JP2515458B2 - 創傷治癒促進剤 - Google Patents
創傷治癒促進剤Info
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Description
タグランジン化合物の創傷治癒促進における新用途に関
するものである。
ランジンはPGとして示す)はひとおよび他の哺乳類の
組織または器官に含有され、広範囲の生理学的活性を示
す有機カルボン酸の1群である。天然に存在するPG類
は一般的な構造特性として、プロスタン酸骨格を有す
る。
る。天然PG類は5員環の構造特性によって、PGA
類、PGB類、PGC類、PGD類、PGE類、PGF
類、PGG類、PGH類、PGI類およびPGJ類に分
類され、さらに鎖部分が、 不飽和および酸化の存在および不存在によっても 下付1...15−OH 下付2...5,6−および13,14−ジ不飽和−15
−OH 下付3...5,6−、13,14−および17,18−
トリ不飽和−15−OH として、分類される。さらに、PGF類は9位の水酸基
の配置によってα(水酸基がアルファー配置である)およ
びβ(水酸基がベータ配置である)に分類される。
とは知られている。また、天然PGE1、PGE2および
PGE3は血管拡張、血圧降下、胃液分泌減少、PGE2
およびPGE3は血管拡張、血圧降下、胃液分泌減少、
腸管運動亢進、子宮収縮、利尿、気管支拡張および抗潰
瘍活性をもつことが知られている。また、PGF1α、P
GF2αおよびPGF3αは血圧上昇、血管収縮、腸管運
動亢進性、子宮収縮、黄体退行および気管収縮活性を有
することが知られている。また、幾つかの15−ケト
(すなわち、水酸基の代わりに15位にオキソ基を持つ)
PG類および13,14−ジヒドロ−15−ケト−PG
は、天然PGの代謝中に酵素の作用によって自然に産生
される物質として知られている[アクタ・フィジオロジ
カ・スカンジナビカ(Acta Physiologica Scandinavic
a)、66巻、509頁、1966年]。さらに、15−
ケト−PGF2αは抗妊娠活性を持つことも報告されて
いる。また、15−ケト−PGE類は下剤として使用し
得ることが、ヨーロッパ特許出願公開第0310305
号に記載されている。しかしながら、15−ケト−PG
類が創傷の治癒に有効であることは知られていない。
の生物活性について研究の結果、これらを創傷治癒促進
を目的とする処置に使用し得ることを見出してこの発明
を完成したのである。すなわち、この発明は、15−ケ
ト−プロスタグランジン化合物を有効成分とする、創傷
治癒促進剤を提供するものである。創傷とは、外的(例
えば機械的、化学的、物理的等)作用により組織に離断
または離開を生じた状態を意味する。代表的な創傷で
は、正常時に空気に触れない組織部分が空気に対して露
出する。このような創傷には、手術によるもの、事故に
よるもの、障害によるもの等が含まれる。創傷は身体の
あらゆる部分で起り得る。一態様として、創傷には角膜
損傷が含まれる。角膜損傷の原因には、手術性および外
傷性、物理的創傷、角結膜の細菌性またはウイルス性感
染、涙液分泌低下、角膜ジストロフィー、紫外線照射等
があるが、この発明における角膜損傷には、原因を問わ
ず角膜のあらゆる損傷が含まれるものとする。そのう
ち、手術性創傷には、角膜開孔術、角膜削り術、角膜切
除術(例えば角膜***、白斑の除去等を目的とする)、水
晶体吸引術、虹彩切開術等が含まれる。この発明におい
て、「処置」の語は、予防、治療、軽減、悪化防止または
悪化の軽減を含めたあらゆる疾患の管理を包含する。
「15−ケト−プロスタグランジン化合物」は、以下15
−ケト−PG化合物と略称するが、いずれも13および
14位の間の2重結合の存在または不存在に関係なくプ
ロスタン酸骨格の15位に水酸基の代わりにオキソ基を
持つあらゆるプロスタグランジン誘導体を含む。
名に際しては式(A)に示したプロスタン酸の番号を用い
る。前記式(A)はC−20の基本骨格のものであるが、
本発明では炭素数がこれによって限定されるものではな
い。即ち、基本骨格を構成する炭素の番号はカルボン酸
を1とし5員環に向って順に2〜7までをα鎖上の炭素
に、8〜12までを5員環の炭素に、13〜20までを
ω鎖上に付しているが、炭素数がα鎖上で減少する場
合、2位から順次番号を抹消し、α鎖上で増加する場合
2位にカルボキシル基(1位)に代わる置換基がついたも
のとして命名する。同様に、炭素数がω鎖上で減少する
場合、20位から炭素の番号を順次減じ、ω鎖上で増加
する場合、21番目以後の炭素原子は置換基として命名
する。また、立体配置に関しては、特にことわりのない
かぎり、上記基本骨格の有する立体配置に従うものとす
る。従って、ω鎖に10個の炭素原子を有する15−ケ
ト−PG化合物を15−ケト−20−エチル−PG類と
命名する。上記式は最も典型的な配位である特定配置を
示すが、この明細書において、特にことわらない限り化
合物は 上記の配置を有するものとする。PGD類、P
GE類またはPGF類とは、一般にプロスタン酸の9位
および/または11位に水酸基を持つ化合物を指すが、
この発明の15−ケト−プロスタグランジン化合物は9
位および/または11位に他の基を有する化合物類まで
拡張して包含する。上記化合物類は9−デヒドロキシ−
9−置換あるいは11−デヒドロキシ−11−置換化合
物類と称する。
PG化合物の命名はプロスタン酸骨格に基づいて行う。
これをIUPACに基づいて命名すると、例えば13,
14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−フルオロ−
PGE2は(Z)−7−{(1R,2R,3R)−3−ヒドロキ
シ−2−[(4R,S)−フルオロ−3−オキソ−1−オク
チル]−5−オキソ−シクロペンチル}−ヘプト−5−エ
ン酸;13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−エチル
−11−デヒドロキシ11R−メチル−PGE2メチル
エステルはメチル 7−{(1R,2S,3S)−3−メチ
ル−2−[3−オキソ−1−デシル]−5−オキソシクロ
ペンチル}−ヘプト−5−エノエート;13,14−ジヒ
ドロ−6,15−ジケト−19−メチル−PGE2エチル
エステルはエチル 7−{(1R,2S,3S)−3−ヒド
ロキシ−2−(7−メチル−3−オキソ−1−オクチル)
−5−オキソ−シクロペンチル}−6−オキソヘプタノ
エートである。13,14−ジヒドロ−15−ケト−2
0−エチル−PGF2αイソプロピルエステルはイソプ
ロピル(Z)−7−[(1R,2R,3R,5S)−3,5−ジ
ヒドロ−2−{3−オキソ−1−デシル}シクロペンチ
ル]−ヘプト−5−エノエートであり;13,14−ジヒ
ドロ−15−ケト−20−メチル−PGF2αメチルエ
ステルはメチル (Z)−7−[(1R,2R,3R,5S)−
3,5−ジヒドロキシ−2−{3−オキソ−1−ノニル}
−シクロペンチル}−ヘプト−5−エノエートである。
G化合物類は15位に水酸基の代わりにオキソ基を有す
るあらゆるPGの誘導体類であり得、さらに1つの一重
結合(15−ケト−PGタイプ1化合物類)、5位と6位
の間に1つの二重結合(15−ケト−PGタイプ2化合
物)、または5位と6位および17位と18位の間に2
つの二重結合(15−ケト−PGタイプ3化合物)を有し
得る。本発明に用い得る代表的な例は、15−ケト−P
Gタイプ1、15−ケト−PGタイプ2、15−ケト−
PGタイプ3、13,14−ジヒドロ−15−ケト−P
Gタイプ1、13,14−ジヒドロ−15−ケト−PG
タイプ2、13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGタ
イプ3等およびそれらの誘導体である。
ト−PG類のα鎖末端のカルボキシル基がエステル化さ
れた化合物、生理学的に許容し得る塩、2−3位の炭素
結合が2重結合あるいは5−6位の炭素結合が3重結合
を有する化合物、3位、5位、6位、16位、17位、
19位および/または20位の炭素に置換基を有する化
合物、11位の水酸基の代りに低級アルキル基またはヒ
ドロキシ(低級)アルキル基を有する化合物等である。こ
の発明において3位、17位および/または19位の炭
素原子に結合する置換基としては、例えば炭素数1〜4
のアルキル基があげられ、特にメチル基、エチル基があ
げられる。16位の炭素原子に結合する置換基として
は、例えばメチル基、エチル基などの低級アルキル基、
水酸基あるいは塩素、ふっ素などのハロゲン原子、トリ
フルオロメチルフェノキシ等のアリールオキシ基があげ
られる。17位の炭素原子の置換基としては、塩素、ふ
っ素等のハロゲンが挙げられる。20位の炭素原子に結
合する置換基としては、C1-4アルキルのような飽和ま
たは不飽和の低級アルキル基、C1-4アルコキシのよう
な低級アルコキシ基、C1-4アルコキシ−C1-4アルキル
のような低級アルコキシアルキルを含む。5位の炭素原
子の置換基としては、塩素、ふっ素などのハロゲンを含
む。6位の炭素原子の置換基としては、カルボニル基を
形成するオキソ基を含む。9位および11位の炭素原子
にヒドロキシ基、低級アルキルまたは低級(ヒドロキシ)
アルキル置換基を有する場合のこれらの基の立体配置は
α,βまたはそれらの混合物であってもかまわない。さ
らに、上記誘導体は、ω鎖が天然のPG類より短い化合
物のω鎖末端にアルコキシ基、フェノキシ基、フェニル
基等の置換基を有するものであってもよい。特に好まし
い化合物は、16位の炭素に例えばメチル基、エチル基
などの低級アルキル基を有する化合物、塩素、ふっ素な
どのハロゲン原子を有する化合物、17位の炭素に塩
素、ふっ素などのハロゲンを有する化合物、19位の炭
素に例えばメチル基、エチル基などの低級アルキル基を
有する化合物、5位の炭素に塩素、ふっ素などのハロゲ
ンを有する化合物、6位の炭素にオキソ基を有する化合
物、20位の炭素に例えばメチル基、エチル基などの低
級アルキル基を有する化合物であり、また、16位の炭
素以後のアルキル鎖の代わりにハロゲン原子またはハロ
ゲン化アルキル基等の置換基を有することもあるフェニ
ル基あるいはフェノキシ基が16位の炭素原子に結合し
た化合物である。
(I)
級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、またはオキソ
(但し、XおよびYの基の内少なくとも1つは水素以外の
基であり、5員環は少なくとも1つの2重結合を有して
いてもよい)、Zは水素またはハロゲン、Aは−CH2O
H、−COCH2OH、−COOHまたはその官能性誘
導体、Bは−CH2−CH2−、−CH=CH−、−C≡
C−、R1は非置換またはハロゲン、オキソもしくはアリ
ールで置換された、二価の飽和または不飽和、低〜中級
脂肪族炭化水素残基、 R2は非置換またはオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、低
級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級シクロア
ルキル、アリールまたはアリールオキシで置換された、
飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基であ
る] を有する。
しては一般式(II)
は−CH2−CH2−または−CH=CH−、Raは水素
または低級アルキル基、Rbは単結合または低級アルキ
レン基、Rcは非置換もしくはハロゲン置換低級アルキ
ル基、非置換もしくは低級アルキル置換低級シクロアル
キル基、非置換またはハロゲンもしくはハロ低級アルキ
ルで置換された単環性アリール基、非置換またはハロゲ
ンもしくはハロ低級アルキルで置換された単環性アリー
ルオキシ基を意味する]で示される化合物またはRaが水
素の場合その塩類がある。
群としては一般式(III)
ル、ヒドロキシ(低級)アルキル、またはオキソ(但し、
LおよびMの基の内少なくとも1つは水素以外の基であ
り、5員環は少なくとも1つの2重結合を有してしても
よい)、Q1'およびQ'2は水素、ハロゲンまたは低級ア
ルキル、Dは−CH2−CH2−、−CH=CH−、−C
≡C−または−CO−CH2−、Eは−CH2−CH2−
または−CH=CH−、Wは−CH2−CH2−CH
2−、−CH=CH−CH2−または−CH2CH=CH
−、Ra'は水素原子、低級アルキル基、低級シクロア
ルキル基、単環性アリール基、 単環性アリール低級アルキル基または単環性アロイル低
級アルキル基、Rb'は単結合または低級アルキレン
基、Rc'は非置換もしくはハロゲン置換低級アルキル
基、非置換もしくは低級アルキル置換低級シクロアルキ
ル基、非置換またはハロゲンもしくはハロ低級アルキル
で置換された単環性アリール基、非置換またはハロゲン
もしくはハロ低級アルキルで置換された単環性アリール
オキシ基を意味する] で示される化合物またはR1が水素の場合その塩類があ
る。
語は、主鎖または側鎖の炭素原子間の結合として、少な
くとも1つまたはそれ以上の2重結合および/または3
重結合を孤立、分離または連続して含むことを意味す
る。通常の命名法に従って、連続する2つの位置間の不
飽和は若い方の位置番号を表示することにより示し、連
続しない2つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表示
して示す。好ましい不飽和は、2位の2重結合および5
位の2重結合または3重結合である。
1〜14の直鎖または分枝鎖[ただし、側鎖は炭素数1
〜3のものが好ましい]を有する炭化水素を意味し、好
ましくはR1の場合炭素数2〜8の炭化水素であり、R2
の場合炭素数6〜12の炭化水素である。「ハロゲン」の
語は、ふっ素、塩素、臭素およびよう素を包含する。
「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数1〜
6を有する基を包含するものである。「低級アルキル」の
語は、炭素原子数1〜6の直鎖または分枝鎖の飽和炭化
水素基、単環性アリール低級アルキル基、単環性アロイ
ル低級アルキル基またはハロ低級アルキル基を包含し、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、t−ブチル、ペンチルおよびヘキシル
を含む。「低級アルキレン基」の語は、上記のような低級
アルキル基から水素を1個除いて得られる基であり、例
えばメチレン、エチレン、プロピレン、テトラメチレ
ン、2−メチルテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキ
サメチレン等を含む。「低級アルコキシ」の語は、低級ア
ルキルが上述と同意義である低級アルキル−O−を意味
する。「ハロ低級アルキル基」の語は、少なくとも1個、
好ましくは1−3個の上記のようなハロゲンを有する上
記のような低級アルキル基を包含し、例えばクロロメチ
ル、ブロモメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチ
ル、1,2−ジクロロエチル、1,2,2−トリクロロエ
チル、クロロプロピル、クロロブチル、クロロペンチ
ル、クロロヘキシル等を含む。「ヒドロキシ(低級)アル
キル」の語は、少なくとも1つのヒドロキシ基で置換さ
れた上記のようなアルキルを意味し、例えばヒドロキシ
メチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル
および1−メチル−1−ヒドロキシエチルである。「低
級アルカノイルオキシ」の語は、式RCO−O−(ここ
で、RCO−は上記のような低級アルキルが酸化されて
生じるアシル、例えばアセチル)で示される基を意味す
る。「低級シクロアルキル基」の語は、炭素原子3個以上
を含む上記のような低級アルキル基が閉環して生ずる基
であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシルを含む。「アリール」の語は、
置換されていてもよい芳香性炭素環または複素環基(好
ましくは単環性の基)を包含し、例えばフェニル、トリ
ル、キシリルおよびチエニルを含む。置換基としては、
ハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基(ここで、ハロ
ゲン原子および低級アルキル基は前記の意味)が含まれ
る。「アリールオキシ」の語は、式ArO−(ここで、Ar
は上記のようなアリール基)で示される基を意味する。
「単環性アリール基」の語は、低級アルキル置換基を有す
るか有しないフェニル基を包含し、例えばフェニル、ト
リル、キシリル、クメニル等を含む。「単環性アリール
低級アルキル基」の語は、上記のような単環性アリール
基と低級アルキル基が結合して生ずる基であり、例えば
ベンジル、フェネチル、トリルメチル等を含む。「単環
性アロイル低級アルキル基」の語は、低級アルキル置換
基を有する有しないベンゾイル基のような単環性アロイ
ル基が上記のような低級アルキル基と結合して生ずる基
であり、例えばフェナシル(ベンゾイルメチル)、トリル
メチル、キシリルメチル等を含む。「単環性アリールオ
キシ基」の語は、上記のような単環性アリール基が酸素
原子(−O−)と結合して生ずる基であり、例えばフェノ
キシ、トリルオキシ、キシリルオキシ、クメニルオキシ
等を含む。
導体」の語は、塩(好ましくは、医薬上許容し得る塩)、
エステルおよびアミド類を含む。適当な「医薬上許容し
得る塩」としては、慣用される非毒性塩を含み、無機塩
基との塩、例えばアルカリ金属塩(ナトリウム塩、カリ
ウム塩等)、アルカリ土類金属塩(カルシウム塩、マグネ
シウム塩等)、アンモニウム塩、有機塩基との塩、例え
ばアミン塩(例えばメチルアミン、ジメチルアミン塩、
シクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジ
ン塩、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、ジエ
タノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス
(ヒドロキシメチルアミノ)エタン塩、モノメチル−モノ
エタノールアミン塩、リジン塩、プロカイン塩、カフェ
イン塩等)、塩基性アミノ酸塩(例えばアルギニン塩、リ
ジン塩等)テトラアルキルアンモニウム塩等があげられ
る。これらの塩類は、例えば対応する酸および塩基から
常套の方法によってまたは塩交換によって製造し得る。
エステルの例としては、メチルエステル、エチルエステ
ル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチル
エステル、イソブチルエステル、t−ブチルエステル、
ペンチルエステル、1−シクロプロピルエチルエステル
等の低級アルキルエステル、ビニルエステル、アリルエ
ステル等の低級アルケニルエステル、エチニルエステ
ル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル、
ヒドロキシエチルエステルのようなヒドロキシ(低級)ア
ルキルエステル、メトキシメチルエステル、1−メトキ
シエチルエステル等の低級アルコキシ(低級)アルキルエ
ステルのような脂肪族エステルおよび例えばフェニルエ
ステル、トシルエステル、t−ブチルフェニルエステ
ル、サリチルエステル、3,4−ジメトキシフェニルエ
ステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所望により
置換されたアリールエステル、ベンジルエステル、トリ
チルエステル、ベンズヒドリルエステル等のアリール
(低級)アルキルエステルがあげられる。アミドとして
は、メチルアミド、エチルアミド、ジメチルアミド等の
モノもしくはジ低級アルキルアミド、アニリド、トルイ
ジド等のアリールアミド、メチルスルホニルアミド、エ
チルスルホニルアミド、トリルスルホニルアミド等のア
ルキルもしくはアリールスルホニルアミド等があげられ
る。好ましいA基の例は、−COOH、−COOC
H3、−COOCH2CH3、−COOCH(CH3)2、
−CONHSO2CH3である。
の配置は、天然のプロスタグランジン類の配置と同様か
または異なっていてもよい。しかしながら、この発明
は、天然の配置を有する化合物および非天然の配置を有
する化合物の混合物も包含する。この発明の典型的な化
合物類の例は、15−ケト−PG類、13,14−ジヒ
ドロ−15−ケト−PG類および6−オキソ誘導体、△
2−誘導体、3R,S−メチル誘導体、6−ケト誘導体、
5R,S−フルオロ誘導体、5,5−ジフルオロ誘導体、
16R,S−メチル誘導体、16,16−ジメチル誘導
体、16R,S−フルオロ誘導体、16,16−ジフルオ
ロ誘導体、17S−メチル誘導体、17R,S−フルオ
ロ誘導体、17,17−ジフルオロ誘導体、19−メチ
ル誘導体、20−メチル誘導体、20−エチル誘導体、
19−デスメチル誘導体、2−デカルボキシ−2−(2
−カルボキシエチル)誘導体および16−デブチル−1
6−フェノキシ誘導体である。この発明で用いる15−
ケト−PGE化合物において、13,14位が飽和して
いる場合に11位のヒドロキシと15位のケト間のヘミ
アセタール形成により、ケト−ヘミアセタール平衡を生
ずる場合がある。このような互変異性体が存在する場
合、両異性体の存在比率は他の部分の構造または置換基
の種類により変動し、場合によっては一方の異性体が圧
倒的に存在することもあるが、この発明においてはこれ
ら両者を含むものとし、このような異性体の存在の有無
にかかわりなくケト型の構造式または命名法によって化
合物を表わすことがあるが、これは便宜上のものであっ
てヘミアセタール型の化合物を排除しようとするもので
はない。この発明においては、個々の互変異性体、その
混合物または光学異性体、その混合物、ラセミ体、その
他の立体異性体等の異性体も、同じ目的に使用すること
が可能である。
特開昭64−52753号、特開平1−104040
号、特開平1−151519号、特願平3−29310
号等に記載の方法によって製造し得る。別法として、こ
れらの化合物は、ここで記述したのと同様の方法または
既知方法によって製造し得る。
促進剤、例えば角膜損傷処置剤として有用である。この
発明で用いる化合物は動物およびヒト用の薬剤として使
用することができ、通常、全身的あるいは局所的に外用
(点眼を含む)、経口、静脈注射(点滴を含む)、皮下注
射、直腸内投与などの方法で使用される。投与量は動物
またはひと等のような対象の種類、年令、体重、処置さ
れるべき症状、所望の治療効果、投与方法、処置期間等
により変化するが、通常局所(眼)投与の場合0.01−
100μg/創または眼の投与量または1日2から4分
割用量または持続形態で投与する場合0.001〜50
0mg/kgの投与量で通常十分な効果がえられる。
ては、外用液(点眼剤を含む)または軟膏(眼軟膏を含む)
等が含まれる。外用液(点眼液を含む)は、有効成分を無
菌の水溶液、例えば生理食塩水、緩衝液等に溶解させる
かまたは用時溶解用に組合せて作られる。軟膏(眼軟膏
を含む)は、基剤に有効成分を混合して作られる。この
発明による経口投与のための固体組成物としては、錠
剤、トローチ、舌下錠、カプセル、丸剤、散剤、顆粒剤
等が含まれる。このような固体組成物においては1つま
たはそれ以上の活性物質が、少なくとも1つの不活性な
希釈剤、例えば、乳糖、マンニトール、ぶどう糖、ヒド
ロキシプロピルセルロース、微晶性セルロース、でんぷ
ん、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグ
ネシウムと混合される。組成物は常法に従って、不活性
な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウ
ムのような滑沢剤や繊維素グルコン酸カルシウムのよう
な崩壊剤、α,βまたはγ−シクロデキストリン、ジメ
チル−α−、ジメチル−β−、トリメチル−β−または
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン等のエー
テル化シクロデキストリン、グリコシル−,マルトシル
ーシクロデキストリン等の分枝シクロデキストリン、ホ
ルミル化シクロデキストリン、硫黄含有シクロデキスト
リン、ミソプロトール、りん脂質のような安定剤を含ん
でいてもよい。上記シクロデキストリン類を用いた場合
はシクロデキストリン類と包接化合物を形成して安定性
が増大する場合がある。また、りん脂質を用いたリポソ
ーム化することにより安定性が増大する場合がある。錠
剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィ
ルムで被覆してもよいし、また、2以上の層で被覆して
もよい。更にゼラチンのような崩壊され得る物質のカプ
セル剤としてもよい。速効性を必要とするときは、舌下
錠としてもよい。基剤としてはグリセリン、乳糖等を用
いればよい。経口投与のための液体組成物としては、乳
剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等が例示
される。一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精
製水、エタノール等を含んでいてもよい。この組成物は
不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁化剤のような補助
剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していても
よい。
は、1つまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公
知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。この
発明による非経口投与のための注射剤としては無菌の水
性または非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を包含する。水性
の液剤、懸濁剤用媒体としては、例えば注射用蒸留水、
生理食塩水およびリンゲル液が含まれる。非水性の液
剤、懸濁剤用媒体としては、例えばプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物
油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート
等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤
剤、乳化剤、分散剤のような補助剤を含んでいてもよ
い。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾
過、殺菌剤の配合、ガス滅菌または放射線滅菌によって
無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造
し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して
使用することもできる。別の形態は坐薬または腟坐薬で
ある。これらの坐薬はカカオ脂等の体温で軟化する基剤
に有効成分を混合して作ることができ、適当な軟化温度
を有する非イオン界面活性剤を用いて吸収性を向上させ
てもよい。したがって、この発明により、角膜損傷治癒
有効量の15−ケト−プロスタグランジン化合物を有効
成分とする角膜損傷治癒促進剤が提供される。
例によりさらに詳細に説明するが、これらはこの発明を
限定するものではない。 合成例1 16,16−ジフルオロ−13,14−ジヒドロ−15−
ケト−PGE1メチルエステル(12)の合成法 1−1) (1S,5R,6R,7R)−6−ヒドロキシメチ
ル−7−テトラヒドロピラニルオキシ−2−オキサビシ
クロ[3.3.0]オクタン−3−オン(2)の合成市販の
(−)コーリーラクトン(1)(THP保護体)(37.9g)
のテトラヒドロフラン溶液にフッ化テトラブチルアンモ
ニウムのテトラヒドロフラン溶液(1.0M、300m
l)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を減圧下濃
縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーに供し
たところ、表題化合物(2)が得られた。 収量:21.70g(82.8%) 1−2) (1S,5R,6R,7R)−6−{(E)−4,4−
ジフルオロ−5−オキソ−2−オクテニル}−7−テト
ラヒドロピラニルオキシ−2−オキサビシクロ[3.3.
0]オクタン−3−オン(4)の合成 アルゴン雰囲気下、−78℃で、塩化オキザリルの塩化
メチレン溶液(2.0M、45.5ml)を塩化メチレンに
溶解し、ジメチルスルホキシド(12.9ml)を滴下
し、10分攪拌した。これに(1S,5R,6R,7R)−
6−ヒドロキシメチル−7−テトラヒドロピラニルオキ
シ−2−オキサビシクロ[3.3.0]オクタン−3−オン
(2)(11.65g)の塩化メチレン溶液を滴下し、30
分攪拌し、トリエチルアミン(56ml)を滴下しさらに
1時間攪拌した。反応液を常法に従って処理し、粗生成
物としてアルデヒド体(3)を得た。アルゴン雰囲気下、
タリウムエトキシド(3.26ml)の塩化メチレン溶液
に3,3−ジフルオロ−2−オキソヘプチルホスホン酸
ジメチル(11.9g)を加え1時間攪拌した。0℃に冷
却し、上で調製したアルデヒド(3)の塩化メチレン溶液
を加え、室温で14時間攪拌した。反応液に酢酸、セラ
イト、飽和ヨウ化カリウム水を加え、濾過した。濾液を
常法により処理し、得られた粗生成物をカラムクロマト
グラフィーに供したところ表題化合物(4)が得られた。
収量:7.787g(44.3%)
(4,4−ジフルオロ−5−オキソオクチル)−7−テト
ラヒドロピラニルオキシ−2−オキサビシクロ[3.3.
0]オクタン−3−オン(5)の合成 (1S,5R,6R,7R)−6−{(E)−4,4−ジフルオ
ロ−5−オキソ−2−オクテニル}−7−テトラヒドロ
ピラニルオキシ−2−オキサビシクロ[3.3.0]オクタ
ン−3−オン(4)(5.57g)の酢酸エチル溶液に、5
%パラジウム−炭素(触媒量)を加え、水素雰囲気下、室
温で7時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下濃
縮し、粗生成物として表題化合物(5)を得た。 収量:5.48g(97.8%) 1−4) (1S,5R,6R,7R)−6−{4,4−ジフル
オロ−5(RS)−ヒドロキシオクチル}−7−テトラヒ
ドロピラニルオキシ−2−オキサビシクロ[3.3.0]オ
クタン−3−オン(6)の合成 (1S,5R,6R,7R)−6−(4,4−ジフルオロ−5
−オキソオクチル)−7−テトラヒドロピラニルオキシ
−2−オキサビシクロ[3.3.0]オクタン−3−オン
(5)(5.48g)のメタノール溶液に、0℃で水素化ホ
ウ素ナトリウム(0.800g)を加え、10分攪拌し
た。反応物を常法により処理し、得られた粗生成物をカ
ラムクロマトグラフィーに供したところ表題化合物(6)
が得られた。 収量:5.46g(99.5%)
14−ジヒドロ−11−テトラヒドロピラニルオキシ−
PGF2αメチルエステル(9)の合成 アルゴン雰囲気下、(1S,5R,6R,7R)−6−{4,
4−ジヒドロ−5(RS)−ヒドロキシオクチル}−7−
テトラヒドロピラニルオキシ−2−オキサビシクロ[3.
3.0]オクタン−3−オン(6)(2.579g)のトルエ
ン溶液を−78℃に冷却し、ジイソブチルアルミニウム
ヒドリドのトルエン溶液(1.5M、9.6ml)を滴下
し、30分攪拌した。反応液にメタノール、飽和ロッシ
ェル塩水溶液を加え、常法により処理した。粗生成物と
して、ラクトール体(7)を得た。アルゴン雰囲気下、臭
化4−カルボキシブチルトリフェニルホスフィン(11.
72g)のテトラヒドロフラン懸濁液に、カリウムt−ブ
トキシドのテトラヒドロフラン溶液(1.0M,52.84
ml)を滴下し、20分攪拌した。この液を0℃に冷却
し、上で調製したラクトール体(7)のテトラヒドロフラ
ン溶液を加え、室温で15時間攪拌した。反応液を常法
により処理し、粗生成物としてカルボン酸体(8)を得
た。アルゴン雰囲気下、カルボン酸体(8)のアセトニト
リル溶液に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ
セ−7−エン(DBU)(4.0ml)およびヨウ化メチル
(1.7ml)を加え、60℃で3時間攪拌した。常法の
処理により得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ
ーに供したところ、表題化合物(9)が得られた。 収量:2.737g(84.5%) 1−6) 16,16−ジフルオロ−13,14−ジヒド
ロ−15−ケト−11−テトラヒドロピラニルオキシ−
PGE2メチルエステル(10)の合成 アルゴン雰囲気下、無水クロム酸(16.18g)、ビリ
ジン(26.2ml)から常法により調製したコリンズ試
薬の塩化メチレン溶液に、−20℃で、16,16−ジ
フルオロ−13,14−ジヒドロ−11−テトラヒドロ
ピラニルオキシ−PGF2αメチルエステル(9)(2.6
46g)の塩化メチレン溶液を加え、2時間攪拌した。
−5℃に昇温してさらに9時間攪拌した。反応液に、エ
ーテル、硫酸水素ナトリウムを加え、濾過した。濾液を
減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィーに供したとこ
ろ、表題化合物(10)が得られた。 収量:1.890g(64.4%)
14−ジヒドロ−15−ケト−PGE2メチルエステル
(11)の合成 16,16−ジフルオロ−13,14−ジヒドロ−15−
ケト−11−テトラヒドロピラニルオキシ−PGE2メ
チルエステル(10)(2.809g)を酢酸、水、テトラ
ヒドロフランの3:1:1混合溶媒に溶解し、60℃で5
時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、カラムクロマト
グラフィーに供したところ、表題化合物(11)が得られ
た。 収量:1.755g(75.5%) 1−8) 16,16−ジフルオロ−13,14−ジヒド
ロ−15−ケト−PGE1メチルエステル(11)の合成 16,16−ジフルオロ−13,14−ジヒドロ−15−
ケト−PGE2メチルエステル(11)(1.755g)の酢
酸エチル溶液に5%パラジウム−炭素(触媒量)を加え、
水素雰囲気下、室温で6時間攪拌した。反応液を濾過
し、濾液を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィーに
供したところ、表題化合物(11)が得られた。 収量:1.655g(93.8%)1 H NMR(CDCl3)δ0.87(3H,t,J=7Hz)、
1.15〜2.05(23H,m)、2.11〜2.30(3
H,m)、2.50(1H,dd,J=7.5および17Hz)、 3.10〜3.20(1H,br)、3.71(3H,s)、4.0
5〜4.20(1H,m)。 Mass(D1−E1)m/z404(M+)、355(M+−H2
O−CH3O)、297(M+−C5H9F2)。
られ、これを接触還元すると遊離酸が得られる。1 H NMR(CDCl3)δ0.94(3H,t,J=7.5H
z)、1.20〜2.70(26H,m)、4.19(1H,
m)、4.80(2H,br)。 Mass(D1−E1)m/z 390(M+)、 372(M+−H2O)、354(M+−2H2O)。 合成例2 20−エチル−2−デカルボキシ−2−(2−カルボキ
シエチル)−13,14−ジヒドロ−15−ケト−PG
F2αイソプロピルエステル[IUPAC名:(Z)−9
−(1R)−[(2R,3R,5S)−3,5−ジヒドロキシ
−2−(3−オキソデシル)シクロペンチル]−7−ノネ
ン酸イソプロピルエステル](49)の製造 2−1)(Z)−9−(1R)−[(2R,3R,5S)−2−
(3,3−エチレンジオキシデシル)−5−ヒドロキシ−
3−(テトラピラニルオキシ)シクロペンチル]−7−ノ
ネン酸(47) アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム(60%,0.42
2g)をヘキサンで洗浄し、これにジメチルスルホキシド
(DMSO、10ml)を加え60℃に3時間保った。室温
とした後、6−カルボキシヘキシルトリフェニルホスホ
ニウムブロミド(2.49g)を加え30分間撹拌した。
(1S,5R,6R,7R)−6−(3−エチレンジオキ
シオクチル)−7−テトラヒドロピラニルオキシ−2−
オキサビシクロ[3.3.0]オクタン−3−オン(13)
のDMSO(11ml)溶液を加え、室温で2時間、45℃
で1時間撹拌後、氷水に注いだ。常法処理により、標題
化合物(47)を得た。 収量 : 1.68g 2−2)(Z)−9−(1R)−[(2R,3R,5S)−2−
(3,3−エチレンジオキシデシル)−5−ヒドロキシ−
3−(テトラピラニルオキシ)シクロペンチル]−7−ノ
ネン酸イソプロピルエステル(49) 化合物(47)(1.68g)をアセトニトリル(15ml)中、
1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン
(DBU、0.78ml)及びよう化イソプロピル(0.35
ml)とを用いて常法によりエステル化し、標題化合物(4
9)を得た。生成物はシリカゲルカラムで精製した。 収量 : 0.908g(88%) 2−3)(Z)−9−(1R)−〔(2R,3R,5S)−3,
5−ジヒドロキシ−2−(3−オキソデシル)シクロペン
チル〕−7−ノネン酸イソプロピルエステル(49) 化合物(48)(0.305)gを、酢酸:THF:水(2:1:
1)混合溶媒(6ml)に溶解し、50℃に14時間保っ
た。常法処理により得た粗生成物をシリカゲルカラムで
精製し標題化合物(49)を得た。 収量 : 0.213g(90%) 化合物(49)(Q1'=Q2'=H、Rb'−Rc'=ヘキシ
ル、P3=イソプロピル) NMR(CDCl3)δ:0.85(t,3H,J=6.5Hz),
1.20(d,6H,J=6Hz),1.23〜2.65(m,34
H),3.86(m,1H),4.16(m,1H),4.99(Hept,
1H,J=6Hz),5.39(m,2H)
シエチル)−13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE
2イソプロピルエステル[IUPAC名:(Z)−9−(1
R)−[(2R,3R)−3−ヒドロキシ−5−オキソ−2
−(3−オキソデシル)シクロペンチル]−7−ノネン酸
イソプロピルエステル](51)の製造 3−1)(Z)−9−(1R)−[(2R,3R)−2−(3,
3−エチレンジオキシデシル)−5−オキソ−3−(テト
ラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]−7−ノネ
ン酸イソプロピルエステル(50) ジクロロメタン(5ml)を−70℃に冷却し、これに2M
塩化オギザリル(0.45ml)およびDMSO(0.13ml)
を加え15分間撹拌した。これに(Z)−9−(1R)
[(2R,3R,5S)−2−(3,3−エチレンジオキシデ
シル)−5−ヒドロキシ−3−(テトラピラニルオキシ)
シクロペンチル]−7−ノネン酸イソプロピルエステル
(15)(0.350g)のジクロロメタン(7ml)溶液を滴下
した。これを−55℃に昇温し15分間撹拌後、トリエ
チルアミン(0.25ml)を加え10℃まで6時間で昇温
した。常温処理して得た粗生成物を、シリカゲルカラム
で精製し、標題化合物(50)を得た。 収量 : 0.311g(89%) 3−2)(Z)−9−(1R)−[(2R,3R)−3−ヒド
ロキシ−5−オキソ−2−(3−オキソデシル)シクロペ
ンチル]−7−ノネン酸イソプロピルエステル(51) 化合物(50)(0.311g)を酢酸 :THF:1K(2:
1:1)混合溶媒(5ml)に溶解し、50℃に3時間保っ
た。常法処理して得た粗生成物をシリカゲルカラムで精
製し、標題化合物(51)を得た。 収量 : 0.156g(66%) 化合物(51)(Q1'=Q2'=H、Rb'−Rc'=ヘキシ
ル、P3=イソプロピル) NMR(CDCl3)δ:0.86(t,3H,J=6.5Hz),
1.20(d,6H,J=6Hz),1.23〜2.75(m,33
H),4.20(m,1H),4.99(Hept,1H,J=6Hz),
5.15〜5.50(m,2H)
3,14−ジヒドロ−16,16−ジフルオロ−15−ケ
ト−PGE2[IUPAC名:(Z)−9−(1R)−[(2
R,3R)−2−(4,4−ジフルオロ−3−オキソオクチ
ル)−3−ヒドロキシ−5−オキソペンチル]−7−ノ
ネン酸](62)の製造 原料化合物の製造 (6−カルボキシヘキシル)トリフェニルホスホニウムブ
ロミド(e) 7−ブロモヘプタンニトリル(c)(10.0g)を40%臭
化水素酸(80ml)に加え、6時間加熱還流した。水で稀
釈後、エーテルで抽出した。常法処理により得た粗生成
物をシリカゲルカラムで精製し、7−ブロモヘプタン酸
(d)を得た。 収量 : 7.60g(69%) 7−ブロモヘプタン酸(d)(7.60g)とトリフェニルホ
スフィン(10.0g)とから(6−カルボキシヘキシル)ト
リフェニルホスホニウムブロミド(e)を得た。 収量 : 16.0g(93%) 目的化合物の製造 4−1)(1S,5R,6R,7R)−6−(4,4−ジフル
オロ−3−オキソオクテニル)−7−(テトラヒドロピラ
ニルオキシ)−2−オキサビシクロ[3,3,0]オクタン
−3−オン(55) 市販の(1S,5R,6R,7R)−6−(5−ブチルジメチ
ルシリルオキシメチル)−7−(テトラヒドロピラニルオ
キシ)−2−オキサビシクロ[3,3,0]オクタン−3
−オン(52)から得た(1S,5R,6R,7R)−6−ヒ
ドロキシメチル−7−(テトラヒドロピラニルオキシ)−
2−オキサビシクロ[3,3,0]オクタン−3−オン
(53)(27.8g)を、ジクロルメタン(800ml)中、塩
化オギザリル(2.0M、109.3ml)DSMO(31.0
ml)及びトリメチルアミン(150ml)を用いてスワーン
酸化し化合物(21)(P1=テトラヒドロピラニル)を得
た。上記化合物(54)をジメチル3,3−ジフルオロ−
2−オキソヘプチルホスホネート(30.0g)と、タリウ
ムメトキシド(8.23ml)の存在下ジクロルメタン中で
反応させた。常法処理後に得た粗生成物をシリカゲルカ
ラムで精製し標題化合物(55)を得た。 収量:24.4g(58%) 4−2)(1S,5R,6R,7R)−6−(4,4−ジフル
オロ−3−オキソオクチル)−7−テトラヒドロピラニ
ルオキシ−2−オキサビシクロ[3,3,0]オクタン−
3−オン(56) 上記化合物(55)(12.7g)を酢酸エチル(300ml)
中、5%パラジウム−炭素(触媒量)及び水素ガスを用い
て接触還元し、標題化合物(56)を得た。 収量:(12.5g)(99%) 4−3)(1S,5R,6R,7R)−6−[4,4−ジフル
オロ−3(R,S)−ヒドロキシオクチル]−7−(テトラ
ヒドロピラニルオキシ)−2−オキサビシクロ[3,3,
0]オクタン−3−オン(24) 上記化合物(56)(12.6g)をメタノール(400ml)中
0℃において水素化ほう素ナトリウム(1.25g)で還元
し、標題化合物(57)を得た。 収量 : 12.1g(95.5%) 4−4)(1S,5R,6R,7R)−6−[4,4−ジフル
オロ−3(R,S)−ヒドロキシオクチル]−7−(テトラ
ヒドロピラニルオキシ)−2−オキサビシクロ[3,3,
0]オクタン−3(R,S)−オール(58) 上記化合物(57)(12.1g)をトルエン(500ml)中、
−78℃において水素化ジイソブチルアルミニウム
(1.5M、65.1ml)で還元し、シリカゲルカラムで
精製して標題化合物(58)を得た。 収量 : 11.1g(91%) 4−5)(Z)−9−(1R)−{(2R,3R,5S)−2−
[4,4−ジフルオロ−(3RS)−ヒドロキシオクチ
ル]−5−ヒドロキシ−3−(テトラヒドロピラニルオ
キシ)シクロペンチル}−7−ノネン酸フェナシルエステ
ル(60) 水素化ナトリウム(60%,1.63g)をペンタンで洗
い、これにDMSO(40ml)を加え65〜70℃に1.
5時間保った。室温とし、カルボキシヘキシルホスホニ
ウムブロミド(e)(9.61g)を加えてイリドとし
た。これに上記化合物(58)(2.00g)のDMSO
(15ml)溶液を滴下し、1夜室温に放置した。常法処理
により標題化合物(59)を得た。 収量 : 3.18(粗生成物) 上記化合物(59)(0.795g)、フェナシルブロミド
(1.01g)、及びジイソプロピルエチルアミン(0.89
ml)をアセトニトリル(10ml)に溶解し、室温に20分
間、45℃に30分間保った。常法処理によりえた粗生
成物をシリカゲルカラムで精製し、標題化合物(60)を
得た。 収量 : 0.604g 4−6)(Z)−9−(1R)−[(2R,3R)−2−(4,
4−ジフルオロ−3−オキソオクチル)−5−オキソ−
3−(テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]−
7−ノネン酸フェナシルエステル(51) 塩化オギザリル(0.52ml)のジクロロメタン溶液(30
ml)を−78℃に冷却し、これにDMSO(0.92ml)を
滴下した。これに上記化合物(60)(0.609g)のジク
ロロメタン溶液(15ml)を加え、−30℃〜−20℃で
1.5時間撹拌した。トリエチルアミン(1.88ml)を加
え30分間撹拌した。常法処理により得られた粗生成物
をシリカゲルカラムで精製して標題化合物(51)を得
た。 収量 : 0.514g(85%) 4−7)(Z)−9−(1R)−[(2R,3R)−2−(4,
4−ジフルオロ−3−オキソオクチル)−3−ヒドロキ
シ−5−オキソシクロペンチル]−7−ノネン酸フェナ
シルエステル(51) 上記化合物(51)(0.514g)を酢酸:水:THF(4:
2:1)混合溶媒(30ml)に溶かし、室温で一夜保った。
シリカゲルカラムで精製し、標題化合物(Z)−9−(1
R)−[(2R,3R)−2−(4,4−ジフルオロ−3−オ
キソオクチル)−3−ヒドロキシ−5−オキソシクロペ
ンチル]−7−ノネン酸フェナシルエステル(51)を
得た。 収量 : 0.272g(61%) 化合物(51)(Q1'=Q2'=F、Rb'−Rc'=ブチ
ル、P3=フェナシル) NMR(CDCl3)δ:0.92(t,3H,J=7.5Hz)、
1.2−2.9(m,27H)、4.18(m,1H)、5.4(m,
2H)、7.4−8.0(m,5H) 4−8)(Z)−9−(1R)−[(2R,3R)−2−(4,
4−ジフルオロ−3−オキソオクチル)−3−ヒドロキ
シ−5−オキソ]−7−ノネン酸(62) 上記化合物(51)(0.272g)を酢酸(10ml)に溶解
し、室温で亜鉛(3.5g)を少量ずつ加え2.5時間撹拌
した。常法処理により得られた粗生成物をシリカゲルカ
ラムで精製して標題化合物(62)を得た。 収量 : 0.177g(81%) 化合物(62)(Q1'=Q2'=F、Rb'−Rc'=ブチ
ル) NMR(CDCl3)δ:0.93(t,3H,J=6.5Hz),
1.15〜2.95(m,28H),4.19(m,1H),5.36
(m,1H)
3,14−ジヒドロ−16,16−ジフルオロ−15−ケ
ト−PGE1イソプロピル[IUPAC名:9−(1R)
−[(2R,3R)−2−(4,4−ジフロロ−3−オキソ
オクチル)−3−ヒドロキシ−5−オキソシクロペンチ
ル]−ノナン酸イソプロピルエステル](65)の製造 5−1)(Z)−9−(1R)−{(2R,3R,5S)−2−
[4,4−ジフルオロ(3RS)−ヒドロキシオクチル]
−5−ヒドロキシ−3−(テトラヒドロピラニルオキシ)
シクロペンチル}−7−ノネン酸イソプロピルエステル
(60) 実施例3で得た化合物(59)(0.802g)、DBU(0.
76ml)、及びよう化イソプロピル(0.51ml)をアセト
ニトリル(15ml)に溶解し、50℃に1時間保った。更
に化合物(59)(0.492g)を同様にして反応させ、標
題化合物(60)を得た。 収量:0.315g(両反応合わせて) 5−2)9−(1R)−{(2R,3R)−2−[4,4−ジ
フルオロ−(3RS)−ヒドロキシオクチル]−5−ヒド
ロキシ−3−(テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペン
チル}−ノナン酸イソプロピルエステル(63) 上記化合物(60)(0.315g)をエタノール(20ml)
中、パラジウム−炭素(5%)(0.08g)及び水素を用い
て接触還元して標題化合物(63)を得た。 収量:0.301g(95%) 5−3)9−(1R)−[(2R,3R)−2−(4,4−ジ
フルオロ−3−オキソオクチル)−5−オキソ−3−(テ
トラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]−ノナン
酸イソプロピルエステル(64) 塩化オギザリル(0.34ml)、DMSO(0.61ml)及び
トリエチルアミン(1.22ml)を用いジクロロメタン中
で上記化合物(63)(0.301g)をスワーン酸化し標題
化合物(64)を得た。 収量:0.288g(96%) 4−4)9−(1R)−[(2R,3R)−2−(4,4−ジ
フルオロ−3−オキソオクチル)−3−ヒドロキシ−5
−オキソシクロペンチル]−ノナン酸イソプロピルエス
テル(65) 上記化合物(64)(0.288g)を酢酸 :水:THF
(4:2:1)混合溶媒(30ml)に溶解し、45℃に3.5
時間保った。常法処理後に得た粗生成物をシリカゲルカ
ラムで精製して標題化合物(65)を得た。 収量:0.184g(76%) 化合物(65)(Q1'=Q2'=F、Rb'−Rc'=ブチ
ル、P3=イソプロピル) NMR(CDCl3)δ:0.94(t,3H,J=6.5Hz),
1.24(d,6H,J=6Hz),1.27〜2.95(m,31
H),4.19(m,1H),5.02(Hept,1H,J=6Hz) 式(I)においてYが−CO−CH2−の化合物および
Yが−C≡C−の化合物は、次のようにして製造するこ
とができる。
3,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−PGF1αイソ
プロピルエステルの製造 合成例2で得た化合物(48)を無水テトラヒドロフラ
ンと無水塩化メチレンに溶解し、0℃で少過剰量のN−
ブロモスクシンイミドを加え5分間撹拌する。常法によ
り後処理して得た粗生成物をカラムクロマトグラフィー
で精製して化合物(66)(Q1'=Q2'=H、Rb'−
Rc'=ブチル、P1=テトラヒドロピラニル、P2=エ
チレン、P3=イソプロピル)を得る。これを無水トル
エンに溶解し、DBUを加え40℃で一夜撹拌する。氷
冷後、1N塩酸を加えて酸性にし、10分間撹拌後酢酸
エチルで抽出する。常法により後処理して得た粗生成物
をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物(67)
(記号の意味は前と同じ)を得る。これを合成例2の工
程2−3)と同様に脱保護して標題化合物を得る。
5,6−デヒドロ−13,14−ジヒドロ−15−ケト−
PGE2メチルエステルの製造 8−メトキシ−3,3−エチレンジオキシ−1−ヨード
オクタン(特開昭64−52753号)のエーテル溶液
に−78℃で第3級ブチルリチウムを30分間で滴下
し、3時間撹拌する。これに、−78℃に冷却したよう
化第1銅およびトリブチルホスフィンのエーテル溶液を
一度に加え、20分間撹拌して錯体(a)とする。さら
に、4R−第3級ブチルジメチルシリルオキシ−2−シ
クロペンテン−1−オン(68)のテトラヒドロフラン
溶液を95分間で滴下し、15分間撹拌後−30℃の冷
却浴に移す。8−メトキシカルボニル−1−ヨードオク
チン(b)のHMPA溶液を加え、4.5時間撹拌す
る。さらに室温で12時間撹拌後飽和塩化アンモニウム
水溶液に注ぎ有機層を分取する。常法により後処理して
得た粗生成物をクロマトグラフィーで精製し、化合物
(69)(Q1'=Q2'=H、Rb'−Rc'=ブチル、P3
=メチル、P5=第3級ブチルジメチルシリル)を得
る。これを常法により脱保護して標題化合物を得る。
14−ジヒドロ−16,16−ジフルオロ−15−ケト
−PGF2αメチルエステル)[IUPAC名:(Z)−
9−(1R)−[(2R,3R,5S)−2−(4,4−ジフル
オロ−3−オキソオクチル)−3,5−ジヒドロキシシロ
クペンチル]−7−ノネン酸メチルエステル](77)の
製造 8−1)(1S,5R,6R,7R)−6−[3(R,S)−t−
ブチルジメチルシリルオキシ−4,4−ジフルオロオク
チル]−7−(テトラヒドロピラニルオキシ)−2−オキ
サビシクロ[3.3.0]オクタン−3(R,S)−オール(7
1) 化合物(57)(Q1'=Q2'=F、P1=テトラヒドロピラ
ニル、Rb'−Rc'=ブチル)(1.26g)を、DMF
(15ml)中、イミダゾール(2.63g)、及び塩化t−
ブチルジメチルシラン(2.91g)を用いシリルエーテル
(37)とした。 収量:1.43g(88%) 得られたシリルエーテル(37)(1.43g)を、水素化
ジイソブチルアルミニウムを用い常法で還元し、標題化
合物(38)とした。 収量:1.47g(100%) 8−2)(Z)−9−(1R)−{(2R,3R,5S)−2−
[3(R,S)−t−ブチルジメチルシリルオキシ−4,4−
ジフルオロオクチル]−5−ヒドロキシ−3−(テトラヒ
ドロピラニルオキシ)シロクペンチル}−7−ノネン酸メ
チルエステル(73) 水素化ナトリウム(60%、0.934g)、DMSO(2
5ml)及び(6−カルボキシヘキシル)トリフェニルホ
スホニウムブロミド(5.50g)から、常法によりイリド
を得た。これに上記化合物(71)のエーテル溶液(8m
l)を加え2時間室温で攪拌した。常法処理後に得たカ
ルボン酸(72)をジアゾメタンで処理した。シリカゲル
カラムで精製し、標題化合物(73)を得た。 収量: 0.43g(48%) 8−3)(Z)−9−(1R)−{(2R,3R,5S)−2−
[3(R,S)−t−ブチルジメチルシリルオキシ−4,4−
ジフルオロオクチル]−3,5−(ジテトラヒドロピラニ
ルオキシ)シクロペンチル}−7−ノネン酸メチルエステ
ル(74) 上記化合物(73)(0.438g)をジクロルメタン(25
ml)中過剰のジヒドロピラン及び触媒量のp−トルエン
スルホン酸を用いてジテトラヒドロピラニルエーテル化
し、標題化合物(74)とした。シリカゲルカラムで精
製した。 収量:0.494g(99%) 8−4)(Z)−9−(1R)−[(2R,3R,5S)−2−
(t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−オキソオクチ
ル)−3,5−(ジテトラヒドロピラニルオキシ)シクロペ
ンチル]−7−ノネン酸メチルエステル(76) 上記化合物(74)(0.494g)をTHF(10ml)に溶
解し、3ふっ化テトラブチルアンモニウム(1.0M、
5.6ml)を加え、室温で一夜放置した。常法処理後、
シリカゲルカラムで精製し脱保護体(75)を得た。 収量:0.284g(68%) 得られた上記化合物(75)(0.284g)をジクロルメタ
ン(10ml)中、塩化オギザリル(0.165ml)、D
MSO(0.3ml)を用いてスワン酸化した。シリカゲ
ルカラム精製し標題化合物(76)を得た。 収量:0.251g(89%) 8−5)(Z)−9−(1R)−[(2R,3R,5S)−2−
(4,4−ジフルオロ−3−オキソオクチル)−3,5−ジ
ヒドロキシシクロペンチル]−7−ノネン酸メチルエス
テル(77) 上記化合物(76)(0.251g)を酢酸−水−THF
(4:2:1)混合溶媒(30ml)に溶解し45〜50℃に
3時間保った。常法処理して得た粗生成物をシリカゲル
カラムで精製し、標題化合物(77)を得た。 収量:0.137g(76%) 化合物(77)(Q1'=Q2'=F、Rb'−Rc'=ブチ
ル、P3=メチル) NMR(CDCl3)δ:0.92(t,3H,J=7.5Hz)、
1.2−2.9(m,38H)、3.67(s,3H)、3.70
(q,1H,J=7.5Hz)、4.25(m,1H)、5.43(m,
2H)
3,14−ジヒドロ−16,16−ジフルオロ−15−ケ
ト−PGE1[IUPAC名:(Z)−9−(1R)-[(2
R,3R,5S)−2−(4,4−ジフルオロ−3−オキソ
オクチル)−3−ヒドロキシ−5−オキソシクロペンチ
ル]ノナン酸](78)の製造 9−1)(Z)−9−(1R)−{(2R,3R,5S)−2−
[4,4−ジフルオロ−3(R,S)−ヒドロキシオクチル]
−5−ヒドロキシ−3−(テトラヒドロピラニルオキシ)
シクロペンチル}−7−ノネン酸ベンジルエステル(6
0) 化合物(59)(Q1'=Q2'=F、P1=テトラヒドロピ
ラニル、Rb'−Rc'=ブチル)(1.09g)を、アセ
トニトリル(20ml)に溶解し、DBU(2.6ml)及
びベンジルブロミド(2.2ml)を加えて、45℃に1
時間、60℃に一夜保った。常法処理後に得た粗生成物
をシリカゲルカラムで精製し、標題化合物(60)を得
た。 収量:0.213g 9−2)(Z)−9−(1R)−[(2R,3R,5S)−2−
(4,4−ジフルオロ−3−オキソオクチル)−3−(テト
ラヒドロピラニルオキシ)−5−オキソシクロペンチル]
−7−ノネン酸ベンジルエステル(61) 上記化合物(60)(0.213g)を、ジクロルメタン(1
5ml)中、塩化オギザリル(0.23ml)、DMSO
(0.41ml)及びトリエチルアミン(0.81ml)を用
いてスワン酸化した。シリカゲルカラムで精製し標題化
合物(62)を得た。 収量: 0.181g(86%) 9−3)(Z)−9−(1R)−[(2R,3R,5S)−2−
(4,4−ジフルオロ−3−オキソオクチル)−3−ヒド
ロキシ−5−オキソシクロペンチル]−7−ノネン酸ベ
ンジルエステル(51) 上記化合物(61)(0.181g)を酢酸−水−THF
(4:2:1)混合溶媒(25ml)に溶解し45℃に3.5
時間保った。常法処理後に得た粗生成物をシリカゲルカ
ラムで精製し、標題化合物(51)を得た。 収量:0.140g(91%) 化合物(51)(Q1'=Q2'=F、Rb'−Rc'=ブチ
ル、P3=ベンジル) NMR(CDCl3)δ:0.93(t,3H,J=7.5Hz)、
1.2−2.8(m,27H)、4.20(m,1H)、5.12
(s,2H)、5.2−5.5(m,2H)、7.35(m,5H) 9−4)9−(1R)−[(2R,3R,5S)−2−(4,4
−ジフルオロ−3−オキソオクチル)−3−ヒドロキシ
−5−オキソシクロペンチル]ノナン酸(78) 上記化合物(51)(0.140g)を酢酸エチル(15m
l)に溶解し、パラジウム−炭素(50mg)及び水素を
用いて接触還元した。触媒を濾別後、濾液を濃縮して得
た生成物をローバーカラム(ODS)を用いて精製し、標
題化合物(78)を得た。 収量:0.077g(65%) 化合物(78)(Q1'=Q2'=F、Rb'−Rc'=ブチル) NMR(CDCl3)δ:0.95(t,3H,J=7.5Hz)、
1.2−2.8(m,32H)、4.20(m,1H)
シエチル)−13,14−ジヒドロ−16,16−ジフル
オロ−15−ケト−PGE1イソプロピルエステル[I
UPAC名:(Z)−9−(1R)−[(2R,3R)−2−
(4,4−ジフルオロ−3−オキソデシル)−3−ヒドロ
キシ−5−オキソシクロペンチル]−ノネン酸イソプロ
ピルエステル](65)の製造 アルキルホスホネートとしてジメチル(3,3−ジフルオ
ロ−2−オキソノニル)ホスホネートを用いた以外は、
実施例4と同様にして標題化合物(65)を得た。化合物
(65)(Q1'=Q2'=F、Rb'−Rc'=ヘキシル、P3
=イソプロピル) NMR(CDCl3)δ:0.90(t,3H,J=7.5H
z)、1.32(d,6H,6Hz)、1.25−2.70
(m,34H)、3.15(s,1H)、4.20(m,1
H)、5.00(Hept,1H,7.5Hz)
3,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE2イソプロピル
エステル[IUPAC名:(Z)−9−(1R)−[(2R,
3R)−2−(3−オキソペンチル)−3−ヒドロキシ−
5−オキクソシクロペンチル]−ノネン酸イソプロピル
エステル](51)の製造 アルキルホスホネートとしてジメチル(2−オキソヘプ
チル)ホスホネートを用いた以外は、実施例2と同様に
して標題化合物(51)を得た。 化合物(15)(Q1'=Q2'=H、Rb'−Rc'=ブチ
ル、P3=イソプロピル) NMR(CDCl3)δ:0.89(t,3H,J=6.6H
z)、1.18(d,6H,6.2Hz)、1.15−3.
0(m,29H)、4.04(m,1H)、4.99(Hept.
1H,6.2Hz)、5.37(m,2H)
P1、P2、P3、P4、P5、P6およびP7は保護基、
Q1、Q2、RbおよびRcは前と同じ意味である。
乾燥して注射用粉末を得た。 製剤例2(注射用溶液) (重量部) 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,16− ジフルオロPGE2 0.2 非イオン性界面活性剤 2 注射用滅菌水 98 上記成分を混合してから凍結乾燥して注射可能な溶液を
得た。
ト−16,16−ジフルオロ−20−メチル−PGE
2(50mg)を溶解し、さらに生成溶液をマンニトール(1
8.5g)と混合した。混合物をふるい(孔径:30mm)に
掛け、30℃で90分間乾燥させてから再度ふるいに掛
けた。生成粉末を微粒子シリカゲル(アエロシル、20
0g)と混合し、混合物を3番硬ゼラチンカプセル(10
0)に充填した。カプセルは、1カプセル当たり0.5m
gの13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,16−ジ
フルオロ−20−エチル−PGE2を含有する腸溶性カ
プセルである。 製剤例4(経口投与用粉末) (重量部) 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,16− ジフルオロ−PGE1メチルエステル 5 軽量無水けい酸 5 アビセル 20 ラクトース 70 上記成分を混合して、経口投与用粉末を得た。 製剤例5(ゼラチン軟カプセル) (重量部) 13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−5,5− ジフルオロ−PGE1メチルエステル 1 軽量無水けい酸 899 パナセート(Panasate) 20 上記成分を混合して、ゼラチン軟カプセルに充填した。
−ジヒドロ−15−ケト−16−(m−トリフルオロメチ
ル)フェノキシ−PGF2α(50mg)を溶解し、さらに
生成溶液をマンニトール(18.5g)と混合した。混合
物をふるい(孔径:30mm)に掛け、30℃で90分間乾
燥させてから再度ふるいに掛けた。生成粉末を微粒子シ
リカゲル(アエロシル、200g)と混合し、混合物を3
番硬ゼラチンカプセル(100)に充填した。カプセル
は、1カプセル当たり0.5mgの13,14−ジヒド
ロ−15−ケト−16−デスブチル−16−m−トリフ
ルオロメチルフェノキシ−PGF2αを含有する腸溶性
カプセルである。 製剤例7(注射用粉末) (重量部) 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16−デスブチル− 16−m−トリフルオロメチル−フェノキシ−PGF2α 1 マンニトール 5 滅菌水 0.4 上記成分を混合し、撹拌し、滅菌し、濾過してから凍結
乾燥して注射用粉末を得た。 製剤例8(注射用溶液) (重量部) 13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−5R,S− フルオロ−PGE1 0.2 非イオン性界面活性剤 2 注射用滅菌水 98 上記成分を混合してから凍結乾燥して注射可能な溶液を
得た。
とする。上記製剤例において、活性成分は、この発明で
使用する範囲の任意の他の化合物に置き換え得る。
た。直径5.5mmの穿孔器で左眼角膜中央部表面に円
形創をつけ、滅菌生理食塩水を浸した綿棒の先で円形創
内を擦過して角膜上皮を剥離した。剥離部の修復状況の
測定のため、フルオレスセイン染色域を経時的に追跡
し、フルオレスセイン染色域が消失するまでの時間を求
めた。被験物質は、生理食塩水に溶解し、手術当日は術
後1時間ごとに5回、以降毎日2時間ごとに5回、手術
眼に点眼投与(35μl/眼)し、フルオレスセイン染色
域が消失するまで継続した。なお、対照は生理食塩水の
みを投与した。 (結果) 結果は、第1表に示す。 第1表 投与量(μg/眼) 染色域平均消失時間(h) 対照 0 51.3±8.0 被験物質1 20 48.0±0.0 被験物質1:13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−
エチル−PGF2αイソプロピルエステル
匹を用いた。直径5.5mmの穿孔器で左眼角膜中央部
表面に円形創をつけ、滅菌生理食塩水を浸した綿棒の先
で円形創内を擦過して角膜上皮を剥離した。剥離部の修
復状況の測定のため、フルオレスセイン染色域を経時的
に追跡し、フルオレスセイン染色域が消失するまでの時
間を求めた。被験物質は、生理食塩水に溶解し、手術当
日は術後1時間ごとに5回、以降毎日2時間ごとに5
回、手術眼に点眼投与(35μl/眼)し、手術後6.2
4および30時間後のフルオレスセイン染色面積(%)
[手術直後のフルオレスセイン染色面積を100%とし
て]を求めた。なお、対照は生理食塩水のみを投与し
た。 (結果) 結果は、第2表に示す。 第2表 フルオレスセイン染色面積(%) 投与量(μg/眼) 6時間 24時間 30時間 対照 0 102.6±3.2 44.3±2.8 16.1±2.7 被験物質2 1 101.4±1.8 31.2±4.7 8.5±1.2 被験物質2:13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,
16−ジフルオロ−PGE2 以上の結果より、本発明化合物は実験的角膜損傷に対す
る治癒促進作用を有することがわかった。
齢、体重240−280g)を用い、ラットの背部にエ
ーテル麻酔下で長さ約3cmの真皮までの切創を作成し
た。創は直ちに縫合糸(硬質No.3)により等間隔に3箇
所縫合した。薬物は切創作成直後に1回および翌日より
朝夕2回を5日間(約0.3g/創)塗布した。4日目に
抜糸、6日目に創耐張力(Tensile strength:TS)を
測定した。創耐張力は、背部皮膚を切創の周囲1cmを
残した短冊型に切取り、一辺を鉄板間に挿んで固定し、
対向辺側を垂下させ、下端に結合した糸に鍾りとしてプ
ラスチック容器を固定し、ペリスターポンプから容器内
に水を供給し得るようにした装置を用いて、創が全開す
るときの鍾りの重さで示される張力とした。塗布した薬
物は、下記に示すゼリー基剤に被検物質を8μg/gと
なるように均一に溶解することにより調整した。 プロピレングリコール 2.0g カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩 2.0g 滅菌精製水 96.0g なお、対照には、ゼリー基剤のみを塗布した。また、参
考として切創を作成していない無処置群についても創耐
張力を測定した。結果を第1表に示す。 第1表 試験区 動物数 創耐張力(g) 対照に対する創耐 (平均値±標準偏差 ) 張力の増加率(%) 無処置 8 242.6±67.8 − 対照 10 233.4±44.0 − 被検物質1 8 274.4±37.6 17.5 試験例4 切創の自然治癒を遅らせる目的で、ラットに対し、ヒド
ロコルチゾン(5mg/kg)を切創作成日より1日1
回5日間筋肉内投与した以外は、試験例3と同様に試験
した。結果を第2表に示す。 第2表 試験区 動物数 創耐張力(g) 対照に対する創耐 (平均値±標準偏差 ) 張力の増加率(%) 無処置 11 304.4±58.4 − 対照 8 250.3±75.1 − 被検物質3 8 297.6±105.2 18.9 被検物質4 10 289.6±66.7 15.7 被検物質3:13,14−ジヒドロ−16,16−ジフル
オロー15−ケト−PGE2イソプロピルエステル 被検物質4:13,14−ジヒドロ−16,16−ジフル
オロー15−ケト−PGE2 以上の結果より、本発明化合物は実験的創傷に対する治
癒促進作用を有することがわかった。
Claims (16)
- 【請求項1】 15−ケト−プロスタグランジン化合物
を有効成分とする、創傷治癒促進剤。 - 【請求項2】 15−ケト−プロスタグランジン化合物
が、16−モノまたはジハロ−15−ケト−プロスタグ
ランジン化合物である、請求項1記載の剤。 - 【請求項3】 15−ケト−プロスタグランジン化合物
が、13,14−ジヒドロ−16−モノまたはジハロ−
15−ケト−プロスタグランジン化合物である、請求項
1記載の剤。 - 【請求項4】 15−ケト−プロスタグランジン化合物
が、13,14−ジヒドロ−16−モノまたはジフルオ
ロ−15−ケト−プロスタグランジン化合物である、請
求項1記載の剤。 - 【請求項5】 15−ケト−プロスタグランジン化合物
が、13,14−ジヒドロ−16,16−ジフルオロ−1
5−ケト−プロスタグランジン化合物である請求項1記
載の剤。 - 【請求項6】 15−ケト−プロスタグランジン化合物
が、15−ケト−20−アルキル−プロスタグランジン
化合物である請求項1記載の剤。 - 【請求項7】 15−ケト−プロスタグランジン化合物
が、13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−アルキ
ル−プロスタグランジン化合物である請求項1記載の
剤。 - 【請求項8】 15−ケト−プロスタグランジン化合物
が、13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−エチル
−プロスタグランジン化合物である請求項1記載の剤。 - 【請求項9】 15−ケト−プロスタグランジン化合物
を有効成分とする、角膜損傷治癒促進剤。 - 【請求項10】 15−ケト−プロスタグランジン化合
物が、16−モノまたはジハロ−15−ケト−プロスタ
グランジン化合物である、請求項1記載の剤。 - 【請求項11】 15−ケト−プロスタグランジン化合
物が、13,14−ジヒドロ−16−モノまたはジハロ
−15−ケト−プロスタグランジン化合物である、請求
項1記載の剤。 - 【請求項12】 15−ケト−プロスタグランジン化合
物が、13,14−ジヒドロ−16−モノまたはジフル
オロ−15−ケト−プロスタグランジン化合物である、
請求項1記載の剤。 - 【請求項13】 15−ケト−プロスタグランジン化合
物が、13,14−ジヒドロ−16,16−ジフルオロ−
15−ケト−プロスタグランジン化合物である請求項1
記載の剤。 - 【請求項14】 15−ケト−プロスタグランジン化合
物が、15−ケト−20−アルキル−プロスタグランジ
ン化合物である請求項1記載の剤。 - 【請求項15】 15−ケト−プロスタグランジン化合
物が、13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−アル
キル−プロスタグランジン化合物である請求項1記載の
剤。 - 【請求項16】 15−ケト−プロスタグランジン化合
物が、13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−エチ
ル−プロスタグランジン化合物である請求項1記載の
剤。
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