DE69200248T2

DE69200248T2 - Speichelersatz.

Info

Publication number: DE69200248T2
Application number: DE69200248T
Authority: DE
Inventors: Rolf Attstroem; Per Olof Glantz; Hakan Hakansson; Kare Larsson
Original assignee: Camurus AB
Current assignee: Sandberg Development AB
Priority date: 1991-04-10
Filing date: 1992-04-03
Publication date: 1994-10-27
Anticipated expiration: 2012-04-04
Also published as: CA2065530A1; JPH05112460A; DE69200248D1; US5260282A; ATE108665T1; SE9101076L; SE9101076D0; DK0511181T3; ES2056703T3; EP0511181A1; EP0511181B1

Description

Technischer Bereich

Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet des Speichelersatzes. Es wurde insbesondere gezeigt, daß bestimmte Polysaccharide als Speichelersatz für bestimmte Personen, bei denen sich ein veringerter Speichelfluß entwickelt hat, geeignet sind. Die Erfindung betrifft daher einen neuen Speichelersatz, ein Verfahren zu seiner Herstellung und seine spezielle Verwendung als Träger oder Vehikel im Zusammenhang mit Arzneimitteln.

Hintergrund der Erfindung

Eine Verringerung des Speichelflusses entsteht oder entwickelt sich mit zunehmendem Alter. Daher bereitet ein trockener Mund vielen älteren Menschen Probleme. Einige Krankheiten verursachen ebenfalls einen verringerten Speichelfluß, den sogenannten Hypoptyalismus. Die bekannteste ist das Sjoegren-Syndrom. Ferner verursachen einige häufig verwendete Arzneimittel, beispielsweise Antihypertonika, antiulcerative Wirkstoffe und Antipsychotika, einen solchen Hypoptyalismus. Mundtrockenheit oder Xerostomie ist also eine verbreitete Krankheit, an der ein großer Teil der Bevölkerung vorübergehend oder dauernd leidet.
Der verringerte Speichelfluß verursacht subjektive Symptome, wobei die Zunge, der Mund, Rachen und Ösophagus brennen und gegen gewürzte Nahrung und gegen Getränke empfindlich sind. Bei einzelnen Betroffenen leiden außerdem Sprache und Schlucken. Eine objektive Trockenheit des Mundes verursacht häufig eine schwierig zu behandelnde Karies und Parodontose, da durch den verringerten Speichelfluß mehr Bakterien in der Mundhöhle und auf den Zähnen zurückbleiben. Die Widerstandsfähigkeit der Schleimhaut gegen einen Bakterienbefall ist verringert, und besonders häufig treten bei Personen mit Xerostomie Pilzinfektionen auf. Ferner haben Menschen, die ein künstliches Gebiß tragen, aufgrund der Trockenheit des Mundes häufig große Probleme mit der Verankerung der Prothese sowie einer Infektion der Schleimhaut.
Es sind im Handel Wirkstoffe gegen Xerostomie erhältlich, sie unterscheiden sich jedoch stark in ihrer Wirksamkeit. Die erhältlichen Wirkstoffe weisen ernste Mängel auf, beispielsweise eine kurze und schwache Wirkung und gelegentlich einen unangenehmen Geschmack. Ferner sind sie kostspielig, wodurch eine finanzielle Belastung für Personen entsteht, die derartige Wirkstoffe andauernd einnehmen müssen.
Die Speicheldrüsen im Mund produzieren üblicherweise etwa 1 bis 1,5 l Speichel in 24 Stunden, und es ist unrealistisch, einen Speichelersatz in einer entsprechenden, in 24 Stunden einzunehmenden Menge zu verwenden. Daher muß dieser Wirkstoff Hafteigenschaften aufweisen, so daß er zurückgehalten wird und die Zähne und Schleimhäute relativ lange nach der Aufnahme einer Dosierung benetzt. Ferner muß das Präparat zu schlucken sein, uin die Probleme oder Symptome im Rachen und ösophagus zu verringern.
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden neue Speichelersatzstoffe bereitgestellt, die die Nachteile der bisher bekannten Wirkstoffe beseitigen oder zumindest wesentlich verringern und die die geforderten Ansprüche an Wirkstoffe dieser Art erfüllen. *) vgl. Seite 3.

Allgemeine Beschreibung der Erfindung

Es ist in der vorliegenden Erfindung gezeigt worden, daß eine bestimmte Gruppe oder Typ von Polysacchariden äußerst gut als Speichelersatz geeignet ist. Dies ist unerwartet, da verschiedene Stärke- und Zellulosederivate in diesem Zusammenhang untersucht worden sind und anschließend festgestellt wurde, daß besonders die äußerst gut benetzenden und dispergierenden Eigenschaften des Speichels bei einem praktisch verwendbaren Speichelersatz nicht erreichbar waren.
Im Stand der Technik offenbart FR-A-2 557 797 ein Arzneimittel zur Behandlung der Schuppenflechte, das drei Bestandteile in einer bestimmten Kombination enthält, wobei einer von Leinsamen (Linum Usitatissinum) stammt.
Ein Speichelersatz, der Muzine, d. h. verschiedene Glycoproteine, enthält, ist in Int. J. Oral Maxillofac. Surg. Bd. 15 (1986), 395-400, beschrieben. Im Gegensatz dazu ist Leinsamenschleim ein Polysaccharidgemisch, wie es in Cesk. Farm. Bd. 19 Nr. 4 (1970), 143-146, beschrieben ist.
Schließlich beschreibt das Journal of Food Science Technol. Bd. 26 Nr. 1 (1989), 16-20, die Funktion des Leinsamenpolysaccharids in Kochpudding, was ein weiterer Beweis dafür ist, daß der Leinsamenschleim ein Polysaccharid ist.
Insbesondere beruht die vorliegende Erfindung auf der Erkenntnis, daß in Leinsamen enthaltene Polysaccharide eine bemerkenswerte Kombination von rheologischen und auf Oberflächen-wirkenden chemischen Eigenschaften besitzen, die für die vorstehend beschriebene Verwendung besonders geeignet sind. Das heißt, die vorliegende Erfindung betrifft einen Speichelersatz, der dadurch gekennzeichnet ist, daß er wasserlösliche Leinsamenpolysaccharide enthält.
Die Polysaccharide, die als Hauptbestandteil des erfindungsgemäßen Speichelersatzes verwendet werden sollen, können daher durch eine einfache Extraktion aus Leinsamen mit Wasser direkt erhalten werden. Diese nachstehend genauer beschriebenen Polysaccharide können somit zum Beispiel erhalten werden, indem sie direkt mit Wasser aus Leinsamen gelöst werden, wobei die Erfindung jedoch nicht auf eine solche Ausführungsform beschränkt ist. Jede Polysaccharidfraktion, die eine identische oder im wesentlichen gleiche Zusammensetzung aufweist und alternativ, beispielsweise synthetisch, erhalten wird, ist daher im Schutzbereich der Erfindung, da mit ihr eine ähnliche Wirkung erzielt werden kann. Dies kann beispielsweise bedeuten, daß die gleichen Polysaccharide oder der größte Teil davon mittels Wasser in Kombination mit anderen Lösungsmitteln, z. B. Ethanol (beispielsweise bis zu 70 % Ethanol in Wasser) oder sogar völlig anderen Lösungsmitteln als Wasser aus Leinsamen extrahiert werden können, mit der Maßgabe, daß diese Kombinationen oder weitere Lösungsmittel im wesentlichen die gleichen Polysaccharide wie Wasser lösen. Wenn allerdings das verwendete Lösungsmittel nicht direkt physiologisch verträglich ist, besteht ein Nachteil einer derartigen Extraktion darin, daß dann das (die) "zusätzlich" verwendete(n) Lösungsmittel verdampft oder abgezogen und der Extrakt anschließend gegebenenfalls erneut in Wasser gelöst werden muß, bevor er als Speichelersatz verwendet werden kann.
Die erfindungsgemäßen "wasserlöslichen Leinsamenpolysaccharide" können erhalten werden, indem sie bei etwa Raumtemperatur einfach mit Wasser aus Leinsamen gelöst oder extrahiert werden. Die Erfindung ist jedoch nicht auf diese Wassertemperatur beschränkt, da bei einer niedrigeren oder höheren Temperatur vergleichbare Ergebnisse erreicht werden können. Die durchgeführten Experimente zeigen somit anscheinend, daß die genaue Zusammensetzung der Polysaccharidfraktion nicht besonders kritisch ist. Es gibt allein in Schweden dutzende von Leinsamenarten, und sämtliche Arten können daher erfindungsgemäß verwendet werden. Es kann allerdings große Unterschiede hinsichtlich der Viskosität zwischen den unterschiedlichen Arten oder Typen geben, und es ist festgestellt worden, daß die Viskosität einen größeren Einfluß auf die Eigenschaften der Polysaccharidfraktion als Speichelersatz aufweist.
Ein bevorzugter erfindungsgemäßer Speichelersatz ist somit dadurch gekennzeichnet, daß er eine wäßrige Lösung der vorstehend beschriebenen Leinsamenpolysaccharide ist, wobei die Lösung eine Viskosität im Bereich von 1 bis 30 mPa s (cP) aufweist, wobei eine physiologische Verträglichkeit der wäßrigen Lösung vorausgesetzt wird.
In diesem Zusammenhang sollte beachtet werden, daß hier die Viskosität durch eine übliche Messung mit einem Bohlin-VOR-Rheometer bestimmt wurde (Scherrate 10&supmin;¹).
Eine Viskosität im Bereich von 1 bis 20 mPa s ist bevorzugt und eine im Bereich von 2 bis 10 mPa s besonders bevorzugt.
Es sind außerdem die großen Viskositätsunterschiede der Polysaccharidlösungen von verschiedenen Leinsamensorten bemerkenswert. Es ist insbesondere gezeigt worden, daß ein Gewichtsprozent der Polysaccharidfraktion in Wasser die Viskosität im Bereich von 0,02 bis 0,28 Pa s verändern kann. Wenn die Viskosität der verwendeten Leinsamenart bei einer Extraktion mit Wasser nicht innerhalb des gewünschten Bereichs liegt, kann sie durch eine Veränderung der Konzentration der Leinsamenpolysaccharide in der wäßrigen Lösung problemlos angepaßt werden. Dies bedeutet, daß sämtliche Leinsamenarten als Ausgangsmaterialien für den erfindungsgemäßen Speichelersatz verwendet werden können.
Es ist ferner nachgewiesen worden, daß ein hoher relativer Xyloseanteil in den Polysacchariden die Viskosität erhöhte, was beispielsweise in einem genetischen Prozessierungs- oder Rekombinationsverfahren zur Erzielung einer idealen Zusammensetzung eines Speichelersatzes berücksichtigt werden sollte.
Im Zusammenhang mit dem vorstehend erwähnten Begriff "wäßrige" Lösung sollte beachtet werden, daß nicht unbedingt eine rein wäßrige Lösung des Leinensamenpolysaccharids gemeint ist. Jede wäßrige, für den menschlichen Körper verträgliche Flüssigkeit oder Lösung ist nützlich, wobei beispielsweise Wasser verwendet werden kann, das die anorganischen, normalerweise in Speichel vorhandenen Salze enthält. Beispiele dafür sind Natriumchlorid und Kaliumbicarbonat. Diese Salze können dann vorzugsweise die in natürlichem oder normalem Speichel vorhandenen Konzentrationen aufweisen. Die gesamte in normalem Speichel vorhandene Salzmenge ist in der Größenordnung von 3 mg pro ml Wasser (Speichel), womit sie eine bevorzugte Obergrenze für die insgesamt verwendbare Salzmenge darstellt. Es ist jedoch theoretisch möglich, noch höhere Salzkonzentrationen zu verwenden, eine solche Lösung weist jedoch einen zu starken Salzgeschmack auf.
Im Hinblick auf die Viskositätseigenschaften von Leinsamenpolysacchariden des erf indungsgemäß verwendbaren Typs kann auf K. Wannerberger, in "Unconventional Sources for Food and Feed", Food Technology Series, the University of Lund (1990), S-221 00 Lund, verwiesen werden.
Gemäß der vorstehenden Beschreibung wird eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Speichelersatzes durch Extraktion der Leinsamenpolysaccharide aus Leinsamen mit einer Wasser- oder Salzlösung der vorstehend beschriebenen Art erhalten.
Die vorstehend beschriebene Extraktion wird vorzugsweise bei etwa Raumtemperatui durchgeführt.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Speichelersatzes enthält die wäßrige Lösung außerdem einen oder mehrere Geschmacksstoffe, um einen angenehmeren Geschmack zu erzielen und/oder einen salzigen Geschmack zu überdecken. Ein bevorzugter Geschmacksstoff ist Xylit. Ein weiteres Beispiel eines Geschmacksstoffs ist ein Fruchtsaft, z. B. Zitronensaft. Ferner kann ein üblicher, geeigneter Konservierungsstoff enthalten sein.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des Speichelersatzes enthält die wäßrige Lösung einen oder mehrere therapeutisch aktive Wirkstoffe, beispielsweise Wirkstoffe gegen Pilz-, Virus- und/oder bakterielle Erkrankungen, um gleichzeitig derartige Erkrankungen behandeln zu können. Ein bevorzugter Zusatz sind Corticosteroide, die beispielsweise gegen Entzündungen von Wunden iin Mund nützlich sind. Weitere bevorzugte Zusätze können Xylit und Fluorverbindungen sein (beide sind bekanntermaßen vorteilhaft für die Zähne). Natriumfluorid ist ein Beispiel eines Fluorids, das so verwendet werden kann. Derartige Fluorverbindungen können üblicherweise in Mengen von 0,5 bis 1,5, vorzugsweise 0,8 bis 1,2 mg/l, verwendet werden.
Die Herstellung von erfindungsgemäßem Speichelersatz ist teilweise vorstehend besprochen worden. In diesem Zusammenhang betrifft die Erfindung ein Verfahren, in dem Leinsamen mit Wasser in Kontakt gebracht werden, das gegebenenfalls die gewünschten Zusätze enthält, z. B. anorganische Salze und/oder Geschmacksstoffe, um Polysaccharide aus Leinsamen zu extrahieren und die wäßrige, die gelösten Polysaccharide enthaltende Phase vom festen Leinsamenrückstand abgetrennt wird.
Gemäß einer Ausführungsform kann die erhaltene wäßrige Phase anschließend zu einem Trockenprodukt getrocknet werden, z. B. durch Gefriertrocknung, das anschließend zur Verwendung als Speichelersatz in Wasser gelöst wird. In einer weiteren Ausführungsform wird die erhaltene wäßrige Phase direkt als Speichelersatz verwendet mit der Maßgabe, daß es die gewünschte Viskosität aufweist. Wenn dies nicht so ist, kann die Viskosität durch eine einfache Einstellung der Konzentration der Polysaccharidfraktion in der wäßrigen Flüssigkeit angepaßt werden.
Wenn die gewünschten Zusätze nicht von vorneherein vorhanden sind, können sie selbstverständlich in einem späteren Stadium des Verfahrens zugesetzt werden.
Gegebenenfalls wird außerdem eine Sterilisation der jeweiligen Lösung, die in beiden vorstehend beschriebenen Alternativen oder Ausführungsformen verwendet werden kann, durchgeführt. Es wird mit einem bekannten Verfahren sterilisiert, beispielsweise durch Erhitzen bis etwa 100ºC mit einer Verweilzeit von einigen Minuten, worauf ein vorzugsweise rasches Abkühlen folgt.
Weitere praktische Details im Zusammenhang mit dem Verfahren sind nachstehend beschrieben.
Die Anteile oder das Verhältnis zwischen Flüssigkeit (Wasser) und Leinsamen bei der Extraktion wird, wie vorstehend beschrieben, vorzugsweise so gewählt, daß die erhaltene, die gelösten Polysaccharide enthaltende Lösung die gewünschte Viskosität bereits aufweist. Üblicherweise bedeutet dies etwa 50 bis 150 g, beispielsweise 100 g, Leinsamen pro Liter Flüssigkeit.
Zur Optimierung der durch die Extraktion erhaltenen Ausbeute sollten außerdem eine dünne Schicht Leinsamen und eine relativ dünne Flüssigkeitsschicht verwendet werden.
Die Extraktion dauert in der Regel mindestens etwa 3 bis 4 Stunden.
Es sollte selbstverständlich auch darauf geachtet werden, daß die Samen keinen Schimmel aufweisen, der Toxine (beispielsweise allergene Toxine) enthalten kann, und die Samen sollten vorzugsweise schnell abgespült werden, um Staub, Sand etc. zu entfernen.
Es sollte außerdem darauf hingewiesen werden, daß die verwendeten Leinsamen vor der Extraktion nicht gemahlen oder zerdrückt werden müssen. Dies bedeutet, daß der Samenrückstand zur Leinsamenextraktion verwendet werden kann.
Im Hinblick auf das erfindungsgemäße Verfahren kann angefügt werden, daß diese Merkmale, die im Zusammenhang mit dem Wirkstoff oder Ersatz beschrieben worden sind, auch auf dieses Verfahren anwendbar sind, d. h., im Hinblick auf besonders bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsformen.
Im Hinblick auf das beanspruchte Verfahren kann generell gesagt werden, daß die Ausbeute der Polysaccharidfraktion üblicherweise in der Größenordnung von 4 Gewichtsprozent (Trockengewicht an Polysacchariden) im Vergleich zum Feststoffgehalt der Leinsamen ist. Nach dem Trocknungsverfahren ist die Fraktion im wesentlichen lipidfrei (üblicherweise unter 1 %) und ihr Proteingehalt üblicherweise niedriger als 10 % (üblicherweise 2 bis 9 % in einer Kjeldahl-Analyse).
Ein weiterer erfindungsgemäßer Gesichtspunkt betrifft eine wäßrige Lösung, die die vorstehend beschriebenen Kennzeichen aufweist und als Speichelersatz verwendet werden kann.
Der erfindungsgemäße Speichelersatz kann zweifach verwendet werden. Zum einen kann er selbstverständlich lediglich zum Ausspülen der Mundhöhle verwendet werden, worauf er wieder ausgespukt wird. Da er reine Naturprodukte enthält und einen angenehmen Geschmack besitzt, kann er jedoch auch geschluckt werden, wobei er nicht nur eine Benetzung von Mund und Rachen bewirkt, sondern auch im gesamten Magen-Darmtrakt seine Wirkung zeigt.
Der erfindungsgemäße Ersatz hat mit anderen Worten einen eigenen, annehmbaren Geschmack, es können selbstverständlich auch gegebenenfalls Geschmacksstoffe sowie weitere übliche Bestandteile zugesetzt werden. Obwohl die Leinsamenpolysaccharide den Hauptbestandteil des aktiven Wirkstoffs des Speichelersatzes darstellen, können auch geringere Mengen eines anderen, schon bekannten Speichelersatzes zugesetzt werden, ohne daß dadurch von der allgemeinen Idee der vorliegenden Erfindung abgewichen wird.
Ein interessanter erfindungsgemäßer Gesichtspunkt ist jedoch die Verwendung des Speichelersatzes auch als Träger für oral einzunehmende Arzneimittel. Diese Verwendung ist jedoch nicht auf ein (einige) bestimmte(s) Arzneimittel beschränkt, sondern kann bei verschiedenen Arten von Arzneimitteln verwendet werden, die oral eingenommen werden sollen und mit den erfindungsgemäßen Polysacchariden verträglich sind. Interessante Arzneimittel sind in diesem Zusammenhang beispielsweise Analgetica oder Antibiotika sowie die zuvor erwähnten Corticosteroide. Neben der Tatsache, daß dies eine bevorzugte und angenehme Weise ist, dieses Arzneimittel zu schlucken, ist es auch im Zusammenhang mit einer noch kontinuierlicheren zeitlichen Verteilung der Arzneimittelzufuhr, d. h., während Tag und Nacht, interessant.
Daher betrifft zusammengefaßt ein weiterer erfindungsgemäßer Gesichtspunkt die Verwendung eines Speichelersatzes gemäß den vorstehend beschriebenen Definitionen als Träger für Arzneimittel zur oralen Verabreichung.

Beispiele

Die Erfindung wird hier durch die nachstehenden, nicht begrenzenden Beispiele, die die Herstellung und Verwendung des erfindungsgemäßen Speichelersatzes betreffen, genauer erläutert.

Beispiel 1

100 g Leinsamen der Sorte Szegedi 62 wurden 1 Liter destilliertem Wasser zugesetzt und das Gemisch 24 Stunden gemischt. Die erhaltene Lösung wurde durch Zentrifugation von den Leinsamen abgetrennt und gefriergetrocknet.
Bei einer Verwendung als Speichelersatz wird das gefriergetrocknete Produkt anschließend in gewöhnliches Leitungswasser (von guter Qualität) gerührt. Eine Konzentration von 1 Gew.-% davon ergibt anschließend eine Viskosität von 280 mPa s und nach einer Verdünnung auf eine Konzentration von 0,2 Gew.-% zeigt es als Speichelersatz eine gute Wirkung.

Beispiel 2

Einer wäßrigen Lösung, die 1,3 mg/ml Natriumchlorid und 1,7 mg/ml Kaliumbicarbonat enthielt, wurde Leinsamen der Sorte Regina in einem nach Gewicht berechneten Lösung:Saat- Verhältnis von 20:1 zugesetzt. Die Lösung wurde etwa 12 Stunden vorsichtig gerührt, worauf der Leinsamenanteil durch Filtration abgetrennt wurde. Die Lösung wurde durch Erhitzen auf 100ºC und einer Verweilzeit von 10 Minuten sterilisiert, worauf sie steril verpackt wurde.
Es zeigte sich, daß diese Lösung, deren Viskosität 210 mPa s war, nach einer zehnfachen Verdünnung als Speichelersatz nützlich war.

Beispiel 3

Es wurde 1 Liter einer wäßrigen Lösung hergestellt, die aus 0,1 % (Gew.-%/Gew.-%) Natriumchlorid, 0,03 % Dinatriumhydrogenphosphat und 0,02 % Calciumchlorid (wasserfrei) bestand. 100 g Leinsamen der Sorte Tadorna wurden mit dieser wäßrigen Lösung extrahiert, wobei 10 Stunden bei Raumtemperatur langsam gerührt wurde. Die Samen wurden anschließend abfiltriert. Zum Erhalt eines antimikrobiellen Schutzes wurde Lysozym (das ein natürlicher antimikrobieller Wirkstoff im Speichel ist) bis dem Punkt zugesetzt, an dem die klare Lösung opaleszierend zu werden begann. Es ist schwer, dafür eine genaue Konzentration anzugeben, da sie von der verwendeten Art und der Charge des Lysozyms stark abhängig ist, es soll jedoch die für diese Ionenstärke maximale Konzentration erhalten werden. Die fertige Lösung wurde gefriergetrocknet und verpackt.

Beispiel 4

Die gleiche wäßrige, in Beispiel 3 beschriebene Lösung wurde hergestellt und 1 ppm Natriumfluorid zugesetzt, um die Zahnmineralien durdh Austausch der Hydroxylgruppe gegen Fluor im Apatit zu stärken. 1 Liter dieser Lösung wurden 100 g Tadorna-Leinsamen zugesetzt, und Extraktion und Samenabtrennung wie in Beispiel 3 durchgeführt. Die letztendliche Lösung wurde fünf Sekunden auf 130ºC erhitzt und in 2 ml-Plastikpipetten steril verpackt (unter Verwendung einer industriellen Standardausrüstung für steriles Arbeiten).

Beispiel 5

Die nachstehende Zusammensetzung aus Tadorna-Leinsamen wurde in der nachstehend beschriebenen Weise als Speichelersatz an mehreren Patienten getestet.

Herstellung von Tadorna-Leinsamen

6 kg Leinsamen wurden mit 2 x 10 Litern UF-Wasser gewaschen, das dann durch Sieben entfernt wurde. Die Samen wurden in einen Extraktionstank gegeben und 40 Liter UF- Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde 16 Stunden gerührt. Das Rühren wurde beendet, und man ließ die Samen sich absetzen. Die Samen wurden durch Filtration über einen Nylonfilter abgetrennt.
1 g Natriumbenzoat/Liter wurde zugesetzt.
Es wurde eine Viskosität von etwa 30 bis 40 mPa s gemessen.
Das Produkt wurde in Flaschen gefüllt und 2 Minuten bei 100ºC autoklaviert.
Es wurde eine Viskosität von 22 mPa s und ein pH-Wert von 5,5 gemessen.

Wirkstoffe und Verfahren

Sieben 39 bis 60 Jahre alte Patienten mit Xerostomie wurden herangezogen. Die Diagnose für einige der Patienten war das Sjoegren-Syndrom. Die Patienten beantworteten Fragen bezüglich der Xerostomie, bevor und nachdem die Zusammensetzung gemäß Beispiel 2 sieben Tage verwendet worden war. Die Patienten 1 und 5 verwendeten eine Lösung von einer Charge und die anderen Patienten eine Lösung von einer anderen Charge der Zusammensetzung.
In den da präsentierten Ergebnissen werden numerische Wertungsmöglichkeiten der verschiedenen Antwortmöglichkeiten gegeben. Die verschiedenen Antwortmöglichkeiten und die entsprechenden Wertungen sind nachstehend gegeben. Eine ansteigende Wertung wurde für die Xerostomie gewählt sowie für die Wirkung der Zusammensetzung. Die Wertung 5 bedeutet daher sehr starke Symptome bzw. sehr viel weniger starke Symptome nach der Verwendung des getesteten Wirkstoffs. Xerostomie Antwortmöglichkeit Bewertung Besonders stark Sehr stark Ziemlich stark Einige Symptome Weniger Symptome Bewertung der Wirkung der Zusammensetzung Antwortmöglichkeit Bewertung Sehr viel geringer Viel geringer Relativ viel geringer Ziemlich geringe Ein bißchen geringer/nicht geringer
Die Wirkungen auf den Zustand der Mundhygiene und der Zahnfleischentzündung wurden durch Bestimmung des Plaqueindex und des Zahnfleischentzündungsindex gemessen, bevor und nachdem die Zusammensetzüng 7 Tage verwendet worden war.

Ergebnisse

Unbestimmtes Gefühl der Mundtrockenheit

Die Patienten litten an Symptomen der Mundtrockenheit über Zeiträume von 3 bis 20 Jahren. Die Mehrheit dieser Patienten litt etwa 5 bis 7 Jahre daran. Das Gefühl der Mundtrockenheit wurde als besonders stark bis ziemlich stark bewertet und die Mehrzahl der Patienten gaben an, daß ihre Symptome sehr stark waren. Innerhalb von 7 Tagen gingen durch Verwendung der Zusammensetzung die Symptome der Mundtrockenheit bei allen getesteten Personen zurück. Die Mehrheit gab an, daß die Mundtrockenheit relativ viel geringer bis sehr viel geringer während des Testzeitraums war. Lediglich eine Person gab an, daß die Wirkung der Zusammensetzung gering war (Tabellen 1 und 2).

Brennen im Mund, Rachen und Ösophagus

Zur Untersuchung wurde der aufgrund von Mundtrockenheit brennende Mund in die nachstehenden anatomischen Bereiche eingeteilt: Wangen, Zunge, Lippen, Rachen und Ösophagus. Die Patienten spürten, daß Mundtrockenheit große Probleme durch Brennen, besonders einem Brennen der Zunge, des Rachens und Ösophagus, verursachte. Die Verwendung der Zusammensetzung bewirkte bei den meisten Patienten sehr viel geringere bis viel geringere Symptome. Die getesteten Personen mit den stärksten Symptomen gaben üblicherweise die besten Wirkungen der Zusammensetzung an (Tabellen 3, 4, 5, 6 und 7).

Geschmack, Sprache und Kauen

Die Mehrzahl der Patienten gab an, daß Geschmack, Sprache, Schlucken und Kauen durch Mundtrockenheit negativ beeinflußt werden. Die Abstufungen der Antworten der Patienten zeigen, daß die Symptome erheblich und sehr störend waren. Die Zusammensetzung wies eine gute bis sehr gute Wirkung auf die Funktionen Sprache und Schlucken auf, während die Wirkung im Hinblick auf Geschmack und Kauen etwas geringer war (Tabellen 7, 8, 9, 10 und 11).

Mundhygiene und Mundschleimhaut

Einige Patienten litten an Fissuren der Mundschleimhaut und hatten Probleme beim Zähneputzen. Die Zusammensetzung hatte auch auf diese Symptome eine positive Wirkung. Drei der Patienten gaben an, daß sie einen schlechten, ziemlich störenden Geschmack in ihrem Mund hatten. Die anderen Personen hatten mit einem schlechten Geschmack in ihrem Mund weniger Probleme. Die Zusammensetzung verringerte dieses Symptom bei 6 der getesteten Personen (Tabellen 12, 13 und 15).

Plaque und Zahnfleischentzündung

Die Aufzeichnung des Plaqueindex und des Zahnfleischentzündungsindex, bevor und nachdem die Zusammensetzung 7 Tage verwendet worden war, zeigen, daß sich das Niveau der Mundhygiene nach dem Testzeitraum etwas verbessert hatte. Der durchschnittliche Indexwert verringerte sich nach Verwendung der Zusammensetzung von zuvor ermittelten 45 % auf 23 % der Zahnoberflächen mit Bakterienablagerungen. Für den Index des Zahnfleisches, d. h., der Zahnfleischentzündung, waren die entsprechenden Werte 18 % bzw. 14 % (Tabelle 16).

Bemerkungen der Patienten

Probleme mit Mundfunktionen, beispielsweise der Sprache, dem Geschmack und Schlucken, wurden erwähnt. Ferner wurden Beschwerden in den oberen Atemwegen beschrieben. Der neutrale Geschmack und die Beschaffenheit der Zusammensetzung wurden als angenehm empfunden. Wenige Personen gaben an, daß die Lösung einen geringen Salzgeschmack aufwies und ein wenig Übelkeit verursachte. Es war von großem Vorteil, daß die Lösung verschluckt werden konnte, wodurch sie die Symptome im Rachen und Ösophagus lindern konnte. Das Präparat war als Lösung in einer Flasche weniger zweckmäßig und konnte nicht überall (in einem Bus, auf einer Party etc.) verwendet werden.

Zusammenfassung

Mundtrockenheit verursacht mehrere lokale Symptome in der Mundhöhle, dem Rachen und dem Ösophagus. Die Symptome können sowohl eine physische als auch eine mentale Behinderung des Patienten verursachen. Die Aggressivität und die Häufigkeit von Infektionskrankheiten in der Mundhöhle steigen bei einer Xerostomie. Die Ergebnisse der Untersuchungen scheinen anzuzeigen, daß die Symptome im Hinblick auf den Rachen und den Ösophagus sowie die oberen Atemwege genauso unangenehm sind wie die der Mundhöhle. Eine Brennen auf der Zunge scheint im Mundbereich das auffälligste Symptom zu sein. Die Zusammensetzung wies einen positiven Einfluß auf die meisten Symptome im Zusammenhang mit Xerostomie auf. Die Stärke der Wirkung änderte sich von einem Patienten zum anderen. Es kann nicht ausgeschlossen werden, daß auch ein Placeboeffekt auftrat. Sämtliche getesteten Individuen litten über relativ lange Zeiträume an ihren Symptomen. Sie hatten einige Präparate gegen Xerostomie getestet. Ihre Fähigkeit zur Bewertung der Wirkung eines neuen Präparats war daher relativ gut. Ferner änderten sich die Antworten von einem Symptom zum anderen. Wenn es eine Placebo-Wirkung gegeben hätte, würde sie gleichmäßiger über die Fragen verteilt sein, und wenn der Placeboeffekt stark und ausschlaggebend gewesen wäre, hätten die Patienten beständiger positiv geantwortet.
Die Ergebnisse zeigen, daß die Zusammensetzung die beste Wirkung bei Patienten hatte, die große Probleme als Folge einer Xerostomie hatten. Ergebnisse der Untersuchungen Tabelle 1: Dauer der Xerostomie Patient Jahr Tabelle 2: Die Wirkung auf das unbestimmte Gefühl der Mundtrockenheit Patient Vorher Wirkung Wirkung auf das Gefühl des Brennens oder auf Unannehmlichkeiten Tabelle 3: Wangen Patient Vorher Wirkung Tabelle 4: Zunge Patient Vorher Wirkung Tabelle 5: Lippen Patient Vorher Wirkung Tabelle 6: Rachen Patient Vorher Wirkung Tabelle 7: Ösophagus Patient Vorher Wirkung Tabelle 8: Wirkung auf den Geschmack Patient Vorher Wirkung Tabelle 9: Sprachstörungen Patient Vorher Wirkung Tabelle 10: Schluckbeschwerden Patient Vorher Wirkung Tabelle 11: Kaubeschwerden Patient Vorher Wirkung Tabelle 12: Problem beim Zähneputzen Patient Vorher Wirkung Tabelle 13: Fissuren in der Schleimhaut Patient Vorher Wirkung Tabelle 14: Tageszeit, zu der die Symptome stark waren/am stärksten gelindert wurden Pat. Morgen Mittag Abend Tabelle 15: Schlechter Geschmack im Mund Patient Vorher Wirkung Tabelle 16: Patient Plaqueindex Vorher Nachher Zahnfleischindex Durchschnittswert

Claims

1. Speichelersatz, dadurch gekennzeichnet, daß der Hauptbestandteil eine wäßrige Lösung von wasserlöslichen Leinsamenpolysacchariden ist und die Lösung eine Viskosität im Bereich von 1 bis 30 mPa s aufweist.

2. Speichelersatz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung eine Viskosität im Bereich von 1 bis 20 mPa s aufweist.

3. Speichelersatz nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung eine Viskosität im Bereich von 2 bis 10 mPa s aufweist.

4. Speichelersatz nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Leinsamenpolysaccharide durch Extraktion aus Leinsamen mit Wasser oder einer wäßrigen Lösung, die physiologisch verträgliche anorganische Salze, vorzugsweise Natriumchlorid und Kaliumhydrogencarbonat, in einer Gesamtmenge von bis zu 3 mg/ml Wasser enthält, erhalten werden.

5. Speichelersatz nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Extraktion bei etwa Raumtemperatur durchgeführt wird.

6. Speichelersatz nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß er physiologisch verträgliche anorganische Salze, vorzugsweise Natriumchlorid und Kaliumhydrogencarbonat, in einer Gesamtmenge von bis zu 3 mg/ml Wasser enthält.

7. Speichelersatz nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß er einen oder mehrere Geschmacksstoffe, vorzugsweise Xylit, enthält.

8. Speichelersatz nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß er einen oder inehrere therapeutische Wirkstoffe, vorzugsweise Mittel gegen Pilz-, Virus- und/oder bakterielle Erkrankungen, enthält.

9. Speichelersatz nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ein Corticosteroid ist.

10. Speichelersatz nach einem der Ansprüche 8 und 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ein Lysozym ist.

11. Speichelersatz nach einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff eine Fluorverbindung, z.B. Natriumfluorid, ist.

12. Wäßrige Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Verwendung als Speichelersatz.

13. Verwendung einer wäßrigen Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Speichelersatz.

14. Verfahren zur Herstellung eines Speichelersatzes, dadurch gekennzeichnet, daß man Leinsamen mit Wasser oder einer wäßrigen Lösung, die physiologisch verträgliche anorganische Salze, vorzugsweise- Natriumchlorid und Kaliumhydrogencarbonat, in einer Gesamtmenge von bis zu 3 mg/ml Wasser enthält, in Kontakt bringt, um Polysaccharide aus dem Leinsamen zu extrahieren, die wäßrige Lösung, die die gelösten Polysaccharide enthält, vom festen Leinsamenrückstand abgetrennt und die erhaltene wäßrige Phase zu einem Trockenprodukt verarbeitet, mit der Absicht, es zum Zeitpunkt der Verwendung in Wasser aufzulösen oder andernfalls die erhaltene wäßrige Phase direkt als Speichelersatz zu verwenden, gegebenenfalls nach einer gewöhnlichen Sterilisation und/oder Einstellen der Konzentration, wobei die Viskosität der als Speichelersatz zu verwendenden wäßrigen Lösung beibehalten oder auf einen Wert im Bereich von 1 bis 30 mPa s eingestellt wird.

15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Viskosität auf 1 bis 20 mPa s, vorzugsweise 2 bis 10 mPa s, eingestellt wird.

16. Verwendung des Speichelersatzes nach einem der Ansprüche 1 bis 7 als Trägerstoff für Arzneimittel zur oralen Verabreichung.