3 Stunden lang. Dann extrahiert man mit Methylenohlond, das 10 % Ethanol enthält, wäscht die organische Phase mit Wasser, das mit Natriumchlorid gesättigt ist, trocknet und dampft bis zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand unter Rückfluß in einer Mischung Ethanol/Methylenchlorid auf, treibt das Methylenohlond aus, kühlt, zentrifugiert und erhält 1,14 g Produkt, das man wie oben behandelt, diesmal jedoch mit einer Mischung Methylenchlorid/ Methanol. Man erhält 1,015 g des erwarteten Produktes. Schmelzpunkt > 264 ºC.
- NMR-Spektrum (CDCl&sub3; + Pyridin deuterisiert - 300 MHz ppm)
- 18 CH&sub3; = 0,62 (5) - 19 CH&sub3; = 1,33 (s) - CO-CH&sub2;-OH = 4,35 (d) und 4,79 (d) - H&sub1;&sub1; = 5,55 (d) - H&sub4; = 5,74 (s) - andere Protonen = 5,7%.
- Man mischt unter Inertgas 4 g des gemäß dem Verfahren in der vorigen Stufe erhaltenen Produktes, 0,15 g Dimethylaminopyridin, 16 cm³ Toluol und 5,9 g Essigsäureanhydrid. Dann hält man 20 Stunden lang unter Rückfluß, setzt anschließend nach der Abkühlung 1 cm³ Wasser hinzu und dampft bis zur Trockne ein. Man nimmt in Methylenchlorid auf und gibt 1,2 cm³ Chlorwasserstoffsäure (22ºBé) zu. Dann rührt man eine Stunde lang bei Umgebungstemperatur, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft bis zur Trockne ein. Man erhält 4,9 g des erwarteten rohen Produktes, das man in Anwesenheit von Tonerde in 40 cm³ Methylenchlorid auflöst. Nach 10 Minu- ten Rühren filtriert man, setzt etwa 1 Volumenteil Methanol hinzu und konzentriert in der Wärme bis zur Kristallisation. Man kühlt, zentrifugiert die Kristalle, wäscht sie mit Methanol und trocknet sie. Man erhält 2,9 g des erwarteten Produktes.
- IR-Spektrum (CHCL&sub3;)
- Abwesenheit von OH.
- Absorption bei 1735 cm&supmin;¹ (-OAc), 1665 und 1614 cm&supmin;¹ (delta4-3-on).
- Man mischt unter Inertgas 180 cm³ Dimethylformamid und 3 g Kaliumacetat, bringt das Ganze zum Sieden, destilliert langsam 60 cm³ Dimethylformamid, kühlt auf 115 ºC ab und trägt 30 g des in der vorigen Stufe erhaltenen Produktes ein. Anschließend hält man noch 3 Stunden lang bei 115 ºC, destilliert einen Teil des Lösungsmittels ab, kühlt auf etwa 40 ºC und setzt unter Rühren 200 cm³ Wasser hinzu. Man rührt 1 Stunde lang bei Umgebungstempe- ratur, zentrifugiert die entstandenen Kristalle und trocknet sie. Dann nimmt man sie in 50 cm³ Methanol auf, erhitzt auf 45 ºC, kühlt anschließend auf 0 ºC, zentrifugiert die Kristalle und trocknet sie. Man erhält 16,2 g des erwarteten Produktes. [α]²&sup0;D+1660 ± 205 (c = 1 % DMF).
- BEISPIEL 3 : 21-Acetoxy-pregna-4,9(11),16-trien-3,20-dion
- Man mischt unter Inertgas bei Umgebungstemperatur 12 cm³ Dimethylformamid, 200 mg Phenol, 300 mg Kaliumcarbonat, 2 g Natrium-tolylsulfinat und 2 g des in Beispiel 1 erhaltenen Produktes. Man erhitzt 22 Stunden lang auf 105 ºC und gibt anschließend 0,7 g Kaliumcarbonat sowie 1,5 cm³ Wasser hinzu. Dann hält man 1 Stunde lang bei 100 ºC, setzt 10 cm³ 2 N Natriumhydroxid zu und hält weitere 4 Stunden lang bei 100 ºC. Anschließend kühlt man auf 10 ºC, gießt langsam in 60 cm³ 2 N Chlorwasserstoffsäure, rührt 30 Minuten lang und zentrifugiert das Produkt. Man nimmt es in Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Dann chromatographiert man den Rückstand über Kieselerde, indem man mit einer Mischung Cyclohexan/Ethylacetat (8/2) eluiert, und erhält nach Kristallisation in Methanol 1,65 g des erwarteten Produktes. Schmelzpunkt = 198 ºC.
- IR-Spektrum (CHCl&sub3;)
- Absorptionen bei 1643 cm&supmin;¹ (delta4) , 1598, 1494, 1317, 1303 und 1150 cm&supmin;¹ (Tosyl).
- NMR-Spektrum (CDCl&sub3; - 400 MHz ppm)
- 18 CH&sub3; = 0,63 (s) - 19 CH&sub3; = 1,16 (s) H,, = 5,37 - H&sub4; = 5,49 - H&sub1;&sub6; = 5,77 - H Ethandiyl 3,20 bis 3,40 (m) - H aromatisch = 7,33 (d) , 7,75 (d) (J = 8 Hz) - CH&sub3; Tosyl = 2,45 (s) - H&sub2;&sub0; = 1,01, 1,44 und 1,77 bis 2,42 (m), 3,76 (d) und 3,82 (d) (J = 15 Hz).
- Man mischt bei Umgebungstemperatur unter Inertgas 1,5 cm³ Dimethylformamid, 0,3 g des in Stufe A erhaltenen Produktes, 0,1 g Kaliumacetat und 0,1 g Paraformaldehyd, rührt 20 Stunden lang und bringt das Ganze anschließend für etwa 3 Stunden auf 60 ºC. Dann kühlt man auf +10 ºC, setzt 10 cm³ Wasser zu, rührt 30 Minuten lang und zentrifugiert. Man nimmt die Kristalle in Methylenchlorid auf, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Anschließend ohromatographiert man den Rückstand über Kieselerde, indem man mit einer Mischung Cyclohexan/Ethylacetat (7/3) eluiert, und erhält 0,28 g des erwarteten Produktes.
- IR-Spektrum (CHCl&sub3;)
- Abwesenheit von OH.
- NMR-Spektrum (CDCl&sub3; - 300 MHz ppm)
- 18 CH&sub3; = 0,67 (5) - 19 CH&sub3; = 1,15 (5) - H&sub1;&sub1; = 5,34 (m) - H&sub4; = 5,48 - H Ethandiyl = 3,20 bis 3,40 - H&sub1;&sub6; = 6,40 (m) - H&sub2;&sub1; = 5,94 bis 6,48 - H aromatisch = 7,28 (d) und 7,68 (d) - CH&sub3; Tosyl = 2,42 (s).
- Man mischt bei Umgebungstemperatur unter Inertgas 2 g des wie in Stufe B beschrieben erhaltenen Produktes, 12 cm³ Dioxan, 2 cm² Wasser und setzt gleichzeitig innerhalb von einer Stunde bei einem pH-Wert von etwa 11 3,23 cm³ 2 N Natriumhydroxid und 0,39 cm³ Wasserstoffperoxid (50 %) hinzu. Dann rührt man bei Umgebungstemperatur und setzt nach 2 Stunden wiederum 0,3 cm³ 2 N Natriumhydroxid und 0,06 cm³ Wasserstoffperoxid (50 %), und anschließend nach 7 Stunden nochmals 0,03 cm³ Wasserstoffperoxid (50 %) zu. Nach 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gießt man das Ganze in Wasser, das mit Natriumchlorid gesättigt ist, und extrahiert mit Methylenchlorid. Dann wäscht man den Extrakt mit einer 0,5 M Lösung von Natriumthiosulfat und danach mit Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Anschließend chromatographiert man den Rückstand über Kieselerde, indem man mit einer Mischung Methylenchlorid/Hexan (8/2) eluiert, und erhält 1,55 g des erwarteten Produktes.
- NMR-Snektrum (CDCl&sub3; - 300 MHz ppm)
- 18 CH&sub3; = 0,31 (s) und 0,66 (s) - 19 CH&sub3; = 1,12 (s) und 1,13 (s) - CH&sub3;-Φ = 2,44 (s) und 2,47 (5) - CH&sub2;-O Epoxid = 2,85 (d), 2,99 (d) und 3,68 (d) - Thioketal = 3,2 bis 3,4 - H&sub1;&sub1; = 5,19 und 5,32 - H&sub4; = 5,47 - H&sub1;&sub6; = 6,29 (m) und 6,39 (m) - ΦSO&sub2; = 7,33 (m) und 7,73 (m).
- Man mischt unter Inertgas 7,5 om³ Polyethylenglycol, 1 g des in Stufe C erhaltenen Produktes und 0,8 g Natriumacetat. Dann erhitzt man in einem Bad 2 Stunden und 45 Minuten lang auf 48 ºC, kühlt auf 0 ºC/+5 ºC, gießt in Eiswasser, rührt 30 Minuten lang, zentrifugiert, wäscht die Kristalle mit Wasser und löst sie in Methylenchlorid auf. Dann trocknet man die Lösung und führt sie zur Trockne Man nimmt in Methylenchlorid auf, setzt Isopropylether hinzu und treibt das Methylenchlorid aus. Anschließend kühlt man und zentrifugiert die entstandenen Kristalle.
- Man dampft das Filtrat bis zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand über Kieselerde, indem man mit Methylenchlorid eluiert. Man erhält 0,62 g des erwarteten Produktes.
- Schmelzpunkt = 172 ºC.
- IR-Spektrum (CHCl&sub3;)
- Acetat 1748 cm&supmin;¹
- Keton konjugiert -C=C 1589 cm&supmin;¹
- delta4 bei 1644 cm&supmin;¹
- NMR-Spektrum (CDCl&sub3; - 300 MHz ppm)
- 18 Me = 0,85 (s) - 19 Me = 1,19 (s) - OAc = 2,19 (s) - C-CH&sub2;O = 4,91, 5,05 (d, J = 16) - H&sub1;&sub1; = 5,45 (m) - H&sub4; = 5,50 - O H&sub1;&sub6; 6,76 (m).
- Man mischt bei Umgebungstemperatur 1 g des in Stufe D erhaltenen Produktes und 12 cm³ einer Mischung Methanol/Wasser/Methylenchlorid (5/1/2). Dann setzt man 0,042 g bd hinzu, rührt 15 Minuten lang und gibt innerhalb von 3 Stunden 0,32 cm³ Wasserstoffperoxid (50 %) zu. Anschließend rührt man 16 Stunden lang und gibt danach 6 cm³ einer 0,2 N Lösung von Natriumthiosulfat hinzu. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft bis zur Trockne ein. Dann chromatographiert man den Rückstand über Kieselerde) indem man mit einer Mischung Cyclohexan/Ethylacetat (1/1) eluiert, und erhält 0,66 g des erwarteten Produktes, das man in Isopropylether kristallisiert.
- Schmelzpunkt = 128 ºC.
- IR-Spektrum (CHCl&sub3;)
- Absorptionen bei 1748 cm&supmin;¹ (Acetat) und 1684, 1664, 1614 und 1590 cm&supmin;¹ (Ketone konjugiert)
- NMR-Spektrum (CDCl&sub3; - 300 MHz ppm)
- 18 CH&sub3; = 0,89 (s) - 19 CH&sub3; = 1,36 (s) - H&sub1;&sub1; = 5,55 (m) H&sub4; = 5,76 (d) - H&sub2;&sub1; = 4,91 und 5,06 (d) J = 16 Hz).
- Man mischt unter Inertgas bei Umgebungstemperatur 60 cm³ Dimethylformamid, 25 cm³ Toluol, 10 g Natrium-tolylsulfinat, 1 g Phenol, 2 g Natriumcarbonat und 0,56 cm³ Tris-[2-(2-Methoxyethoxy)-ethyl]-amin. Dann bringt man unter Rückfluß des Toluols und destilliert, um das Wasser zu entfernen. Man kühlt auf 90 ºC/ 100 ºC und setzt 10 g des in Beispiel 1 erhaltenen Produktes hinzu. Anschließend hält man etwa 10 Stunden lang auf 100 ºC, gibt 2 g Natrium-tolylsulfinat hinzu und setzt das Erhitzen für weitere 6 Stunden fort. Dann kühlt man auf 5 ºC/10 ºC und gießt langsam in 500 cm³ Wasser und Eis, die 7 g Mononatriumphosphat enrha %ten. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und dampft bis zur Trockne ein. Dann chromatographiert man den Rückstand über Kieselerde, indem man mit einer Mischung Cyclohexan/Ethylacetat (90/10) eluiert, und erhält 9,9 g des erwarteten Produktes.
- IR-Spektrum (CHCl&sub3;)
- Absorptionen bei 1743 cm&supmin;¹ (C=O) , 1330, 1148 cm&supmin;¹ (SO&sub2;), 1598, 1493 cm&supmin;¹ (aromatisch) , 1645 cm&supmin;¹ (C=C-delta)
- NMR-Spektrum (CDCl&sub3; - 400 MHz ppm)
- 18 CH&sub3; = 0,65 (s) - 19 CH&sub3; = 1,17 (s) - H&sub1;&sub4; = 1,04 und 1,45 bis 2,45 (m) - Φ-CH&sub3; = 2,45 (s) - S-CH&sub2;-CH&sub2;-S = 3,24 bis 3,40 (m) - COOCH&sub3; = 3,66 und 3,72 (2s) - H&sub2;&sub0; = 4,53 und 4,55 (2s) - H&sub1;&sub1; = 5,38 (m) - H&sub4; = 5,50 (s) - H&sub1;&sub6; = 6,00 und 6,16 - H&sub3; und H&sub5;Φ = 7,33 (d, J = 8 Hz) - H&sub2; und H&sub6; = 7,72 und 7,77 (2d, J = 8 Hz).
- Man mischt unter Inertgas 14 om³ Dioxan und 6,4 g des in Stufe A erhaltenen Produktes. Dann setzt man langsam bei 20 ºC/25 ºC eine Mischung von 13 cm³ Natriumnypochlorit und 3,4 g Kaliumhydroxid in Pastillen zu, rührt 1 Stunde und 30 Minuten lang, kühlt anschließend auf +10 ºC und setzt langsam eine Lösung von 1,4 g Natriumthiosulfat (5H&sub2;O) in 1,4 cm³ Wasser und danach 1,4 cm³ Natriumhydroxid (32ºBé) hinzu. Man läßt die Teinperatur auf 20 ºC/ 25 ºC ansteigen und bringt das Ganze danach 3 Stunden lang auf 40 ºC. Anschließend kühlt man auf +10 ºC und gibt langsam 60 cm³ 2 N Chlorwasserstoffsäure hinzu. Man rührt 1 Stunde lang im Eisbad, filtriert die entstandenen Kristalle ab, wäscht sie mit Wasser und nimmt sie in Methylenohlond auf. Dann trocknet man die Lösung und verdampft das Lösungsmittel. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselerde, indem man mit Methylenchlorid eluiert, und erhält 3,73 g des erwarteten Produktes.
- Schmelzpunkt - 250 ºC
- NMR-Spektrum (CDCl&sub3; - 300 MHz ppm) 18 CH&sub3; = 0175 und 0,81 19 CH&sub3; = 1,19 (s) - CH&sub3;-Φ = 2,47 - S-CH&sub2;-CH&sub2;-S = 3,2 bis 3,4 - SO&sub2;-CH- = 5,01 und 5,04 - H&sub1;&sub1; = 5,41 - H&sub4; = 5,50 - H&sub1;&sub6; = 6,20 und 6,41 - -Φ-SO&sub2; = 7,36 (d) 7,83 (d, gespalten).
- Man mischt bei +10 ºC unter Inertgas 2,7 cm³ Methylenchlorid, 0,55 g des in Stufe B erhaltenen Produktes, 0,2 g Paraformaldehyd, 0,03 g Benzyltriethyl-ammoniumchlorid und 2 cm³ Natronlauge (32ºBé). Dann rührt man, indem man die Temperarur auf 20 ºC/25 ºC ansteigen läßt. Nach 2 Stunden und 30 Minuten setzt man nochmals 0,075 g Paraformaldehyd hinzu und setzt das Rühren eine Stunde lang fort. Anschließend gießt man das Ganze in eine gesättigte Natriumchlorid-Lösung, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet und dampft bis zur Trockne ein. Dann chromatographiert man den Rückstand über Kieselerde, indem man mit Methylenchlorid eluiert, und erhält 0,462 g des erwarteten Produktes.
- NMR-Spektrum (CDCl&sub3; - ppm)
- 18 CH&sub3; = 0,31 - 0,66 ; 19 CH&sub3; = 1,12 - 1,13 ; H&sub1;&sub1; = 5,19 (d) - 5,32 ; S-CH&sub2;-CH&sub2;-S = 3,24 (m - 1H) - 3,36 ; H&sub4; = 5,47 ; H&sub1;&sub6; = 6,30 und 6,39 ; CH&sub2; Epoxid = 2,86 (d) - 2,99 (d) - 3,68 ; Φ-CH&sub3; = 2,44 (d) - 2,47 und 7,33 (d) - 7,73 (d).
- Man verfährt wie in den Stufen D und E von Beispiel 3 angegeben und erhält das erwartete Produkt.
- Man mischt unter Inertgas 1,55 g des in Stufe C von Beispiei 4 erhaltenen Produktes und 8 cm³ Methylenchlorid. Dazu gibt man bei -1 ºC/+1 ºC 0,95 g Lithiumbromid und danach 0,18 cm³ Methanol. Man rührt das Ganze 7 Stunden lang bei -1 ºC/+1 ºC und setzt anschließend bei maximal 22 ºC 6 om³ Wasser hinzu. Dann rührt man noch 10 Minuten lang, dekantiert die organische Phase, wäscht sie mit Wasser, entfärbt sie mit Aktivkohle und trocknet sie. Man er hält auf diese Weise eine Methylenchlorid-Lösung des erwarteten Produktes, die in dieser Form für die folgende Stufe verwendet wird.
- Eine Probe des durch Verdampfen des Lösungsmittel erhaltenen Produktes wurde für die Analyse isoliert. NMR-Spektrum (CDCl&sub3; - 300 MHz - ppm) 18 CH&sub3; = 0,85 (s) - 19 CH&sub3; = 1,20 (s) - Thioacetal = 3,2 bis 3,4 - CO-CH&sub2;-X = 4,17 - H&sub1;&sub1; = 5,46 - H&sub4; = 5,50 - H&sub1;&sub6; = 6,83 (m).
- Man dampft 9,5 cm³ der Methylenchlorid-Lösung des in Stufe A erhaltenen 21-Brom-Produktes auf etwa die Hälfte ihres Volumens ein, setzt anschließend 4 cm³ Dimethylformamid zu und setzt die Destillation des Methylenchlorids fort. Dann gibt man bei etwa 25 ºC unter Inertgas zu der erhaltenen Suspension 0,8 g Kaliumacetat, 0,08 cm³ Essigsäure und 0,04 cm³ Wasser und hält die Mischung eine Stunde lang bei 25 ºC unter Rühren. Anschließend erhitzt man eine Stunde lang auf etwa 60 ºC und trägt langsam 1,4 cm³ Wasser ein. Man kühlt auf 20 ºC, zentrifugiert die Kristalle, wäscht sie mit einer Mischung Wasser/Dimethylformamid und trocknet sie. Man erhält 1,54 g des erwarteten Produktes, das mit dem in Stufe D von Beispiel 2 erhaltenen identisch ist, und das wie in diesem Beispiel beschrieben gereinigt werden kann.
- Man verfährt wie in Stufe E von Beispiel 3 angegeben und er- hält das erwartete Produkt.
- Man mischt unter Inertgas 100 cm³ Toluol und 6 g des in Beispiel 1 erhaltenen Produktes, kühlt auf -20 ºC und trägt langsam 38 cm³ Diisobutyl-aluminiumhydrid ein. Dann setzt man das Rühren für eine weitere Stunde fort und gibt danach langsam 3 cm³ Methanol sowie 50 cm³ Wasser hinzu. Man rührt noch 30 Minuten lang, setzt dann 2 N Chlorwasserstoffsäure hinzu, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und dampft bis zur Trockne ein. Anschließend teigt man den Rückstand in 20 cm³ Isopropylether an, kühlt ab, filtriert und trocknet das Produkt. Man erhält 5,113 g des erwarteten Produktes.
- Schmelzpunkt = 198 ºC.
- NMR-Spektrum (CDCl&sub3; - 300 MHz - ppm)
- 18 CH&sub3; = 0,88 und 0,90 - 19 CH&sub3; = 1,18 (s) - H&sub1;&sub1; = 5,40 (m) und 5,49 (m) - -S-CH&sub2;-CH&sub2;-S = 3,2 bis 3,4 - H&sub4; = 5,5 - CH&sub2;OH - 4,19 (m) - 4,27 (dd) und 4,40 (dd).
- Man mischt bei Umgebungstemperatur unter Inertgas 1 g des in Stufe A erhaltenen Produktes, 6 cm³ Dimethylsulfoxid und 3,3 cm³ Triethylamin. Nach 15 Minuten gibt man langsam 1,47 g des Komplexes Pyridin-SO&sub3; hinzu, wobei man die Temperatur bei +20 ºC/+22 ºC hält. Man setzt das Rühren bei dieser Temperatur noch 16 Stunden lang fort, gießt dann in eine Mischung von 15 cm³ 2 N Chlorwasserstoffsäure und 20 cm³ Eiswasser und rührt noch 30 Minuten lang. Anschließend zentrifugiert man den unlöslichen Anteil, wäscht ihn mit Wasser und nimmt ihn in Methylenchlorid auf. Man trocknet die organische Lösung und verdampft das Lösungsmittel. Dann chromatographiert man den Rückstand über Kieselerde, indem man mit einer Mischung Cyclohexan/Ethylacetat (8/2) eluiert, und nach Rekristallisation in 5 cm³ Isopropylether erhält man 0,622 g des erwarteten Produktes. Schmelzpunkt = 230 ºC.
- NMR-Spektrum (CDCl&sub3; - 300 MHz - ppm)
- 18 CH&sub3; = 0,99 (s) - 1,08 (s) ; 19 CH&sub3; = 1,20 (s) - H&sub1;&sub1; = 5,44 (m) ; -S-CH&sub2;-CH&sub2;-S = 3,2 bis 314 (m) ; H&sub4; = 5,52 (5) ; H von CHO = 9,73 (s) - 9,91 (s) ; H&sub1;&sub6; und andere = 1,40 bis 2,95 (m).
- Man mischt unter Inertgas 10 cm³ Dimethylsulfoxid und 0,7 g Natriumacetat, erhitzt auf 60 ºC und trägt langsam 1,2 g des in Stufe B erhaltenen Produktes ein. Dann rührt man 3 Stunden lang bei 70 ºC, kühlt ab, setzt 20 cm³ Wasser hinzu, das mit Natriumchlorid gesättigt ist, rührt 30 Minuten lang und zentrifugiert. Man wäscht mit Wasser und nimmt in Methylenchlorid auf, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Dann chromatographiert man den Rückstand über Kieselerde, indem man mit einer Mischung Cyclohexan/Ethylacetat (8/2) eluiert, und erhält 0,89 g des erwarteten Produktes) das man in Isopropylether rekristallisiert. Schmelzpunkt = 183 ºC.
- NMR-Spektrum (CDCl&sub3; - 300 MHz - ppm)
- 18 CH&sub3; = 0,85 (5) ; 19 CH&sub3; = 1,19 (s) - H&sub1;&sub1; = 5,45 (d) ; -S-CH&sub2;-CH&sub2;-S = 3,2 bis 3,4 ; H&sub4; = 5,50 (s) ; CH&sub3; Acetyl = 2,19 (s) ; CH&sub2;21 = 4,91 (d, J = 16) - 5,06 (d, J = 16).
- Man verfährt wie in Stufe E von Beispiel 3 angegeben und unter Verwendung des in der vorstehenden Stufe C erhaltenen Produktes als Ausgangsprodukt. Man erhält das erwartete Produkt.
Claims (16)
1. Verbindungen der Formel (I)
in der Hal ein Chloratom oder Bromatom darstellt, R einen
Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis
15 Kohlenstoffatomen oder einen Rest Trialkylsilyl,
Triphenylsilyl oder Diphenyl-tert.-butylsilyl bedeutet und K eine
Schutzgruppe der Formel
für den Oxorest darstellt, worin n gleich 2 oder 3 ist und die
Wellenlinien irgendeine der isomeren Formen oder ihre Mischungen
symbolisieren.
2. Verbindungen der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert, worin
Hal ein Chloratom darstellt, R einen Alkylrest mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen bedeutet und K eine Gruppe der Formel
darstellt, in der n gleich 2 oder 3 ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1 mit dem folgenden Namen:
20-Chlor-3,3-[(1,2-ethandiyl)-bis (thio)]-pregna-4,9(11),17(20)-
trien-21-oat von Methyl.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) wie
in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß man die
Verbindung der Formel (II)
mit Essigsäureanhydrid in Anwesenheit einer starken Säure und
anschließend mit einem Mittel zur sauren Hydrolyse behandelt, um
die Verbindung der Formel (III)
zu erhalten, bei der man selektiv die 3-Oxo-Funktion durch
Einwirkung eines Diols, Thiols oder Dithiols der Formel HO-(CH&sub2;)n-OH,
HO-(CH)n-SH oder HS-(CH&sub2;)n-SH blockiert, worin n wie in Anspruch 1
definiert ist, um eine Verbindung der Formel (IV)
zu erhalten, in der K wie in Anspruch 1 definiert ist, die man
dann mit einer Verbindung der Formel
Hal&sub3;-C-CO&sub2;R
in der Hal und R wie in Anspruch 1 definiert sind, in Anwesenheit
von Zink und einer Lewis-Säure zur Reaktion bringt, um die
erwartete Verbindung der Formel (I) zu erhalten.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß
- die starke Säure, in deren Anwesenheit man das
Essigsäureanhydrid mit der Verbindung der Formel (II) zur Reaktion bringt, die
para-Toluolsulfonsäure ist,
- das Mittel zur sauren Hydrolyse die Ameisensäure ist,
- das Mittel zur Blockierung der 3-Oxo-Funktion das Ethandithiol
ist, verwendet in Anwesenheit einer katalytischen Menge von
konzentrierter Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure,
- die Lewis-Säure das Titantetrachlorid ist.
6. Verwendung der Verbindungen der Formel (I) wie in Anspruch 1
definiert zur Herstellung von Verbindungen der Formel (A)
in der R&sub1; einen Acylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (I) im
basischen Medium mit einem Phenol der Formel
behandelt, in der Ra und Rb, gleich oder verschieden, ein
Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen
Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Hydroxyrest
darstellen, um eine Verbindung der Formel (V)
zu erhalten, in der K und R wie in Anspruch 1 und Ra und Rb wie
vorstehend definiert sind, die man dann der Einwirkung eines
Reduktionsmittels unterzieht, um eine Verbindung der Formel (VI)
zu erhalten, bei der man die Schutzgruppe von der 3-Oxo-Funktion
entfernt, und die man anschließend mit einem Epoxidierungsmittel
behandelt, um das entsprechende Epoxid in Position 17,20 zu
erhalten, das man danach im sauren Medium hydrolysiert, um die
Verbindung der Formel (VII)
zu erhalten, bei der man die Hydroxyfunktionen acyliert, um die
Verbindung der Formel (VIII)
zu erhalten, in der R&sub1; wie oben definiert ist, die man
anschließend der Einwirkung eines Mittels zur Eliminierung des Restes
17α-OR&sub1; unterwirft, um die erwartete Verbindung der Formel (A) zu
erhalten.
7. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß
- Ra und Rb ein Wasserstoffatom, einen Hydroxyrest oder einen
Methylrest darstellen,
- das Acylierungsmittel Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid
ist.
8. Verwendung der Verbindungen der Formel (I) wie in Anspruch 1
definiert zur Herstellung von Verbindungen der Formel (A) wie in
Anspruch 6 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß man eine
Verbindung der Formel (I) im basischen Medium mit einem
Alkalisulfinat der Formel
R&sub2;-SO&sub2;-Q
in der R&sub2; einen Rest Methyl, Phenyl, Tolyl oder Xylyl darstellt
und Q ein Alkalimetall bedeutet, in Anwesenheit einer Base
behandelt, um nach Verseifung und Decarboxylierung eine Verbindung der
Formel (IX)
zu erhalten, in der K und R&sub2; wie vorstehend definiert sind, die
man dann der Einwirkung von Formaldehyd in Anwesenheit einer Base
unterzieht, um eine Verbindung der Formel (X)
zu erhalten, die man anschließend der Einwirkung eines Mittels
zur Epoxidierung im alkalischen Medium unterwirft, um eine
Verbindung der Formel (XI)
zu erhalten, bei der man die Epoxid-Funktion im basischen Medium
und in Anwesenheit von Ionen R&sub1;O&supmin;, worin R&sub1; wie in Anspruch 6
definiert ist, öffnet, um eine Verbindung der Formel (XII)
zu erhalten, bei der man die Schutzgruppe von der 3-Oxo-Funktion
entfernt, um die erwartete Verbindung der Formel (A) zu erhalten.
9. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß
- das Alkalisulfinat das Natrium-toluolsulfinat ist,
- die Öffnung des Epoxides in Anwesenheit von Acetationen
durchgeführt wird.
10. Verwendung der Verbindungen der Formel (I) wie in Anspruch 1
definiert zur Herstellung von Verbindungen der Formel (A) wie in
Anspruch 6 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß man eine
Verbindung der Formel (I) mit einem wie vorstehend definierten
Alkalisulfinat der Formel R&sub2;-SO&sub2;-Q in Anwesenheit einer Base
behandelt, um eine Verbindung der Formel (XIII)
zu erhalten, in der R, R&sub2; und K wie vorstehend definiert sind, die
man mit einem Halogenierungsmittel in Anwesenheit einer Base
behandelt, und die man anschließend verseift und decarboxyliert, um
eine Verbindung der Formel (XIV)
zu erhalten, in der Hal&sub1; ein Halogenatom darstellt, die man danach
mit Formaldehyd in Anwesenheit einer Base behandelt, um die wie
in Anspruch 8 definierte Verbindung der Formel (XI) zu erhalten,
die man weiter wie in Anspruch 8 beschrieben behandelt, um die
gewünschte Verbindung der Formel (A) zu erhalten.
11. Verwendung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß
- das verwendete Alkalisulfinat das Natrium-toluolsulfinat ist,
- das verwendete Halogenierungsmittel das Hypochlorit oder das
Hypobromit von Natrium ist,
- die Öffnung des Epoxides in Anwesenheit von Acetationen
durchgeführt wird.
12. Verwendung der Verbindungen der Formel (I) wie in Anspruch 1
definiert zur Herstellung von Verbindungen der Formel (A),
dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (XI), die
ausgehend von den Verbindungen der Formel (I) gemäß den in den
Ansprüchen 8 oder 10 beschriebenen Methoden erhalten wurde, mit
einem Alkalihalogenid behandelt, um die Verbindung der Formel
(XV)
zu erhalten, in der Hal&sub2; ein Atom von Chlor, Brom oder Iod
darstellt und K wie vorstehend definiert ist, die man dann der
Einwirkung eines Mittels zur Acyloxylierung im alkalischen Medium
unterwirft, um die wie in Anspruch 8 definierte Verbindung der
Formel (XII) zu erhalten, und man anschließend die Synthese wie
in Anspruch 8 beschrieben fortsetzt.
13. Verwendung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß
- das Alkalihalogenid Lithiumbromid ist,
- das Mittel zur Acyloxylierung Kaliumacetat ist.
14. Verwendung der Verbindungen der Formel (I) wie in Anspruch 1
definiert zur Herstellung von Verbindungen der Formel (A) wie in
Anspruch 6 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß man eine
Verbindung
der Formel (I) mit einem Reduktionsmittel behandelt, um
eine Verbindung der Formel (XVI)
zu erhalten, in der K und Hal wie in Anspruch 1 definiert sind,
die man der Einwirkung eines Oxidationsmittels unterzieht, um
eine Verbindung der Formel (XVII)
zu erhalten, die man anschließend der Einwirkung eines Mittels
zur Acyloxylierung unterwirft, um eine wie in Anspruch 8
definierte Verbindung der Formel (XII) zu erhalten, und man
anschließend die Synthese wie in Anspruch 8 beschrieben fortsetzt.
15. Als industrielle Produkte
- die Verbindungen der Formel (F)
in der K wie in Anspruch 1 definiert ist, und
entweder L eine Gruppe
darstellt, worin Ra und Rb, gleich oder verschieden, ein
Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen
Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Hydroxyrest
bedeuten, M einen Rest CH&sub2;OH oder CO&sub2;R darstellt und R einen
Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7
bis 15 Kohlenstoffatomen oder einen Rest Trialkylsilyl,
Triphenylsilyl oder Diphenyl-tert.-butylsilyl bedeutet,
oder L ein Chloratom oder Bromatom darstellt und M einen Rest
CH&sub2;OH bedeutet,
und die Wellenlinien irgendeine der isomeren Formen oder ihre
Mischungen symbolisieren.
16. Als industrielle Produkte die Produkte der Formel (G)
in der K wie in Anspruch 1 definiert ist, die Gruppe C-P eine
Gruppe
CH&sub2;, C=CH&sub2; oder
darstellt und die Gruppe C-J eine Gruppe C-SO&sub2;R&sub2; bedeutet,
oder die Gruppe C-P eine Gruppe
-C SO&sub2;R&sub2; darstellt und die Gruppe C-J eine Gruppe
-C CO&sub2;R oder C-Hal&sub1; bedeutet,
R&sub2; einen Rest Methyl, Phenyl, Tolyl oder Xylyl darstellt,
R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen
Aralkylrest mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen oder einen Rest
Trialkylsilyl, Triphenylsilyl oder Diphenyl-tert.-butylsilyl bedeutet,
Hal&sub1; ein Halogenatom darstellt, insbesondere ein Chloratom oder
Bromatom,
und die Wellenlinien irgendeine der isomeren Formen oder ihre
Mischungen symbolisieren.
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