DE69126766T2 - Verfahren zur Herstellung von Polymerteilchen - Google Patents
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- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
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Description
- Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Polymerteilchen, nämlich kugelförmigen suspendierten Partikeln (particulates) oder Perlen einer bioabsorbierbaren Vielfalt unter Verwendung einer Zerstäubungstechnik. Die Partikel sind unter anderem bei der Wiederherstellung von beschädigtem oder schadhaftem Knochen nützlich.
- EP-A-0 058 481 offenbart eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend ein Polylactid und ein säurestabiles Polypeptid, die als feste Zusammensetzung für ein subdermales Injizieren oder Implantieren und in der Form von Stangen, Kugeln, Filmen oder Pellets zubereitet sind. Polylactid umfaßt Kopolymere aus Milchsäure und Glykolsäure, Mischungen solcher Kopolymere und Mischungen solcher Kopolymere mit Kopolymeren aus Milchsäure alleine.
- EP-0 237 345 offenbart ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Drehzerstäubung eines schmelzbaren Stoffes am Ausguß einer Schale.
- EP-A-0 052 793 offenbart die Herstellung freiströmender Pellets aus Ethylenterephtalatoligomer durch das mit Wasser Abschecken von Tropfen aus geschmolzenem Oligomer, um das Oligomer in der festen Form leicht transportierbar zu machen.
- US-A-4 165 420 offenbart ein Verfahren zur Polymerisation im Feststoffzustand in einem Fließbett von fein unterteilten Präpolymerteilchen niedrigem Molekülgewichts, die kugelförmige Perlen sind, die durch das Zerstäuben von geschmolzenem Präpolymer in feine geschmolzene Tropfen hergestellt werden, die anschließend in einen Feststoff umgewandelt werden.
- GB-A-1 298 121 offenbart ein Zerstäubungsverfahren zum Herstellen pulverförmiger thermoplastischer Kunststoffe, die für Guß- und Beschichtungsanwendungen nützlich sind.
- Die medizinische Verwendung von Polymerpartikeln einschließlich jener der bioabsorbierbaren Vielfalt sind unter anderem aus den US-Patenten Nr. 3,882,858; 4,535,485; 4,547,390; 4,643,735 und 4,663,447 bekannt. Es besteht ein zunehmendes Interesse an der Verwendung sowohl bioabsorbierbarer als auch nicht absorbierbarer Teilchen, um das Wiederherstellen/den Wiederaufbau von Knochen oder faserförmigem Gewebe zu erleichtern.
- Es wird an eine Anzahl von Verfahren gedacht, um feinzerteilte polymerische Partikel herzustellen, z.B. mechanisches Mahlen, Lösungsmittelfällung, Dispergierung, Sprühzerstäubung von Lösungen oder Schlämmen und Drehzerstäubung. Bei der Drehzerstäubung wird das Polymer auf eine Rotationsglocke, Schale oder Scheibe aufgebracht, wobei die mechanischen Kräfte beim Aufspalten des Polymers in Partikel vorherrschen. Die Anmelder haben selbst früher ein Verfahren zum Herstellen geschäumter, bioabsorbierbarer Polymerteilchen durch ein Gefriertrocknungsverfahren (US-Patent 5,102,983) vorgeschlagen.
- Verfahren, die Mikrokugeln aus absorbierbarem Material mit weniger oder gleich 0,2 mm Durchmesser zur Verwendung beim kontrollierten Freisetzen von Medikamenten bilden, sind gut bekannt. Solche Kugeln wurden im allgemeinen durch ein Lösungsmittelverdampfungsverfahren gebildet. Alternativ können polymerische Mikrokugeln, z.B. Perlen von einer durchschnittlichen Partikelgröße größer als oder kleiner 0,2 mm Durchmesser durch ein Emulsions-Polymerisationsverfahren gebildet werden. Solch eine Emulsionspolymerisation wurde erfolgreich angewandt, um Perlen aus Polymethylmethacrylat und Styrol zu bilden.
- Für medizinische Anwendungen ist es oft wünschenswert, nicht nur die Partikelgrößenverteilung der polymerischen Teilchen, sondern das Maß an Fasern zu regeln, die ebenfalls anwesend sind.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zum Herstellen, zur medizinischen Verwendung, von Teilchen eines bioabsorbierbaren Polymers bereitgestellt, das eine Neigung besitzt, Fasern zu bilden, und das von Polyglykolsäure, Glycolid, Milchsäure, Lactid, Dioxanon, e-Kaprolakton, Trimethylencarbonat und Mischungen derselben hergeleitet ist und eine innere Viskosität besitzt, die nicht 0,6 dl/g überschreitet, wenn sie bei einer Temperatur von 30ºC bei einer Konzentration des Polymers in Chloroform oder Hexafluorisopropanol von 0,25 g/dl gemessen wird, während die Neigung zum Bilden von Fasern des Polymers unterdrückt wird, wobei das Verfahren die Schritte umfaßt:
- a) Schmelzen des Polymers;
- b) einen Kapillarextrusionsschritt, um das somit geschmolzene Polymer in Teilchen zu unterteilen; und
- c) Verfestigen der Teilchen, um Mikrokugeln mit einem durchschnittlichen Durchmesser im Bereich von 0,1 bis 3,0 mm zu bilden.
- Wenn die Bedingungen der vorliegenden Erfindung eingehalten werden, können Polymerpartikel einer im wesentlichen gleichmäßigen Größe, nämlich Mikrokugeln von 0,1 bis 3,0 mm Durchschnittsgröße (im Durchmesser) aus polymerischen Substanzen hergestellt werden, während die Neigungen zum Bilden von Fasern des Polymers unterdrückt werden. Mit anderen Worten wird die Tendenz zum Bilden von Fasern des polymerischen Stoffes, die, wie vermutet wird, mit der Oberflächenspannung des Polymers zusammenhängt, gemäß der vorliegenden Erfindung so gehemmt, daß zwischen den Teilchen, die hergestellt werden, im wesentlichen keine Fasern erzeugt werden. Wie hierin verwendet wird, bezieht sich der Begriff "Faser" auf Stoffe, die dahingehend gekennzeichnet werden können, daß sie einen Denier besitzen (siehe z.B. Plastics Terms Glossary, Fourth Edition, Phillips Chemical Company, Bartlesville, Oklahoma).
- Die Partikel werden vorzugsweise in Kugeln gebildet, die als eine Fülllung oder ein gegossener Teil bei dentalen oder orthopädischen Anwendungen verwendet werden können, bei denen ein Defekt im Knochen mit Stoff gefüllt wird. Solch ein Stoff wirkt dann als ein Gerüst für ein neues Knochenwachstum während, im Fall von bioabsorbierbaren Teilchen, die vom Körper resorbiert werden, sie einen vollständig geheilten Knochengewebeaufbau zurücklassen.
- Die vorliegende Erfindung wird detaillierter unten mit Bezugnahme auf die begleitenden Zeichnungen beschrieben, in denen:
- Fig. 1 eine perspektivische Ansicht eines Extrusionswerkzeuganschlusses ist, der gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann; und
- Fig. 2 eine perspektivische Ansicht eines anderen Extrusionswerkzeuganschlusses ist, der gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann.
- Um das Bilden von Fasern während des Verfahrens der vorliegenden Erfindung zu minimieren, wird ein Polymer zur Herstellung ausgewählt, das eine innere Viskosität von nicht mehr als 0,6 dl/g besitzt, wenn diese bei einer Temperatur von 30ºC in Chloroform oder HFIP (Konzentration des Polymers in dieser Messung ist 0,25 g/dl) gemessen wird. HFIP wird im allgemeinen als das Bestimmungslösungsmittel verwendet, wenn der Glycolidgehalt etwa 40 Molprozent des gesamten zu messenden Polymers überschreitet. Vorzugsweise besitzt das Polymer eine innere Viskosität von etwa 0,2 bis etwa 0,5 dl/g, mehr vorzugsweise etwa 0,25 bis etwa 0,45 dl/g, wenn es unter diesen Bedingungen gemessen wird.
- Es sollte angemerkt werden, daß das Polymer eine anfängliche innere Viskosität innerhalb der oben genannten Grenzen besitzen kann. Alternativ kann das Polymer eine anfängliche innere Viskosität besitzen, die 0,6 dl/g überschreitet, wenn sie unter den obigen Bedingungen gemessen wird, und kann dann behandelt werden, z.B. erwärmt werden, um ein Zersetzen des Polymers wie durch Hydrolyse (wenn es in der Anwesenheit von Dampf erhitzt wird) zu erzeugen, um die Viskosität auf die oben genannten Bereiche zu verringern. Das Polymer kann dann weiter erwärmt werden gemäß dem Erhitzungsschritt der vorliegenden Erfindung.
- Ohne an eine besondere Theorie über die physikalischen Eigenschaften gebunden zu sein, wird vermutet, daß das Polymer, welches eine innere-Viskosität von nicht über 0,6 dl/g unter den obigen Bedingungen gemessen besitzt, eine verringerte Neigung zeigt, Fasern zu bilden aufgrund eines mit den Polymer in Verbindung stehenden physikalischen Merkmales, z.B. einer erhöhter Oberflächenspannung und/oder verringerte Kettenlängen der einzelnen Polymerketten relativ zu Stoffen höherer innerer Viskosität. Die innere Viskosität ist unter anderen Faktoren eine Funktion des Molekülgewichts des Polymers.
- Demgemäß kann die innere Viskosität des Polymers durch das Auswählen eines Polymers mit einen angemessenen Molekülgewicht geregelt werden.
- Das Polymer ist bioabsorbierbar und stammt aus Polyglycolsäure, Glycolid, Milchsäure, Lactid, Dioxanon, e- Kaprolakton, Trimethylencarbonat und verschiedenen Kombinationen dieser und verwandter Monomere. Polymere dieses Typs sind in der Technik bekannt, hauptsächlich als Stoffe für die Herstellung solcher chirurgischer Einrichtungen wie Nahtmaterialien und Wundklammern, wie in US-Patent Nr. 2,668,162; 2,703,316; 2,758,987; 3,225,766; 3,297,033; 3,422,181; 3,531,561; 3,565,077; 3,565,869; 3,620,218; 3,626,948; 3,636,956; 3,736,646; 3,772,420; 3,773,919; 3,792,010; 3,797,499; 3,839,297; 3,867,190; 3,878,284; 3,982,543; 4,047,533; 4,060,089; 4,137,921; 4,157,437; 4,234,775; 4,237,920; 4,300,565; und 4,523,591; U.K. Patent Nr. 779,291; D.K. Gliding et al., "Biodegradable polymers for use in surgery - polyglycolic/poly(lactid acid) homo- and copolymers: 1", Polymer, Band 20, Seiten 1459-1464 (1979), und D.F. Willians (Hrsg.), Biocompatibility of Clinical Implant Materials, Band II, Kapitel 9: "Biodegradable Polymers" (1981).
- Kopolymere aus Glycolid und Lactid mit oder ohne zusätzlichen Monomeren werden bevorzugt und diese Glycolid-Lactid- Kopolymere werden am meisten bevorzugt.
- Bein Verfahren der vorliegenden Erfindung wird der polymerische Stoff so erhitzt, um eine fließfähige Masse zu erzeugen. Das Polymer wird vorzugsweise auf eine Temperatur von 60ºC bis 300ºC erwärmt. Mehr insbesondere wird die Temperatur, auf die das polymerische Material erhitzt werden wird, von den Schmelzcharakteristika des ausgewählten Polymers abhängen. Zum Beispiel wird für ein Glycolid/Lactid Copolymer das System auf eine Temperatur von etwa 100 bis etwa 300ºC, vorzugsweise von etwa 170ºC bis etwa 270ºC, und am meisten vorzugsweise von etwa 220ºC zu etwa 250ºC erhitzt. Für Polymere mit geringeren Schmelzpunkten, z.B. Polycaprolacton, können geringere Temperaturen verwendet werden, z.B. etwa 60ºC, wohingegen höhere Temperaturen erforderlich sein können für Stoffe mit höheren Schmelzpunkten.
- Nach dem Erhitzen des Polymers wird das erhitzte, geschmolzene Polymer in Partikel unterteilt, wobei die geschmolzenen Partikel dann in Feststofforn überführt werden. Das Polymer wird unterteilt und so in Partikel in Feststofform überführt, daß eine durchschnittliche Partikelgröße (Durchmesser) der in Feststofform überführten Partikel von 0,1 bis 3,0 mm, vorzugsweise von 0,2 mm bis 1,5 mm und am meisten vorzugsweise von 0,3 bis 1,0 mm sein wird.
- In dieser Hinsicht kann das geschmolzene Polymer z.B. in Tropfen unterteilt werden, indem es durch eine Kapillare extrudiert wird, die in einen Extrusionswerkzeug einer Extrusionsvorrichtung vorgesehen ist. Geeignete Extrusionsvorrichtungen, die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind in G.A. Kruder, "Extrusion, ", Encyclopedia of Polymer Science and Engineering (Zweite Auflage), Band 6, Seiten 571-631, und in P.N. Richardson, "Plastics Processing", Encyclopedia of Chemical_Technology (Dritte Auflage), Band 18, Seiten 185-189 beschrieben. Jegliches Teil der Extrusionsvorrichtung wie die Extruderschnecke oder das Kapillarwerkzeug können auf die geeignete Temperatur erhitzt werden, um das Polymer zu erhitzen.
- Als Extrusionsvorrichtung kann ein Instron Rheometer, erhältlich von Instron Corp. of Canton, Massachusetts 02021 verwendet werden. Der Instron Rheometer besitzt eine Extrusionstrommel mit einem Fassungsvermögen von etwa 20 cm³, die mit einem kapillaren Werkzeug am Boden derselben versehen ist. Die Trommel wird auf die geeignete Temperatur erhitzt und dann mit dem Polymer beschickt, das durch das Kapillarwerkzeug mittels eines Stößels, der sich in die Trommel erstreckt, nach unten gedrückt wird.
- Die Extrusion kann durch einen kapillaren Werkzeuganschluß 1, der in Fig. 1 dargestellt ist, mit einer Kapillare 2 eines im wesentlichen konstanten Innendurchmessers h ausgeführt werden. Alternativ kann ein kapillarer Werkzeuganschluß 20 aus Fig. 2 verwendet werden, der eine Kapillare 12 eines sich verjüngenden Innendurchmessers umfaßt. Die Extrusionsrate und die Durchmessergröße der Kapillare bestimmen die abschließende Partikelgröße der in Feststofform überführten Polymerpartikel. Insbesondere besitzt die Kapillare einen schmälsten Innendurchmesser von vorzugsweise etwa 0,25 mm bis etwa 0,05 mm (etwa 0,010 bis etwa 0,002 inch), mehr bevorzugt von etwa 0,23 mm bis etwa 0,08 mm (etwa 0,009 bis etwa 0,003 inch), und am meisten bevorzugt etwa 0,20 mm bis etwa 0,10 mm (etwa 0,008 bis etwa 0,004 inch). Das Polymer wird durch die Kapillare vorzugsweise mit einer Rate von etwa 380 mm/min. bis etwa 8 mm/min. (etwa 15 bis etwa 0,3 inch/min.) extrudiert, mehr vorzugsweise mit einer Rate von etwa 305 mm/min. bis etwa 13 mm/min. (etwa 12 bis etwa 0,5 inch/min.), und am meisten vorzugsweise mit einer Rate von etwa 254 mm/min. bis etwa 25 mm/min. (etwa 10 bis etwa 1 inch/min.) extrudiert.
- Wenn sie einmal getrennt worden sind, werden die geschmolzenen Partikel des Polymers in Feststofform überführt. Das Erstarren kann ausgeführt werden, indem man es den extrudierten getrennten Partikeln gestattet, in eine Flüssigkeit zu fallen, die mit dem geschmolzenen Polymer nicht mischbar ist, welche die Polymerpartikel beim Kontakt mit dieser einfrieren und in denen das in Feststofform überführte Polymer nicht löslich ist. Die Gefrierflüssigkeit kann zum Beispiel flüssiger Stickstoff oder eine Mischung aus festem Kohlendioxyd und einer Flüssigkeit wie Azeton oder Pentan sein. Im allgemeinen ist die Temperatur der Gefrierflüssigkeit vorteilhafterweise zumindest etwa 10ºC unter der Erstarrungstemperatur der Polymerpartikel. Je tiefer die Temperatur der Gefrierflüssigkeit ist, desto schneller werden die Polymerpartikel darin in feste Form gefrieren. Es ist wünschenswert, eine spezielle Partikelgestalt, z.B. Kugeln beim Gefrieren beizubehalten und daher ist ein schnelles, selbst sofortiges Gefrieren von Nöten. Dies kann in bequemer Weise erreicht werden, indem eine Gefrierflüssigkeit wie flüssiger Stickstoff verwendet wird.
- Die Partikel aus gefrorenen Polymer können aus der Gefrierflüssigkeit unter Verwendung irgendeines geeigneten Mittels gewonnen werden wie Entleeren, Durchseihen, Filtrieren, Dekantieren oder Zentrifugieren.
- Dieser Vorgang wird an oder unter dem Schmelzpunkt der gefrorenen polymerischen Partikel ausgeführt, um die Partikel in dem gefrorenen Zustand zu halten.
- Alternativ können die polymerischen Partikel in Feststofform überführt werden, indem sie frei durch die Luft fallen. Den Partikeln wird gestattet, eine Entfernung von zumindest etwa 40 cm durch die Luft zu fallen, wobei die Partikel ausreichend gekühlt werden, bevor sie auf eine Sammeleinheit auftreffen, so daß die Partikel nicht zusammenkleben nach dem Auftreffen auf die Sammeleinheit. Im spezielleren Detail wird es den Partikeln gestattet, eine Entfernung von vorzugsweise etwa 190 bis etwa 254 cm zu fallen, mehr vorzugsweise etwa 200 bis etwa 240 cm und am meisten vorzugsweise etwa 215 bis ungefähr 230 cm, bevor sie auf die Sammeleinheit auftreffen. Die Sammeleinheit kann z.B. wie in U.S. Patent Nr. 4,256,677 und 3,743,464 offenbart ist, vorgesehen sein.
- Die Partikel oder Perlen, die aus bioabsorbierbaren Polymeren gebildet sind, können als Füllstoff in einer chirurgischen Prothese, d.h. zum Implantieren in einen Hohlraum verwendet werden, der in Knochen oder faserförmigem Gewebe vorgesehen ist, um das erneute Wachstum und die Regeneration des Gewebes zu unterstützen. Die Partikel des bioabsorbierbaren Polymers werden vom Körper mit einer vorhersehbaren Geschwindigkeit absorbiert, was das Hineinwachsen von Gewebe oder Knochen gestattet, wenn die Absorption stattfindet. Die Absorptionsrate ist für das verwendete Polymer charakteristisch. Somit wird z.B. ein Glycolid-Lactid- Copolymer oft innerhalb von sechs Monaten vollständig resorbieren in Gegensatz zu etwa zwei Jahren für Polyglycolid- Homopolymer. Sowohl die bioabsorbierbaren als auch absorbierbaren polymerischen Partikel werden schnell gegossen, um Hohlräume oder andere Profile zu füllen. Die Perlen können auf eine Erweichungstemperatur, z.B. auf etwa 60ºC erhitzt werden, bei welcher Temperatur sie bearbeitet und geformt werden können.
- Jedes benötigte Medikament, medizinische Material oder Wachstumsfaktor kann in das Polymer vor der Verarbeitung eingebunden werden, z.B. durch Beigabe zu dem Polymer in den gebräuchlichen Mengen, so daß am Ende des hierin beschriebenen Herstellungsprozesses des polymerischen Partikels, die Partikel eine vorbestimmte Menge einer oder mehrerer solcher Substanzen enthalten.
- Somit ist es innerhalb des Umfanges dieser Erfindung, eine oder mehrere Medico-chirurgisch nützliche Substanzen in die Partikel einzubinden, z.B. jene, die den Heilungsprozeß beschleunigen oder in nützlicher Weise verändern, wenn Partikel an einem chirurgischen Wiederherstellungsort angewandt werden. Zum Beispiel können die Polymerpartikel einen therapeutischen Wirkstoff tragen, der am Wiederherstellungsort abgelagert wird. Der therapeutische Wirkstoff kann wegen seiner antimikrobiellen Eigenschaften, seiner Fähigkeit, die Wiederherstellung oder den Wiederaufbau und/oder das Wachstum von neuem Gewebe zu unterstützen oder wegen spezieller Indikationen wie Thrombose gewählt werden. Antimikrobielle Wirkstoffe wie Breitspektrumantibiotika (Gentamycinsulfat, Erythromycin oder derivatisierte Glycopeptide), die langsam in das Gewebe freigesetzt werden, können in dieser Weise angewandt werden, um bei der Bekämpfung klinischer und subklinischer Infektionen in einem Gewebe- Wiederherstellungsort zu unterstützen.
- Um die Wiederherstellung und/oder das Wachstum des Zellgewebes zu unterstützen, können einer oder einige wachstumsunterstützende Faktoren in die Partikel eingeführt werden, z. B. Fibroplast Wachstumsfaktor, Knochenwachstumsfaktor, Epidermalwachstumsfaktor, von Blättchen abgeleiteter Wachstumsfaktor, von Makrophagen abgeleiteter Wachstumsfaktor, von Alveolar abgeleiteter Wachstumsfaktor, von Monozyten abgeleiteter Wachstumsfaktor, Magainin usw.. Einige therapeutische Indikationen sind: Glycerol mit Gewebe oder Nierenplasminogenaktivator, um Thrombose zu erzeugen, Superoxyddismutase, um gewebeschädigende freie Radikale auszuspülen, Tumornekrosefaktor oder ein Dickdarmanregender Faktor und Interferon, Interleukin-2 oder andere Lymphokine, um das Immunsystem zu stärken.
- Die vorliegende Erfindung wird detaillierten mit Hilfe der folgenden Beispiele erklärt.
- Ein kapillarer Preßwerkzeuganschluß 1 gemäß Fig. 1 mit den folgenden Abmessungen: D = 18,54 mm (0,730 inch); L&sub1; = 3,175 mm (1/8 inch); L&sub2; = 3,175 mm (1/8 inch); d = 7,62 mm (0,300 inch); und h = 0,406 mm (0,016 inch) wurde auf einer Trommel einer Instron Rheometer Extrusionsvorrichtung vorgesehen. Die Extrusionsvorrichtung einschließlich der Trommel und des Anschlusses 1 wurde auf 250ºC erhitzt und dann mit 25/75 mol% Glycolid/Lactid-Kopolymer mit einer inneren Viskosität, gemessen bei 30ºC in HFIP und mit einer Konzentration von 0,25 g/dl, von 0,49 dl/g gefüllt. Dieses Kopolymer wurde in der Trommel der Extrusionsvorrichtung 5 Minuten gehalten und dann durch die Kapillare 2 des Werkzeuganschlusses 1 mit einer Rate von 7,62 mm/min. (0,3 inch/min.) extrudiert, wobei Tropfen des Polymers gebildet wurden. Diesen Tropfen des Polymers wurde es gestattet, von dem Werkzeuganschluß 1 über eine Entfernung von 40 cm und in eine Wanne von flüssigem Stickstoff bei einer Temperatur von -196ºC zu fallen, wobei die Tropfen des Polymers damit in Perlen in Feststofform überführt wurden. Die Perlen wurden von dem flüssigen Stickstoff gesammelt, klassiert und es wurde ein mittlerer Durchmesser von 3 mm gefunden. Das in Feststofform überführte, somit gebildete Polymer war im wesentlichen frei von Fasern.
- Dieser Vorgang wurde wiederholt, wobei aber das 25/75 Molprozent Glycolid/Lactid-Kopolymer Luft über 72 Stunden hinweg ausgesetzt wurde, bevor es der erhitzten Extrudertrommel beigefügt wurde. Klarere Perlen eines Bereiches der Partikelgröße von 2,8-3,1 mm wurden hergestellt, wobei das in Feststofform überführte Polymer im wesentlichen frei von Fasern war.
- Die Vorgehensweise des Beispiels 1 wurde wiederholt, aber mit einer Werkzeuganschlußscheibe 10 aus Fig. 2 mit einer Kapillare 12, die sich von einem inneren Eingangsdurchmesser D' von 1,25 mm zu einem inneren Ausgangsdurchmesser d' von 0,203 mm (0,008 inch) verjüngt, wobei die Extrusionsvorrichtung einschließlich des Anschlusses 10 auf eine Temperatur von 225ºC erhitzt wurde und mit entsprechenden Extrusionsräten von 25,4 mm/min. (1 inch/min.), 76,2 mm/min. (3 inch/min.), und 254 mm/min. (10 inch/min.) jeweils für gleiche extrudierte Mengen des 25/75 Molprozent Glycolid/Lactid-Kopolymers mit einer inneren Viskosität von 0,5 dl/g, gemessen bei 30ºC in HFIP und mit einer Konzentration von 0,25 g/dl. Das Extrudat bildete einen Strom, der beim Austritt aus dem Anschluß 10 in Tropfen aufbrach, wobei die fallenden Tropfen in einen Eimer mit flüssigem Stickstoff bei -296ºC unter Rühren gerichtet wurden. Eine Gesamtmenge von 15,65 g an Perlen (im wesentlichen faserfreies Produkt) wurde von diesen drei kombinierten Läufen gesammelt und dann klassiert, wobei die Verteilung in Tabelle II unten dargestellt ist. Tabelle II
- ein Nr. 14 Sieb besitzt Öffnungen von 1,41 mm;
- ein Nr. 16 Sieb besitzt Öffnungen von 1,19 mm;
- ein Nr. 18 Sieb besitzt Öffnungen von 1,00 mm;
- ein Nr. 20 Sieb besitzt Öffnungen von 0,841 mm;
- ein Nr. 25 Sieb besitzt Öffnungen von 0,707 mm; und
- ein Nr. 40 Sieb besitzt Öffnungen von 0,420 mm.
- Die Vorgehensweise aus Beispiel 2 wurde wiederholt, wobei jedoch das gesamte geschmolzene Polymer mit einer Rate von 1 inch/min. extrudiert wurde. Eine Gesamtmasse von 6,96 g an Perlen wurden aufgefangen und dann klassiert mit der in Tabelle III unten wiedergegebenen Verteilung: Tabelle III
- Die Vorgehensweise in Beispiel 2 wurde wiederholt, wobei jedoch das ganze geschmolzene Polymer mit einer Rate von 3 inches/min. extrudiert wurde. Eine Gesamtmasse von 13,03 g Perlen wurde aufgefangen und dann klassiert mit der in Tabelle IV unten wiedergegebenen Verteilung: Tabelle IV
- Die Vorgehensweise in Beispiel 2 wurde wiederholt, wobei jedoch das gesamte geschmolzene Polymer mit einer Rate von 10 inches/min. extrudiert wurde. Eine Gesamtmasse von 19,62 g Perlen wurde aufgefangen und dann klassiert mit der in Tabelle V unten wiedergegebenen Verteilung: Tabelle V
- ** Der Wert von 100,01% ist aufgrund des Rundens der berücksichtigten Zahlen.
- Die Vorgehensweise aus Beispiel 3 wurde komplett wiederholt, wobei jedoch das geschmolzene Polymer durch den Extrusionswerkzeuganschluß 10 mit einem Extrusionskanal 12, der sich von einem Eingangsdurchmesser D' von 1,25 mm auf einem minimalen Durchmesser d' von 0,152 mm (0,006 inch) am Ausgang desselben verjüngt. Eine Gesamtmasse von 5,94 g Perlen wurde aufgefangen und dann klassiert mit der in Tabelle VI unten wiedergegebenen Verteilung: Tabelle VI
- Die Vorgehensweise in Beispiel 4 wurde vollständig wiederholt, wobei jedoch das geschmolzene Polymer durch einen Extrusionswerkzeuganschluß 10 mit einem Extrusionskanal 12 extrudiert wurde, der sich von einem Eingangsdurchmesser D' von 1,25 mm zu einem minimalen Durchmesser d' von 0,152 mm (0,006 inch) am Auslaß desselben verjüngt. Eine Gesamtmasse von 8,49 g Perlen wurde aufgefangen und dann klassiert mit der in Tabelle VII unten wiedergegebenen Verteilung: Tabelle VII
- Die Vorgehensweise in Beispiel 5 wurde vollständig wiederholt, wobei jedoch das geschmolzene Pblymer durch einen Extrusionswerkzeuganschluß 10 mit einem Extrusionskanal 12 extrudiert wurde, der sich von einem Eingangsdurchmesser D' von 1,25 mm zu einem minimalen Durchmesser d' von 0,152 mm (0,006 inch) am Auslaß desselben verjüngt. Eine Gesamtmasse von 14,5 g Perlen wurde aufgefangen und dann klassiert mit der in Tabelle VIII unten wiedergegebenen Verteilung: Tabelle VIII
- Die Vorgehensweise in Beispiel 2 wurde vollständig wiederholt, wobei jedoch das geschmolzene Polymer zusätzlich vor dem Extrudieren gerührt wurde. Eine Gesamtmasse von 56,77 g Perlen wurde aufgefangen und dann klassiert mit der in Tabelle IX unten wiedergegebenen Verteilung: Tabelle IX
- Die Vorgehensweise in Beispiel 2 wurde vollständig wiederholt, wobei jedoch ein Extrusionswerkzeug 10 mit einem Kanal 12 verwendet wurde, der sich von einem Eintrittsdurchmesser D' von 1,25 mm zu einem minimalen Ausgangsdurchmesser d' von 0,152 mm (0,006 inch) verjüngte. Eine Gesamtmasse von 7,61 g Perlen wurde aufgefangen und dann klassiert mit der in Tabelle X unten wiedergegebenen Verteilung: Tabelle X
- Die Vorgehensweise in Beispiel 7 wurde vollständig wiederholt, aber mit Polyglycolsäure (PGA) mit einer inneren Viskosität von 0,25 dl/g gemessen bei 30ºC in HFIP und mit einer Konzentration von 0,25 g/dl, die auf 225ºC erhitzt und dann mit einer Rate von 76,2 mm/min. (3 inch/min.) extrudiert wurde. Eine Gesamtmasse von 10,04 g an PGA Perlen wurde aufgefangen and dann klassiert mit der in Tabelle XI unten wiedergegebenen Verteilung: Tabelle XI
- Die Vorgehensweise in Beispiel 11 wurde wiederholt, wobei jedoch die Polyglycolsäure (PGA) auf 240ºC erhitzt und dann extrudiert wurde (die PGA hatte eine innere Viskosität von 0,25 dl/g bei 30ºC in HFIP und bei einer Konzentration von 0,25 g/dl) . Eine Gesamtmasse von 5,52 g an PGA Perlen wurde aufgefangen und dann klassiert, wobei die Ergebnisse in Tabelle XII unten wiedergegeben sind. Tabelle XII
Claims (6)
1. Verfahren zum Herstellen zur medizinischen Verwendung von
Partikeln eines bioabsorbierbaren Polymers, das eine
Neigung besitzt, Fasern zu bilden, und das aus
Polyglycolsäure, Glycolid, Milchsäure, Lactid, Dioxanon,
e-Caprolacton, Trimethylencarbonat und Mischungen
derselben stammt und eine innere Viskosität besitzt, die
nicht 0,6 dl/g überschreitet, wenn diese bei einer
Temperatur von 30ºC bei einer Konzentration des Polymers
in Chloroform oder Hexafluorisopropanol von 0,25 g/dl
gemessen ist, während die Neigung zum Bilden von Fasern
des Polymers unterdrückt wird, wobei das Verfahren die
Schritte umfaßt:
a) Schmelzen des Polymers;
b) einen Schritt der Kapillarextrusion, um das so
geschmolzene Polymer in Partikel zu unterteilen; und
c) in Feststofform Überführen der Partikel, um
Mikrokugeln mit einem durchschnittlichen Durchmesser
in einen Bereich von 0,1 bis 3,0 mm zu bilden.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das Polymer eine
anfängliche innere Viskosität über 0,6 dl/g besitzt, wenn
sie bei einer Temperatur von 30ºC in Chloroform oder
Hexafluorisopropanol gemessen wird und weiter umfassend:
- Behandeln des Polymers, so daß die Viskosität des
Polymers auf ein Maß verringert wird, das nicht 0,6
dl/g überschreitet, wenn sie bei 30ºC in Chloroform
oder Hexafluorisopropanol gemessen wird, und dann
Erhitzen des Polymers gemäß Schritt (a).
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei das Polymer
durch Erhitzen auf eine Temperatur in einem Bereich von
60ºC bis 300ºC geschmolzen wird.
4. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei
die Partikel in Feststofform überführt werden, indem sie
in eine Flüssigkeit eingeführt werden, die mit dem
Polymer nicht mischbar ist und welche die Partikel beim
Kontakt mit dieser einfriert.
5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die
Polymerpartikel in Feststofform überführt werden, indem
sie frei durch Luft fallen.
6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das
bioabsorbierbare Polymer ein Copolymer aus Glycolid und
Lactid mit oder ohne zusätzliches Monomer ist.
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