DE69213057T2

DE69213057T2 - Stimulierung von Wundheilung mit 15-Keto-prostaglandinverbindungen

Info

Publication number: DE69213057T2
Application number: DE69213057T
Authority: DE
Inventors: Ryuji Ueno
Original assignee: Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo KK; R Tech Ueno Ltd
Current assignee: Sucampo GmbH
Priority date: 1991-03-14
Filing date: 1992-03-10
Publication date: 1997-01-09
Anticipated expiration: 2012-03-11
Also published as: JP2515458B2; AU1286192A; GR3021117T3; KR920017655A; EP0503887A3; ES2093774T3; CA2062653A1; EP0503887B1; DK0503887T3; US5252605A; JPH0570354A; CA2062653C; KR100221370B1; AU648877B2; DE69213057D1; ATE141794T1; NZ241940A; EP0503887A2

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Förderung der Wundheilung mit einer 15-Keto-prostaglandinverbindung.
Prostaglandine (nachstehend werden Prostaglandine als PGs bezeichnet) sind Mitglieder der Klasse organischer Carbonsäuren, die in den Geweben oder Organen von Menschen und den meisten anderen Säugern vorhanden sind und die ein weites Spektrum physiologischer Aktivitäten aufweisen. Natürlich vorkommende PGs besitzen als ein gemeinsames Strukturmerkmal das Prostansäure- Gerüst:
Einige synthetische Analoga weisen ein etwas modifiziertes Gerüst auf. Die primären PGs sind aufgrund des strukturellen Merkmals des fünf-gliedrigen Ring-Teiles in PGAs, PGBs, PGCs, PGDs, PGEs, PGFs, PGGs, PGHs, PGIs und PGJs klassifiziert, und auch aufgrund der vorhandenen oder nicht vorhandenen Nichtsättigung und Oxidation im Ketten-Teil, wie
Tiefzahl 1 --- 13,14-ungesättigtes-15-OH,
Tiefzahl 2 --- 5,6- und 13,14-di-ungesättigtes 15-OH,
Tiefzahl 3 --- 5,6-13,14- und 17,18-tri-ungesättigtes 15-OH.
Weiters werden die PGFs gemäß der Konfiguration der Hydroxygruppe an 9 in α (wobei die Hydroxygruppe in alpha-Konfiguration vorliegt) und β (wobei die Hydroxygruppe in beta-Konfiguration vorliegt) unterteilt.

Hintergrundinformation

Es ist bekannt, daß das natürliche PGE&sub1; eine die Wundheilung fördernde Aktivität aufweist. Es ist auch bekannt, daß natürliches PGE&sub1;, PGE&sub2; und PGE&sub3; gefäßerweiternde, blutdrucksenkende, Magensaft-vermindernde, Darmhyperkinese bewirkende, Uterus kontrahierende, harntreibende, bronchienerweiternde und gegen Geschwüre wirksame Aktivitäten aufweisen. Außerdem ist von PGF1α, PGF2α und PGF3α bekannt, daß sie blutdruckerhöhende, Darmhyperkinese bewirkende, Uterus- kontrahierende, luteo-regressive und die Bronchien kontrahierende Aktivitäten aufweisen.
Außerdem sind einige 15-Keto- (d.h., mit einer Oxo-Gruppe an der Position 15 anstelle der Hydroxy-Gruppe)-Prostaglandine und 13,14-Dihydro-15-keto-prostaglandine als Substanzen bekannt, die durch enzymatische Vorgänge während des Metabolismus von primären PGs auf natürlichem Weg erzeugt werden (Acta Physiologica Scandinavica, 66, 509, 1966). Es wurde auch beschrieben, daß 15- Keto-prostaglandin F2α eine schwangerschaftsverhindernde Aktivität aufweist.
Die Europäische Patentanmeldung Nr. 0 310 305 beschreibt, daß 15-Keto-PGs als Kathartika verwendet werden können. Es wurde jedoch nicht berichtet, daß 15-Keto-prostaglandinverbindungen bei der Förderung der Wundheilung therapeutisch wirksam sind.
Als Ergebnis umfangreicher Untersuchungen hinsichtlich der biologischen Eigenschaften der 15-Keto-prostaglandinverbindungen entdeckten die vorliegenden Erfinder, daß diese Verbindungen als Mittel zur Förderung der Wundheilung nützlich sind.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Gemäß einem ersten Aspekt sieht die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Förderung der Wundheilung vor, bei welchem an einen einer solchen Förderung Bedürftigen eine wundheilend wirksame Menge einer 15-Keto-prostaglandinverbindung verabreicht wird.
Gemäß einem zweiten Aspekt sieht die vorliegende Erfindung die Verwendung einer 15-Keto-prostaglandinverbindung für die Herstellung eines Medikaments zur Förderung der Wundheilung vor.
Gemäß einem dritten Aspekt sieht die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Förderung der Wundheilung vor, welche eine 15-Keto-prostaglandinverbindung in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipienten aufweist.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Der Ausdruck "Wunde" bedeutet einen Zustand, in welchem durch äußere (beispielsweise mechanische, chemische, physikalische usw.) Einwirkung in einem Gewebe eine Auseinanderspaltung oder eine Querdurchtrennung erzeugt wird. Bei einer typischen Wunde ist ein Teil des Gewebes, der unter normalen Umständen nicht der Luft ausgesetzt ist, der Luft ausgesetzt. Wunde inkludiert eine Operationswunde, eine zufällige Verletzung, eine absichtliche Verletzung usw. Die Wunde kann an jedem beliebigen Körperteil auftreten. Als eine Ausführungsform inkludiert Wunde die Hornhautwunde oder -verletzung.
Obgleich die Hornhautwunde oder -verletzung durch eine operative, traumatische oder physikalische Wunde, bakterielle oder Virus-Infektion der Hornhaut, eine Verringerung der Tränenflüssigkeitssekretion, Hornhautdystrophie, Ultraviolettbestrahlung usw. verursacht sein kann, umfaßt bei der vorliegenden Erfindung die Hornhautwunde oder -verletzung jede Wunde und Verletzung der Hornhaut, unabhängig von ihrer Ursache. Operationswunden umfassen Wunden durch Trepanation der Hornhaut, Keratoleptynsis, Hornhautexcision (beispielsweise zur Entfernung von Keratorus oder Keratoleukom, Phakoeresis, Iridotomie, usw..
Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "Behandlung" oder "behandeln" auf jegliches Mittel zur Bekämpfung einer Krankheit bei einem Säuger, einschließlich Verhinderung der Krankheit, Heilung der Krankheit, Erleichterung der Krankheit und Stoppen oder Erleichterung des Verlaufes der Krankheit.
Der Ausdruck "15-Keto-prostaglandinverbindungen, als 15- Keto-PG-Verbindungen bezeichnet, umfaßt jegliche Prostaglandinderivate, die eine Oxo-Gruppe anstelle der Hydroxy-Gruppe an der Position 15 des Prostansäure-Nucleus aufweisen, unabhängig davon, ob die Doppelbindung zwischen den Positionen 13 und 14 vorhanden ist oder nicht.

Nomenklatur

Bei der hier angegebenen Nomenklatur der 15-Keto-PG-Verbindungen wird das Numerierungssystem von Prostansäure, das in der voranstehend gezeigten Formel (A) dargestellt ist, verwendet.
Obwohl die Formel (A) ein Grundgerüst mit zwanzig Kohlenstoffatomen zeigt, sind die bei der vorliegenden Erfindung verwendeten 15-Keto-PG-Verbindungen nicht auf jene mit derselben Anzahl von Kohlenstoffatomen eingeschränkt. Die Kohlenstoffatome in Formel (A) sind mit 2 bis 7 an der α-Kette numeriert, ausgehend vom α-Kohlenstoffatom neben dem Carbonsäure-Kohlenstoffatom, das mit 1 numeriert ist, und hin zum fünfgliedrigen Ring, wobei 8 bis 12 an diesem Ring von jenem Kohlenstoffatom beginnen, an welchem die α-Kette hängt, und 13 bis 20 an der ω-Kette, ausgehend vom Kohlenstoffatom neben dem Ring. Wenn in der α- Kette die Anzahl der Kohlenstoffatome verringert wird, wird die Nummer der Reihe nach, ausgehend von Position 2, gestrichen, und wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome in der α-Kette erhöht wird, werden die Verbindungen als substituierte Derivate mit entsprechenden Substituenten an Position 1 anstelle der Carboxy- Gruppe (C-1) genannt. Auf ähnliche Weise wird, wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome in der ω-Kette verringert wird, die Nummer ausgehend von Position 20 der Reihe nach gestrichen, und wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome in der ω-Kette erhöht wird, werden die Verbindungen als substituierte Derivate mit den entsprechenden Substituenten an Position 20 genannt. Die Stereochemie der Verbindungen ist dieselbe wie jene der voranstehenden Formel (A), soferne nichts anderes angegeben ist. So werden 15-Keto-PG-Verbindungen mit 10 Kohlenstoffatomen in der ω-Kette als 15-Keto-20-Ethyl-PGs bezeichnet.
Die voranstehende Formel drückt eine spezielle Konfiguration aus, die die typischste ist, und in dieser Beschreibung sind Verbindungen mit einer solchen Konfiguration ohne spezifischen Hinweis auf dieselbe angegeben.
Im allgemeinen weisen die PGDs, PGEs und PGFs eine Hydroxygruppe am Kohlenstoffatom an Position 9 und/oder 11 auf, doch schließt in der vorliegenden Beschreibung der Ausdruck "15- Keto-PG-Verbindungen" PGs mit einer anderen als einer Hydroxyl- Gruppe an der Position 9 und/oder 11 mit ein. Solche PGs werden als 9-Dehydroxy-9-substituierte PG-Verbindungen oder 11- Dehydroxy-11-substituierte PG-Verbindungen bezeichnet.
Wie voranstehend angegeben, basiert die Nomenklatur der 15- Keto-PG-Verbindungen auf der Prostansäure. Diese Verbindungen können jedoch auch gemäß der IUPAC-Nomenklatur benannt werden. Beispielsweise ist 13,14-Dihydro-15-keto-16R,S-fluor-PGE&sub2; (Z)-7- {(1R,2R,3R)-3-hydroxy-2-[(4R,S)-4-fluor-3-oxo-1-octyl]-5- oxocyclopentyl}-hept-5-ensäure. 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl- 11-dehydroxy-11R-methyl-PGE&sub2;-methylester ist Methyl-7- {(1R,2S,3S)-3-methyl-2-[3-oxo-1-decyl]-5-oxo-cyclopentyl}-hept- 5-enoat. 13,14-Dihydro-6,15-diketo-19-methyl-PGE&sub2;-ethylester ist Ethyl-7-{(1R,2S,3S)-3-hydroxy-2-(7-methyl-3-oxo-1-octyl)-5-oxocyclopentyl}-6-oxo-heptanoat. 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl- PGF2α-isopropylester ist Isopropyl-(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5- dihydroxy-2-(3-oxo-1-decyl)-cyclopentyl]-hept-5-enoat. 13,14- Dihydro-15-keto-20-methyl-PGF2α-methylester ist Methyl-(Z)-7- [(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihydroxy-2-{3-oxo-1-nonyl}-cyclopentyl]- hept-5-enoat.

Bevorzugte Verbindungen

Die bei der vorliegenden Erfindung verwendeten 15-Keto-PG- Verbindungen können jegliche Derivate von PG sein, soferne sie eine Oxo-Gruppe an der Position 15 anstelle der Hydroxy-Gruppe aufweisen, und sie können eine Doppelbindung zwischen den Positionen 13 und 14 (15-Keto-PG-Tiefzahl 1-Verbindungen), zwei Doppelbindungen zwischen den Positionen 13 und 14 sowie den Positionen 5 und 6 (15-Keto-PG-Tiefzahl 2-Verbindungen) oder drei Doppelbindungen zwischen den Positionen 13 und 14, den Positionen 5 und 6 sowie den Positionen 17 und 18 (15-Keto-PG- Tiefzahl 3-Verbindungen) aufweisen, und sie können eine Einfachbindung zwischen den Positionen 13 und 14 (13,14-Dihydro-15- keto-PG-Verbindungen) haben.
Typische Beispiele für die bei der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen sind 15-Keto-PG-Tiefzahl 1, 15-Keto-PG- Tiefzahl 2, 15-Keto-PG-Tiefzahl 3, 13,14-Dihydro-15-keto-PG- Tiefzahl 1, 13,14-Dihydro-15-keto-PG-Tiefzahl 2 und 13,14- Dihydro-15-keto-PG-Tiefzahl 3, worin PG der obigen Definition entspricht, sowie deren Derivate.
Beispiele für Substitutionsprodukte oder Derivate inkludieren Ester an der Carboxy-Gruppe an der alpha-Kette, pharmazeutisch oder physiologisch akzeptable Salze, ungesättigte Derivate mit einer Doppelbindung oder einer Dreifachbindung zwischen den Positionen 2 und 3 bzw. den Positionen 5 und 6, substituierte Derivate mit (einem) Substituenten an dem (den) Kohlenstoffatom(en) an Position 3, 5, 6, 16, 17, 19 und/oder 20, und Verbindungen mit Niedrigalkyl- oder einer Hydroxy-(niedrig)- alkylgruppe an Position 9 und/oder 11 anstelle der Hydroxygruppe, der obigen PGs.
Beispiele für die Substituenten, die bei bevorzugten Verbindungen vorhanden sind, sind wie folgt: Die Substituenten am Kohlenstoffatom an Position 3, 17 und/oder 19 inkludieren Niedrigalkyl, beispielsweise C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, insbesondere Methyl und Ethyl. Die Substituenten am Kohlenstoffatom an Position 16 inkludieren Niedrigalkyl, beispielsweise Methyl, Ethyl usw., Hydroxy und ein Halogenatom, z.B. Chlor, Fluor, Aryloxy, z.B. Trifluormethylphenoxy, usw.. Die Substituenten am Kohlenstoffatom an Position 17 inkludieren ein Halogenatom, z.B. Chlor, Fluor, usw.. Die Substituenten am Kohlenstoffatom an Position 20 inkludieren gesättigtes und ungesättigtes Niedrigalkyl, z.B. C&sub1;&submin;4-Alkyl, Niedrigalkoxy, z.B. C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy und Niedrigalkoxy- (niedrig)-alkyl, z.B. C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl. Die Substituenten am Kohlenstoffatom an Position 5 inkludieren ein Halogenatom, z.B. Chlor, Fluor, usw.. Die Substituenten am Kohlenstoffatom an Position 6 inkludieren ein eine Oxo-Gruppe bildendes Carbonyl. Die Stereochemie von PGs mit einem Hydroxy-, Niedrigalkyl- oder Niedrig(-hydroxy)-alkyl-Substituenten am Kohlenstoffatom an Position 9 und/oder 11 kann alpha, beta oder Mischungen davon sein.
Diese Derivate können eine Alkoxy-, Phenoxy- oder Phenylgruppe am Ende der omega-Kette aufweisen, wobei die Kette kürzer als die primären PGs ist.
Insbesondere bevorzugte Verbindungen sind jene mit einem Niedrigalkyl, z.B. Methyl, Ethyl usw., einem Halogenatom, z.B. Chlor, Fluor usw., an Position 16, jene mit einem Halogenatom, z.B. Chlor, Fluor usw., an Position 17, jene mit Niedrigalkyl, z.B. Methyl, Ethyl usw., an Position 19, jene mit einem Halogenatom, z.B. Chlor, Fluor usw., an Position 5, jene mit einer Oxo- Gruppe an Position 6, jene mit einem Niedrigalkyl, z.B. Methyl, Ethyl usw., an Position 20 und jene mit Phenyl oder Phenoxy, die gegebenenfalls substituiert sind mit Halogen oder Halogenalkyl an Position 16 anstelle des Rests der Alkylkette.
Eine Gruppe bevorzugter Verbindungen, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet wird, hat die Formel
worin X und Y Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Niedrigalkyl, Hydroxy-(niedrig)-alkyl oder Oxo sind, mit der Maßgabe, daß mindestens eines von X und Y eine andere Gruppe als Wasserstoff ist, und der 5-gliedrige Ring mindestens eine Doppelbindung haben kann, Z Wasserstoff oder Halogen ist, A -CH&sub2;OH, -COCH&sub2;OH, -COOH oder sein funktionelles Derivat ist, B -CH&sub2;-CH&sub2;, -CH=CH- oder C=C- ist, R&sub1; ein bivalenter, gesättigter oder ungesättigter, niedriger oder mittlerer aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist, der unsubstituiert oder substituiert ist durch Halogen, Oxo oder Aryl, R&sub2; ein gesättigter oder ungesättigter, niedriger oder mittlerer aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist, der unsubstituiert oder substituiert ist durch Halogen, Hydroxy, Oxo-niedrigalkoxy, Niedrigalkanoyloxy, Cyclo-(niedrig)-alkyl, Aryl oder Aryloxy.
Unter den Verbindungen der voranstehenden Formel sind die durch die folgende Formel dargestellten Verbindungen bevorzugt
worin Q&sub1; Halogen bedeutet, Q&sub2; Wasserstoff oder Halogen ist, E für -CH&sub2;-CH&sub2;- oder -CH=CH- steht, Ra Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist, Rb eine Einfachbindung oder Niedrigalkylen bedeutet und Rc Niedrigalkyl ist, das unsubstituiert oder substituiert ist durch Halogen, Niedrigcycloalkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch Niedrigalkyl, monocyclisches Aryl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch Halogen oder Halogen-(niedrig)-alkyl, oder monocyclisches Aryloxy, das unsubstituiert oder substituiert ist durch Halogen oder Halogen-(niedrig)-alkyl, oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon, falls Ra Wasserstoff ist.
Unter den Verbindungen der voranstehenden Formel sind auch die durch die folgende Formel dargestellten Verbindungen bevorzugt.
worin
L und M ein Wasserstoffatom, Hydroxy, Niedrigalkyl, Hydroxy-(niedrig)-alkyl oder Oxo bedeutet,
mit der Maßgabe, daß mindestens eines von L und M kein Wasserstoffatom ist und daß der fünfgliedrige Ring eine oder zwei Doppelbindungen haben kann,
Q&sub1;' und Q&sub2;' ein Wasserstoffatom, Halogenatom oder Niedrigalkyl sind,
D für -CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH=CH-, -C C- oder -CO-CH&sub2;- steht,
E für -CH&sub2;-CH&sub2;- oder -CH=CH- steht,
W für -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH=CH-CH&sub2; oder -CH&sub2;-CH=CH steht,
Ra' ein Wasserstoffatom, Niedrigalkyl, Cyclo-(niedrig)-alkyl, monocyclisches Aryl, monocyclisches Aryl-(niedrig)-alkyl oder monocyclisches Aroyl-(niedrig)-alkyl ist,
Rb' eine Einfachbindung oder Niedrigalkylen bedeutet,
Rc' Niedrigalkyl ist, das unsubstituiert oder substituiert ist durch Halogen, Niedrigcycloalkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch Niedrigalkyl, monocylisches Aryl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch Halogen oder Halogen-(niedrig)-alkyl, oder monocyclisches Aryloxy, das unsubstituiert oder substituiert ist durch Halogen oder Halogen-(niedrig)-alkyl,
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, wenn R&sub1; ein Wasserstoffatom ist.
In der obigen Formel soll der Ausdruck "ungesättigt" in den Definitionen für R&sub1; und R&sub2; mindestens eine und gegebenenfalls mehr als eine Doppelbindung und/oder Dreifachbindung bedeuten, die isoliert, separat oder seriell zwischen den Kohlenstoffatomen der Haupt- und/oder Seitenkette vorhanden ist. Gemäß der üblichen Nomenklatur wird eine Nichtsättigung zwischen zwei seriellen Positionen durch die Angabe der niedrigeren Zahl dieser beiden Positionen dargestellt und wird eine Nichtsättigung zwischen zwei distalen Positionen durch Angabe beider Positionen dargestellt. Die bevorzugte Nichtsättigung ist eine Doppelbindung an Position 2 und eine Doppel- oder Dreifachbindung an Position 5.
Der Ausdruck "niedriger oder mittlerer aliphatischer Kohlenwasserstoffrest" bezieht sich auf eine gerade oder verzweigtkettige Hydrocarbonylgruppe mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen (wobei für eine Seitenkette 1 bis 3 Kohlenstoffatome bevorzugt sind) und vorzugsweise 2 bis 8 Kohlenstoffatomen für R&sub1;, und 2 bis 10 Kohlenstoffatomen für R&sub2;.
Der Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Der Ausdruck "niedrig" soll eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit einschließen, soferne nicht anders angegeben.
Der Ausdruck "Niedrigalkyl" als Gruppe oder Anteil in Hydroxy-(niedrig)-alkyl inkludiert gesättigte und gerade oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 5 und insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl.
Der Ausdruck "Niedrigalkoxy" bezieht sich auf die Gruppe Niedrig-Alkyl-O-, worin Niedrigalkyl der obigen Definition entspricht.
Der Ausdruck "Niedrigalkylen" bezieht sich auf die Gruppe, die durch Entfernung eines Wasserstoffatoms von der Niedrigalkylgruppe, wie oben definiert, erhältlich ist und inkludiert z.B. Methylen, Ethylen, Propylen, Tetramethylen, 2-Methyltetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen usw..
Der Ausdruck "Halogen-(niedrig)-alkyl" bezieht sich auf eine Niedrigalkylgruppe, wie oben definiert, welche mit mindestens einem und vorzugsweise 1 bis 3 Halogenatomen, wie oben definiert, substituiert ist, und inkludiert z.B. Chlormethyl, Brommethyl, Fluormethyl, Trifluormethyl, 1,2-Dichlormethyl, 1,2,2-Trichlorethyl, Chlorpropyl, Chlorbutyl, Chlorpentyl, Chlorhexyl usw..
Der Ausdruck "Hydroxy-(niedrig)-alkyl" bezieht sich auf Alkyl, wie oben definiert, und mit mindestens einer Hydroxygruppe substituiert, wie Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2- Hydroxyethyl und 1-Methyl-1-hydroxyethyl.
Der Ausdruck "Niedrigalkanoyloxy" bezieht sich auf eine Gruppe der Formel: RCO-O, worin RCO- eine Acylgruppe ist, die durch Oxidation einer Niedrigalkylgruppe, wie oben definiert, gebildet ist, z.B. Acetyl.
Der Ausdruck "Cyclo-(niedrig)-alkyl" bezieht sich auf eine cyclische Gruppe, die durch Cyclisieren einer Niedrigalkylgruppe, wie oben definiert, gebildet ist.
Der Ausdruck "Aryl" inkludiert unsubstituierte oder substituierte aromatische carbocyclische oder heterocyclische (vorzugsweise monocyclische) Gruppen, z.B. Phenyl, Tolyl, Xylyl und Thienyl. Beispiele für Substituenten sind Halogen und Halogen- (niedrig)-alkyl, worin Halogen und Niedrigalkyl die obige Bedeutung haben.
Der Ausdruck "Aryloxy" bezieht sich auf eine Gruppe der Formel: ArO-, worin Ar Aryl, wie oben definiert, ist.
Der Ausdruck "monocyclisches Aryl" inkludiert Phenyl, unsubstituiert oder substituiert durch Niedrigalkylsubstituenten, z.B. Phenyl, Tolyl, Xylyl, Cumenyl usw..
Der Ausdruck "monocyclisches Aryloxy" bezieht sich auf eine Gruppe der Formel: m.Aro- worin mAr monocyclisches Aryl, wie oben definiert, ist und inkludiert z.B. Phenoxy, Tolyloxy, Cumenyloxy usw..
Der Ausdruck "monocyclisches Aryl-(niedrig)-alkyl" bezieht sich auf eine Gruppe bestehend aus monocyclischem Aryl und Niedrigalkyl, beides wie oben definiert, miteinander kombiniert, und inkludiert beispielsweise Benzyl, Phenethyl, Tolylmethyl usw..
Der Ausdruck "monocyclisches Aroyl-(niedrig)-alkyl" bezieht sich auf eine Gruppe bestehend aus monocyclischem Aroyl, wie Benzoyl, unsubstituiert oder substituiert durch einen Niedrigalkylsubstituenten und Niedrigalkyl, wie oben definiert, miteinander kombiniert, und inkludiert Phenacyl-(benzoylmethyl), Toluoylmethyl, Xyloylmethyl usw..
Der Ausdruck "funktionelles Derivat" von Carboxy als A inkludiert Salze (vorzugsweise pharmazeutisch akzeptable Salze), Ester und Amide.
Ein geeignetes "pharmazeutisch akzeptables Salz" inkludiert herkömmliches nicht-toxisches Salz und kann ein Salz mit einer anorganischen Base, beispielsweise ein Metallsalz, wie ein Alkalimetallsalz (z.B. Natriumsalz, Kaliumsalz usw.) und ein Erdalkalimetallsalz (z.B. Calciumsalz, Magnesiumsalz usw.), Ammoniumsalz, ein Salz mit einer organischen Base, beispielsweise ein Aminsalz (z.B. Methylaminsalz, Dimethylaminsalz, Cyclohexylaminsalz, Benzylaminsalz, Piperidinsalz, Ethylendiaminsalz, Ethanolaminsalz, Diethanolaminsalz, Triethanolaminsalz, Tris-(hydroxymethylamino)-ethansalz, Monomethylmonoethanolaminsalz, Procainsalz, Koffeinsalz usw.), ein basisches Aminosäuresalz (z.B. Argininsalz, Lysinsalz usw.), Tetraalkylammoniumsalz u. dgl. sein. Diese Salze können mittels des herkömmlichen Verfahrens, beispielsweise aus der entsprechenden Säure und Base oder durch Salzaustausch, hergestellt werden.
Beispiele für die Ester sind aliphatische Ester, beispielsweise C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylester, wie Methylester, Ethylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, t-Butylester, Pentylester, 1-Cyclopropylethylester usw., Niedrigalkenylester, wie Vinylester, Allylester usw., Niedrigalkinylester, wie Ethinylester, Propinylester usw., Hydroxy-(niedrig)-alkylester, wie Hydroxyethylester, Niedrigalkoxy-(niedrig)-alkylester, wie Methoxymethylester, 1-Methoxyethylester usw., und aromatische Ester, beispielsweise gegebenenfalls substituierter Arylester, wie Phenylester, Tolylester, t-Butylphenylester, Salicylester, 3,4-Dimethoxyphenylester, Benzamidophenylester usw., Aryl- (niedrig)-alkylester, wie Benzylester, Tritylester, Benzhydrylester usw. Beispiele für die Amide sind Mono- oder Di-niedrigalkylamide, wie Methylamid, Ethylamid, Dimethylamid usw., Arylamid, wie Anilid, Toluidid und Niedrigalkyl- oder Arylsulfonylamid, wie Methylsulfonylamid, Ethylsulfonylamid, Tolylsulfonylamid usw..
Bevorzugte Beispiele für A inkludieren -COOH, -COOCH&sub3;, -COOCH&sub2;CH&sub3;, -COOCH(CH&sub3;)&sub2; und -CONHSO&sub2;CH&sub3;.
Beispiele für bevorzugtes R&sub1; sind -(CH&sub2;)&sub2;- -(CH&sub2;)&sub6;-, -CH&sub2;CO(CH&sub2;)&sub2;-, -CH&sub2;CH=CH(CH&sub2;)&sub3;-, -CH&sub2;CO(CH&sub2;)&sub4;-, -(CH&sub2;)&sub2;CH=CH(CH&sub2;)&sub2;-, -(CH&sub2;)&sub4;CH=CH-, -CH&sub2;CH=C=CH(CH&sub2;)&sub2;- usw.
Beispiele für bevorzugtes R&sub2; sind -(CH&sub2;)&sub2;CO(CH&sub2;)&sub4;-CH&sub3;, (CH&sub2;)&sub2;CO(CH&sub2;)&sub4;-COOH, -(CH&sub2;)&sub2;COC(CH&sub3;)&sub2;(CH&sub2;)&sub3;-CH&sub3;, -(CH&sub2;)&sub2;COCH&sub2;O-Phenyl, -(CH&sub2;)&sub2;COCH&sub2;O-Methachlorphenyl, -(CH&sub2;)&sub2;COCH&sub2;O-Methatrifluorphenyl, -(CH&sub2;)&sub2;COCH&sub2;O-3-Thienyl, (CH&sub2;)&sub2;CO(CH&sub2;)&sub2;-Phenyl, -(CH&sub2;)&sub2;COCH&sub2;CH(CH&sub3;)(CH&sub2;)CH&sub3;, -(CH&sub2;)&sub2;COC(CH&sub3;)&sub2;CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub3;, -(CH&sub2;)&sub2;COCH(CH=CH)(CH&sub2;)&sub3;CH&sub3;, -(CH&sub2;)&sub2;CO-Cyclopentyl, -(CH&sub2;)&sub2;CO-Cyclohexyl, -(CH&sub2;)&sub2;CO(CH&sub2;)&sub2;-Cyclohexyl, -(CH&sub2;)&sub2;COCH&sub2;CH(CH&sub3;)(CH&sub2;)CH= C(CH&sub3;)&sub2;, -(CH&sub2;)&sub2;COCH(CH&sub3;)CH&sub2;CC CH, -CH=CHCO(CH&sub2;)&sub4;-CH&sub3;, -CH=CHCOC(CH&sub3;)&sub2;(CH&sub2;)&sub3;-CH&sub3;, -CH=CHCOCH&sub2;O-phenyl, -CH= CHCOCH&sub2;O-Methachlorphenyl, -CH=CHCOCH&sub2;O-Methatrifluorphenyl, -CH=CHCOCH&sub2;O-3-Thienyl, -CH=CHCO(CH&sub2;)&sub2;-Phenyl, -CH=CHCOCH&sub2;CH(CH&sub3;)(CH&sub2;)&sub3;CH&sub3;, -CH=CHCOC(CH&sub3;)&sub2;CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub3;, -CH=CHCOCH(CH=CH)(CH&sub2;)&sub3;CH&sub3;, -CH=CHCO-Cyclopentyl, -CH=CHCO- Cyclohexyl, -CH=CHCOCH&sub2;CH(CH&sub3;)(CH&sub2;)&sub2;CH=C(CH&sub3;)&sub2;, -CH=CHCOCH(CH&sub3;)CH&sub2;CC=CH, -CH=CHCOCH(CH&sub3;)(CH&sub2;)&sub4;CH&sub3; etc.
Die Konfiguration des Ringes und der α- und/oder ω-Kette in den obigen Formeln (I) und (II) kann dieselbe sein wie die in den natürlichen Prostaglandinen oder von diesen verschieden sein. Die vorliegende Erfindung umfaßt jedoch auch eine Mischung aus einer Verbindung mit natürlicher Konfiguration und einer mit nicht-natürlicher Konfiguration.
Beispiele für die typischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind 15-Keto-PGs und 13,14-Dihydro-15-keto-PGs und ihre Derivate, wie die 6-Oxo-derivate, Δ²-Derivate, 3R,S-Methylderivate, 5R,S-Fluorderivate, 5,5-Difluorderivate, 16R,S-Methylderivate, 16,16-Dimethylderivate, 16R,S-Fluorderivate, 16,16- Difluorderivate, 17S-Methylderivate, 17R,S-Fluorderivate, 17,17- Difluorderivate, 19-Methylderivate, 20-Methylderivate, 20-Ethylderivate, 19-Desmethylderivate, 16-Desbutyl-16-phenoxyderivate und 2-Decarboxy-2-carboxyalkylderivate.
In den bei der vorliegenden Erfindung verwendeten 15-Keto- PG-Verbindungen kann, wenn die Bindung zwischen den Positionen 13 und 14 gesättigt ist, manchmal ein Keto-hemiacetal-Gleichgewicht durch die Bildung eines Hemiacetals zwischen der Hydroxygruppe an Position 11 und der Keto-Gruppe an Position 15 gebildet werden.
Wenn diese tautomeren Isomeren vorhanden sind, wird das Verhältnis der vorhandenen Isomeren je nach der Struktur des anderen Teils des Moleküls oder der Art der möglichen Substituenten variieren, und in einigen Fällen ist eines der Isomere vorherrschend. Die vorliegende Erfindung inkludiert jedoch beide Isomere, und obwohl jegliche Verbindung der Erfindung durch eine Struktur oder Nomenklatur vom Keto-Typ dargestellt werden kann, sollte dies als rein praktisch verstanden und nicht als dazu ausgelegt angesehen werden, die Verbindung in Form des Hemiacetal-Typ-Isomers auszuschließen.
Bei der vorliegenden Erfindung können unteilbare tautomere Isomere, eine Mischung davon, oder optische Isomere, eine Mischung davon, eine racemische Mischung und andere Isomere, wie Stereoisomere, zum selben Zweck verwendet werden.
Einige der bei der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen sind neu und können mittels des Verfahrens hergestellt werden, das in den Japanischen Patentveröffentlichungen A-64-52753, A-1-104040, A-1-151519, A-2-131446, A-3-29310 usw. geoffenbart ist. Alternativ können diese Verbindungen mittels eines Verfahrens hergestellt werden, das analog dem hierin beschriebenen oder einem bekannten Verfahren ist.
Eine praktische Herstellung der 15-Keto-Verbindungen umfaßt die folgenden Schritte: unter Bezugnahme auf die Synthese- Schemata I bis III, die Umsetzung des Aldehyds (2), hergestellt durch die Collins-Oxidation von im Handel erhältlichem (-)-Corey-Lacton (1) mit Dimethyl-(2-oxoheptyl)-phosphat-anion zum Erhalt von α,β-ungesättigtem Keton (3), die Reduktion des α,β-ungesättigten Ketons (3) zum entsprechenden gesättigten Keton (4), das Schützen der Carbonylgruppe des Ketons (4) mit einem Diol zum entsprechenden Ketal (5) und das Entschützen der p-Phenylbenzoylgruppe zum Erhalt des entsprechenden Alkohols (6) gefolgt durch Schützen der neu erhaltenen Hydroxygruppe mit Dihydropyran zum Erhalt des entsprechenden Tetrahydropyranylethers (7). Gemäß dem obigen Verfahren wird ein Vorläufer der PGEs, worin die ω-Kette eine 13,14-Dihydro-15-keto-alkylgruppe ist, hergestellt.
Unter Verwendung des obigen Tetrahydropyranylethers (7) können 6-Keto-PGE&sub1;s (15), von welchen eine Gruppe mit Kohlenstoffatomen an den Positionen 5, 6 und 7
ist, in den folgenden Schritten hergestellt werden: Reduktion des Tetrahydropyranylethers (7) mit beispielsweise Diisobutylaluminiumhydrid zum Erhalt des entsprechenden Lactols (8), Umsetzung des Lactols (8) mit dem Ylid, erzeugt aus (4-Carboxybutyl)-triphenyl-phosphoniumbromid, gefolgt von Veresterung (10), Cyclisierung zwischen der 5,6-Doppelbindung und der Hydroxylgruppe an Position 9 mit NBS oder Jod zum Erhalt der halogenierten Verbindung (11), Dehydrohalogenierung der Verbindung (11) mit beispielsweise DBU zum Erhalt der 6-Keto- Verbindung (13) gefolgt von Jones-Oxidation und Entfernung der Schutzgruppen.
Weiters können die PGE&sub2;s (19), von welchen eine Gruppe mit Kohlenstoffatomen an den Positionen 5, 6 und 7
ist, in den folgenden Schritten hergestellt werden: wie im Synthese-Schema II gezeigt, Reduktion des obigen Tetrahydropyranylethers (7) zum Erhalt des Lactols (8), Umsetzung des resultierenden Lactols (8) mit dem Ylid aus (4-Carboxybutyl)- triphenyl-phosphoniumbromid zum Erhalt der Carbonsäure (16) gefolgt von Veresterung zum Erhalt des Esters (17), Jones- Oxidation des Esters (17) zum Erhalt der Verbindung (18) und Entfernen der Schutzgruppen.
Unter Verwendung des obigen Tetrahydropyranylethers (7) als Ausgangsmaterial kann die Verbindung mit
hergestellt werden, indem dasselbe Verfahren wie jenes für die Herstellung von PGE&sub2; mit -CH&sub2;CH=CH- verwendet wird, und die resultierende Verbindung (18) einer katalytischen Reduktion zur Reduktion der Doppelbindung zwischen den Positionen 5 und 6 unterzogen wird, gefolgt von einer Entfernung der Schutzgruppen.
Die Synthese von 5,6-Dehydro-PGE&sub2;s mit
kann durchgeführt werden durch Einfang eines Kupferenolats, gebildet durch 1,4-Addition eines Monoalkylkupferkomplexes oder eines Dialkylkupferkomplexes der folgenden Formeln:
worin G Alkyl ist,
zu 4R-t-Butyldimethylsilyloxy-2-cyclopenten-1-on mit 6- Alkoxycarbonyl-1-jod-2-hexin oder den Derivaten.
Die PGEs vom 11-β-Typ können gemäß dem Synthese-Schema III hergestellt werden.
PGE-Derivate mit einer Methylgruppe an Position 11 anstelle von Hydroxy können hergestellt werden durch Umsetzung eines Dimethylkupferkomplexes mit einer PGA-Typ-Verbindung, erhalten indem man das 9-Hydroxy-11-tosylat der Jones-Oxidation unterzieht. Alternativ können sie hergestellt werden durch Schützen des Carbonyls von gesättigtem Keton (4), hergestellt durch Reduktion von ungesättigtem Keton (3), Eliminieren von p-Phenylbenzoyl und Tosylieren des erzeugten Alkohols, Behandlung mit DBU zur Bildung eines Lactols, Einführen der alpha-Kette durch Wittig-Reaktion, Oxidieren des Alkohols an der Position 9 zum Erhalt der PGA-Typ-Verbindung, und Umsetzung des Produkts mit Dimethylkupferkomplex, um eine Methylgruppe in Position 11 einzuführen, um eine 11-Methyl-PGE-Typ-Verbindung zu erhalten, welche bei Reduktion mit beispielsweise Natriumborhydrid eine 11-Methyl-PGF-Typ-Verbindung ergibt. Die 11-Hydroxymethyl-PGE- Typverbindung wird erhalten durch eine Benzophenon-sensibilisierte Photoaddition von Methanol der PGA-Typ-Verbindung, welche beispielsweise mit Natriumborhydrid reduziert wird, um eine 11- Hydroxymethyl-PGF-Typ-Verbindung zu ergeben. Die 16-Mono- oder 16,16-Di-halogen-Typ-PGEs können gemäß dem Synthese-Schema IV hergestellt werden. Der Syntheseweg für die bei der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen ist nicht auf den obigen beschränkt und kann variieren, indem verschiedene Schutz-, Reduktions- und/oder Oxidationsverfahren verwendet werden.
Weiters können die neuen Verbindungen der Formel III mittels des folgenden Verfahrens, wie in den Synthese-Schemata V bis VII zusammengefaßt, hergestellt werden, wobei P1, P2, P3, P4, P5, P6, P7, P8, Pa, Pb, Pc und Pd Schutzgruppen sind, R'a Niedrigalkyl ist und Rb und Rc dasselbe wie oben sind.
Unter Bezugnahme auf das Synthese-Schema V wird ein geschütztes Corey-Lacton (40) (im Handel erhältlich), das eine geeignete Schutzgruppe (z.B. 4-Phenylbenzoyl) aufweist, oxidiert (z.B. mittels Collins-Oxidation), und der erzeugte Aldehyd (41) wird mit (2-Oxoalkyl)-phosphonsäureester, der die gewünschten R2- und R3-Gruppen aufweist, umgesetzt, was die Verbindung (42) ergibt. Die Oxo-Gruppe wird zur Bildung von (43) reduziert, welches durch eine schützende Umsetzung in (44) übergeführt wird. Die Acylgruppe an Position 11 wird entfernt, um (45) zu erzeugen, in welches noch eine Schutzgruppe (z.B. Tetrahydropyramyl) eingebracht wird, was (46) ergibt. Der Lactonring wird mit Alkali geöffnet, um eine Carbonsäure zu bilden, die bei Veresterung (47) ergibt. Eine Schutzgruppe (z.B. Tetrahydropyranyl) wird in (47) eingeführt, was (48) ergibt. Nach der Reduktion der Estergruppe durch ein Reduktionsmittel (z.B. durch Isobutylaluminiumhydrid) zu einer Aldehydgruppe, wird die erzeugte Verbindung mit einem α-Ketten-einführenden Mittel (f) in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels (z.B. Lithiumisopropylamid) umgesetzt, um (49) zu bilden, von welchem die terminale Gruppe in der α-Kette entschützt wird, um (50) zu erzeugen. Der erhaltene Alkohol wird oxidiert (z.B. mittels Collins-Oxidation) und danach verestert, was (51) ergibt, und die Gruppe an Position 5 wird decarboxyliert, was (52) ergibt. Eine Schutzgruppe wird mittels eines dem Wesen der Gruppe entsprechenden Verfahrens entfernt, um (53) zu bilden, welches dann (z.B. katalytisch) reduziert wird, um (54) zu bilden, welches nach Oxidation (z.B. mittels Collins-Oxidation) der Position 15 (55) ergibt. Entschützen von (55) erzeugt (56), welches nach Schützen lediglich der Position 11 oxidiert wird (z.B. mittels Collins-Oxidation), um (57) zu erhalten. Dieses wird entschützt, um das gewünschte (58) zu ergeben. Beim obigen Verfahren wird, wenn man die Reduktion von (53) zu (54) wegläßt, eine ungesättigte Verbindung erhalten. Eine Verbindung, in welcher Ra Wasserstoff ist, kann durch Hydrolyse der Verbindung (58) erhalten werden.
Das α-Ketten-einführende Mittel (f) wird mittels eines Verfahrens hergestellt, das im Synthese-Schema VI gezeigt ist. So wird der Ring des E-Caprolactons (a) durch einen Alkohol geöffnet, welcher die Carboxy-Schutzgruppe Pa zum Erhalt von (b) bilden kann. Die Hydroxygruppe wird geschützt, was (c) ergibt, welches zu (d) decarboxyliert, zu (e) halogeniert und danach einer Halogen-Austauschreaktion unterzogen wird, um die Verbindung (f) zu liefern.
Bei einem anderen Verfahren unter Bezugnahme auf das Synthese-Schema VII wird das geschützte Corey-Lacton (40) durch Reaktionsschritte ähnlichen jenen von (1) bis (7) im Synthese- Schema I in die Verbindung (59) übergeführt. Die Verbindung (59) wird mittels Alkali (z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid) hydrolysiert, um die freie Säure (60) zu bilden, welche (z.B. mit Diazomethan) verestert wird, was (61) ergibt. Nach dem Schützen der Hydroxygruppe an Position 9, was (62) ergibt, wird die Estergruppe reduziert (z.B. mittels Lithiumaluminiumhydrid), um einen Alkohol (63) zu erzeugen, und die neu gebildete Hydroxygruppe wird (beispielsweise mittels Swan-Oxidation) zu einem Aldehyd (64) oxidiert. Der Aldehyd wird mit einem α-Ketten- einführenden Mittel (i) in Gegenwart von Zinkstaub umd Quecksilber(II)-chlorid unter Ultraschallbestrahlung umgesetzt, um die Verbindung (65) zu erzeugen. Diese wird entschützt, um (66) zu bilden, und hydriert (z.B. über Pd/C), um (67) zu liefern, welches dann in zwei Schritten (z.B. Swan-Oxidation und Jone's Oxidation) über (68) oxidiert wird, was (69) ergibt. Die Säure (69) wird entweder direkt zu (71), oder über den Ester (70) zu (72) entschützt.
Das α-Ketten-einführende Mittel (i) wird mittels eines Verfahrens, wie im Synthese-Schema VIII gezeigt, hergestellt. So wird der acetylenische Alkohol (g) geschützt, um (h) zu bilden, welches mit Dibromdifluormethan umgesetzt wird, um (i) zu erzeugen.
Unter Bezugnahme auf das Synthese-Schema IX wird die Verbindung (73) (beispielsweise ist eine Verbindung, worin Q&sub1;' und Q&sub2;' Wasserstoff sind, die Verbindung 8, die im Synthese-Schema I auf S. 37 von JP-A-52753/1989 beschrieben ist) mit einem Ylid, hergestellt aus (6-Carboxyhexyl)-triphenylphosphoniumbromid, umgesetzt, um die Verbindung (74) zu bilden, welche verestert wird, was die Verbindung (75) ergibt, welche nach Entfernung der Schutzgruppen die Verbindung (76) ergeben kann. Ebenfalls unter Bezugnahme auf das Synthese-Schema X wird die obige Verbindung (75) mittels Jones-Oxidation oxidiert, um die Verbindung (77) zu bilden, welche die Verbindung (78) erhalten kann, indem die Schutzgruppen entfernt werden. Die Verbindungen, in welchen W für -CH=CH-CH&sub2;- oder -CH&sub2;-CH=CH- steht, können durch Umsetzung der Verbindung (73) mit einem Ylid, hergestellt aus (6-Carboxy- 2-hexenyl)-triphenylphosphoniumbromid bzw. (6-Carboxy-3- hexenyl)-triphenylphosphoniumbromid und Behandlung der gebildeten Verbindung auf ähnliche Weise wie oben hergestellt werden.
Unter Bezugnahme auf das Synthese-Schema XI wird bei einem weiteren Beispiel die Verbindung (80), die durch Entschützen der im Handel erhältlichen Verbindung (79) erhalten wird, mittels Swern-Oxidation oxidiert, um den Aldehyd (81) zu ergeben, welcher mit 2-Oxoheptylphosphonat (beispielsweise 3,3-dihalogeniertes Derivat) umgesetzt wird, um die Verbindung (82) zu ergeben. Deren katalytische Reduktion ergibt die Verbindung (83), deren Keton-Anteil durch Natriumborhydrid zur Bildung der Verbindung (84) reduziert wird. Diese wird durch Diisobutylaluminiumhydrid weiter reduziert, was das Lactol (85) ergibt. Nach Reaktion mit Carboxyhexylphosphoniumbromid ergibt es die Verbindung (86), die zur Verbindung (87) verestert wird, zur Verbindung (88) oxidiert wird und zur Verbindung (78) entschützt wird. Gewünschtenfalls kann diese zur freien Säure (89) hydrolysiert werden. Ebenso kann im Synthese-Schema XII die obige Verbindung (87) katalytisch hydriert werden, um die Verbindung (90) zu bilden, welche mittels Swern-Oxidation oxidiert wird, was die Verbindung (91) ergibt, und dann zur Bildung der gewünschten Verbindung (92) entschützt wird.
Beim obigen Verfahren wird, wenn die Reduktion im Schritt von der Verbindung (82) zur Verbindung (73) weggelassen wird, eine Verbindung erhalten, worin Z für -CH=CH- steht.
Weiters wird, wenn die Verbindungen der Formel (I), worin L etwas anderes als OH ist (beispielsweise Niedrigalkyl) gewünscht werden, der Lacton-Anteil in der Verbindung, erhalten durch Entfernen der Schutzgruppe an Position 11 und Einführen einer Schutzgruppe an Position 15 der Verbindung (84), zu Lactol reduziert, und danach wird mittels Wittig-Reaktion eine α-Kette in das Produkt eingeführt. Danach wird die Hydroxygruppe an Position 11 durch eine Niedrigalkan- oder monocyclische Arylsulfonatgruppe geschützt, und das Produkt wird einer Oxidation (beispielsweise Jones) unterzogen, was die 10-en-9-on-Verbindung ergibt, die mit Niedrigalkyllithium umgesetzt wird, um eine 11- Niedrigalkylverbindung zu bilden. Verbindungen vom PGD-Typ können durch Oxidation der 11-entschützten Verbindungen erhalten werden. Die Verbindungen vom PGA-Typ können aus den 10-en-9-on- Verbindungen erhalten werden. Außerdem können, wie im Synthese- Schema XIII gezeigt, 6-Keto-Verbindungen durch Umsetzung der Verbindung (75) mit N-Bromsuccinimid oder Jod zur Bildung der Verbindung (93), gefolgt durch eine Behandlung mit DBU, erhalten werden. Die 5,6-Dehydro-(d.h. acetylenischen) Verbindungen können gemäß dem Synthese-Schema XIV hergestellt werden, indem das Kupferenolat, gebildet durch Umsetzung der Verbindung (95) mit einem Kupfer-Komplex, mit 8-Alkoxycarbonyl-1-jod-2-octin umgesetzt wird. Gesättigte α-Ketten-einführende Mittel werden hergestellt, wie im Synthese-Schema XV gezeigt.
Bei einem weiteren Beispiel wird gemäß dem Synthese-Schema XVI die Hydroxygruppe an Position 15 der Verbindung (84) geschützt (beispielsweise durch eine Silyl-Schutzgruppe), um die Verbindung (97) zu bilden, deren Lacton-Anteil zu Lactol reduziert wird, was die Verbindung (98) ergibt, welche dann mit einem α-Ketten-einführenden Mittel (z.B. einem Ylid, hergestellt aus (6-Carboxyhexyl)-triphenylphosphoniumbromid) umgesetzt wird, was die Verbindung (99) ergibt. Danach wird die Carboxygruppe geschützt, um die Verbindung (100) zu bilden, und die Hydroxygruppe an Position 9 wird geschützt, um die Verbindung (101) zu bilden. Die Schutzgruppe an Position 15 wird entfernt, was die Verbindung (101) ergibt, welche zur Verbindung (102) oxidiert wird. Entschützen an den Positionen 9 und 11 gibt die gewünschte Verbindung (104).
Weiters wird, wie im Synthese-Schema XVII gezeigt, die Verbindung (86), die wie im Synthese-Schema XI erhalten wurde, mit einer Schutzgruppe geschützt, die durch katalytische Hydrierung (beispielsweise Benzyl) entfernbar ist, um die Verbindung (87) zu bilden, welche an Position 9 oxidiert und an Position 11 entschützt wird, um die Verbindung (78) zu ergeben. Die katalytische Hydrierung dieser Verbindung ergibt die gewünschte Verbindung (105).
Entsprechende andere PG-Verbindungen können analog hergestellt werden. Synthese-Schema I Niedrigalkyl Synthese-Schema I (Forts.) Synthese-Schema II Synthese-Schema III Synthese-Schema IV Synthese-Schema V Synthese-Schema VI Synthese-Schema VII Synthese-Schema VIII Synthese-Schema IX Synthese-Schema X Synthese-Schema XI Synthese-Schema XII Synthese-Schema XIII Synthese-Schema XIV Synthese-Schema XV Synthese-Schema XVI Synthese-Schema XVII
Da die voranstehenden 15-Keto-PG-Verbindungen eine Wirkung zur Förderung der Wundheilung aufweisen, sind sie zur Förderung der Wundheilung nützlich. Solche Aktivitäten können mittels Standardverfahren gemessen werden, beispielsweise Verfahren unter Verwendung des experimentellen Wundmodells.
Die bei der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen können als Medizin für Tiere und Menschen verwendet werden und werden üblicherweise systemisch oder lokal mittels des Verfahrens der oralen Verabreichung, intravenöser Injektion (einschließlich Instillation), subkutaner Injektion, rektaler Verabreichung u. dgl. gegeben. Obgleich die Dosierung je nachdem, ob es sich bei dem Patienten um ein Tier oder um einen Menschen handelt, je nach dem Alter, Körpergewicht, dem zu behandelnden Symptom, der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg, der Behandlungsdauer u.dgl., variieren wird, werden zufriedenstellende Wirkungen mit der Dosierung von 0,01-100 µg/Auge, lokal (z.B. okular) verabreicht, oder 0,001 - 500 mg/kg, in 2-4 unterteilten Dosen pro Tag oder als Dauerform verabreicht, erreicht werden.
Die äußerliche (einschließlich für das Auge bestimmte) Zusammensetzung, die gemäß der Erfindung verwendet wird, schließt die äußere (einschließlich für das Auge bestimmte) Lösung, Augensalbe u. dgl. mit ein. Die äußerliche (einschließlich für die Augen bestimmte) Lösung kann durch Lösen eines Wirkstoffs in einer sterilen wässerigen Lösung, wie einer physiologischen Kochsalzlösung oder einer gepufferten Lösung, oder als Kombination aus einem Feststoff und einer Lösung zum Lösen dieses Feststoffs zur Herstellung eines gebrauchsfertigen Präparates hergestellt werden. Die äußerliche (einschließlich Augen-)Salbe kann durch Mischen eines Wirkstoffs mit einer Salbenbasis hergestellt werden.
Als feste Zusammensetzung dieser Erfindung zur oralen Verabreichung sind Tabletten, Torches, Buccaltabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Granula u. dgl. inkludiert. Die eine oder mehrere aktive Substanzen enthaltende feste Zusammensetzung wird mit mindestens einem inaktiven Verdünnungsmittel, wie Lactose, Mannit, Glucose, Hydroxypropylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Magnesiumaluminatmetasilikat, gemischt. Die Zusammensetzung kann andere Zusatzstoffe als das inaktive Verdünnungsmittel enthalten, wie Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat, einen Zerfallsstoff, z.B. Cellulosecalciumgluconate, Stabilisatoren, z.B. α, β oder γ-Cyclodextrine, veretherte Cyclodextrine (z.B. Dimethyl-α-, Dimethyl- β-, Trimethyl-β oder Hydroxypropyl-β-cyclodextrine), verzweigte Cyclodextrine (z.B. Glucosyl- oder Maltosylcyclodextrine), Formylcyclodextrine, schwefelhältige Cyclodextrine, Misoprotole oder Phospholipide. Solche Cyclodextrine können einen Komplex bilden, um die Stabilität der Verbindungen zu erhöhen. Die Stabilität kann oft durch Bildung von Lyposom mit Phospholipiden erhöht werden. Tabletten und Pillen können, wenn nötig, mit einem enterischen oder gastroenterischen Film, wie weißem Zucker, Gelatine, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalate u. dgl. überzogen sein, und außerdem können sie mit zwei oder mehreren Schichten überzogen sein. Außerdem kann die Zusammensetzung in Form von Kapseln aus einer leicht absorbierbaren Substanz, wie Gelatine, vorliegen. Weiters kann sie, wenn eine rasche Wirkung erforderlich ist, die Form von Buccaltabletten haben, in welchen Glycerin, Lactose usw. als Basis verwendet werden.
Flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung inkludieren pharmazeutisch akzeptable Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirups, Elixiere u. dgl. und enthalten ein allgemein verwendetes, inaktives Verdünnungsmittel, wie gereinigtes Wasser oder Ethylalkohol. Die Zusammensetzung kann Zusatzstoffe, wie Netzmittel, Suspendierungsmittel, Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Duftstoffe und Konservierungsmittel enthalten.
Die Zusammensetzungen für die orale Verabreichung können Sprays sein, die eine oder mehrere aktive Substanzen enthalten und können gemäß eines wohlbekannten Verfahrens hergestellt werden.
Die Injektion dieser Erfindung zur nicht-oralen Verabreichung inkludiert sterile wässerige oder nicht-wässerige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Verdünnungsmittel für die wässerige Lösung oder Suspension inkludieren beispielsweise destilliertes Wasser zur Injektion, physiologische Kochsalzlösung und Ringer-Lösung. Verdünnungsmittel für die nicht- wässerige Lösung und Suspension inkludieren beispielsweise Propylenglycol, Polyethylenglycol, Pflanzenöle, wie Olivenöl, Alkohole, wie Ethanol und Polysorbate. Die Zusammensetzung kann andere Zusatzstoffe, wie Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgierungsmittel, Dispersionsmittel u. dgl., enthalten. Diese werden durch Filtern durch beispielsweise Bakterien-zurückhaltende Filter, Verbindung mit einem Sterilisator, Gassterilisation oder Bestrahlungssterilisation sterilisiert. Sie können auch durch Herstellen einer sterilisierten festen Zusammensetzung und Lösen in sterilisiertem Wasser oder einem sterilisierten Lösungsmittel zur Injektion vor ihrer Verwendung hergestellt werden.
Eine weitere Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung ist das Rektal- oder Vaginalzäpfchen. Dieses kann durch Mischen mindestens einer aktiven Verbindung gemäß der Erfindung mit einer Suppositorienbasis, die bei Körpertemperatur erweicht sein kann, und die gegebenenfalls ein nicht-ionisches oberflächenaktives Agens mit einer geeigneten Erweichungstemperatur zur Verbesserung der Absorption enthält, hergestellt werden.
Demgemäß ist auch ein Verfahren zur Förderung der Wundheilung der Hornhaut vorgesehen, welches die Verabreichung einer Hornhaut-wundheilend wirksamen Menge einer 15-Keto-PG-Verbindung an jemanden, der einer solchen Förderung bedarf, eine Verwendung dieser Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Förderung der Wundheilung der Hornhaut und eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Förderung der Wundheilung der Hornhaut, welche diese Verbindung zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipienten umfaßt.
Ein vollständigeres Verständnis der vorliegenden Erfindung kann durch Bezugnahme auf die folgenden Präparationsbeispiele, Formulierungsbeispiele und Testbeispiele erreicht werden, die hierin lediglich zum Zweck der Veranschaulichung gegeben werden und den Umfang der Erfindung nicht einschränken sollen.

Herstellungsbeispiel 1

Herstellung von 16,16-Difluor-13,14-dihydro-15-keto-PGE&sub1;- methylester (39).

1-1) Herstellung von (1S,5R,6R,7R)-6-Hydroxymethyl-7-tetrahydropyranyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (29)

Zu einer Lösung von handelsüblichem Corey-Lacton (THP-Form, 37,9 g) in Tetrahydrofuran wurde eine Lösung (1,0 M, 300 ml) von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran zugegeben, und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 h lang gerührt.
Dann wurde die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie unterzogen, was die Titelverbindung (29) ergab.
Ausbeute: 21,70 g (82,8%).

1-2) Herstellung von (1S,5R,6R,7R)-6-{(E)-4,4-Difluor-5-oxo-2- octenyl}-7-tetrahydropyranyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan- 3-on (31)

Eine Lösung (2,0 M, 45,5 ml) von Oxalylchlorid in Methylenchlorid wurde mit Methylenchlorid unter Argonatmosphäre bei -78ºC verdünnt. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise Dimethylsulfoxid (12,9 ml) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 10 min lang gerührt. Eine Lösung von (1S,5R,6R,7R)-6- Hydroxymethyl-7-tetrahydropyranyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3- on (29) (11,65 g) in Methylenchlorid wurde tropfenweise zugegeben, und die Mischung wurde 30 min lang gerührt. Dann wurde Triethylamin (56 ml) tropfenweise zugegeben, und es wurde 1 weitere Stunde lang weitergerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf herkömmliche Weise behandelt, was den Aldehyd (30) als rohes Produkt ergab.
Zu einer Lösung von Thalliumethoxid (3,26 ml) in Methylenchlorid wurde unter Argonatmosphäre Dimethyl-3,3-difluor-2- oxoheptylphosphonat (11,9 g) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 1 h lang gerührt. Nach dem Abkühlen der Lösung auf 0ºC wurde eine Lösung des oben erhaltenen Aldehyds (30) in Methylenchlorid tropfenweise zu dieser Lösung zugegeben, und die Mischung wurde 14 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Essigsäure, Celite und einer gesättigten wässerigen Kaliumjodidlösung behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde auf herkömmliche Weise behandelt, und das rohe Produkt wurde einer Säulenchromatographie unterzogen, was die Titelverbindung (31) ergab.
Ausbeute: 7,787 g (44,3%).

1-3) Herstellung von (1S,5R,6R,7R)-6-(4,4-Difluor-5-oxooctyl)- 7-tetrahydropyranyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (32).

Zu einer Lösung von (1S,5R,6R,7R)-6-{(E)-4,4-Difluor-5-oxo- 2-octenyl}-7-tetrahydropyranyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (31) (5,57 g) in Ethylacetat wurde 5% Pd/C (katalytische Menge) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 7 h lang geschüttelt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, was die Titelverbindung (32) als rohes Produkt ergab.
Ausbeute: 5,48 g (97,8%).

1-4) Herstellung von (1S,5R,6R,7R)-6-{4,4-Difluor-5(RS)- hydroxyoctyl}-7-tetrahydropyranyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (33)

Zu einer Lösung von (1S,5R,6R,7R)-6-(4,4-Difluor-5-oxooctyl)-7-tetrahydropyranyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (32) (5,48 g) in Methanol wurde Natriumborhydrid (0,800 g) bei 0ºC zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 10 min lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf herkömmliche Weise behandelt, und das erhaltene rohe Produkt wurde einer Säulenchromatographie unterzogen, was die Titelverbindung (33) ergab.
Ausbeute: 5,46 g (99,5%).

1-5) Herstellung von 16,16-Difluor-13,14-dihydro-11-tetrahydropyranyloxy-PGF2α-methylester (36)

Eine Lösung von (1S,5R,6R,7R)-6-{4,4-Dihydro-5(RS)-hydroxyoctyl}-7-tetrahydropyranyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (33) (2,579 g) in Toluol wurde unter Argonatmosphäre auf -78ºC gekühlt. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise eine Lösung (1,5 M, 9,6 ml) von Diisobutylalmiumhydrid in Toluol zugegeben und 30 min lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Methanol und einer gesättigten wässerigen Rochelle-Salzlösung behandelt. Dann wurde die Lösung auf herkömmliche Weise behandelt, was das Lactol (34) als rohes Produkt ergab.
Zu einer Suspension von 4-Carboxybutyltriphenylphosphinbromid (11,72 g) in Tetrahydrofuran wurde tropfenweise unter Argonatmosphäre eine Lösung (1,0 M, 52,84 ml) von Kalium-tert.- Butoxid in Tetrahydrofuran zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 20 min lang gerührt. Die Lösung wurde auf 0ºC abgekühlt und mit einer Lösung von Lactol (34) in Tetrahydrofuran vereinigt. Die resultierende Mischung wurde 15 h lang bei Raumtemperatur gerührt und danach auf herkömmliche Weise behandelt, was die Carbonsäure (35) als rohes Produkt ergab.
Zu einer Lösung der Carbonsäure (35) in Acetonitril wurde unter Argonatmosphäre 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) (4,0 ml) und Methyljodid (1,7 ml) zugegeben, und die resultierende Lösung wurde 30 h lang bei 60ºC gerührt. Die Lösung wurde auf herkömmliche Weise behandelt, und das Produkt wurde einer Säulenchromatographie unterzogen, was die Titelverbindung (36) ergab.
Ausbeute: 2,737 g (84,5%).

1-6) Herstellung von 16,16-Difluor-13,14-dihydro-15-keto-11- tetrahydropyranyloxy-PGE&sub2;-methylester (37)

Zu einer Lösung von Collins-Reagens, hergestellt aus Chromsäureanhydrid (16,18 g) und Pyridin (26,2 ml) im herkömmlichen Verfahren wurde in Methylenchlorid eine Lösung von 16,16- Difluor-13,14-dihydro-11-tetrahydro-pyranyloxy-PGF2α-methylester (36) (2,646 g) in Methylenchlorid unter Argonatmosphäre bei -20ºC zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 2 h lang bei derselben Temperatur und 9 h lang bei -5ºC gerührt. Die Lösung wurde mit Ether und Natriumhydrogensulfat behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie unterzogen, was die Titelverbindung (37) ergab.
Ausbeute: 1,890 g (64,4%).

1-7) Herstellung von 16,16-Difluor-13,14-dihydro-15-keto-PGE&sub2;- methylester (38)

In ein Lösungsmittelgemisch aus Essigsäure:Wasser: Tetrahydrofuran (3:1:1) wurde 16,16-Difluor-13,14-dihydro-15-keto-11- tetrahydroxypyranyloxy-PGE&sub2;-methylester (37) (2,809 g) gelöst, und die resultierende Lösung wurde 5 h lang bei 60ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde einer Chromatographie unterzogen, was die Titelverbindung (38) ergab.
Ausbeute: 1,755 g (75,5 %).

1-8) Herstellung von 16,16-Difluor-13,14-dihydro-15-keto-PGE&sub1;- methylester (39).

Zu einer Lösung von 16,16-Difluor-13,14-dihydro-15-keto- PGE&sub2;-methylester (38) (1,755 g) in Ethylacetat wurde Pd/C (katalytische Menge) zugegeben, und die Mischung wurde unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 6 h lang geschüttelt.
Die Reaktionsmischung wurde filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, und der Rickstand wurde einer Säulenchromatographie unterzogen, was die Titelverbindung (39) ergab.
Ausbeute: 1,655 g (93,8%).
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0,87 (3H,t,J=7Hz), 1,15-2,05 (23H,m), 2,11-2,30 (3H,m) 2,50 (1H,dd,J=7,5 und 17Hz), 3,10-3,20 (1H,br), 3,71 (3H,s), 4,05-4,20 (1H,m)
MS(DI-EI) m/z 404 (M&spplus;), 355 (M&spplus;-H&sub2;O-CH&sub3;O), 297 (M&spplus;-C&sub5;H&sub9;F&sub2;)

Herstellungsbeispiel 2

Herstellung von 16,16-Difluor-13,14-dihydro-15-keto-PGE&sub1; (39').

2-1) Herstellung von (15RS)-16,16-Difluor-13,14-dihydro-11-O- tetrahydropyranyl-PGF2α-benzylester (36)

Zu einer Lösung von 16,16-Difluor-13,14-dihydro-11-O-tetrahydropyranyl-PGF2α (35) (2,33 g) in Dichlormethan (300 ml) wurden DBU (2,1 ml) und Benzylbromid (2,2 ml) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 1,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf herkömmliche Weise behandelt, und das rohe Produkt wurde mittels Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt, was die Titelverbindung (36) ergab.
Ausbeute: 2,522 g (96,1%)

2-2) Herstellung von 16,16-Difluor-13,14-dihydro-15-keto-11-O- tetrahydropyranyl-PGE&sub2;-benzylester (37)

Collins-Reagens wurde unter Verwendung von Chromsäureanhydrid (13,5 g) und Pyridin (21,8 ml) in Dichlormethan (300 ml) hergestellt, und dazu wurden Celite (40 g) und (15RS)-16,16- Difluor-13,14-dihydro-11-O-tetrahydropyranyl-PGF2α-benzylester (36) (2,550 g) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf herkömmliche Weise behandelt, und das rohe Produkt wurde mittels Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt, was die Titelverbindung (37) ergab.
Ausbeute: 1,991 g (78,6%)

2-3) Herstellung von 16,16-Difluor-13,14-dihydro-15-keto-PGE&sub2;- benzylester (38)

In ein Lösungsmittelgemisch aus Essigsäure:THF:Wasser (3:1:1, 50 ml) wurde 16,16-Difluor-13,14-dihydro-15-keto-11-O- tetrahydropyranyl-PGE&sub2;-benzylester (37) (1,550 g) gelöst, und die Lösung wurde 4 h lang auf 50ºC gehalten. Die Reaktionsmischung wurde auf herkömmliche Weise behandelt, und das rohe Produkt wurde mittels Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt, was die Titelverbindung (38) ergab.
Ausbeute: 1,225 g (92,9%).

2-4) Herstellung von 16,16-Difluor-13,14-dihydro-15-keto-PGE&sub1; (39')

Zu einer Lösung von 16,16-Difluor-13,14-dihydro-15-keto- PGE&sub2;-benzylester (38) (0,844 g) in Ethylacetat (30 ml) wurde 5% Pd/C zugegeben, und die Mischung wurde unter Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Die Reaktionsmischung wurde auf herkömmliche Weise behandelt, und das rohe Produkt wurde mittels Silikagel- Säulenchromatographie gereinigt, was die Titelverbindung (43) ergab.
Ausbeute: 0,404 g
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0,94 (t,3H,J=7,5 Hz), 1,20-2,70 (m,26H), 4,19 (m,1H), 4,80 (br,2H).
MS(DI-EI) m/z 390 (M&spplus;), 372 (M&spplus;-H&sub2;O), 354 (M&spplus;-2H&sub2;O)

Herstellungsbeispiel 3

Herstellung von 5(RS)-Fluor-13,14-dihydro-6,15-diketo-PGE&sub1;- methylester [IUPAC-Nomenklatur: 5(RS)-Fluor-7-{(1R,2S,3S)-3- hydroxy-2-(3-oxooctyl-5-oxocyclopentyl}-6-oxoheptanoat]

3-1) Herstellung von (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-3-oxo-1-octenyl]-7- (4-phenyl)-benzoyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (42)

Handelsübliches (-)-Corey-Lacton (40) (10,0 g) in Dichlormethan wurde einer Collins-Oxidation unterzogen, was den Aldehyd (41) ergab, welcher mit einem Anion, hergestellt aus Dimethyl(2-oxoheptyl)-phosphonat (6,21 g) umgesetzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf herkömmliche Weise behandelt, und das erhaltene rohe Produkt wurde einer Säulenchromatographie unterzogen, was die Titelverbindung (42) ergab.
Ausbeute: 7,45 g (60%).

3-2) Herstellung von (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-3(RS)-Hydroxy-1- octenyl]-7-(4-phenyl)-benzoyloxy-2- oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (43)

Zu einer Lösung von (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-3-Oxo-1-octenyl]-7- (4-phenyl)-benzoyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (42) (7,45 g) in Methanol wurden Cerchlorid (III), Heptahydrat (6,84 g), bei -20ºC und Natriumborhydrid (0,69 g) zugegeben, und die Mischung wurde 1 h lang gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde auf herkömmliche Weise behandelt, und das erhaltene rohe Produkt wurde einer Säulenchromatographie unterzogen, was die Titelverbindung (43) als Mischung der Diastereomeren ergab.
Ausbeute: 7,64 g (theoretisch).

3-3) Herstellung von (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-3(RS)-t-Butyldimethysilyloxy-1-octenyl]-7-(4-phenyl)-benzoyloxy-2- oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (44)

Zu einer Lösung von (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-3(RS)-Hydroxy-1- octenyl]-7-(4-phenyl)-benzoyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (43) (7,65 g) in Dimethylformamid wurden Imidazol (2,27 g) und t-Butyldimethylsilylchlorid (3,78 g) zugegeben, und die Mischung wurde 1 h lang gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde auf herkömmliche Weise behandelt, und das erhaltene rohe Produkt wurde einer Silikagel- Säulenchromatograpie unterzogen, was die Titelverbindung (44) als Mischung der Diastereomeren ergab.
Ausbeute: 7,49 g (80%).

3-4) Herstellung von (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-3(RS)-t-Butyldimethylsilyloxy-1-octenyl]-7-hydroxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (45)

Eine Mischung aus (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-3(RS)-t-Butyldimethysilyloxy-1-octenyl]-7-(4-phenyl)-benzoyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (44) (7,49 g), Kaliumcarbonat (1,10 g) und Methanol wurde 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf herkömmliche Weise behandelt, und das erhaltene rohe Produkt wurde einer Silikagel-Säulenchromatograpie unterzogen, was die Titelverbindung (45) als Mischung der Diastereomeren ergab.
Ausbeute: 4,69 g (92%)

3-5) Herstellung von (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-3(RS)-t-Butyldimethylsilyloxy-1-octenyl]-7-tetrahydropyranyloxy-2- oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (46)

Zu einer Lösung von (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-3(RS)-t-Butyldimethylsilyloxy-1-octenyl]-7-hydroxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan- 3-on (45) (4,69 g) in Methylenchlorid wurden Dihydropyran (5,17 g) und Pyridinium-p-toluolsulfonat (0,77 g) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf herkömmliche Weise behandelt, und das erhaltene rohe Produkt wurde einer Silikagel- Säulenchromatograpie unterzogen, was die Titelverbindung (46) als Mischung der Diastereomeren ergab.
Ausbeute: 5,37 g (94%).

3-6) Herstellung von Methyl-2-{(1R,2R,3R,5S)-2-[(E)-3(RS)-t- butyldimethylsilyloxy-1-octenyl]-5-hydroxytetrahydropyranyloxy-cyclopentyl}-acetat (47)

Zu einer Lösung von (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-3(RS)-t-Butyldimethylsilyloxy-1-octenyl]-7-tetrahydropyranyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (46) (1,85 g) in einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol und Wasser (4:1) wurde Lithiumhydroxid (0,33 g) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Danach wurde die organische Schicht abgetrennt, und eine Etherlösung von Diazomethan wurde zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf herkömmliche Weise behandelt, und das erhaltene rohe Produkt wurde der Silikagel-Säulenchromatographie unterzogen, was die Titelverbindung (47) als eine Mischung der Diastereomeren ergab.
Ausbeute: 1,82 g (92%).

3-7) Herstellung von Methyl-2-{(1R,2R,3R,5S)-2-[(E)-3(RS)-t- butyldimethylsilyloxy-1-octenyl]-3,5-bis-tetrahydropyranyl-oxy-cyclopentyl}-acetat (48)

Zu einer Lösung von Methyl-2-{(1R,2R,3R,5S)-2-[(E)-3(RS)-t- butyldimethylsilyloxy-1-octenyl]-5-hydroxytetrahydropyranyloxy- cyclopentyl}-acetat (47) (4,45 g) in Methylenchlorid wurden Dihydropyran (3,75 g) und Pyridinium-p-toluolsulfonat (0,56 g) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf herkömmliche Weise behandelt, und das erhaltene rohe Produkt wurde der Silikagel-Säulenchromatographie unterzogen, was die Titelverbindung (48) als Mischung der Diastereomeren ergab.
Ausbeute: 4,24 g (74%).

3-8) Herstellung von Methyl-6-benzoyloxy-2-(RS)-{2- [(1R,2R,3R,5S)-2-[(E)-3(RS)-t-butyldimethylsilyloxy-1- octenyl]-3,5-bis-tetrahydropyranyloxy-cyclopentyl]- 1(RS)-hydroxyethyl}-2(SR)-fluorhexanacetat (49)

Zu einer Toluollösung von Methyl-2-{(1R,2R,3R,5S)-2-[(E)- 3(RS)-t-butyldimethylsilyloxy-1-octenyl]-3,5-bis-tetrahydropyranyloxy-cyclopentyl}-acetat (48) (0,5 g) wurde eine Toluollösung von DIBAL-H (1,5 M, 1,43 ml) bei -78ºC zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 1 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf herkömmliche Weise behandelt, was den Aldehyd als rohes Produkt ergab.
Die Lösung von LDA, hergestellt auf herkömmliche Weise, in Tetrahydrofuran (0,94 mmol) wurde auf -78ºC abgekühlt, und Methyl-6-benzoyloxy-2(RS)-fluorhexanoat (f) (0,23 g) wurde dazugegeben. Die resultierende Mischung wurde 10 min lang gerührt, und die Lösung des rohen Aldehyds in Tetrahydrofuran wurde dazugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 1 h lang bei derselben Temperatur gerührt. Das auf herkömmliche Weise erhaltene rohe Produkt wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterzogen, was die Titelverbindung (49) als Mischung der Diastereomeren ergab.
Ausbeute: 0,51 g (74%).

3-9) Herstellung von Methyl-2(RS)-{2-[(1R,2R,3R,5S)-2-[(E)- 3(RS)-t-butyldimethylsilyloxy-1-octenyl]-3,5-bis- tetrahydropyranyloxy-cyclopentyl]-1(RS)-hydroxyethyl}- 2(SR)-fluor-6-hydroxyhexanoat (50)

Zu einer Lösung von Methyl-6-benzoyloxy-2(RS)-{2- [(1R,2R,3R,5S)-2-[(E)-3(RS)-t-butyldimethylsilyloxy-1-octenyl]- 3,5-bis-tetrahydropyranyloxy-cyclopentyl]-1(RS)-hydroxyethyl}- 2(SR)-fluorhexanacetat (49) (2,48 g) in Methanol wurde Kaliumcarbonat (2,47 g) in Methanol zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das auf herkömmliche Weise erhaltene rohe Produkt wurde der Silikagel- Säulenchromatographie unterzogen, was die Titelverbindung (50) ergab.
Ausbeute: 1,50 g (69%)

3-10) Herstellung von 7-{(1R,2R,3R,5S)-2-[(E)-3-(RS)-t- Butyldimethylsilyloxy-1-octenyl]-3,5-bis-tetrahydropyranyloxocyclopentyl]-5(RS)-methoxycarbonyl-5(SR)-fluor- 6-oxoheptanoat (51)

Methyl-2(RS)-{2-[(1R,2R,3R,5S)-2-[(E)-3(RS)-t-butyldimethylsilyloxy-1-octenyl]-3,5-bis-tetrahydropyranyloxy-cyclopentyl]-1(RS)-hydroxyethyl}-2(SR)-fluor-6-hydroxyhexanoat (50) (1,23 g) wurde 4,5 h lang einer Collins-Oxidation bei -50ºC unter Argonatmosphäre unterzogen. Das auf herkömmliche Weise erhaltene rohe Produkt wurde in Ether gelöst, und eine Lösung von Diazomethan in Ether wurde zugegeben. Die resultierende Mischung wird 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf herkömmliche Weise behandelt, und das erhaltene rohe Produkt wurde der Silikagel-Säulenchromatographie unterzogen, was die Titelverbindung (51) in Form einer Diastereomerenmischung ergab. Nicht umgesetztes Ausgangsmaterial (50) wurde zurückgewonnen (0,41 g, Rückgewinnung: 33%).
Ausbeute: 0,60 g (47%).

3-11) Herstellung von Methyl-7-{(1R,2R,3R,5S)-2-[(E)-3-(RS)-t- butyldimethylsilyloxy-1-octenyl]-3,5-bis-tetrahydropyranyloxycyclopentyl}-5(RS)-fluor-6-oxoheptanoat (52)

Methyl-7-{(1R,2R,3R,5S)-2-[(E)-3-(RS)-t-butyldimethylsilyloxy-1-octenyl]-3,5-bis-tetrahydropyranyloxycyclopentyl]- 5(RS)-methoxycarbonyl}-5(SR)-fluor-6-oxoheptanoat (51) (0,80 g) wurde in einer Mischung aus Dimethylsulfoxid, Natriumchlorid und Wasser (50:2,8:1) gelöst, und die resultierende Mischung wurde 1,5 h lang unter Argonatmosphäre bei 135-140ºC gerührt. Das durch Behandlung auf herkömmliche Weise erhaltene rohe Produkt wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterzogen, was die Titelverbindung (12) als Diastereomerenmischung ergab.
Ausbeute: 0,55 g (75%).

3-12) Herstellung von Methyl-5(RS)-fluor-7-{(1R,2R,3R,5S)-2- [(E)-3(RS)-t-hydroxy-1-octenyl]-3,5-bis-tetrahydropyranyloxycyclopentyl]-6-oxoheptanoat (53)

Zu einer Lösung von Methyl-7-{(1R,2R,3R,5S)-2-[(E)-3-(RS)-t- butyldimethylsilyloxy-1-octenyl]-3,5-bis-tetrahydropyranyloxycyclopentyl]-5(RS)-fluor-6-oxoheptanoat (52) (0,52 g) in Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von Tetra-n-butylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (1M, 23 ml) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 40 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das durch Behandlung auf herkömmliche Weise erhaltene rohe Produkt wurde einer Silikagel-Chromatographie unterzogen, was die Titelverbindung (53) ergab.
Ausbeute: 0,34 g (67%).

3-13) Herstellung von Methyl-5(RS)-fluor-7-{(1R,2R,3R,5S)-2- [3(RS)-hydroxy-1-octyl]-3,5-bis-tetrahydropyranyloxycyclopentyl]-6-oxoheptanoat (54)

Zu einer Lösung von Methyl-5(RS)-fluor-7-{(1R,2R,3R,5S)-2- [(E)-3(RS)-t-hydroxy-1-octenyl]-3,5-bis-tetrahydropyranyloxycyclopentyl]-6-oxoheptanoat (53) in Ethylacetat wurde 5% Pd/C (0,06 g) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 16 h lang bei Raumtemperatur unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf herkömmliche Weise behandelt, und das erhaltene rohe Produkt wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterzogen, was die Titelverbindung (54) als Diastereomerenmischung ergab.
Ausbeute: 0,30 g (88%).

3-14) Herstellung von Methyl-5(RS)-fluor-7-{(1R,2R,3R,5S)-2-[3- oxooctyl]-3,5-bis-tetrahydropyranyloxycyclopentyl]-6- oxoheptanoat (55)

Zu einer Lösung von Methyl-5(RS)-fluor-6-oxo-7- {(1R,2R,3R,5S)-2-[3(RS)-hydroxy-1-octyl]-3,5-bis-tetrahydropyranyloxycyclopentyl]-6-oxoheptanoat (54) (0,30 g) in Aceton wurde Jones-Reagens (2,60 M, 0,6 ml) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 1,5 h lang bei -30ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf herkömmliche Weise behandelt, und das erhaltene rohe Produkt wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterzogen, was die Titelverbindung (55) als eine Diastereomerenmischung ergab.
Ausbeute: 0,24 g (80%)

3-15) Herstellung von Methyl-5(RS)-fluor-7-{(1R,2R,3R,5S)-3-t- butyldimethylsilyloxy-5-oxo-2-(3-oxooctyl)-cyclopentyl]- 6-oxoheptanoat (57)

Methyl-5(RS)-fluor-6-oxo-7-{(1R,2R,3R,5S)-2-[3-oxooctyl]- 3,5-bis-tetrahydropyranyloxycyclopentyl]-6-oxoheptanoat (55) (0,24 g) wurde in einem Lösungsmittelgemisch aus Essigsäure, Tetrahydrofuran und Wasser (3:1:1) gelöst, und die resultierende Mischung wurde 4,5 h lang bei 45ºC gerührt. Das durch Behandlung auf herkömmliche Weise erhaltene rohe Produkt wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterzogen, was ein Diolprodukt (56) (0,15 g) ergab.
Zu einer Lösung des Diolprodukts (56) (0,15 g) in Dimethylformamid wurden Imidazol (0,35 g) und t-Butyldimethylsilylchlorid (0,38 g) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das durch Behandlung auf herkömmliche Weise erhaltene rohe Produkt wurde einer Silikagel- Säulenchromatographie unterzogen, was das Monosilylprodukt (0,135 g) ergab.
Das Monosilylprodukt (0,135 g) wurde bei Raumtemperatur 15 min lang einer Collins-Oxidation in Methylenchlorid unterzogen. Das durch Behandlung auf herkömmliche Weise erhaltene rohe Produkt wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterzogen, was die Titelverbindung (57) ergab.
Ausbeute: 0,10 g (49%, ausgehend von der Verbindung (55))

3-16) Herstellung von 5(RS)-Fluor-13,14-dihydro-6,15-diketo- PGE&sub1;-methylester (58)

Zu einer Lösung von Methyl-5(RS)-fluor-7-{(1R,2R,3R)-3-t- butyldimethylsilyloxy-5-oxo-2-(3-oxooctyl)-cyclopentyl]-6- oxoheptanoat (57) (0,05g) in Dichlormethan wurde eine Lösung von Fluorwasserstoff-Pyridin (70:30, 0,40 ml) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 7 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das durch Behandlung auf herkömmliche Weise erhaltene rohe Produkt wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterzogen, was die Titelverbindung (58) ergab.
Ausbeute: 0,38 g (98%)
¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 0,87 (3H,t,J=6,8Hz), 1,16-2,05 (14H,m), 2,23-3,15 (11H,m), 3,66 (3H,s), 3,98-4,12 (1H,m), 4,62-4,70 (0,5H,m), 4,85-4,95 (0,5H,m).

Herstellung des Ausgangsmaterials: Methyl-6-benzoyloxy- 2(RS)-fluorhexanoat (f)

1) Herstellung von Benzyl-6-hydroxyhexanoat (b)

Eine Mischung von &epsi;-Caprolacton (a) (40 g), Benzylalkohol lund p-Toluolsulfonsäure-monohydrat (0,7 g) wurde 16 h lang bei 100ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf herkömmliche Weise behandelt und unter reduziertem Druck (1 mm Hg, 140-154ºC) destilliert, was die Titelverbindung (b) ergab.
Ausbeute: 27,37g (35%)

2) Herstellung von Benzyl-6-benzoyloxyhexanoat (c)

Zu einer Lösung von Benzyl-6-hydroxyhexanoat (b) (27,37 g) in Methylenchlorid wurden 4-Dimethylaminopyridin (19,5 g) und Benzoylchlorid (19,53 g) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 2 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf herkömmliche Weise behandelt und unter reduziertem Druck (1mm Hg, 190-215ºC) destilliert, was die Titelverbindung (c) ergab.
Ausbeute: 38,09 g (95%)

3) Herstellung von 6-Benzoyloxyhexansäure (d)

Zu einer Lösung von Benzyl-6-benzoyloxy-hexanoat (c) (38,09 g) in Ethylacetat wurde 5% Pd/C (3 g) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 24 h lang unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Das durch Behandlung auf herkömmliche Weise erhaltene rohe Produkt wurde unter reduziertem Druck (1 mm Hg, 182-192ºC) destilliert, was die Titelverbindung (d) ergab.
Ausbeute: 4,92 g (90%)

4) Herstellung von Methyl-6-benzoyloxy-2(RS)-bromhexanoat (e)

Thionylchlorid (22 ml) wurde tropfenweise zu 6-Benzoyloxyhexansäure (d) (14,92 g) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 1 h lang bei 65ºC gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde Tetrachlorkohlenstoff (50 ml), N-Bromsuccinimid (22,5 g) und 48% Bromwasserstoffsäure (5 Tropfen) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 20 h lang bei 85ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abkühlen lassen und zur Entfernung von festem Produkt filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde in Methanol gelöst, und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Das durch Behandlung auf herkömmliche Weise erhaltene rohe Produkt wurde einer Silikagel-Chromatographie unterzogen, was die Titelverbindung (e) ergab.
Ausbeute: 14,02 g (67%)

5) Herstellung von Methyl-6-benzoyloxy-2(RS)-fluorhexanoat (f)

Eine Mischung aus Methyl-6-benzoyloxy-2(RS)-bromhexanoat (e) (14,02 g), Kaliumfluorid (12,59 g) und Acetamid (12,3 g) wurde 6 h lang bei 105ºC gerührt. Das durch Behandlung auf herkömmliche Weise erhaltene rohe Produkt wurde einer Silikagel-Chromatographie unterzogen, was die Titelverbindung (f) und Methyl-6- benzoyloxyhexanoat (g) (3,11 g, Ausbeute: 29%) ergab.
Ausbeute: 5,28 g (46%)
¹H NMR (CDCl&sub3;)δ: 1,55-2,18 (6H,m), 3,79 (3H,s), 4,33 (2H,t,J=7Hz), 4,77-4,86 (0,5H,m), 5,05-5,12 (0,5H,m) 7,40-7,62 (3H,m), 8,00-8,10 (2H,m).

Herstellungsbeispiel 4

Herstellung von 5,5-Difluor-13,14-dihydro-6,15-diketo-PGE&sub1;- methylester (72)

4-1) Herstellung von (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-3-oxo-1-octenyl]-7- (4-phenylbenzoyloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (42)

Corey-Lacton (40) (10,0 g), gelöst in Dichlormethan (160 ml) wurde unter Verwendung von DMSO (79,2 g), Dicyclohexylcarbodiimid (24,0 g), Pyridin (2,3 ml) und Trifluoressigsäure (1,1 ml) einer Moffatt-Oxidation unterzogen, was Corey-Lactonaldehyd (2a) ergab. Separat wurde Dimethyl-(2-oxoheptyl)-phosphonat-anion aus Dimethyl-(2-oxoheptyl)-phosphonat (6,31 g) und Natriumhydrid (60%, 0,13 g) in Dichlormethan hergestellt, und die Lösung des zuvor erhaltenen Aldehyds (160 ml) wurde tropfenweise zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 11,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das durch Behandlung auf herkömmliche Weise erhaltene rohe Produkt wurde einer Silikagel-Chromatographie unterzogen, was die Titelverbindung (42) ergab.
Ausbeute: 10,8 g (85,3%).

4-2) Herstellung von (1S,5R,6R,7R)-6-(3-oxo-1-octenyl)-7-(4- phenylbenzoyloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (4a)

Eine Mischung aus (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-3-oxo-1-octenyl]-7- (4-phenylbenzoyloxy)-2-oxabicyclooctan[3.3.0]-3-on (42) (10,8 g) und 5% Pd/C (1,02 g) in Ethylacetat (150 ml) wurde 3 h lang unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf herkömmliche Weise behandelt, was die Titelverbindung (4a) ergab.
Ausbeute: 8,20 g

4-3) Herstellung von (1S,5R,6R,7R)-6-(3,3-Ethylendioxyoctyl-7- (4-phenylbenzoyloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (5)

Zu einer Lösung von (1S,5R,6R,7R)-6-(3-Oxo-1-octenyl)-7-(4- phenylbenzoyloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (4a) (8,20 g) in Toluol (100 ml) wurden Ethylenglycol (23,0 g) und p-Toluolsulfonsäure (0,41 g) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 4 h lang am Rückfluß gehalten. Bei der Reaktion gebildetes Wasser wurde durch azeotrope Destillation entfernt. Die Reaktionsmischung wurde auf herkömmliche Weise behandelt und einer Silikagel-Säulenchromatographie unterzogen, was die Titelverbindung (5a) ergab.
Ausbeute: 8,23 g (91,3%)

4-4) Herstellung von (1S,5R,6R,7R)-6-(3,3-Ethylendioxyoctyl)- 7-hydroxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (6a)

Zu einer Lösung von (1S,5R,6R,7R)-6-(3,3-Ethylendioxyoctyl- 7-(4-phenylbenzoyloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (5a) (8,20 g) in Methanol (200 ml) wurde Kaliumcarbonat (1,15 g) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde über Nacht gerührt, und Essigsäure (1 ml) wurde dazugegeben. Das durch Behandlung auf herkömmliche Weise erhaltene rohe Produkt wurde einer Silikagel- Säulenchromatographie unterzogen, was die Titelverbindung (6a) ergab.
Ausbeute: 4,70 g (90,0%).

4-5) Herstellung von (1S,5R,6R,7R)-6-(3,3-Ethylendioxyoctyl)- 7-tetrahydropyranyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (59)

Eine Lösung von (1S,5R,6R,7R)-6-(3,3-Ethylendioxyoctyl)-7- hydroxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (6a) (4,70 g) in Dichlormethan (200 ml) wurde auf Eis gekühlt, und Dihydropyran (2,41 g) und p-Toluolsulfonsäure (0,23 g) wurden dazugegeben, und die resultierende Mischung wurde 1,5 h lang gerührt. Das durch Behandlung auf herkömmliche Weise erhaltene rohe Produkt wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterzogen, was die Titelverbindung (59) ergab.
Ausbeute: 5,54 g (93%)

4-6) Herstellung von Methyl-2-[(1S,2R,3R,5S)-2-(3,3-ethylendioxyoctyl)-3-(tetrahydropyranyloxy)-5-hydroxycyclopentyl]-acetat (61)

(1S,5R,6R-7R)-6-(3,3-Ethylendioxyoctyl)-7-tetrahydropyranyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (59) (5,54 g) wurde in Methanol (61 ml) gelöst, und 5% wässeriges Kaliumhydroxid (37 ml) wurde dazugegeben. Die resultierende Mischung wurde 30 min lang bei 50ºC gerührt. Unter Eiskühlung wurde die Reaktionsmischung mit wässeriger 0,5 N Salzsäure neutralisiert, und die durch Behandlung auf herkömmliche Weise erhaltene Säure (60) wurde mit Diazomethan behandelt, was die Titelverbindung (61) ergab.
Ausbeute: 5,74 g

4-7) Herstellung von Methyl-2-[(1S,2R,3R,5S)-2-(3,3-ethylendioxyoctyl)-3-(tetrahydropyranyloxy)-5-(t-butylsilyloxy)- cyclopentyl]-acetat (62)

Zu einer Lösung von Methyl-2-[(1S,2R,3R,5S)-2-(3,3-ethylendioxyoctyl)-3-(tetrahydropyranyloxy)-5-hydroxycyclopentyl]- acetat (61) in DMF (80 ml) wurden t-Butyldimethylsilylchlorid (2,11 g) und Imidazol (0,95 g) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde gerührt. Das durch Behandlung auf herkömmliche Weise erhaltene rohe Produkt wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterzogen, was die Titelverbindung (62) ergab.
Ausbeute: 5,41 g (71,2 %)

4-8) Herstellung von 2-[(1S,2R,3R,5S)-2-(3,3-Ethylendioxy- octyl)-3-(tetrahydropyranyloxy)-5-(t-butyldimethylsilyloxy)-cyclopentyl)-ethanol (63)

Methyl-2-[(1S,5R,6R,7R)-2-(3,3-ethylendioxyoctyl)-3-(tetrahydropyranyloxy)-5-(t-butyldimethylsiloxy)-cyclopentyl]-acetat (62) wurde mit Lithiumaluminiumhydrid in Ether (150 ml) reduziert. Das durch Behandlung auf herkömmliche Weise erhaltene rohe Produkt wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterzogen, was die Titelverbindung (63) ergab.
Ausbeute: 4,81 g (93,8%).

4-9) Herstellung von 2-[(1S,5R,6R,7R)-2-(3,3-Ethylendioxy- octyl)-3-(tetrahydropyranyloxy)-5-(t-butyldimethylsilyloxy)-cyclopentyl]-acetaldehyd (64)

Eine Lösung von 2-[(1S,5R,6R,7R)-2-(3,3-Ethylendioxy-octyl)- 3-(tetrahydropyranyloxy)-5-(t-butylsiloxy)-cyclopentyl]-ethanol (63) in Dichlormethan (50 ml) wurde unter Verwendung von Oxalylchlorid (1,78 g), DMSO (2,19 g) und Triethylamin (4,37 g) einer Swan-Oxidation unterzogen, was die Titelverbindung (12) ergab.
Ausbeute: 4,60 g (96,0%).

4-10) Herstellung von 1-[(1R,2R,4S,5R)-2-Tetrahydropyranyloxy- 4-t-butylsilyloxy-5-{2(RS)-hydroxy-3,3-difluor-7-t- butyldimethylsilyloxy-4-heptinyl}-cyclopentyl]-3,3- ethylendioxyoctan (65)

Zu einer Lösung von 2-[(1S,2R,3R,5S)-2-(3,3-Ethylendioxy- octyl)-3-(tetrahydropyranyloxy)-5-(t-butylsiloxy)-cyclopentyl]- acetaldehyd (64) (1,00 g) in THF (25 ml) wurde aktiviertes Zinkpulver (2,54 g) zugegeben, und unter Eiskühlung wurde die Lösung von 1-Brom-1,1-difluor-5-(t-butyldimethylsilyloxy)-2- pentin (i) (0,92 g) in THF (5 ml) tropfenweise zur resultierenden Mischung zugegeben. Zur resultierenden Lösung wurde Quecksilberchlorid (0,11 g) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde unter Ultraschallbestrahlung gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf herkömmliche Weise behandelt, und das erhaltene rohe Produkt wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterzogen, was die Titelverbindung (65) ergab.
Ausbeute: 1,40 g (95,9%).

4-11) Herstellung von 1-[(1R,2R,4S,5R)-2-tetrahydropyranyloxy- 4-hydroxy-5-{2(RS),7-dihydroxy-3,3-difluor-4-heptyl}- cyclopentyl]-3,3-ethylendioxyoctan (67)

Eine Lösung von 1-[(1R,2R,4S,5R)-2-Tetrahydropyranyloxy-4-t- butylsilyloxy-5-{2(RS)-hydroxy-3,3-difluor-7-t-butyldimethylsilyloxy-4-heptinyl}-cyclopentyl]-3,3-ethylendioxyoctan (65) (0,96 g) in THF (15 ml) wurde auf Eis gekühlt, und Tetrabutylammoniumfluorid (1M, 0,57 ml) wurde dazugegeben, und die resultierende Mischung wurde 12 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf herkömmliche Weise behandelt, und das erhaltene rohe Produkt wurde einer Silikagel-Chromatographie unterzogen, was das Triol (66) (0,492 g) ergab.
Das Triol (66) wurde einer katalytischen Hydrierung über 5% Pd/C (0,06 g) in Ethylacetat (50 ml) unterzogen. Die Reaktionsmischung wurde auf herkömmliche Weise behandelt, und das erhaltene rohe Produkt wurde einer Silikagel-Chromatographie unterzogen, was die Titelverbindung (67) ergab.
Ausbeute: 0,487 g (98,6%)

4-12) Herstellung von 5,5-Difluor-6-keto-11-pyranyloxy-15,15- ethylendioxy-13,14-dihydro-PGE&sub1;-methylester (70)

Eine Lösung von 1-[(1R,2R,4S,5R)-2-Tetrahydropyranyloxy-4- hydroxy-5-{2(RS),7-dihydroxy-3,3-difluor-4-heptinyl}-cyclopentyl]-3,3-ethylendioxyoctan (67) (0,487 g) in Dichlormethan (18 ml) wurde unter Verwendung von Oxalylchlorid (1,17 g), DMSO (1,51 g) und Triethylamin (3,1 g) einer Swan-Oxidation unterzogen, was den Diketoaldehyd (68) (0,321 g, Y: 67,3%) ergab.
Der erhaltene Diketoaldehyd (68) (0,212 g) wurde unter Verwendung eines Jones-Reagens (2,67 M, 153,6µ) bei einer Temperatur zwischen -50ºC und -40ºC der Jones-Oxidation unterzogen, was die Carbonsäure (69) ergab, welche mit Diazomethan umgesetzt wurde, um Methylester zu erhalten. Das erhaltene rohe Produkt wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterzogen, was die Titelverbindung (70) ergab.
Ausbeute: 0,152 g (67,8%)

4-13 Herstellung von 5,5-Difluor-13,14-diketo-PGE&sub1;-methylester (72)

Eine Lösung von 5,5-Difluor-6-keto-11-pyranyloxy-13,14- dihydro-15,15-ethylendioxy-PGE&sub1;-methylester (70) (0,152 g) in einem Lösungsmittelgemisch aus Essigsäure/THF/Wasser (2/1/1) (6 ml) wurde 2,5 h lang auf 45-50º gehalten. Die Reaktionsmischung wurde auf herkömmliche Weise behandelt, und das erhaltene rohe Produkt wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterzogen, was die Titelverbindung (72) ergab.
Ausbeute: 0,101 g (87,0%).
* 13,14-Dihydro-6,15-diketo-5,5-difluor-PGE&sub1;-methylester
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0,88 (t,3H,J=6,6 Hz), 1,10-1,40 (m,4H), 1,45- 2,20 (m,10H), 2,20-3,15 (m,11H), 3,67 (s,3H), 4,00-4,18 (m,1H)
MS (DI/EI) m/z 418 (M&spplus;, 400 (M&spplus;-H&sub2;O), 360 (M&spplus;-HF-H&sub2;O), 99(C&sub6;H&sub1;&sub1;CO&spplus;)

Herstellung des Ausgangsmaterials: 5-(t-Butyldimethylsiloxy)-1-brom-1,1-difluor-3-pentin (i)

1) Herstellung von 5-(t-Butyldimethylsiloxy)-3-pentin (h)

Zu einer Lösung von 3-Butin-1-ol (g) (10,0 g) in DMF (80 ml) wurden t-Butyldimethylsilylchlorid (21,5 g) und Imidazol (10,6 g) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 7 h lang auf 35ºC gehalten. Die Reaktionsmischung wurde auf herkömmliche Weise behandelt, und das erhaltene rohe Produkt wurde destilliert, was die Titelverbindung (h) ergab.
Ausbeute: 17,4 g (66%)

2) Herstellung von 5-(t-Butyldimethylsiloxy-1-brom-1,1- difluor-3-pentin) (i)

Eine Lösung von 5-(t-Butyldimethylsiloxy)-3-pentin (h) (8,00g) in THF (100 ml) wurde auf -20ºC abgekühlt, und n- Butyllithium (1,6 M, 27,1 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 0ºC stehen lassen, und eine Lösung von Dibromdifluormethan in THF (5 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde 2 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf herkömmliche Weise behandelt, und das erhaltene rohe Produkt wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterzogen, was die Titelverbindung (i) ergab.
Ausbeute: 3,67 g (27%)

Herstellungsbeispiel 5

Herstellung von 20-Ethyl-2-decarboxy-2-(2-carboxyethyl)- 13,14-dihydro-15-keto-PGF2α-isopropylester (76) [IUPAC- Nomenklatur: Isopropyl-(Z)-9-(1R)-[(2R,3R,5S)-3,5-dihydroxy-2- (3-oxodecyl)-cyclopentyl]-7-nonenoat]

5-1) Herstellung von (Z)-9-(1R)-[(2R,3R,5S)-2-(3,3-Ethylendioxydecyl)-5-hydroxy-3-(tetrahydropyranyloxy)- cyclopentyl]-7-nonensäure (74)

Natriumhydrid (60%, 0,422 g) wurde mit Hexan unter einer Argonatmosphäre gewaschen, Dimethylsulfoxid (DMSO, 10 ml) wurde dazugegeben, und die resultierende Mischung wurde 3 h lang auf 60ºC gehalten. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die resultierende Mischung mit 6-Carboxyhexyltriphenylphosphoniumbromid (2,49 g) behandelt, 2 h lang bei Raumtemperatur und danach 1 h lang bei 45ºC gerührt und in Eiswasser gegossen. Die resultierende Mischung wurde mittels der herkömmlichen Vorgangsweise aufgearbeitet, was die Titelverbindung (74) ergab.
Ausbeute: 1,68 g.

5-2) Herstellung von Isopropyl-(Z)-9-(1R)-[(2R,3R,5S)-2-(3,3- ethylendioxydecyl)-5-hydroxy-3-(tetrahydropyranyloxy)- cyclopentyl]-7-nonenoat (75)

Die Verbindung (74) (1,68 g) wurde mit der herkömmlichen Vorgangsweise mit 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen (DBU, 0,78 ml) und Isopropyljodid (0,35 ml) in Acetonitril (15 ml) verestert. Der Rückstand wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterzogen, was die Titelverbindung (75) ergab.
Ausbeute: 0,908 g (88%)

5-3) Herstellung von Isopropyl-(Z)-9-(1R)-[(2R,3R,5S)-3,5- dihydroxy-2-(3-oxodecyl)-cyclopentyl]-7-nonenoat (76)

Die Verbindung (75) (0,305 g) wurde in einem gemischten Lösungsmittel (6 ml) bestehend aus Essigsäure, THF und Wasser (2:1:1) gelöst und 14 h lang auf 50ºC gehalten. Die resultierende Mischung wurde mittels der herkömmlichen Vorgangsweise aufgearbeitet, und das erhaltene rohe Produkt wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterzogen, was die Titelverbindung (76) ergab.
Ausbeute: 0,213 g (90%).
Verbindung (76) [Q&sub1;'=Q&sub2;'=H, Rb'-Rc'=Hexyl, P&sub3;=Isopropyl]
NMR (CDCl&sub3;)δ: 0,85 (t,3H,J=6,5Hz), 1,20 (d,6H,J=6Hz), 1,23-2,65 (m,34H), 3,86 (m,1H), 4,16 (m,1H), 4,99 (Hept,1H,J=6Hz), 5,39 (m, 2H)

Herstellungsbeispiel 6

Herstellung von 20-Ethyl-2-decarboxy-2-(2-carboxyethyl)- 13,14-dihydro-15-keto-PGE&sub2;-isopropylester (46) [IUPAC- Nomenklatur: Isopropyl-(Z)-9-(1R)-[(2R,3R)-3-hydroxy-5-oxo-2-(3- oxodecyl)-cyclopentyl]-7-nonenoat]

6-1) Herstellung von (Z)-9-(1R)-[(2R,3R)-2-(3,3-Ethylendioxydecyl)-5-oxo-3-(tetrahydropyranyloxy)-cyclopentyl]- 7-nonenoat (77)

Oxalylchlorid (2M, 0,45 ml) und DMSO (0,13 ml) wurden zu zuvor auf -70ºC gekühltem Dichlormethan (5 ml) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 15 h lang gerührt. Eine Lösung von Isopropyl-(Z)-9-(1R)-[(2R,3R,5S)-2-(3,3-ethylendioxydecyl)- 5-hydroxy-(3-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentyl]-7-nonenoat (75) (0,35 g) in Dichlormethan (7 ml) wurde tropfenweise zur obigen Lösung zugegeben. Nach 15minütigem Rühren bei -55ºC wurde die resultierende Mischung mit Triethylamin (0,25 ml) behandelt und während 6 h auf 10ºC gewärmt. Die resultierende Mischung wurde mittels der herkömmlichen Vorgangsweise aufgearbeitet, und das erhaltene rohe Produkt wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterzogen, was die Titelverbindung (77) ergab.
Ausbeute: 0,311 g (89%).

6-2) Herstellung von Isopropyl-(Z)-9-(1R)-[(2R,3R)-3-hydroxy- 5-oxo-2-(3-oxodecyl)-cyclopentyl]-7-nonenoat (78)

Die Verbindung (77) (0,311 g) wurde in einem gemischten Lösungsmittel (5 ml) bestehend aus Essigsäure, THF und Wasser (2:1:1) gelöst und 3 h lang auf 50ºC gehalten. Die resultierende Mischung wurde mittels der herkömmlichen Vorgangsweise aufgearbeitet, und der Rückstand wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterzogen, was die Titelverbindung (78) ergab.
Ausbeute: 0,156 g (66%).
Verbindung (46) [Q&sub1;'=Q&sub2;'=H, Rb'-Rc'=Hexyl, P&sub3;=Isopropyl]
NMR(CDCl&sub3;)δ: 0,86 (t,3H,J=6,5Hz), 1,20 (d,6H,J=6Hz), 1,23-2,75 (m,33H), 4,20 (m,1H), 4,99 (Hept,1H,J=6Hz), 5,15-5,50 (m,2H)

Herstellungsbeispiel 7

Herstellung von 2-Decarboxy-2-(2-carboxyethyl)-13,14- dihydro-16,16-difluor-15-keto-PGE&sub2; (79) [IUPAC-Nomenklatur: (Z)- 9-(1R)-[(2R,3R)-2-(4,4-Difluor-3-oxooctyl)-3-hydroxy-5- oxopentyl]-7-nonensäure]

Herstellung der Ausgangsverbindung (6-Carboxyhexyl)- triphenylphosphoniumbromid (n).

Eine Mischung von 7-Bromheptanonitril (1) (10,0 g) und 40% Bromwasserstoffsäure (80 ml) wurde 6 h lang am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt, mit Ether extrahiert und danach mittels der herkömmlichen Vorgangsweise aufgearbeitet, was ein rohes Produkt ergab. Der Rückstand wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterzogen, was 7-Bromheptansäure (n) ergab.
Ausbeute: 7,60 g (69%).
Behandlung von 7-Bromheptansäure (n) (7,60 g) mit Triphenylphosphin (10,0 g) ergab (6-Carboxyhexyl)-triphenyl-phosphoniumbromid (n).
Ausbeute: 16,0 g (93%)

Herstellung der gewünschten Verbindung

7-1) Herstellung von (1S,5R,6R,7R)-6-(4,4-Difluor-3-oxooctenyl)-7-(tetrahydropyranyloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (82)

Die Swern-Oxidation von (1S,5R,6R,7R)-6-Hydroxymethyl-7- (tetrahydropyranyloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (48) (27,8 g), welches aus handelsüblichem (1S,5R,6R,7R)-6-(5-Butyldimethylsilyloxymethyl)-7-(tetrahydropyranyloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (79) erhalten worden war, ergab unter Verwendung von Oxalylchlorid (2,0 M, 109,3 ml), DMSO (31,0 ml) und Trimethylamin (150 ml) in Dichlormethan (800 ml) die Verbindung (81) (P&sub1;=Tetrahydropyranyl).
Die obige Verbindung (81) wurde mit Dimethyl-3,3-difluor-2- oxoheptylphosphonat (30,0 g) in Dichlormethan in Gegenwart von Thalliummethoxid (8,23 ml) umgesetzt. Die resultierende Mischung wurde mittels der herkömmlichen Vorgangsweise aufgearbeitet, und das erhaltene rohe Produkt wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterzogen, was die Titelverbindung (82) ergab.
Ausbeute: 24,4 g (58%).

7-2) Herstellung von (1S,5R,6R-7R)-6-(4,4-Difluor-3-oxooctyl)- 7-tetrahydropyranyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (83)

Die Verbindung (82) (12,7 g) wurde über 5% Palladium auf Kohle (katalytische Menge) in Ethylacetat (300 ml) unter Wasserstoffatmosphäre hydriert, was die Titelverbundung (83) ergab.
Ausbeute: 12,5 g (99%).

7-3) Herstellung von (1S,5R,6R,7R)-6-[4,4-Difluor-3(RS)- hydroxyoctyl]-7-tetrahydroxypyranyloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (84)

Die Verbindung (83) (12,6 g) wurde mit Natriumborhydrid (1,25 g) in Methanol (400 ml) bei 0ºC reduziert, was die Titelverbindung (84) ergab.
Ausbeute: 12,1 g (95,5%).

7-4) Herstellung von (1S,5R,6R,7R)-6-[4,4-Difluor-3(R,S)- hydroxyoctyl]-7-tetrahydroxypyranyloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3(RS)-ol (85)

Die Verbindung (84) (12,1 g) wurde mit Diisobutylaluminiumhydrid (1,5 M, 65,1 ml) in Toluol (500 ml) bei -78ºC reduziert, und das erhaltene rohe Produkt wurde einer Silikagel- Säulenchromatographie unterzogen, was die Titelverbindung (85) ergab.
Ausbeute: 11,1 g (91%)

7-5) Herstellung von Phenacyl-(Z)-9-(1R)-[(2R,3R,5S)-2-{4,4- difluor-(3RS)-hydroxyoctyl}-5-hydroxy-3-(tetrahydropyranyloxy)-cyclopentyl]-7-nonenoat (87)

Natriumhydrid (60%, 1,63 g) wurde mit Pentan gewaschen. DMSO (40 ml) wurde dazugegeben, und die resultierende Mischung wurde 1,5 h lang auf 65-70ºC gehalten. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Carboxyhexylphosphoniumbromid (n) (9,61 g) zu dieser Mischung zugegeben, um ein Ylid zu bilden. Eine Lösung der Verbindung (85) in DMSO (15 ml) wurde tropfenweise zum Ylid in Lösung zugegeben, und die Mischung wurde über Nacht auf Raumtemperatur gehalten. Die resultierende Mischung wurde mittels einer herkömmlichen Vorgangsweise aufgearbeitet, was die Verbindung (86) ergab.
Ausbeute: 3,18 g (roh).
Die Verbindung (86) (0,795 g), Phenacylbromid (1,01 g) und Diisopropylethylamin (0,89 ml) wurden in Acetonitril (10 ml) gelöst, und die Lösung wurde 20 min lang auf Raumtemperatur und danach 30 min auf 45ºC gehalten. Die resultierende Mischung wurde mittels der herkömmlichen Vorgangsweise aufgearbeitet, und das erhaltene rohe Produkt wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterzogen, was die Titelverbindung (87) ergab.
Ausbeute: 0,604 g.

7-6) Herstellung von Phenacyl-(Z)-9-(1R)-[(2R,3R)-2-{4,4- difluor-3-oxooctyl}-5-oxo-3-(tetrahydropyranyloxy)- cyclopentyl]-7-nonenoat (88)

DMSO (0,92 ml) wurde tropfenweise zu einer auf -78ºC gekühlten Lösung aus Oxalylchlorid (0,52 ml) in Dichlormethan (30 ml) zugegeben. Die in Dichlormethan (15 ml) gelöste Verbindung (87) (0,609 g) wurde zur obigen Lösung zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 1,5 h lang bei -30ºC bis -20ºC gerührt. Die resultierende Mischung wurde mit Triethylamin (1,88 ml) behandelt und 30 min lang gerührt. Die resultierende Mischung wurde mittels der herkömmlichen Vorgangsweise aufgearbeitet, und das erhaltene rohe Produkt wurde einer Silikagel- Säulenchromatographie unterzogen, was die Titelverbindung (88) ergab.
Ausbeute: 0,514 g (85%).

7-7) Herstellung von Phenacyl-(Z)-9-(1R)-[(2R,3R)-2-{4,4- difluor-3-oxooctyl}-3-hydroxy-5-oxocyclopentyl]-7- nonenoat (78)

Die Verbindung (88) (0,514 g) wurde in einem Lösungsmittelgemisch (30 ml) bestehend aus Essigsäure, THF und Wasser (4:2:1) gelöst, und die Lösung wurde über Nacht auf Raumtemperatur gehalten. Die resultierende Mischung wurde mittels der herkömmlichen Vorgangsweise aufgearbeitet, und das erhaltene rohe Produkt wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterzogen, was die Titelverbindung (78) ergab.
Ausbeute: 0,272 g (61%).
Verbindung (78) [Q&sub1;'=Q&sub2;'=F, Rb'-Rc'=Butyl, P&sub3;=Phenacyl]
NMR (CDCl&sub3;)δ: 0,92 (t,3H,J=7,5Hz), 1,2-2,9 (m,27H), 4,18 (m,1H), 5,4 (m,2H), 7,4-8,0 (m,5H)

7-8) Herstellung von (Z)-9-(1R)-[(2R,3R)-2-(4,4-Difluor-3- oxooctyl)-3-hydroxy-5-oxocyclopentyl]-7-nonensäure (89)

Eine Lösung der Verbindung (78) (0,272 g) in Essigsäure (10 ml) wurde mit bei Raumtemperatur während 2,5 h in Portionen zugegebenem Zink (3,5 g) behandelt. Die resultierende Mischung wurde mittels der herkömmlichen Vorgangsweise aufgearbeitet, und der Rückstand wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterzogen, was die Titelverbindung (89) ergab.
Ausbeute: 0,177 g (81%).
Verbindung (89) [Q&sub1;'=Q&sub2;'=F, Rb'-Rc'=Butyl]
NMR (CDCl&sub3;)δ: 0,93 (t,3H,J=6,5 Hz), 1,15-2,95 (m,28H), 4,19 (m,1H), 5,36 (m,1H)

Herstellungsbeispiel 8

Herstellung von 2-Decarboxy-2-(2-carboxyethyl)-13,14- dihydro-16,16-difluor-15-keto-PGE&sub1;-isopropylester [IUPAC- Nomenklatur: Isopropyl-9-(1R)-[(2R,3R)-2-(4,4-difluor-3- oxooctyl)-3-hydroxy-5-oxocyclopentyl]nonanoat

8-1) Herstellung von Isopropyl-(Z)-9-(1R)-[(2R,3R,5S)-2-{4,4- difluor-(3RS)-hydroxyoctyl}-5-hydroxy-3-(tetrahydropyranyloxy)-cyclopentyl]-7-nonenoat (87)

Die in Herstellungsbeispiel 5 erhaltene Verbindung (86) (0,802 g), DBU (0,76 ml) und Isopropyljodid (0,51 ml) wurden in Acetonitril (15 ml) gelöst und 1 h lang auf 50ºC gehalten. Weiters wurde die Verbindung (86) (0,492 g) auf dieselbe Weise behandelt. Die resultierende Mischung wurde mittels der herkömmlichen Vorgangsweise aufgearbeitet, was die Titelverbindung (87) ergab.
Ausbeute (vereinigt): 0,315 g.

8-2) Herstellung von Isopropyl-9-(1R)-[(2R,3R)-2-{4,4-difluor- (3RS)-hydroxyoctyl}-5-hydroxy-3-(tetrahydropyranyloxy)- cyclopentyl]-7-nonanoat (90)

Die Verbindung (87) (0,315 g) wurde über Palladium auf Kohle (5%, 0,08 g) in Ethanol (20 ml) unter Wasserstoffatmosphäre katalytisch hydriert, was die Titelverbindung (90) ergab.
Ausbeute: 0,301 g (95%).

8-3) Herstellung von Isopropyl-9-(1R)-[(2R,3R)-2-(4,4-difluor- 3-oxooctyl}-5-oxo-3-(tetrahydropyranyloxy)-cyclopentyl]- nonanoat (91)

Die Verbindung (90) (0,301 g) wurde unter Verwendung von Oxalylchlorid (0,34 ml), DMSO (0,61 ml) und Triethylamin (1,22 ml) in Dichlormethan der Swern-Oxidation unterzogen, was die Titelverbindung (91) ergab.
Ausbeute: 0,288 g (96%).

8-4) Herstellung von Isopropyl-9-(1R)-[(2R,3R)-2-(4,4-difluor- 3-oxooctyl}-3-hydroxy-5-oxocyclopentyl]-nonanoat (92)

Die Verbindung (91) (0,288 g) wurde in einem Lösungsmittelgemisch (30 ml) bestehend aus Essigsäure, Wasser und THF (4:2:1) gelöst, und die Lösung wurde 3,5 h lang auf 45ºC gehalten. Die resultierende Mischung wurde mittels der herkömmlichen Vorgangsweise aufgearbeitet, und das erhaltene rohe Produkt wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterzogen, was die Titelverbindung (92) ergab.
Ausbeute: 0,184 g (76%).
Verbindung (92) [Q&sub1;'=Q&sub2;'=F, Rb'-Rc'=Butyl, P&sub3;=Isopropyl]
NMR (CDCl&sub3;)δ: 0,94 (t,3H,J=6,5 Hz), 1,24 (d,6H,J=6 Hz), 1,27- 2,95 (m,31H), 4,19 (m,1H), 5,02 (Hept,1H,J=6 Hz)
Die Verbindungen der Formel I, worin D für -CO-CH&sub2;- steht und jene, worin D für -C C- steht, können wie folgt hergestellt werden:

Herstellungsbeispiel 9

Herstellung von 2-Decarboxy-2-(2-carboxyethyl)-13,14- dihydro-6,15-diketo-PGF1α-isopropylester

Die in Herstellungsbeispiel 3 erhaltene Verbindung (75) wird in einer Mischung aus wasserfreiem Tetrahydrofuran und wasserfreiem Methylenchlorid gelöst. Eine geringe Überschußmenge von N-Bromsuccinimid wird zur Lösung bei 0ºC zugegeben, und die resultierende Mischung wird 5 min lang gerührt. Die resultierende Mischung wird mittels der herkömmlichen Vorgangsweise aufgearbeitet, und das rohe Produkt wird einer Silikagel-Säulenchromatographie unterzogen, was die Verbindung (93) ergibt (Q&sub1;'=Q&sub2;'=H, Rb'-Rc'=Butyl, P&sub1;=Tetrahydroxypyranyl, P&sub2;=Ethylen P&sub3;=Isopropyl). Dieses wird in wasserfreiem Toluol gelöst. Die Lösung wird mit DBU behandelt und über Nacht bei 40ºC gerührt. Nach dem Kühlen mit Eis wird die Lösung mit N-HCl angesäuert, 10 min lang gerührt und mit Ethylacetat extrahiert. Die resultierende Mischung wird mittels der herkömmlichen Vorgangsweise aufgearbeitet, und der Rückstand wird einer Säulenchromatographie unterzogen, was die Verbindung (94) ergibt (wobei die Symbole dieselbe Bedeutung wie oben haben). Das Entfernen der Schutzgruppen auf ähnliche Weise wie in Schritt 3-3) in Herstellungsbeispiel 3 ergibt die Titelverbindung.

Herstellungsbeispiel 10

Herstellung von 2-Decarboxy-2-(2-carboxyethyl)-5,6-dehydro- 13,14-dihydro-15-keto-PGE&sub2;-methylester

Tert.Butyllithium wird während 30 min tropfenweise zu einer Lösung von 8-Methoxy-3,3-ethylendioxy-1-jodoctan (hergestellt gemäß JP-A-52753/1989) in Ether bei -78ºC zugegeben, und die resultierende Mischung wird 3 h lang gerührt. Danach wird eine auf -78ºC gekühlte Lösung von Kupfer(I)-jodid und Tributylphosphin in Ether zur obigen Mischung in einer Portion zugegeben, und die resultierende Mischung wird 20 min lang gerührt, um den Komplex (j) zu bilden. Eine Lösung von 4R- tert.Butyldimethylsilyloxy-2-cyclopenten-1-on (95) in Tetrahydrofuran wird während 95 min tropfenweise zur Mischung zugegeben. Die resultierende Mischung wird 15 min lang gerührt und in ein Kühlbad bei -30ºC transferiert. Eine Lösung von 8- Methoxycarbonyl-1-jodoctin (k) in HMPA wird zur gekühlten Mischung zugegeben, welche dann 4,5 h lang gerührt wird. Das Rühren wird 12 h lang bei Raumtemperatur fortgesetzt, und danach wird die Mischung in wässeriges Ammoniumchlorid gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt und mittels der herkömmlichen Vorgangsweise aufgearbeitet, was ein rohes Produkt ergibt. Das rohe Produkt wird einer Säulenchromatographie unterzogen, was die Verbindung (96) ergibt [Q&sub1;'=Q&sub2;'=H, Rb'-Rc'=Butyl, P&sub3;=Methyl, P&sub5;=tert.Butyldimethylsilyl]. Entschützen derselben auf herkömmliche Weise ergibt die Titelverbindung.

Herstellungsbeispiel 11

Herstellung von 2-Decarboxy-2-(2-carboxyethyl)-13,14- dihydro-16,16-difluor-15-keto-PGF2α-methylester (72) [IUPAC- Nomenklatur: Methyl-(Z)-9-(1R)-[(2R,3R,5S)-2-(4,4-difluor-3- oxooctyl)-3,5-dihydroxycyclopentyl]-7-nonenoat

11-1) Herstellung von (1S,5R,6R,7R)-6-[3(R,S)-t- Butyldimethylsilyloxy-4,4-difluoroctyl]-7- (tetrahydropyranyloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3(R,S)-ol (98)

Die Verbindung (84) [Q&sub1;'=Q&sub2;'=F, P&sub1;=Tetrahydropyranyl, Rb'- Rc'=Butyl] (1,26 g) wurde mit Imidazol (2,63 g) und tert.Butyldimethylsilylchlorid (2,91 g) in DMF (15 ml) behandelt, was den Silylether (97) ergab.
Ausbeute: 1,43 g (88%).
Der Silylether (97) (1,43 g) wurde mit Diisobutylalminumhydrid mittels der herkömmlichen Vorgangsweise reduziert, was die Titelverbindung (98) ergab.
Ausbeute: 1,47 g (100%).

11-2) Herstellung von Methyl-(Z)-9-(1R)-[(2R,3R,5S)-2-{3(R,S)- tert.-butyldimethylsilyloxy-4,4-difluoroctyl}-5-hydroxy- 3-(tetrahydropyranyloxy)-cyclopentyl]-7-nonenoat (100)

Ein Ylid wurde aus Natriumhydrid (60%, 0,934 g), DMSO (25 ml) und (6-Carboxyhexyl)-triphenylphosphoniumbromid (5,50 g) mittels der herkömmlichen Vorgangsweise hergestellt. Das Ylid wurde zu einer Lösung der Verbindung (98) in Ether (8 ml) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende Mischung wurde mittels der herkömmlichen Vorgangsweise aufgearbeitet, was die Carbonsäure (99) ergab, welche mit Diazomethan behandelt wurde. Das Produkt wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterzogen, was die Titelverbindung (100) ergab.
Ausbeute: 0,43 g (48%).

11-3) Herstellung von Methyl-(Z)-9-(1R)-[(2R,3R,5S)-2-{3(RS)- tert.-butyldimethylsilyloxy-4,4-difluoroctyl}-3,5- (ditetrahydropyranyloxy)-cyclopentyl]-7-nonenoat (101)

Die Verbindung (100) (0,438 g) wurde unter Verwendung einer Überschußmenge von Dihydropyran und einer katalytischen Menge von p-Toluolsulfonsäure in Dichlormethan (25 ml) in Ditetrahydropyranylether übergeführt. Die resultierende Mischung wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterzogen, was die Verbindung (101) ergab.
Ausbeute: 0,494 g (99%)

11-4) Herstellung von Methyl-(Z)-9-(1R)-[(2R,3R,5S)-2-(tert.- butyldimethylsilyloxy-3-oxooctyl)-3,5-(ditetrahydropyranyloxy)-cyclopentyl]-7-nonenoat (103)

Die Verbindung (101) (0,494 g) wurde in THF (10 ml) gelöst. Tetrabutylammoniumtrifluorid (1,0 M, 5,6 ml) wurde zur Lösung zugegeben, und die resultierende Mischung wurde über Nacht belassen. Dann wurde die resultierende Mischung mittels der herkömmlichen Vorgangsweise aufgearbeitet, was die entschützte Verbindung (102) ergab. Ausbeute: 0,284 g (68%).
Die Verbindung (102) (0,284 g) wurde unter Verwendung von Oxalylchlorid (0,165 ml) und DMSO (0,3 ml) in Dichlormethan (10 ml) der Swern-Oxidation unterzogen. Das Produkt wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterzogen, was die Verbindung (103) ergab.
Ausbeute: 0,251 g (89%).

11-5) Herstellung von Methyl-(Z)-9-(1R)-[(2R,3R,5S)-2-(4,4- difluor-3-oxooctyl)-3,5-dihydroxycyclopentyl]-7-nonenoat (104)

Die Verbindung (103) wurde in einem Lösungsmittelgemisch (30 ml), bestehend aus Essigsäure, Wasser und THF (4:2:1) gelöst, und die Lösung wurde 3 h lang auf 45-50ºC gehalten. Die resultierende Mischung wurde mittels der herkömmlichen Vorgangsweise aufgearbeitet, und das erhaltene rohe Produkt wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterzogen, was die Titelverbindung (104) ergab.
Ausbeute: 0,137 g (76%).
Verbindung (72) [Q&sub1;'=Q&sub2;'=F, Rb'-Rc'=Butyl, P&sub3;=Methyl]
NMR (CDCl&sub3;)δ: 0,92 (t,3H,J=7,5 Hz), 1,2-2,9 (m,38H), 3,67 (s,3H), 3,70 (Q,1H,J=7,5 Hz), 4,25 (m,1H), 5,43 (m,2H)

Herstellungsbeispiel 12

Herstellung von 2-Decarboxy-2-(2-carboxyethyl)-13,14- dihydro-16,16-difluor-15-keto-PGE&sub1; (105) [IUPAC-Nomenklatur: (Z)-9-(1R)-[(2R,3R,5S)-2-(4,4-Difluor-3-oxooctyl)-3-hydroxy-5- oxocyclopentyl]-nonansäure]

12-1) Herstellung von Benzyl-(Z)-9-(1R)-[(2R,3R,5S)-3-{4,4- difluor-3(R,S)-hydroxyoctyl}-5-hydroxy-3-(tetrahydropyranyloxy)-cyclopentyl]-7-nonenoat (87)

Die Verbindung (54) [Q&sub1;'=Q&sub2;'=F, P&sub1;=Tetrahydropyranyl, Rb'- Rc'=Butyl] (1,09 g) wurde in Acetonitril (20 ml) gelöst, und DBU (2,6 ml) und Benzylbromid (2,2 ml) wurden zur Lösung zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 1 h lang auf 45ºC und dann über Nacht auf 60ºC gehalten. Die resultierende Mischung wurde mittels der herkömmlichen Vorgangsweise aufgearbeitet, und das erhaltene rohe Produkt wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterzogen, was die Titelverbindung (87) ergab.
Ausbeute: 0,213 g.

12-2) Herstellung von Benzyl-(Z)-9-(1R)-[(2R,3R,5S)-2-(4,4- difluor-3-oxooctyl-3-tetrahydropyranyloxy)-5-oxocyclopentyl]-7-nonenoat (88)

Die Verbindung (87) (0,213 g) wurde unter Verwendung von Oxalylchlorid (0,23 ml), DMSO (0,41 ml) und Triethylamin (0,81 ml) in Dichlormethan (15 ml) der Swern-Oxidation unterzogen. Das Produkt wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterzogen, was die Titelverbindung (88) ergab.
Ausbeute: 0,181 g (86%).

12-3) Herstellung von Benzyl-(Z)-9-(1R)-[(2R,3R,5S)-2-(4,4- difluor-3-oxooctyl)-3-hydroxy-5-oxocyclopentyl]-7- nonenoat (78)

Die Verbindung (88) (0,181 g) wurde in einem Lösungsmittelgemisch (25 ml), bestehend aus Essigsäure, Wasser und THF (4:2:1) gelöst, und die Lösung wurde 3,5 h lang auf 45ºC gehalten. Die resultierende Mischung wurde mittels der herkömmlichen Vorgangsweise aufgearbeitet, und das erhaltene rohe Produkt wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterzogen, was die Titelverbindung (78) ergab.
Ausbeute: 0,140 g (91%).
Verbindung (78) [Q&sub1;'=Q&sub2;'=F, Rb'-Rc'=Butyl, P&sub3;=Benzyl]
NMR (CDCl&sub3;)δ: 0,93 (t,3H,J=7,5 Hz), 1,2-2,8 (m,27H), 4,20 (m,1H), 5,12 (s, 2H), 5,2-5,5 (m,2H), 7,35 (m,5H)

12-4) Herstellung von 9-(1R)-[(2R,3R,5S)-2-(4,4-Difluor-3- oxooctyl-3-hydroxy-5-oxocyclopentyl]-nonansäure (105)

Die Verbindung (78) wurde in Ethylacetat (15 ml) gelöst. Palladium auf Kohle (50 mg) wurde zur Lösung zugegeben und unter Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Nach Entfernen des Katalysators durch Filtration wurde das Filtrat konzentriert, und das erzeugte rohe Produkt wurde einer Lobar-Säulen(ODS)-chromatographie unterzogen, was die Titelverbindung (105) ergab.
Ausbeute: 0,077 g (65%).
Verbindung (105) [Q&sub1;'=Q&sub2;'=F, Rb'-Rc'=Butyl]
NMR (CDCl&sub3;)δ: 0,95 (t,3H,J=7,5 Hz), 1,2-2,8 (m,32H), 4,20 (m,1H)

Herstellungsbeispiel 13

Herstellung von 20-Ethyl-2-decarboxy-2-(2-carboxyethyl)- 13,14-dihydro-16,16-difluor-15-keto-PGE&sub1;-isopropylester (92) [IUPAC-Nomenklatur: Isopropyl-(Z)-9-(1R)-[(2R,3R)-2-(4,4- difluor-3-oxodecyl)-3-hydroxy-5-oxocyclopentyl]-7-nonenoat]

Die Vorgangsweise des Herstellungsbeispiels 6 wurde wiederholt, außer daß Dimethyl-(3,3-difluor-2-oxononyl)- phosphonat verwendet wurde, was die Titelverbindung (60) ergab.
Verbindung (92) [Q&sub1;'=Q&sub2;'=F, Rb'-Rc'=Hexyl, P&sub3;=Isopropyl]
NMR (CDCl&sub3;)δ: 0,90 (t,3H,J=7,5 Hz), 1,32 (d,6H,J=6 Hz),1,25-2,70 (m,34H), 3,15 (s,1H), 4,20 (m,1H), 5,00 (Hept,1H,J=7,5 Hz).

Herstellungsbeispiel 14

Herstellung von 2-Decarboxy-2-(2-carboxyethyl)-13,14- dihydro-15-keto-PGE&sub2;-isopropylester (78) [IUPAC-Nomenklatur: Isopropyl-(Z)-9-(1R)-[(2R,3R)-2-(3-oxopentyl)-3-hydroxy-5- oxocyclopentyl]-7-nonenoat]

Die Vorgangsweise von Herstellungsbeispiel 4 wurde wiederholt, außer daß Dimethyl-2-oxoheptylphosphonat verwendet wurde, was die Titelverbindung (78) ergab.
Verbindung (78) [Q&sub1;'=Q&sub2;'=H, Rb'-Rc'=Butyl, P&sub3;=Isopropyl]
NMR (CDCl&sub3;)δ: 0,89 (t,3H,J=6,6 Hz), 1,18 (d,6H,J=6,2 Hz), 1,15- 3,0 (m,29H), 4,04 (m,1H), 4,99 (Hept,1H,J=6,2 Hz), 5,37 (m,2H)

Formulierungsbeispiel 1 (Pulver zur Injektion)

(Gewichtsteile)
13,14-Dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGE&sub2; 1
Mannit 5
destilliertes Wasser 0,4
Die obigen Ingredienzien wurden gemischt, gerührt, sterilisiert, filtriert und lyophilisiert, was Pulver zur Injektion ergab.

Formulierungsbeispiel 2 (Injizierbare Lösung)

(Gewichtsteile)
13,14-Dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGE&sub2; 0,2
nicht-ionisches oberflächenaktives Agens 2
destilliertes Wasser 98
Die obigen Ingredienzien wurden gemischt und sterilisiert, was eine injizierbare Lösung ergab.

Formulierungsbeispiel 3

13,14-Dihydro-15-keto-16,16-difluor-20-methyl-PGE&sub2; (50 mg), gelöst in Methanol (10 ml), wurde mit Mannit (18,5 g) gemischt. Die Mischung wurde gesiebt (mit einem Sieb, dessen Porengröße 30 mm im Durchmesser war), getrocknet und wiederum gesiebt. So erhaltenes Pulver wurde mit feinkörnigem Silikagel (Aerosil*, 200 g) gemischt, in harte Gelatinekapseln Nr. 3 (100) gefüllt, was enterische Kapseln ergab, die 0,5 mg 13,14-Dihydro-15-keto- 16,16-difluor-20-ethyl-PGE&sub2; pro Kapsel enthalten.
*Warenzeichen

Formulierungsbeispiel 4 (Pulver zur oralen Verabreichung)

(Gewichtsteile)
13,14-Dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGE&sub1;- methylester 5
leichte wasserfreie Kieselsäure 5
Abicel* 20
Lactose 70
Die obigen Ingredienzien wurden gemischt, um Pulver zur oralen Verabreichung zu ergeben.
*Warenzeichen

Formulierungsbeispiel 5 (weiche Gelatinekapseln)

(Gewichtsteile)
13,14-Dihydro-6,15-diketo-5,5-difluor-PGE&sub1;- methylester 1
leichte wasserfreie Kieselsäure 899
Panasat* 20
Die obigen Ingredienzien wurden gemischt und in weiche Gelatinekapseln gefüllt.
*Warenzeichen

Formulierungsbeispiel 6 (enterische Kapseln)

16-Desbutyl-13,14-dihydro-15-keto-16-(m-trifluormethyl)- phenoxy-PGF2α (50 mg), gelöst in Methanol (10 ml), wurde mit Mannit (18,5 g) gemischt. Die Mischung wurde gesiebt (mit einem Sieb, dessen Porengröße 30 mm im Durchmesser war), 90 min lang bei 30ºC getrocknet und wiederum gesiebt. Das so erhaltene Pulver wurde mit feinkörnigem Silikagel (Aerosil*, 200 g) gemischt und in harte Gelatinekapseln Nr. 3 (100) gefüllt, was enterische Kapseln ergab, die 0,5 mg 13,14-Dihydro-15-keto-16- desbutyl-16-m-trifluormethylphenoxy-PGF2α pro Kapsel enthalten.
*Warenzeichen

Formulierungsbeispiel 7 (Pulver zur Injektion)

(Gewichtsteile)
13,14-Dihydro-15-keto-16-desbutyl- 16-m-trifluormethylphenoxy-PGF2α 1
Mannit 5
destilliertes Wasser 0,4
Die obigen Ingredienzien wurde gemischt und sterilisiert, was eine injizierbare Lösung ergab.

Formulierungsbeispiel 8 (Injizierbare Lösung

(Gewichtsteile)
13,14-Dihydro-6,15-diketo-5R,S-fluor-PGE&sub1; 0,2
nicht-ionisches grenzflächenaktives Agens 2
destilliertes Wasser 98
Die obigen Ingredienzien wurden gemischt und sterilisiert, was eine injizierbare Lösung ergab.

Formulierungsbeispiel 9 (Pulver zur oralen Verabreichung)

(Gewichtsteile)
13,14-Dihydro-15-keto-16-desbutyl-16-m- trifluormethylphenoxy-PGF2α 5
leichte wasserfreie Kieselsäure 5
Abicel* 20
Lactose 70
Die obigen Ingredienzien wurden gemischt, was Pulver für eine orale Verabreichung ergab.
*Warenzeichen

Formulierungsbeispiel 10 (Weiche Gelatinekapseln)

(Gewichtsteile)
13,14-Dihydro-15-keto-16-desbutyl-16-m- trifluormethylphenoxy-PGE&sub2; 1
leichte wasserfreie Kieselsäure 899
Panasate* 20
Die obigen Ingredienzien wurden gemischt und in weiche Gelatinekapseln gefüllt.
*Warenzeichen

Formulierungsbeispiel 11 (Augentropfen)

13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF2α- isopropylester 10 mg
physiologische Kochsalzlösung 10 ml
Die obigen Ingredienzien wurden in separate Phiolen gegeben und bei Verwendung zwecks Mischens vereinigt, um Augentropfen zu bilden.
In den obigen Formulierungsbeispielen kann der Wirkstoff durch jegliche andere Verbindung innerhalb der bei der Erfindung verwendeten Verbindungen ersetzt werden.

Testbeispiel 1 (Verfahren)

Männliche japanische weiße Kaninchen (Gewicht: 2,5-3,2 kg) wurden als Versuchstiere verwendet. Eine kreisförmige Wunde wurde auf der Oberfläche des mittleren Teils der Hornhaut des linken Auges erzeugt, wobei ein Perforationsgerät mit einem Durchmesser von 5,5 mm verwendet wurde, und die äußere Hornhaut innerhalb des Kreises wurde durch Reiben mit der Oberfläche eines Wattestäbchens, das mit einer sterilen physiologischen Kochsalzlösung imprägniert war, entfernt. Zur Messung des Grades der Wiederherstellung des exfoliierten Teils wurde eine Fluoreszin-färbbare Fläche überwacht und die Zeit, die verging, bis die färbbare Fläche verschwand, wurde aufgezeichnet. Die Testverbindung wurde in der physiologischen Kochsalzlösung gelöst und (35 µl/Auge) fünfmal mit Intervallen von 1 h am Operationstag und fünfmal pro Tag mit Intervallen von 2 h danach bis zum Verschwinden der färbbaren Fläche äußerlich auf das operierte Auge aufgetragen. Das Kontrollauge erhielt nur die physiologische Kochsalzlösung alleine.

(Ergebnisse)

Die Ergebnisse sind in folgender Tabelle gezeigt.
Testverbindung 1: 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF2α- isopropylester

Testbeispiel 2 (Verfahren)

Männliche japanische weiße Kaninchen (Gewicht: 2,5-3,2 kg), wobei 6 pro Gruppe zugeteilt wurden, wurden als Versuchstiere verwendet. Eine kreisförmige Wunde wurde an der Oberfläche des mittleren Teils der Hornhaut des linken Auges unter Verwendung eines Perforationsgerätes mit 5,5 mm Durchmesser erzeugt, und innerhalb des Kreises wurde die äußere Hornhaut durch Reiben mit der Oberfläche eines mit steriler physiologischer Kochsalzlösung imprägnierten Wattestäbchens entfernt. Zur Messung des Grades der Wiederherstellung des exfoliierten Teils wurde eine Fluoreszin-färbbare Fläche überwacht und die Zeit, die verging, bis die färbbare Fläche verschwand, wurde aufgezeichnet. Die Testverbindung wurde in der physiologischen Kochsalzlösung gelöst und (35 µl/Auge) fünfmal in Intervallen von 1 h am Operationstag und danach fünfmal pro Tag in Intervallen von 2 h äußerlich auf das operierte Auge aufgetragen. Die Fluoreszin- färbbare Fläche (%, wobei die färbbare Fläche unmittelbar nach der Operation als 100% angenommen wurde) wurde 6, 24 und 30 h nach der Operation aufgezeichnet. Das Kontrollauge erhielt nur die physiologische Kochsalzlösung alleine.

(Ergebnisse)

Die Ergebnisse sind in der folgende Tabelle gezeigt.
Testverbindung 2: 13,14-Dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGE&sub2;.
Aus den obigen Ergebnissen ist deutlich ersichtlich, daß die Testverbindungen eine Aktivität aufweisen, die im experimentellen Hornhaut-Wund-Modell die Wundheilung verbessern.

Testbeispiel 3 (Verfahren)

Männliche Wistar-Ratten (7 Wochen alt, Gewicht: 240-280 g) wurden als Versuchstiere verwendet. Eine inzidierte Wunde mit einer Länge von etwa 3 cm, die bis zum Corium reichte, wurde auf der Dorsalhaut der Ratten gemacht. Unmittelbar danach wurden mit einem Faden (Härte Nr. 3) drei Nähte im gleichen Abstand an der Wunde gesetzt. Die Testverbindung (etwa 0,3 g/Wunde wurde einmal unmittelbar nach der Operation und zweimal (morgens und abends) einen Tag danach, 5 Tage lang, auf die Wunde aufgetragen. Am Tag 4 wurde der Faden entfernt, und die Zugfestigkeit (tensile strength, TS) wurde am Tag 6 gemessen. Die Zugfestigkeit wurde wie folgt gemessen. Ein rechteckiges Stück der Dorsalhaut wurde in einer Entfernung von 1 cm um die Wunde herum ausgeschnitten. Das Stück wurde an seinem einen Rand zwischen Eisenplatten befestigt, und der gegenüberliegende Rand wurde herunter hängen lassen. Ein Faden mit einem Plastikbehälter, in den durch eine Pumpe Wasser zugeführt werden kann, wurde als Gewicht mit dem hängenden Rand verbunden. Die Zugfestigkeit wurde als das Gwicht definiert, bei welchem die Wunde vollständig geöffnet war. Die Testverbindung wurde mit einer Rate von 8 µg/g in einer Geleebasis mit folgender Zusammensetzung homogen gelöst:
Propylenglykol 2,0 g
Carboxymethylcellulose-Natriumsalz 2,0 g
steriles Wasser 96,0 g
Das Kontrolltier erhielt nur die Geleebasis. Als Bezugswert wurde auch die Zugfestigkeit für das nicht-operierte Tier gemessen.

(Ergebnisse)

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle gezeigt.

Testbeispiel 4 (Verfahren)

Die Vorgangsweise des Testbeispiels 3 wurde im wesentlichen wiederholt, außer das Hydrocortison (5 mg/kg) den Ratten einmal pro Tag 5 Tage lang ab dem Tag der Operation intramuskulär verabreicht wurde, um die spontane Wundheilung zu verzögern. (Ergebnisse)
Testverbindung 3: 13,14-Dihydro-16,16-difluor-15-keto-PGE&sub2;- isopropylester
Testverbindung 4: 13,14-Dihydro-16,16-difluor-15-keto-PGE&sub2;
Aus den obigen Ergebnissen ist deutlich ersichtlich, daß die Testverbindungen eine Aktivität aufweisen, die im experimentellen Incisions-Wund-Modell die Wundheilung verbessern.
Bei den folgenden Daten wurden die NMR-Spektren in CDCl&sub3; unter Verwendung von HITACHI R-90H gemessen und die Massen- Spektren wurden mittels der EI-Methode mit einem Ionisierungspotential von 70eV unter Verwendung von HITACHI M- 80B gemessen.
* 13,14-Dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGE&sub2;
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0,93 (t,3H,J=7,5 Hz), 1,20-2,70 (m,2H), 4,20 (m,1H), 5,40 (m,2H)
MS (DI-EI) m/z 388 (M&spplus;), 370 (M&spplus;-H&sub2;O), 352 (M&spplus;-2H&sub2;O)
* 13,14-Dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGE&sub1;-isopropyl-ester
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0,93 (t,3H,J=7,5 Hz), 1,23 (d,J=7,5 Hz), 1,20-2,70 (m,26H), 3,15 (s,1H), 4,18 (m,1H), 5,00 (ht,1H,J=7,5 Hz)
MS (DI-EI) m/z 432 (M&spplus;), 414 (M&spplus;-H&sub2;O)
* 13,14-Dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGE&sub2;-isopropyl-ester
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0,93 (t,3H,J=7,5 Hz), 1,23 (d,6H,J=7,5 Hz), 1,30-2,70 (m,22H), 2,78( ,1H), 4,20 (m,1H), 5,00 (ht,1H,J=7,5 Hz)
MS (DI-EI) m/z 430 (M&spplus;), 412 (M&spplus;-H&sub2;O)
* 13,14-Dihydro-15-keto-16,16-difluor-19-desmethyl-PGE&sub2;- methyl-ester
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0,98 (t,3H,J=7,5 Hz), 1,50-2,70 (m,20H), 2,94 (s,1H), 3,68 (s,3H), 4,20 (m,1H), 5,40 (m,2H)
MS (DI-EI) m/z 388 (M&spplus;), 370 (M&spplus;-H&sub2;O), 357 (M&spplus;-H&sub2;OCH&sub3;O), 355 (M&spplus;-H&sub2;OCH&sub3;)
* 13,14-Dihydro-15-keto-16,16-difluor-19-desmethyl-PGE&sub2;
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0,98 (t,3H,J=7,5 Hz), 1,40-2,70 (m,22H), 4,20 (m,1H) (5,40 (m,2H)
MS (DI-EI) m/z 374 (M&spplus;), 356 (M&spplus;-H&sub2;O), 338 (M&spplus;-2H&sub2;O)
* 13,14-Dihydro-15-keto-16,16-difluor-11-dehydroxy-11- methyl-PGE&sub2;-methyl-ester
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0,93 (t,3H,J=7,5 Hz), 1,14 (d,3H,J=6 Hz), 1,25-2,80 (m,22H), 3,63 (s,3H), 5,38 (m,2H)
MS (DI-EI) m/z 400 (M&spplus;), 369 (M&spplus;-CH&sub3;O)
* 13,14-Dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGD&sub2;-methyl-ester
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0,91 (t,3H,J=7,5 Hz), 1,20-3,20 (m,23H), 3,68 (s,3H), 4,44 (m,1H,J=1,2 Hz), 5,49 (m,2H)
MS (DI-EI) m/z 402 (M&spplus;), 384 (M&spplus;-H&sub2;O), 353 (M&spplus;-H&sub2;OCH&sub3;O),
* 13,14-Dihydro-15-keto-16,16-difluor-20-methyl-PGE&sub2;
¹H NHR (CDCl&sub3;) δ 0,90 (t,3H,J=7,5 Hz), 1,20-2,70 (m,26H), 4,20 (m,1H), 5,41 (m,2H)
MS (DI-EI) m/z 402 (M&spplus;), 384 (M&spplus;-H&sub2;O), 366 (M&spplus;-H&sub2;O),
* 13,14-Dihydro-15-keto-16,16-difluor-20-ethyl-PGE&sub2; methyl ester
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0,89 (t,3H,J=7.5 Hz), 1,20-2,70 (m,26H), 2,93 (s,1H), 3,68 (s,3H), 4,20 (m,1H), 5,41 (m,2H)
MS (DI-EI) m/z 430 (M&spplus;), 412 (M&spplus;-H&sub2;O), 399 (M&spplus;-CH&sub3;O), 381 (M&spplus;-H&sub2;O-CH&sub3;O)
* 13,14-Dihydro-15-keto-16,16-difluor-20-ethyl-PGE&sub2;
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0,94 (t,3H,J=7,5 Hz), 1,20-2,70 (m,27H), 4,21 (m,1H), 5,43 (m,2H)
MS (DI-EI) m/z 416 (M&spplus;), 398 (M&spplus;-H&sub2;O), 380 (M&spplus;-2H&sub2;O)

Claims

1. Verwendung einer 15-Keto-prostaglandinverbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Förderung der Heilung einer Wunde.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die 15-Keto-prostaglandinverbindung eine 16-Mono- oder -Di-halo-15-keto-prostaglandinverbindung ist.

3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die 15-Keto-prostaglandinverbindung eine 13,14-Dihydro-16-mono- oder -di-halo-15-keto- prostaglandinverbindung ist.

4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die 15-Keto-prostaglandinverbindung eine 13,14-Dihydro-16-mono- oder -di-fluor-15- keto-prostaglandinverbindung ist.

5. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die 15-Keto-prostaglandinverbindung eine 13,14-Dihydro-16,16-difluor-15-keto-prostaglandinverbindung ist.

6. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die 15-Keto-prostaglandinverbindung eine 15-Keto-20-alkyl-prostaglandinverbindung ist.

7. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die 15-Keto-prostaglandinverbindung eine 13,14-Dihydro-15-keto-20-alkyl-prostaglandinverbindung ist.

8. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die 15-Keto-prostaglandinverbindung eine 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-prostaglandinverbindung ist.

9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die Wunde eine Wunde der Hornhaut ist.