DE69106545T2 - Verbesserungen an Leukotrien-Antagonieten. - Google Patents

Verbesserungen an Leukotrien-Antagonieten.

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Description

  • Die Erfindung liefert neue tricyclische chemische Mittel, die selektive Leukotrien-Antagonisten sind, die therapeutisch zur Behandlung von Entzündungen und allergischen Störungen, z.B. Asthma, verwendet werden können, wo Leukotriene als verursachende Vermittler angenommen werden.
  • Die Forschung im Bereich der allergischen Reaktionen der Lunge hat Hinweise ergeben, daß die durch Einwirkung von Lipoxygenasen gebildeten Arachidonsäurederivate mit verschiedenen Krankheitszuständen in Beziehung stehen. Einige dieser Arachidonsäuremetaboliten wurden als Mitglieder einer Familie von Eicosatetraensäuren klassifiziert, die als Leukotriene bezeichnet werden. Von drei dieser Substanzen wird derzeit angenommen, daß sie die Hauptkomponenten dessen sind, was früher als eine langsam reagierende Substanz der Anaphylaxie (slow reacting substance of anaphylaxis) (SRS-A) bezeichnet wurde.
  • Leukotrien B&sub4; (LTB&sub4;) ist ein proentzündliches Lipid, das an der Pathogenese von Psoriasis, Arthritis, chronischen Lungenerkrankungen, entzündlichen Darmerkrankungen und anderen entzündlichen Zuständen, die durch Infiltration und Aggregation polymorphkerniger Leukozyten gekennzeichnet sind, beteiligt ist. So zusammengeballt, setzen die polymorphkernigen Leukozyten gewebeabbauende Enzyme und reaktive Chemikalien, die die Entzündung verursachen, frei. Der Antagonismus von LTB&sub4; sollte daher eine neue therapeutische Lösung zur Behandlung dieser Zustände liefern.
  • Die Erfindung liefert Verbindungen der Formel I
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Baseadditionssalz davon, worin
  • Y -CO-, -C(=NOH)-, -CHOH-, -CH&sub2;- oder -C(=CH&sub2;)- ist;
  • A eine Bindung oder -O- ist;
  • einer der Reste R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff ist und der andere der Reste R&sub1; und R&sub2; -CH&sub2;CH&sub2;COOH ist;
  • p 1 - 16 ist und
  • Z -H oder -G-Q ist, worin
  • G eine Bindung, -O-, -S(O)t-, -NH-, -CH=CH- oder -C=-C- ist,
  • Q ein Phenylrest oder ein mit einem oder zwei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, C&sub1;- C&sub3;-Alkoxy-, Acetyl-, Nitro-, Amino-, Trifluormethyl-, Hydroxyund -S(O)t-(C&sub1;-C&sub3;-Alkyl)resten substituierter Phenylrest ist und jedes t unabhängig 0 - 2 ist.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind Verbindungen der Formel Ia:
  • und pharmazeutisch annehmbare Baseadditionssalze davon, worin p' 4 - 12 ist.
  • Bevorzugte Substituenten Z schließen Wasserstoff, ortho- und parasubstituierte Phenylreste, insbesondere 4-Methoxyphenylreste und -CH=CH-(parasubstituierte Phenyl)reste ein.
  • Die folgenden Definitionen beziehen sich auf verschiedene in der Offenbarung verwendete Ausdrücke.
  • Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub3;-Alkylrest" bezieht sich auf geradkettige und verzweigte aliphatische Reste mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Isopropylreste. Der Ausdruck "C&sub1;-C2-Alkoxyrest" bezieht sich auf Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- und Isopropoxyreste. Der Ausdruck "Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Die Erfindung schließt die pharmazeutisch annehmbaren Baseadditionssalze der Verbindungen der Formel I ein. Solche Salze schließen solche ein, die sich von anorganischen Basen, z.B. Ammonium- und Alkali- und Erdalkalihydroxiden, -carbonaten, -bicarbonaten und dgl. ableiten ebenso wie Salze, die sich von basischen organischen Aminen, z.B. aliphatischen und aromatischen Aminen, aliphatischen Diaminen, Hydroxyalkylaminen und dgl. ableiten. Solche Basen, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Salze geeignet sind, schließen daher Ammnoniumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Calciumhydroxid, Methylamin, Diethylamin, Ethylendiamin, Cyclohexylamin, Ethanolamin und dgl. ein. Die Kalium- und Natriumsalze sind besonders bevorzugt.
  • Es ist anerkannt, daß dann, wenn Y -C(=NOH)- oder -CHOH- ist oder wenn G -CH=CH- ist, verschiedene stereoisomere Produkte existieren können. Die Erfindung ist nicht auf irgendein spezifisches Stereoisomer beschränkt, sondern schließt alle möglichen einzelnen Isomere und deren Mischungen ein.
  • Ein zweiter Aspekt der Erfindung liefert Methoden zur Herstellung der Verbindungen der Formel I. Die Xanthonderivate der Formel I (I, A = O, Y = C = O) können gemäß Schema I hergestellt werden: Schema I
  • worin R ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest oder eine ähnliche Gruppe ist, die einen Esterrest liefert, der leicht entfernt werden kann,
  • L eine Schutzgruppe oder ein C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylrest ist,
  • einer der Reste R1A und R2A ein Allylrest ist und der andere Wasserstoff ist,
  • einer der Reste R1B und R2B -CH&sub2;CH&sub2;CH2OH ist und der andere Wasserstoff ist und
  • einer der Reste R1C und R2C -CH&sub2;CH&sub2;COOR ist und der andere Wasserstoff ist.
  • Gemäß Schema I wird ein Cyanophenylbromid II mit 3-Methoxyphenol in Gegenwart von pulverförmigern Kupfer und einer Base, wie Kaliumcarbonat, kondensiert, was den Diarylether IV liefert. Diese Reaktion ist allgemein bekannt als Ullmann-Reaktion. Das Zwischenprodukt IV wird dann in das Zwischenprodukt V in den folgenden Stufen umgewandelt. Zuerst wird das Nitril zu der entsprechenden Carbonsäure mit Standardmitteln hydrolysiert. Als nächstes wird die Schutzgruppe der Methoxyfunktion abgespalten durch Erhitzen in geschmolzenem Pyridinhydrochlorid, um die Methoxygruppe in das entsprechende Phenol zu überführen. Die Carbonsäurefunktion wird dann in den entsprechenden Ester umgewandelt. Diese Umwandlung wird mit Standardmethoden durchgeführt, z.B. Erhitzen der Säure in Gegenwart eines Alkanols, z.B. Methanol oder Ethanol, dem eine Mineralsäure zugegeben worden war. Schließlich wird das Phenol mit Allylbromid oder -chlorid in Gegenwart einer Base, z.B. Kaliumcarbonat, in einem nichtreaktiven Lösungsmittel, z.B. Methylethylketon, alkyliert, was das Allyloxyzwischenprodukt V liefert. Dieses Alkylierungsverfahren wird mit geringen Mengen an zugegebenem Natrium- oder Kaliumodid katalysiert, was für den Fachmann selbstverständlich ist.
  • Zwischenprodukt V wird dann auf ungefähr 200ºC erhitzt, um die zwischenprodukte VI herzustellen. Diese Umwandlung ist die klassische Claisen-Umlagerung, worin die Allylfunktion zu einer der ortho-Positionen des entstehenden Phenols wandert. Das Allylderivat VI kann dann zu dem entsprechenden Alkohol VIII oxidiert werden unter Anwendung von 9-BBN (9-Borabicyclo[3.3.1]nonan) in einem nichtreaktiven Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran. Die Phenolfunktion des Zwischenprodukts VIII kann dann mit einer Schutzgruppe oder einer C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylfunktion alkyliert werden zur Herstellung der Zwischenprodukte IX. Diese Alkylierung ist im wesentlichen die gleiche wie bei der Einführung der Allylfunktion an dem Phenol, die oben beschrieben wurde. Alternativ kann zuerst das Zwischenprodukt VI alkyliert werden, was das phenolgeschützte Zwischenprodukt VII liefert, das dann oxidiert wird, um den Alkohol IX herzustellen.
  • Das Propanolderivat IX wird dann in die entsprechende Propionsäure XI umgewandelt unter Verwendung eines geeigneten Oxidationsreagenz. Ein bevorzugtes Verfahren, um diese Umwandlung zu erreichen, ist die Verwendung von Jones' Reagenz (Chromsäureanhydrid und verdünnte Schwefelsäure). Das entstehende Propansäurederivat wird dann in den entsprechenden Ester umgewandelt durch Behandlung mit einem geeigneten Alkanol und Mineralsäure, was das Zwischenprodukt XI liefert. Dieser Diarylether XI wird dann in das entsprechende Xanthon unter Friedel-Crafts-Acylierungsbedingungen umgewandelt. Im speziellen wird Zwischenprodukt XI mit einer Lewis-Säure, z.B. Aluminiumchlorid, und Oxalylchlorid in Gegenwart eines nichtreaktiven Lösungsmittels, vorzugsweise Dichlormethan, versetzt. Die Reaktion wird am besten bei Temperaturen von etwa 0 bis etwa 25ºC durchgeführt und ist im allgemeinen innerhalb von 2 bis 4 Stunden abgeschlossen. Diese Reaktion bewirkt gewöhnlich die Entfernung der Phenolschutz- oder Alkylgruppe L, um die Phenolfunktion wiederherzustellen. Das Phenol XII kann dann mit dem geeigneten Alkylhalogenid Z-(CH&sub2;) p-X alkyliert werden, worin X eine gute Abgangsgruppe, z.B. Iod, Brom, Chlor oder ein Mesylrest ist, in Gegenwart einer Base, z.B. Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat und vorzugsweise in einem nichtreaktiven Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Methylethylketon, was das Diesterderivat XIII liefert. Die Hydrolyse der Ester der Formel XIII kann mit einer Vielzahl von sauren oder basischen Bedingungen erreicht werden, vorzugsweise unter wäßrigen Bedingungen. Das bevorzugte Verfahren betrifft die Verwendung von Kaliumhydroxid in einer Mischung von Wasser entweder mit Methanol oder Ethanol. Unter diesen bevorzugten Bedingungen ist die Hydrolyse im allgemeinen innerhalb etwa einer Stunde bei 20 bis 30ºC abgeschlossen. Das entstehende Produkt ist ein Xanthonderivat der Formel I.
  • Verfahren zur Herstellung der bevorzugten Xanthone der Formel Ia sind in Schema II beschrieben: Schema II
    • ROOC COORH
  • Gemäß Schema II wird der Diester der Formel XIV mit 3-Methoxyphenol unter Ullmann- Reaktionsbedingungen kondensiert, wie oben in Schema I beschrieben, was den Bisarylether XV liefert. Die Hydrolyse der beiden Estergruppen liefert die Disäure der Formel XVI, bei der dann der Ring geschlossen wird, was das Xanthon der Formel XVII liefert. Die Cyclisierung des Zwischenprodukts XVI wird erreicht durch Verwendung einer Lewis-Säure und insbesondere von Phosphorpentoxid in einem stark sauren Lösungsmittel, z.B. Methansulfonsäure. Eine solche Reaktion erfolgt praktisch sofort, wenn sie bei Umgebungstemperatur durchgeführt wird. Das entstehende methoxysubstituierte Xanthon XVII wird dann mit geschmolzenem Pyridinhydrochlorid, wie in Schema I oben beschrieben, versetzt, was das Phenol XVIII liefert. Das Phenol kann dann mit einem Allylhalogenid alkyliert werden, was das Zwischenprodukt XIX liefert und erhitzt werden, was das Allylzwischenprodukt XX liefert (Claisen-Umlagerung). Letztere Umwandlung liefert nur das bevorzugte allylsubstituierte Xanthon XX, das dann oxidiert, alkyliert und verseift werden kann, wie oben in Schema I beschrieben.
  • Alternativ kann das Zwischenprodukt XVIII mit einem Trialkylorthoacrylat in Gegenwart einer Säure, z.B. Trimethylessigsäure, in einem nichtreaktiven Lösungsmittel, z.B. Toluol, versetzt werden. Diese Reaktion zur Herstellung des ortho- Acrylatzwischenproduktes wird beschrieben von Stetter in Synthesis, 207 (1973) und ist geeignet zur Herstellung des tetracyclischen cyclischen Ketalderivats XXI, das bei Behandlung mit verdunnter Mineralsäure in einem nichtreaktiven organischen Lösungsmittel, z.B. Ethylacetat, das "ortho-Lacton" der Formel XXI in das gewünschte Ethylpropionatderivat XXII umwandelt, das auf gleiche Weise wie in Schema I oben beschrieben, alkyliert und verseift werden kann, was die bevorzugten Xanthonderivate d-sr Formel Ia liefert. Dieses Verfahren wird allgemein von Rapaport et al. in J. Org. Chem., 47, 346 (1982) gelehrt.
  • Die Fluorenonderivate der Formel I (I, A = eine Bindung, Y = -Co-) werden auf folgende Weise hergestellt.
  • worin T -OH, -Cl oder -NHC(CH&sub3;)&sub2;CH&sub2;OH, wie unten beschrieben, ist.
  • Gemäß dem oben ausgeführten Schema wird 2,4-Dimethoxybenzoesäure (XXIII, T = -OH) in das entsprechende Säurehalogenid umgewandelt, insbesondere das Säurechlorid (XXIII, T = -Cl) mit Standardmethoden, dann, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan, mit 2-Amino-2-methyl-1-propanol umsetzen gelassen, was das Amid ergibt (XXIII, T = -NHC(CH&sub3;)&sub2;CH&sub2;OH). Wie es auf diesem Gebiet wohlbekannt ist, führt die Behandlung dieser Art von Amidderivat mit reinem Thionylchlorid bei Raumtemperatur etwa eine Stunde lang zu dem cyclisierten Oxazolinzwischenprodukt XXIV. Auf gleiche Weise kann die entsprechende Brombenzoesäure XXV (T = -OH) in das Oxazolinzwischenprodukt XXVI umgewandelt werden. Das letztere Zwischenprodukt wird dann mit Magnesium in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, versetzt, um das Grignard-Derivat von XXVI herzustellen, das mit XXIV in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, umsetzen gelassen wird, was das Biphenylzwischenprodukt XXVII ergibt. Dieses doppelt geschützte Bisoxazolinderivat wird dann hydrolysiert, z.B. in Gegenwart von rückfließender Salzsäure, was die Biphenyldisäure XXVIII ergibt. Der Ringschluß des letzteren Zwischenproduktes zu dem Fluorenonzwischenprodukt XXIX kann dann mit einer Anzahl von dehydratisierenden Reagenzien bewirkt werden, z.B. einer Mischung von Phosphorpentoxid und Methansulfonsäure. Dieser Fluorenonkern kann dann zu den entsprechenden erfindungsgemäßen Verbindungen funktionalisiert und in sie umgewandelt werden auf gleiche Weise, wie oben für die Zwischenprodukte IV und XVII beschrieben.
  • Mit den obigen Methoden zur Herstellung der Ketonverbindungen der Erfindung (Formel I, Y = -CO-) können Verbindungen mit verschiedenen anderen Funktionen Y hergestellt werden. Z.B. kann die Ketongruppe zu dem entsprechenden Carbinol (I, Y = -CHOH-) reduziert werden. Die geeignetste Methode, um diese Umwandlung zu bewirken, ist das Behandeln des Ketons mit Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel wie Ethanol. Um das Carbinol vollständig zu dem Diphenylmethanderivat (I, Y = -CH&sub2;-) zu reduzieren, wird die Reduktion des Carbinols mit Wasserstoffgas über einem Katalysator, z.B. Palladium auf Kohlenstoff, bevorzugt. Standardreaktionsbedingungen in nichtreaktiven Lösungsmitteln können angewendet werden; Essigsäure ist ein bevorzugtes Lösungsmittel für diese Umwandlung. Für jede dieser Reduktionsstufen ist es bevorzugt, daß das Esterzwischenprodukt angewendet wird statt der Carbonsäure. Nach der Reduktion kann die Hydrolyse des Esters zu Säure auf übliche Weise bewirkt werden.
  • In ähnlicher Weise kann das Keton in das Oxim (Formel I, Y = -C(=NOH)-) durch Behandlung mit Hydroxylamin umgewandelt werden. Das Hydrochlorid von Hydroxylamin wird üblicherweise angewendet, obwohl ein nichtreaktives säureabfangendes Lösungsmittel, wie Pyridin, am besten verwendet wird. Wiederum ist es bevorzugt, daß diese Umwandlung an der Esterform der Verbindung durchgeführt wird, wobei die Hydrolyse zu der Carbonsäure mit Standardmethoden folgt.
  • Die analogen Ethylenverbindungen der Erfindung (I, Y = -C(=CH&sub2;)-) können auch aus den Benzophenonen mit bekannten Methoden hergestellt werden. Diese Umwandlung betrifft eine Wittig-Reaktion, die an einem Ketonzwischenprodukt vor Einführung irgendeiner anderen reaktiven Gruppe, z.B. einer Carbonsäure, durchgeführt wird. Typischerweise werden ein leicht molarer Öberschuß eines Ylidvorläufers, z.B. Methyltriphenylphosphinbromid, und eine starke organische Base, z.B. N-Butyllithium, in einem nichtreaktiven Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran angewendet. Nach Einführung der Ethenfunktion können andere Derivatisierungen, wie vorher beschrieben, durchgeführt werden.
  • Die Thioderivate und Zwischenprodukte der Erfindung (t = 0) können in die entsprechenden Sulfoxid-(t = 1)-Verbindungen durch Behandlung mit einem milden Oxidationsmittel, z.B. Wasserstoffperoxid in Methanol, meta-Chlorperoxybenzoesäure (MCPBA) in Methylenchlorid bei 0ºC oder einem Alkaliperiodat in wäßrigem Alkohol umgewandelt werden. Die entsprechenden Sulfone (t = 2) werden aus den Thio- oder Sulfoxidverbindungen bei Behandlung mit einem starken Oxidationsmittel wie Wasserstoffperoxid in Essigsäure oder m-Chlorperbenzoesäure in Ethylenchlorid bei 20 bis 30ºC hergestellt. Zusätzlich können verschiedene Verbindungen der Formel I aus anderen Verbindungen, Vorläufern oder Zwischenprodukten der Formel I mit Standardmethoden, wie Hydrolyse, Veresterung, Alkylierung, Oxidation, Reduktion und dgl. hergestellt werden, wie es dem Fachmann wohlbekannt ist.
  • Die Zwischenproduktverbindungen II, III und XIV und irgendwelche anderen notwendigen Reagenzien sind entweder im Handel erhältlich, in der Literatur bekannt oder können mit bekannten Methoden hergestellt werden.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Zwischenprodukte und Verbindungen der Erfindung weiter. Die Beispiele sind nur erläuternd und sollen nicht den Schutzbereich der Erfindung beschränken. Wenn Strukturen durch Analyse mit Infrarot, kernmagnetische Resonanz oder Massenspektrum bestätigt wurden, wird die Verbindung mit "IR", "NMR" bzw. "MS" bezeichnet.
    • Beispiel 1 5-Carboxy-3-(decyloxy)-9-oxo-9H-xanthen-2-propansäure A. Herstellung von 2-(3-Methoxyphenoxy)benzonitril
  • Eine Mischung von 100 g 2-Brombenzonitril, 68,1 g 3-Methoxyphenol, 35 g pulverförmigem Kupfer und 75,8 g Kaliumcarbonat wurde in 3 l Pyridin 6 Tage lang am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde heiß filtriert, auf Raumtemperatur gekühlt und im Vakuum eingeengt. Zu dem Rückstand wurden langsam 1,5 l konzentrierte Salzsäure zugegeben. Ethylacetat und Wasser wurden zugegeben und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mehrere Male mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in mehreren Anteilen mit Hochdruckflüssigchromatographie über Silicagel gereinigt, wobei mit einem Gradienten von Hexan bis 10% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, was 53,4 g des gewünschten im Untertitel genannten zwischenproduktes als Öl lieferte, das beim Stehen kristallisierte.
  • Analyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub1;NO&sub2;:
  • Berechnet: C 74,65; H 4,92; N 6,22;
  • Gefunden: C 74,95; H 5,17; N 6,24.
    • B. Herstellung von 2-(3-Methoxyphenoxy)benzoesäure
  • Eine Mischung von 48,2 g des Zwischenprodukts von Beispiel 1A oben und 20 g Kaliumhydroxid in einer Mischung aus Ethanol und Wasser wurde über Nacht am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung im Vakuum eingeengt. Ethylacetat und Wasser wurden zugegeben, die Phasen wurden getrennt und die abgetrennte wäßrige Phase wurde angesäuert. Die angesäuerte wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert, was 18,81 g des gewünschten im Untertitel genannten Zwischenproduktes lieferte, Schmelzpunkt 129 - 131ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub2;O&sub4;:
  • Berechnet: C 68,85; H 4,95;
  • Gefunden: C 68,57; H 4,02.
    • C. Herstellung von 2-(2-Hydroxyphenoxy)benzoesäure
  • 15 g 2-(2-Methoxyphenoxy)benzoesäure wurden zusammen mit 150 g Pyridinhydrochlorid 3 Stunden lang auf 180 bis 185ºC erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser zugegeben und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde filtriert und das Wasser mehrere Male mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatphasen wurden getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Kristallisation des Rückstandes aus Ethylacetat/Hexan lieferte 6,88 g des gewünschten im Untertitel genannten Zwischenprodukts, Schmelzpunkt 147 - 149ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub0;O&sub4;:
  • Berechnet: C 67,82; H 4,38;
  • Gefunden: C 67,55; H 4,59.
    • D. Herstellung von 2-(3-Hydroxyphenoxy)benzoesäureethylester
  • Eine Lösung von 17,8 g 2-(3-Hydroxyphenoxy)benzoesäure in 250 ml Ethanol und 1 ml Schwefelsäure wurde 2 Tage lang am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Mischung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der entstehende Rückstand wurde mit Hochdruckflüssigchromatographie gereinigt, wobei mit einem Gradienten von 0 bis 30% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt, was 16,78 g des gewünschten im Untertitel genannten Zwischenproduktes als Öl lieferte.
  • Analyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;O&sub4;:
  • Berechnet: C 69,76; H 5,46;
  • Gefunden: C 69,77; H 5,68.
    • E. Herstellung von 2-[3-(2-Propenyloxy)phenoxy]benzoesäureethylester
  • Eine Mischung von 16,27 g des Zwischenprodukts von Beispiel 1D oben, 7,56 g Allylbromid, 8,7 g Kaliumcarbonat, 500 mg Kaliumiodid und 500 ml Methylethylketon wurden 4 Tage lang am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur und Filtration wurde das Filtrat mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, was 17,6 g des gewünschten im Untertitel genannten Zwischenproduktes als Öl lieferte, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;O&sub4;:
  • Berechnet: C 72,47; H 6,08;
  • Gefunden: C 72,61; H 6,10.
    • F. Herstellung von 2-[3-Hydroxy-2-(propenyl)phenoxy]benzoesäureethylester und 2-[3-Hydroxy-4-(2-propenyl)phenoxy]benzoesäureethylester
  • 17,6 g des Zwischenprodukts von Beispiel 1E oben wurden 3 Stunden lang auf 200ºC erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der Ruckstand mit Hochdruckflüssigchromatographie über Silicagel gereinigt, wobei mit einem Gradienten von 0 bis 10% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde. Eine Kombination der geeigneten Fraktionen und das Einengen im Vakuum lieferten 12,5 g einer Mischung der im Titel genannten isomeren Zwischenprodukte, die in der nachfolgenden Reaktion ohne Trennung verwendet wurden.
  • Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;O&sub4;:
  • Berechnet: C 72,47: H 6,08;
  • Gefunden: C 72,23; H 6,11.
    • G. Herstellung von 2-[3-Hydroxy-4-(3-hydroxypropyl)phenoxy]benzoesäureethylester und 2-[3-Hydroxy-2-(3-hydroxypropyl)phenoxy]benzoesäureethylester
  • Die Mischung von Beispiel 1F oben (6,86 g) wurde in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst. Zu dieser Mischung wurden 70 ml einer 015 M Lösung von 9-BBN in Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, wonach 10 ml 0,5 M 9-BBN zugegeben wurden. Nach Rühren für eine weitere Stunde wurden Natriumacetat und Wasserstoffperoxid zugegeben. Nach Rühren für eine weitere Stunde wurden die Phasen getrennt und die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hochdruckflüssigchromatographie über Silicagel gereinigt, wobei mit einem Gradienten von 0 bis 50% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt, was 1,93 g des 2-(3-Hydroxypropyl)isomers und 2,86 g des 4-(3-Hydroxypropyl)isomers der Titelverbindungen lieferte. Beide Materialien waren Öle.
  • 2-(3-Hydroxy-2-(3-hydroxypropyl)phenoxy)benzoesäureethylester.
  • Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;O&sub5;:
  • Berechnet: C 68,35; H 6,37;
  • Gefunden: C 68,13; H 6,62.
  • 2-[3-Hydroxy-4-(3-hydroxypropyl)phenoxy]benzoesaureethylester
  • Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;O&sub5;:
  • Berechnet: C 68,34; H 6,37;
  • Gefunden: C 68,35; H 6,39.
    • H. Herstellung von 2-[3-(Decyloxy)-4-(3-hydroxypropyl)phenoxy]benzoesäureethylester
  • Eine Mischung von 600 mg 2-[3-Hydroxy-4-(3-hydroxypropyl)phenoxy]benzoesäureethylester, 0,4 ml Decyliodid und 0,26 g Kaliumcarbonat in 50 ml Methylethylketon wurde über Nacht am Rückfluß gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Die Reinigung des Rückstandes mit Säulenchromatographie über Silicagel, wobei mit 20% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, lieferte 510 mg des gewünschten im Untertitel genannten Zwischenprodukts als Ol, MS, IR, NMR.
    • I. Herstellung von 2-(Decyloxy)-4-[2-(ethoxycarbonyl)phenoxy]benzolpropansäureethylester
  • Zu einer Lösung von 490 mg 2-[3-(Decyloxy)-4-(3-hydroxypropyl)phenoxy]benzoesäureethylester in Ether wurden 1 ml Jones' Reagenz (Chromsäurelösung) zugegeben. Nach einstündigem Rühren wurde weiterer Ether zugegeben und die Lösung mit einer Natriumbisulfitlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt. Zu dem Rückstand wurden Ethanol und wenige Tropfen Schwefelsäure zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht am Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und im Vakuum eingeengt. Ethylacetat wurde zugegeben und die organische Lösung mit Wasser gewaschen. Die organiache Phase wurde getrokknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit 5% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde. Das vereinte Einengen der geeigneten Fraktionen lieferte 110 mg des gewünschten im Untertitel genannten Zwischenproduktes als Öl. MS, IR, NMR.
    • J. Herstellung von 5-(Ethoxycarbonyl)-3-hydroxy-9 oxo-9H-xanthen-2-propansäure
  • Zu einer Lösung von 0,7 g 2-(Decyloxy)-4-[2-(ethoxycarbonyl)phenoxy]benzolpropansäureethylester in Methylenchlorid wurden bei Raumtemperatur 0,187 g Aluminiumchlorid und anschliessend 0,122 ml Oxalylchlorid zugegeben. Nach ungefähr einstündigem Rühren wurde die Mischung in eine Kombination aus Eis und Salzsäure gegossen. Nach ungefähr einstundigem Rühren wurden die Phasen getrennt und die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Material wurde ohne weitere Reinigung in
    • K. Herstellung von 5-Ethoxycarbonyl-3-(decyloxy)-9-oxo-9H-xanthen-2-propansäureethylester
  • Das Phenol von Beispiel 1J oben wurde mit 0,23 ml Decyliodid und 0,147 g Kaliumcarbonat in 50 ml Methylethylketon über Nacht am Rückfluß versetzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Material im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt, wobei mit 10% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde. Die gewünschten Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt, was 141 mg des gewünschten im Untertitel genannten Zwischenproduktes lieferte, Schmelzpunkt 61 - 63ºC.
  • Analyse für C&sub3;&sub1;H&sub4;&sub0;O&sub7;:
  • Berechnet: C 70,97; H 7,69;
  • Gefunden: C 71,28; H 7,81.
    • L. Herstellung von 5-Carboxy-3-(decyloxy)-9-oxo-9H-xanthen-2-propansäure
  • Das Diesterzwischenprodukt von Beispiel 1K oben (130 mg) wurde mit Ethanol/Wasser und Kaliumhydroxid zwei Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt und Ethylacetat und Wasser wurden zugegeben. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde angesäuert. Das gewünschte Produkt fiel aus der sauren Lösung aus und wurde durch Filtration gewonnen. Das Kristallisieren aus Ethylacetat/Hexan lieferte 60 mg des gewünschten im Titel genannten Produktes, Schmelzpunkt 180 - 182ºC.
  • Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub2;O&sub7;:
  • Berechnet: C 69,21; H 6,88;
  • Gefunden: C 69,43; H 6,92.
    • Beispiel 2 5-Carboxy-3-(decyloxy)-9-oxo-9H-xanthen-4-propansäure A. Herstellung von 2-[3-Decyloxy-2-(3-hydroxypropyl)phenoxy]benzoesäureethylester
  • Das im Untertitel genannte Zwischenprodukt wurde in einer Ausbeute von 84,1% aus 2-[3-Hydroxy-2-(3-hydroxypropyl)phenoxy]benzoesäureethylester mit dem Verfahren von Beispiel 1H hergestellt. IR, MS, NMR.
    • B. Herstellung von 2-(Decyloxy)-6-[2-(ethoxycarbonyl)phenoxylbenzolpropansäureethylester
  • Das Titelprodukt wurde hergestellt in einer Ausbeute von 23,6% aus dem entsprechenden Hydroxypropylzwischenprodukt mit dem Verfahren von Beispiel 1I. Das Zwischenprodukt war ein Öl.
  • Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub2;O&sub6;:
  • Berechnet: C 72,27; H 8,49;
  • Gefunden: C 72,50; H 8,38.
    • C. Herstellung von 5-(Ethoxycarbonyl)-3-hydroxy-9-oxo-9H-xanthen-4-propansäureethylester
  • Das Titelprodukt wurde hergestellt aus 1,12 g des Zwischenprodukts von Beispiel 2B oben mit dem Verfahren von Beispiel 1J. Dag Produkt wurde in der folgenden Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet.
    • D. Herstellung von 5-(Ethoxycarbonyl)-3-decyloxy-9-oxo-9H-xanthen-4-propansäureethylester
  • Das im Untertitel genannte Zwischenprodukt wurde hergestellt in einer Gesamtausbeute von 26,1% aus dem Phenolzwischenprodukt von Beispiel 2C oben unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1K, Schmelzpunkt 69 - 70 ºC.
  • Analyse für C&sub3;&sub1;H&sub4;&sub0;O&sub7;:
  • Berechnet: C 70,97; H 7,69;
  • Gefunden: C 70,93; H 7,64.
    • E. Herstellung von 5-Carboxy-3-(decyloxy)-9-oxo-9H-xanthen-4-propansäure
  • Das gewünschte Titelprodukt wurde hergestellt in einer Ausbeute von 43,3% aus dem Diesterzwischenprodukt von Beispiel 2D oben mit dem Verfahren von Beispiel 1L, Schmelzpunkt > 210ºC.
  • Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub2;O&sub7;:
  • Berechnet: C 69,21; H 6,88;
  • Gefunden: C 69,02; H 6,89.
    • Beispiel 3 7-carboxy-3-decyloxy-9-oxo-9H-xanthen-2-propansäure A. Herstellung von 4-[3-(2-Propenyloxy)phenoxy]benzoesäureethylester
  • Das im Untertitel genannte Zwischenprodukt wurde in einer Ausbeute von 83,4% hergestellt aus 4-(3-Hydroxyphenoxy)benzoesäureethylester mit dem Verfahren von Beispiel 1E. Das gewünschte Produkt war ein Öl.
  • Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;O&sub4;:
  • Berechnet: C 72,47; H 6,08;
  • Gefunden: C 72,43; H 6,27.
    • B. Herstellung von 4-[3-Hydroxy-4-(2-propenyl)phenoxy]benzoesäureethylester und 4-[3-Hydroxy-2-(2-propenyl)phenoxy]benzoesäureethylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1F oben wurden 21,2 g des Propenyloxyzwischenprodukts von Beispiel 3A oben ungefähr 4 Stunden lang auf 180ºC erhitzt, was 8,01 g des 4-Propenylisomers und 4,87 g des 2-Propenylisomers lieferte.
  • 4-[3-Hydroxy-4-(2-propenyl)phenoxy]benzoesäureethylester, Öl
  • Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;O&sub4;:
  • Berechnet: C 72,47; H 6,08;
  • Gefunden: C 72,54; H 6,26.
  • 4-[3-Hydroxy-2-(2-propenyl)phenoxy]benzoesäureethylester, Schmelzpunkt 85 - 88ºC
  • Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;O&sub4;:
  • Berechnet: C 72,47; H 6,08;
  • Gefunden: C 72,69; H 6,22.
    • C. Herstellung von 4-[3-(Decyloxy(-4-(2-propenyl)phenoxy]benzoesäureethylester
  • Mit dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1H oben wurden 7,11 g 4-[3-Hydroxy-4-(2-propenyl) phenoxy]benzoesäureethylester mit 6,38 g Decyliodid in Gegenwart von 3,3 g Kaliumcarbonat reagieren gelassen, was 5,02 g des gewünschten im Untertitel genannten Zwischenproduktes als Öl lieferte.
  • Analyse fuhr C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub8;O&sub4;:
  • Berechnet: C 76,68; H 8,73;
  • Gefunden: C 76,80; H 8,77.
    • D. Herstellung von 4-[3-(Decyloxy)-4-(3-hydroxypropyl)phenoxy]benzoesäureethylester
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1G wurden 5,74 g 4-[3- (Decyloxy)-4-(2-propenyl)phenoxy]benzoesäure zu dem im Titel genannten Hydroxypropylzwischenprodukt oxidiert, das als Öl gewonnen wurde. MS, IR, NMR.
  • Analyse für C&sub2;&sub8;H40O&sub5;: Berechnet: C 73,65; H 8,83; Gefunden: C 70,96; H 9,51.
    • E. Herstellung von 2-(Decyloxy)-4-[4-(ethoxycarbonyl)phenoxy]benzolpropansäureethylester
  • Mit dem Verfahren von Beispiel 1I oben wurden 3,01 g des Zwischenprodukts von Beispiel 3D oxidiert und in den entsprechenden Ethylester umgewandelt, was 750 mg des gewünschten im Untertitel genannten Zwischenprodukts als Öl lieferte. MS, IR, NMR.
  • Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub2;O&sub6;:
  • Berechnet: C 72,26; H 8,49;
  • Gefunden: C 71,66; H 8,20.
    • F. Herstellung von 7-(Ethoxycarbonyl)-3-hydroxy-9-oxo-9H-xanthen-2-propansäureethylester
  • Mit dem Verfahren von Beispiel 1J oben wurden 390 mg des Diesters Von Beispiel 3E oben in 200 mg des im Untertitel genannten Xanthons umgewandelt. Das Produkt wurde mit MS, IR, NMR charakterisiert.
    • G. Herstellung von 7-(Ethoxycarbonyl)-3-(decyloxy)-9-oxo-9H-xanthen-2-propansäureethylester
  • Das im Untertitel genannte Zwischenprodukt wurde in einer Ausbeute von 50,4% aus dem Phenol von Beispiel 3G oben hergestellt. NS, IR, NMR.
    • H. Herstellung von 7-Carboxy-3-(decyloxy)-9-oxo-9H-xanthen-2-propansäure
  • Das Titelprodukt wurde hergestellt aus 130 mg des entsprechenden Diesters mit dem Verfahren von Beispiel 1L. Die entstehenden 94,8 mg Produkt hatten einen Schmelzpunkt von mehr als 210ºC.
  • Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub2;O&sub7;:
  • Berechnet: C 69,21; H 6,88;
  • Gefunden: C 69,05; H 6,97.
    • Beispiel 4 7-Carboxy-3-(decyloxy)-9-oxo-9H-xanthen-4-propansäure A. Herstellung von 4-[3-(Decyloxy)-2-(3-hydroxypropyl)phenoxy]benzoesäureethylester
  • Das im Untertitel genannte Produkt wurde in einer Ausbeute von 67,1% hergestellt mit dem Verfahren von Beispiel 1G aus 4- [3 -Hydroxy-2-(3-hydroxypropyl)phenoxy]benzoesäureethylester.
  • Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub4;&sub0;O&sub5;:
  • Berechnet: C 73,65; H 8,83;
  • Gefunden: C 73,56; H 8,61.
    • B. Herstellung von 2-(Decyloxy)-6-[4-(ethoxycarbonyl)phenoxy]benzolpropansäureethylester
  • Mit dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1I oben wurde das im Untertitel genannte Zwischenprodukt in einer Ausbeute von 61,9% aus dem entsprechenden Hydroxypropylzwischenprodukt hergestellt. MS, IR, NMR.
    • C. Herstellung von 7-(Ethoxycarbonyl)-3-hydroxy-9-oxo-9H-xanthen-4-propansäureethylester
  • Mit dem Verfahren von Beispiel 1J wurden 66 mg des gewünschten im Untertitel genannten Zwischenprodukts aus 540 mg des entsprechenden Bisarylethervorläufers hergestellt. MS, IR, NMR.
    • D. Herstellung von 7-(Ethoxycarbonyl)-3-decyloxy-9-oxo-9H-xanthen-4-propansäureethylester
  • Das im Untertitel genannte Zwischenprodukt wurde in einer Ausbeute von 64,7% aus dem Phenolvorläufer mit dem Verfahren von Beispiel 1K hergestellt. Das Zwischenprodukt war ein Öl. IR, MS, NMR.
    • E. Herstellung von 7-Carboxy-3-decyloxy-9-oxo-9H-xanthen-4-propansäure
  • Mit dem Verfahren von Beispiel 1L wurden 119 mg des gewünschten Titelprodukts aus 160 mg des entsprechenden Diesters hergestellt, Schmelzpunkt > 210ºC.
  • Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub2;O&sub7;:
  • Berechnet: C 69,21; H 6,88;
  • Gefunden: C 69,41; H 6,71.
    • Beispiel 5 5-Allyl-6-hydroxy-9-oxo-9H-xanthen-2-carbonsäureethylester A. Herstellung von 4-(3-Methoxyphenoxy)-1,3-benzoldicarbonsaurediethylester
  • Mit dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1A wurden 3,49 g 4-Brom-1,3-benzoldicarbonsäurediethylester und 1,43 g 3-Methoxyphenol in Gegenwart von pulverförmigem Kupfermetall reagieren gelassen, was 1,66 g des gewünschten im Untertitel genannten Zwischenproduktes als Öl lieferte.
  • Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;O&sub6;:
  • Berechnet: C 66,27; H 5,85;
  • Gefunden: C 66,50; H 6,03.
    • B. Herstellung von 4-(3-Methoxyphenoxy)-1,3-benzoldicarbonsäure
  • Das Titelprodukt wurde in einer Ausbeute von 79,6% aus dem entsprechenden Diester mit dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1B hergestellt, Schmelzpunkt 232 - 234ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub2;O&sub6;:
  • Berechnet: C 62,50; H 4,20;
  • Gefunden: C 62,71; H 4,32.
    • C. Herstellung von 6-Methoxy-9-oxo-9H-xanthen-2-carbonsäure
  • Zu einer Lösung von 17,25 g Phosphorpentoxid in 17 ml Methansulfonsäure wurden unter Stickstoffatmosphäre 15,4 g des in Beispiel 5B oben hergestellten Bisarylethers gelöst. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann in Eis gegossen. Nach einstündigem Rühren wurde die wäßrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Kristallisation aus Methanol lieferte 12,7 g des gewünschten im Untertitel genannten Zwischenproduktes, Schmelzpunkt > 250ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub5;H&sub4;&sub0;O&sub2;:
  • Berechnet: C 66,67; H 3,93;
  • Gefunden: C 66,47; H 3,93.
    • D. Herstellung von 6-Hydroxy-9-oxo-9H-xanthen-2-carbonsäure
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1C wurden 12,7 g des Methoxyzwischenprodukts von Beispiel 5C in Gegenwart von Pyridinhydrochlorid auf 190ºC erhitzt, was 10,6 g des gewünschten im Titel genannten Phenols lieferte. NMR.
    • E. Herstellung von 6-Hydroxy-9-oxo-9H-xanthen-2-carbonsäureethylester
  • Mit dem Verfahren von Beispiel 1D wurden 10,6 g des Phenolzwischenprodukts von Beisniel 5D oben in Gegenwart von Ethanol/Wasser und Schwefelsäure 13 Tage lang am Rückfluß erhitzt. Die Aufarbeitung des Ansatzes auf gleiche Weise lieferte 8,16 g des gewünschten im Untertitel genannten Esters, Schmelzpunkt > 250ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub2;O&sub5;:
  • Berechnet: C 67,60; H 4,26;
  • Gefunden: C 67,51; H 4,32.
    • F. Herstellung von 9-Oxo-6-(2-propenyloxy)-9H-xanthen-2-carbonsäureethylester
  • Zu einer Lösung von 7,84 g des Zwischenprodukts von Beispiel 5E oben in 200 ml Dimethylformamid wurden 1,1 g einer 60%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralol zugegeben. Nach einstündigem Rühren wurden 2,38 ml Allylbromid zugegeben und der Ansatz bei 65ºC über Nacht gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Ethylacetat zugegeben und die Lösung mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung mit Hochdruckflüssigchromatographie über Silicagel, wobei mit einem Gradienten von 5 bis 30% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, lieferte 5,4 g des gewünschten im Titel genannten Zwischenproduktes, Schmelzpunkt 133 - 135ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub9;H2O&sub2;:
  • Berechnet: C 70,36; H 4,97;
  • Gefunden: C 70,62; H 5,02.
    • G. Herstellung von 5-Allyl-6-hydroxy-9-oxo-9H-xanthen-2-carbonsäureethylester
  • 5,4 g des Zwischenprodukts von Beispiel 5F wurden gemäß dem Verfahren von Beispiel 1F auf 190ºC erhitzt. Ein Anteil des Materials wurde gereinigt durch Verreiben mit heißem Ethylacetat, was die Titelverbindung lieferte, Schmelzpunkt 126 - 129ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub6;O&sub5;:
  • Berechnet: C 70,36; H 4,97;
  • Gefunden: C 70,31; H 5,02.
  • Dieses Zwischenprodukt kann dann alkyliert, oxidiert und hydrolysiert werden, was die bevorzugten Verbindungen der Formel Ia liefert.
    • Beispiel 6 7-Carboxy-3-{[6-(4-methoxyphenyl)-5-hexenyl]oxy}-9-oxo-9H- xanthen-4-propansäure A. Herstellung von 3,3-Diethoxy-2,3-dihydro-7-oxo-1H,7H-pyrano[2,3-c]xanthen-9-carbonsäure
  • Eine Lösung von 1,0 g 6-Hydroxy-9-oxo-9H-xanthen-2-carbonsäuremethylester und 1,37 g Triethylorthoacrylat (hergestellt mit dem Verfahren von Stetter, Synthesis, 207 (1973)) in 25 ml Toluol wurde über Nacht am Ruckfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur kristallisierte das gewünschte Produkt aus der Lösung aus und wurde durch Filtration gewonnen. Das Umkristallisieren aus Ethylacetat/Hexan lieferte 1,1 g des gewünschten im Untertitel genannten Zwischenproduktes, Schmelzpunkt 191 - 193ºC.
  • Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;O&sub7;:
  • Berechnet: C 66,32; H 5,57;
  • Gefunden: C 66,54; H 5,72.
  • B. Herstellung von 7-Methoxycarbonyl-3-hydroxy-9-oxo-9H-xanthen-4-propansäureethylester
  • Das "ortho-Lacton" von Beispiel 6A oben wurde in 20 ml Ethylacetat gelöst. 5 ml einer 10%igen Salzsäurelösung wurden zugegeben. Nach 2 Stunden wurden die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Umkristallisieren aus Ethylacetat lieferte 680 mg des gewünschten im Untertitel genannten Zwischenproduktes, Schmelzpunkt > 215ºC. IR, Ms, NMR.
  • Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub8;O&sub7;:
  • Berechnet: C 64,86; H 4,90;
  • Gefunden: C 66,13; H 5,27.
    • C. Herstellung von 7-Methoxycarbonyl-6-{[6-(4-methoxyphenyl)-5- hexenyl)oxy}-9-oxo-9H-xanthen-4-propansäureethylester
  • Eine Lösung von 361 mg 6-(4-Methoxyphenyl)-5-hexenylalkohol wurde in 20 ml Diethylether gelöst. Es wurden auch 0,42 ml Triethylamin und anschließend 0,23 ml Methansulfonylchlorid zugegeben. Nach einstündigem Rühren wurde Wasser zugegeben, die Phasen wurden getrennt und die organische Phase getrocknet und im Vakuum eingeengt. Ein geringes Volumen Methylethylketon wurde zu dem Rückstand zugegeben und diese Lösung wurde zu einer Suspension von 2 g Kaliumcarbonat und 680 mg des Phenolzwischenprodukts von Beispiel 6B oben in Ethylethylketon zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht am Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Wasser wurde zugegeben, die Phasen wurden getrennt und die organische Phase getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das entstehende Öl wurde mit Hochdruckflüssigchromatographie gereinigt, wobei mit einem Gradienten von 40 bis 60% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Der entstehende weiße Feststoff wurde aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert, was 360 mg des gewünschten im Untertitel genannten Zwischenproduktes lieferte, Schmelzpunkt 107 - 109ºC.
  • Analyse für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub4;O&sub8;:
  • Berechnet: C 70,83; H 6,30;
  • Gefunden: C 71,04; H 6,13.
    • D. Herstellung von 7-Carboxy-3-{[6-(4-methoxyphenyl)-5-hexenyl]oxy}-9-oxo-9H-xanthen-4-propansäure
  • Das Titelprodukt wurde aus 240 mg des Diesters von Beispiel 6C mit dem Verfahren von Beispiel 1L hergestellt, was 160 mg des gewünschten Produktes lieferte, Schmelzpunkt > 215ºC.
  • Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub2;&sub8;O&sub8;:
  • Berechnet: C 69,76; H 5,46;
  • Gefunden: C 69,99; H 5,64.
    • Beispiel 7 7-Carboxy-3-{[6-(4-methoxyphenyl)hexyl]oxy}-9-oxo-9H-xanthen-4- propansäure A. Herstellung von 7-Methcxycarbonyl-3-{[6-(4-methoxyphenyl)hexyl]oxy}-9-oxo-9H-xanthen-4-propansäureethylester
  • Eine Lösung von 630 mg 7-Methoxycarbonyl-3-{[6-(4-methoxyphenyl)-5-hexenyl]oxy}-9-oxo-9H-xanthen-4-propansäureethylester in Ethylacetat wurde in Gegenwart von 10 mg 5% Palladium auf Kohlenstoff hydriert. Nachdem die Wasserstoffaufnahme aufhörte, wurde die Lösung filtriert, im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert, was 580 mg des gewünschten im Untertitel genannten Zwischenproduktes lieferte, Schmelzpunkt 108 - 109ºC.
  • Analyse für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub6;O&sub8;:
  • Berechnet: C 70,70; H 6,47;
  • Gefunden: C 70,46; H 6,64.
    • B. Herstellung von 7-Carboxy-3-{[6-(4-methoxyphenyl)hexyl]oxy}-9- oxo-9H-xanthen-4-propansäure
  • Das Titelprodukt wurde hergestellt aus 500 mg des entsprechenden Diesters des Verfahrens von Beispiel 1L, was 360 mg des gewünschten Titelprodukts lieferte, Schmelzpunkt > 210ºC.
  • Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub2;O&sub6;:
  • Berechnet: C 69,47; H 5,84;
  • Gefunden: C 69,29; H 5,90.
    • Beispiel 8 7-Carboxy-3-decyloxy-9-oxo-9H-fluoren-2-propansäure A. Herstellung von 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-4,4-dimethyloxazolin
  • Eine Lösung von 27,4 g 2,4-Dimethoxybenzoylchlorid in 30 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise zu einer Lösung von 26,2 g 2-Amino-2-methyl-1-propanol in Methylenchlorid bei 0ºC zugegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat zweimal mit 1 n Salzsäure, einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Überschüssiges Thionylchlorid wurde zu dem öligen Rückstand zugegeben. Nach einstündigem Rühren wurde die Mischung in Diethylether gegossen. Der entstehende Feststoff wurde durch Filtration gewonnen und mit Diethylether gewaschen. Der Feststoff wurde zu 1 n Natriumhydroxid zugegeben und gerührt. Die wäßrige Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Destillation des entstehenden gelben Öls bei 165 - 170ºC und 0,02 mm Druck lieferte 17,8 g des gewünschten im Untertitel genannten Zwischenprodukts.
    • B. Herstellung von 2-(4-Bromphenyl)-4,4-oxazolin
  • Mit dem gleichen Verfahren, wie es sich in Beispiel 8A oben findet, wurden 26,15 g 4-Brombenzoylchlorid und 22,8 g 2- Amino-2-methyl-1-propanol reagieren gelassen, was 20,67 g des im Untertitel genannten Zwischenprodukts als farbloses Öl lieferte, das ohne Destillation verwendet wurde.
    • C. Herstellung von 2-(4,4-Dimethyloxazolin-2-yl)-5-methoxy-4'- (4,4-dimethyloxazolin-2-yl)biphenyl
  • Ein Grignard-Reagenz wurde hergestellt unter Verwendung von 5,4 g des Bromzwischenprodukts von Beispiel 8B oben und 0,72 g Magnesiummetall in Tetrahydrofuran. Dieses Grignard-Reagenz wurde wiederum zu einer Lösung von 2 g des Dimethoxyzwischenprodukts von Beispiel 8A oben in Tetrahydrofuran zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt, dann in kalte wäßrige Ammoniumchloridlösung gegossen. Die Mischung wurde dreimal mit Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hochdruckflüssigchromatographie über Silicagel gereinigt, wobei mit einem Gradienten von 20 bis 70% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt, was ein fahloranges Öl lieferte, das beim Stehen kristallisierte. Das Umkristallisieren aus Hexan lieferte 2,6 g des gewünschten im Untertitel genannten Zwischenprodukts als farblosen Feststoff. NMR.
    • D. Herstellung von 2,4'-Dicarbaxy-5-methoxybiphenyl
  • Zweieinhalb Gramm des Dioxazolins von Beispiel 8C oben wurden über Nacht am Rückfluß in 4,5 n Salzsäure erhitzt. Die Lösung wurde gekuhlt und mit Natriumhydroxidlösung versetzt und das entstehende Öl in Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, was 1,63 g des gewünschten im Untertitel genannten Zwischenproduktes lieferte, NMR.
    • E. Herstellung von 2-Carboxy-6-methoxy-9-oxo-9H-fluoren
  • Eine Mischung von 2,5 g Phosphorpentoxid und 25 ml Methansulfonsäure wurde unter Stickstoffatmosphäre über Nacht verrührt. Zu dieser Mischung wurden 2,3 g 2,4'-Dicarboxy-5-methoxybiphenyl zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 6 Stunden lang gerührt, wobei Methansulfonsäure zugegeben wurde, damit die Mischung gerührt werden konnte. Die Mischung wurde dann eine Stunde lang auf 40ºC erwärmt, gekühlt und in Eiswasser gegossen. Der entstehende gelbgrüne Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was 1,6 g des gewünschten im Untertitel genannten Zwischenproduktes lieferte.
    • F. Herstellung von 2-Ethoxycarbonyl-6-hydroxy-9-oxo-9H-fluoren
  • 1,6 g des Methoxyzwischenproduktes von Beispiel 8E oben wurden in einer Mischung aus 20 ml 48% Bromwasserstoffsäure und 40 ml Essigsäure suspendiert. Die Mischung wurde 2 Tage lang am Rückfluß erhitzt, gekühlt und über Eis gegossen. Der entstehende Feststoff wurde durch Filtration gewonnen und die Mischung zu Ethanol zugegeben. Schwefelsäure wurde zugegeben und die Mischung am Rückfluß erhitzt. Nach 3 Tagen wurde die Mischung abgekühlt und ein gleiches Volumen Wasser zugegeben. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, 5 g Siliziumdioxid wurden zugegeben und die Mischung im Vakuum eingeengt. Das beladene Siliziumdioxid wurde auf eine Silicasäule aufgetragen und mit 50% Ethylacetat in Hexan eluiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Das NMR zeigte das gewünschte im Untertitel genannte Produkt und ungefähr 20% des Methoxyesters. Die Ausbeute war 1,3 g.
    • G. Herstellung von 2-Ethoxycarbonyl-6-allyloxy-9-oxo-9H-fluoren
  • 1,3 g des Phenols von Beispiel 8F oben wurden in 25 ml Dimethylformamid gelöst. Zu der Lösung wurden 210 mg 60% Natriumhydrid in Öl zugegeben. Nach einstundigem Rühren wurden 0,46 ml Allylbromid zugegeben. Die Mischung wurde auf 60ºC erwärmt. Nach einer Stunde wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und in eine Mischung aus Eis und 1 n Salzsäure gegossen. Der entstehende leuchtend gelbe Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was 1,58 g des Titelproduktes lieferte, das mit einer geringen Menge der Methoxyverbindung aus der vorhergehenden Reaktion verunreinigt war, wie durch NMR bestimmt wurde. Dieses Material wurde direkt für die folgende Stufe hergenommen.
    • H. Herstellung von 2-Allyl-3-hydroxy-7-ethoxycarbonyl-9-oxo-9H- fluoren
  • 1,57 g des Materials von Beispiel 8G oben wurden in 25 ml Diethylanilin gelöst und 12 Stunden lang auf 200 bis 210ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Ethylacetat zu der Mischung zugegeben. Die organische Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure gewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hochdruckflüssigchromatographie über Silicagel gereinigt, wobei ein Gradient von 15 bis 40% Ethylacetat in Hexan verwendet wurde. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und identifiziert als reines Titelprodukt.
    • I. Herstellung von 2-Allyl-3-decyloxy-7-ethoxycarbonyl-9-oxo-9H- fluoren
  • Zu 280 mg des Phenols von Beispiel 8H oben in 25 ml Dimethylformamid wurden 40 mg 60% Natriumhydrid in Öl zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde Decyliodid (0,21 ml) zugegeben. Die Reaktionßmischung wurde auf 60ºC erwärmt und über Nacht gerührt, dann gekühlt und auf Eis gegossen. Wasser und Ethylacetat wurden zugegeben und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, was ein gelbes Öl lieferte, das sich langsam beim Stehen verfestigte. Die Ausbeute war 348 mg. NMR.
    • J. Herstellung von 2-(3-Hydroxypropyl)-3-decyloxy-7-ethoxycarbonyl-9-oxo-9H-fluoren
  • Zu 100 mg des Allylzwischenproduktes von Beispiel 8I oben in 15 ml Tetrahydrofuran wurden unter Stickstoffatmosphäre 0,93 ml einer 0,5 M Lösung von 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach Rühren über Nacht wurden 3,8 ml einer 3 M Lösung von Natriumacetat zugegeben. Nach heftigem Rühren wurden 0,72 ml einer 30%igen Wasserstoffperoxidlösung zugegeben. Nach 3- stündigem Ruhren wurden die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, was einen öligen Rückstand lieferte. Um den Rückstand zu reinigen, wurde präparative Dünnschichtchromatographie verwendet, wobei mit 30% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde. Die Isolierung der geeigneten Bande lieferte 62 mg des Titelzwischenproduktes. NMR.
    • K. Herstellung von 7-Ethoxycarbonyl-3-decyloxy-9-axo-9H-fluoren- 2-propansäure
  • Eine Lösung von 170 mg 2-(3-Hydroxypropyl)-3-decyloxy-7- ethoxycarbonyl-9-oxo-9H-fluoren in Diethylether wurde mit 0,75 ml Jones' Reagenz (Chromsäurelösung) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt, in Wasser gegossen und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, was 90 mg an Material lieferte, das für die Hydrolyse genommen wurde. NMR.
    • L. Herstellung von 7-Carboxy-3-decyloxy-9-oxo-9H-fluoren-2-propansäure
  • 90 mg des Materials von Beispiel 8K oben wurden in 2 ml Methanol und einigen Tropfen Wasser gelöst. Zu der Lösung wurden 22,4 mg Kaliumhydroxid zugegeben. Nach 4-stündigem Rühren wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt und Wasser wurde zu dem entstehenden Feststoff zugegeben. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat gewaschen und dann mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH von ungefähr 1 versetzt. Der entstehende gelbe Feststoff wurde durch Filtration gewonnen. Das Umkristallisieren aus Ethylacetat lieferte 51 mg des gewünschten Titelprodukts, Schmelzpunkt 218 - 220ºC.
  • Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub2;O&sub6;:
  • Berechnet: C 71,66; H 7,13;
  • Gefunden: C 73,19: H 6,99.
  • Die Verbindungen der Formel I sind geeignet zur Behandlung eines Zustandes, einschließlich klinischer Zustände, die durch übermäßige Freisetzung von Leukotrien B&sub4; gekennzeichnet sind. Diese Zustände schließen Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp, z.B. Asthma ein. Somit ist ein weiterer Aspekt der Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Überempfindlichkeitszuständen vom Soforttyp, wie Entzündungen oder Asthma, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I umfaßt.
  • Der Ausdruck "übermäßige Freisetzung" von Leukotrien B&sub4; bezieht sich auf eine Menge an Leukotrien, die ausreicht, um den mit einer solchen Menge verbundenen jeweiligen Zustand zu verursachen. Die Menge an Leukotrien, die als übermäßig betrachtet wird, hängt ab von einer Vielzahl von Faktoren, einschließlich der zur Auslösung des jeweiligen Zustandes erforderlichen Menge an Leukotrien und der betroffenen Säugetierart. Wie der Fachmann erkennt, wird der Erfolg bei der Behandlung eines Säugetiers, das unter einem durch übermäßige Freisetzung von Leukotrien gekennzeichneten Zustand leidet oder für diesen empfindlich ist, mit einer Verbindung der Formel I gemessen an dem Zurückgehen oder der Verhütung der Symptome des Zustandes.
    • Hemmung der Bindung von ³H-LTB&sub4; an periphere menschliche Neutrophile
  • Die Wirksamkeit der Verbindungen, die Bindung von Leukotrien B&sub4; an einen spezifischen Rezeptor an der Membran von menschlichen Neutrophilen zu hemmen, wurde gemessen unter Anwendung einer angepaßten Version eines Bindungstests mit radioaktiven Liganden, der von Goldman und Goetzl entwickelt wurde, J. Immunol., 129, 1600 (1982). Andere Forscher haben ähnliche Tests entwickelt (siehe z.B. Kreisle et al., J. Exp. Med., 157, 628 (1983) und Lin et al., Prostaglandins, 28, 837 (1984)).
  • Die für den Test verwendeten Zellen wurden mit Standardtechniken isoliert durch Zentrifugation auf Ficoll-Hypaque, Sedimentation mit Dextran 70 und hypotonische Lyse. Das folgende Verfahren wurde verwendet. Frisch hergestellte Leukozytenfilme von zwei einzelnen Personen wurden von einem lokalen Blutspenderzentrum erhalten. Die Zellen wurden vermischt und auf 484 ml mit phosphatgepufferter Kochsalzlösung, die Heparin (10 Einheiten/ml) und hitzeinaktiviertes Kälberserum (5%) enthielt, verdünnt. Dieser Ansatz wurde in 20 ml-Aliquots aufgeteilt und die Aliquots auf Ficoll-Paque (12 ml) aufgeschichtet. Das Material wurde dann mit 500 g 40 Minuten lang bei Raumtemperatur zentrifugiert. Die entstehende obere Schicht von Blutplättchen und Monozyten wurde verworfen. Die untere Schicht, die Erythrozyten und Neutrophile enthielt, wurde zurückbehalten. Es wurde Puffer zugegeben (1 ml/4 ml unterer Schicht) und die Suspension vermischt. Pro ml dieser Mischung wurden 0,33 ml 6% Macrodex zugegeben. Nach dem Rühren wurden die Zellen eine Stunde bei 37ºC absetzen gelassen. Das entstehende Erythrozytenpellet wurde verworfen und die mit Neutrophilen angereicherte überstehende Flüssigkeit mit 500 g 10 Minuten lang bei 4ºC zentrifugiert. Die noch in diesem Zellpellet vorhandenen Erythrozyten wurden lysiert, indem die Zellen mit 5 bis 8 ml eiskaltem destillierten Wasser 30 bis 45 Sekunden lang inkubiert wurden. Anschließend wurde das Volumen auf 50 ml gebracht durch Zugabe von eiskaltem Puffer und die Zellen wurden resuspendiert. Die Suspension wurde dann mit 300 g 10 Minuten lang bei 4ºC zentrifugiert. Die Zellen wurden schließlich mit einer Zelldichte von 2 x 10&sup7; Zellen/ml in dem Testpuffer wieder suspendiert. Dieser Puffer bestand aus Hanks' ausgeglichener Salzlösung und 0,1% Ovalbumin (pH 7,3). Dieses Isolierungsverfahren führte zu Zellpräparaten mit ≥ 90% Neutrophilen und ≥ 90% Lebensfähigkeit.
  • Der Bindungstest mit radioaktiven Liganden wurde durchgeführt, indem Neutrophile (1 x 10&sup7; Zellen) mit 0,1 bis 0,2 nM 3H- LTB&sub4; (sp. act. 150 - 220 Curie/mmol) und der Testverbindung (1 x 10&supmin;&sup5; M und 1 x 10&supmin;&sup6; M) 10 Minuten lang bei 4ºC inkubiert wurden. Die Menge an gebundenem ³H-LTB&sub4; wurde dann gemessen und verglichen mit der in Abwesenheit der Testverbindung gebundenen Menge. Der Test wurde in Mikrozentrifugenröhrchen durchgeführt, indem zuerst 10 ul Testverbindung gelöst in DMSO und anschließend 20 ul ³H-LTB&sub4; verdünnt in Testpuffer und schließlich 500 ul der Zellsuspension zugegeben wurden. Am Ende der 10-minütigen Inkubation wurden 300 ul einer Mischung aus Dibutyl- und Dinonylphthalat (7:2) zugegeben und die Röhrchen 2 Minuten lang in einer Mikrozentrifuge zentrifugiert. Die an dem Zellpellet gebundene Radioaktivität wurde mit Szintillationsspektroskopie gemessen. Die geeigneten Korrekturen für die nichtspezifische Bindung von ³H-LTB&sub4; wurden gemacht. Die Ergebnisse sind in Tabelle III angegeben. Tabelle III Heimttung der LTB&sub4;-Bindung Arzneimittelkonzentration* Beispiel Nr. * Prozent Hemmung
  • Die Erfindung liefert auch ein pharmazeutisches Präparat, das als aktiven Inhaltsstoff eine Verbindung der Erfindung, wie oben definiert, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür umfaßt.
  • Die Verbindungen oder Praparate der vorliegenden Erfindung können oral und rektal, topisch, parenteral, z.B. durch Injektion und kontinuierliche oder diskontinuierliche intraarterielle Infusion, z.B. in Form von Tabletten, Pastillen, Sublingualtabletten, Kissen, Kacheten, Elixieren, Gelen, Suspensionen, Aerosolen, Salben, die z.B. 1 bis 10 Gew.-% der aktiven Verbindung in einem geeigneten Grundstoff enthalten, Weich- und Hartgelatinekapseln, Zäpfchen, injizierbaren Lösungen und Suspensionen in physiologisch annehmbaren Medien und steril abgepackten Pulvern, die auf ein Trägermaterial adsorbiert sind zur Herstellung injizierbarer Lösungen verabreicht werden. Vorteilhaft für diesen Zweck können Zusammensetzungen in Einheitsdosierungsform bereitgestellt werden, wobei vorzugsweise jede Dosierungseinheit etwa 5 bis etwa 500 mg (etwa 5 bis 50 mg im Fall der parenteralen Verabreichung oder der Verabreichung durch Inhalation und etwa 25 bis 500 mg im Fall der oralen oder rektalen Verabreichung) einer Verbindung der Formel I enthalten. Dosierungen von etwa 0,5 bis etwa 300 mg/kg pro Tag, vorzugsweise 0,5 bis 20 mg/kg aktivem Inhaltsstoff können verabreicht werden, obwohl es natürlich leicht zu verstehen ist, daß die Menge der Verbindung oder der Verbindungen der Formel I, die tatsächlich verabreicht wird, von einem Arzt bestimmt wird im Licht aller relevanten Umstände einschließlich des zu behandelnden Zustandes, der Auswahl der zu verabreichenden Verbindung und der Auswahl des Verabreichungsweges und daher der oben angegebene bevorzugte Dosierungsbereich nicht den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung in irgendeiner Weise beschränken soll.
  • Die Präparate der vorliegenden Erfindung bestehen normalerweise aus mindestens einer Verbindung der Formel I vermischt mit einem Träger oder verdünnt mit einem Träger oder eingeschlossen in einen einnehmbaren Träger in Form einer Kapsel, eines Kissens, einer Kachete, von Papier oder einem anderen Behälter oder in einem Wegwerfbehälter wie einer Ampulle. Ein Träger oder ein Verdünnungsmittel kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Träger, Hilfsstoff oder Medium für die aktive therapeutische Substanz dient.
  • Einige Beispiele für Verdünnungsmittel oder Träger, die für die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung angewendet werden können, sind Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Propylenglycol, Paraffinöl, weißes Weichparaffin, Kaolin, gebranntes Siliziumdioxid, mikrokristalline Cellulose, Calciumsilicat, Siliziumdioxid, Polyvinylpyrrolidon, Cetostearylalkohol, Stärke, modifizierte Stärke, Gummi arabicum, Calciumphosphat, Kakaobutter, ethoxylierte Ester, Theobromöl, Erdnußöl, Alginate, Traganth, Gelatine, Sirup, Methylcellulose, Polyoxyethylensorbitanmonolaurat, Ethyllactat, Methyl- und Propylhydroxybenzoat, Sorbitantrioleat, Sorbitansesquioleat und Oleylalkohol und Treibmittel wie Trichlormonofluormethan, Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluorethan. Im Fall von Tabletten kann ein Gleitmittel eingearbeitet werden, um ein Haften und Binden der pulverförmigen Inhaltsstoffe in den Düsen und am Stempel der Tablettiermaschine zu verhindern. Für diesen Zweck können z.B. Aluminium-, Magnesium- oder Calciumstearate, Talkum oder Mineralöl angewendet werden.
  • Bevorzugte pharmazeutische Formen der vorliegenden Erfindung sind Kapseln, Tabletten, Zäpfchen, injizierbare Lösungen, Cremes und Salben. Besonders bevorzugt sind Formulierungen zur Inhalation als Aerosol und für die orale Einnahme.
  • Bei den folgenden Formulierungsbeispielen können als aktive Verbindungen irgendwelche Verbindungen der Erfindung angewendet werden. Die Beispiele sind nur erläuternd und sollen den Schutzbereich in keiner Weise beschränken.
    • Beispiel 9
  • Hartgelatinekapseln werden hergestellt unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe: Menge (mg/Kapsel) 7-Carboxy-3-{[6-(4-methoxyphenyl)-5-hexenyl]-oxy}-9-oxo-9H-xanthen-2-propansäure Stärke Magnesiumstearat
  • Die obigen Inhaltsstoffe werden vermischt und in Hartgelatinekapseln gefüllt in Mengen von 460 mg.
    • Beispiel 10
  • Eine Tablette wird hergestellt unter Verwendung der unten angegebenen Inhaltsstoffe: Menge (mg/Tablette) 7-Carboxy-3-{[6-(4-methoxyphenyl)-5-hexenyl]oxy}-9-oxo-9H-fluoren-2-propansäure Cellulose, mikrokristallin Siliziumdioxid, gebrannt Magnesiumstearat
  • Die Komponenten werden vermischt und unter Bildung von Tabletten, die jeweils 665 mg wiegen, gepreßt.
    • Beispiel 11
  • Eine Aerosollösung wird hergestellt, die die folgenden Komponenten enthält: Gew. -% 7-Carboxy-3-{[6-(4-methylthiophenyl)-hexyl]-oxy}-9-oxo-9H-fluoren-2-propansäure Ethanol Treibmittel 11 (Trichlorfluormethan) Treibmittel 12 (Dichlordifluormethan) Treibmittel 114 (Dichlortetrafluorethan)
  • Die aktive Verbindung wird in Ethanol gelöst und die Lösung wird zu dem Treibmittel 11, das auf -30ºC gekühlt ist, zugegeben und in eine Füllvorrichtung überführt. Die erforderliche Menge wird dann in einen Behälter gefüllt und weiter aufgefüllt mit den vorgemischten Treibmitteln 12 und 114 mit einem Kaltfüllverfahren oder Druckfüllverfahren. Die Ventileinheit wird dann auf den Behalter aufgesetzt.
    • Beispiel 12
  • Tabletten, die jeweils 60 mg aktiven Inhaltsstoff enthalten, werden wie folgt hergestellt: 7-Carboxy-3-{[6-(4-methylsulfinylphenyl)hexyl]oxy}-9-oxo-9H-xanthen-2-propansäure Stärke Mikrokristalline Cellulose Polyvinylpyrrolidon (als 10%ige Lösung in Wasser) Natriumcarboxymethylstärke Magnesiumstearat Talkum Insgesamt
  • Der aktive Inhaltsstoff, die Stärke und die Cellulose werden durch ein 45 mesh U.S. Sieb gesiebt und sorgfältig vermischt. Die Polyvinylpyrrolidonlösung wird mit den entstehenden Pulvern vermischt, die dann durch ein 14 mesh U.S. Sieb gesiebt werden. Die so hergestellten Körnchen werden bei 50 bis 60ºC getrocknet und durch ein 18 mesh U.S. Sieb gesiebt. Die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und das Talkum, die vorher durch ein 60 mesh U.S. Sieb gesiebt wurden, werden dann zu den Körnchen zugegeben, die nach dem Vermischen auf einer Tablettiermaschine gepreßt werden, was Tabletten liefert, die jeweils 150 mg wiegen.
    • Beispiel 13
  • Kapseln, die jeweils 80 mg Arzneimittel enthalten, werden wie folgt hergestellt: 7-Carboxy-3-(decyloxy)-9-oxo-9H-xanthen-4-propansäure Stärke Mikrokristalline Cellulose Magnesiumstearat Insgesamt
  • Der aktive Inhaltsstoff, die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden vermischt, durch ein 45 mesh U.S. Sieb gesiebt und in Hartgelatinekapseln gefüllt in Mengen von jeweils 200 mg.
    • Beispiel 14
  • Zäpfchen, die jeweils 225 mg aktiven Inhaltsstoff enthalten, werden wie folgt hergestellt: 7-Carboxy-3-{[6-(4-methoxyphenyl)-5-hexenyl]-oxy}-9-oxo-9H-xanthen-4-propansäure ungesättigte oder gesättigte Fettsäureglyceride auf
  • Der aktive Inhaltsstoff wird durch ein 60 mesh U.S. Sieb gesiebt und in den Fettsäureglyceriden, die vorher unter Anwendung der minimal notwendigen Hitze geschmolzen wurden, suspendiert. Die Mischung wird dann in eine Zäpfchenform mit einer Nennkapazität von 2 g gegossen und abkühlen gelassen.
    • Beispiel 15
  • Suspensionen, die jeweils 50 mg Arzneimittel pro 5 ml Dosis enthalten, werden wie folgt hergestellt: 7-Carboxy-3-{[6-4-methoxyphenyl)-5-hexyl]-oxy}-9-oxo-9H-xanthen-4-propansäure Natriumcarboxymethylcellulose Zucker Methylparaben Propylparaben Aromastoff Farbstoff Gereinigtes Wasser auf
  • Das Arzneimittel wird durch ein 45 mesh U.S. Sieb gesiebt und mit der Natriumcarboxymethylcellulose, dem Zucker und einem Teil des Wassers unter Bildung einer Suspension vermischt. Die Parabene, Aromastoff und Farbstoff werden gelöst und mit etwas Wasser verdünnt und unter Rühren zugegeben. Dann wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen herzustellen.

Claims (9)

1. Verbindung der Formel I
oder ein pharmazeutisch annehmbares Baseadditionssalz davon, worin
Y -CO-, -C(=NOH)-, -CHOH-, -CH&sub2;- oder -C(=CH&sub2;)- ist;
A eine Bindung oder -O- ist;
einer der Reste R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff ist und der andere der Reste R&sub1; und R&sub2; -CH&sub2;CH&sub2;COOH ist;
p 1 - 16 ist und
Z -H oder -G-Q ist, worin
G eine Bindung, -O-, -S(O)t-, -NH-, -CH=CH- oder -C C- ist,
Q ein Phenylrest oder ein mit einem oder zwei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, C&sub1;- C&sub3;-Alkoxy-, Acetyl-, Nitro-, Amino-, Trifluormethyl-, Hydroxy- und -S(O)t-(C&sub1;-C&sub3;-Alkyl)resten substituierter Phenylrest ist und jedes t unabhängig 0 - 2 ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel Ia
und pharmazeutisch annehmbare Baseadditionssalze davon, worin p' 4 - 12 ist.
3. 7-Carboxy-3-(decyloxy)-9-oxo-9H-xanthen-4-propansäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Baseadditionssalz davon.
4. 7-Carboxy-3-([6-(4-methoxyphenyl)-5-hexenyl]oxy}-9- oxo-9H-xanthen-4-propansäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Baseadditionssalz davon.
5. 7-Carboxy-3-{[6-(4-methoxyphenyl)hexyl]oxy}-9-cxo-9H- xanthen-4-propansäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Baseadditionssalz davon.
6. Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Baseadditionssalz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung zur Behandlung eines Säugetiers, das unter einem Zustand, der durch eine übermäßige Freisetzung von Leukotrienen gekennzeichnet ist, leidet oder dafür empfindlich ist.
7. Pharmazeutisches Präparat umfassend eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Baseadditionssalz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern, Hilfsstoffen oder Verdünnungsmitteln dafür.
8. Verbindung der Formel
worin
Y -CO-, -C(=NOH) -, -CHOH-, -CH&sub2;- oder -C(=CH&sub2;) - ist;
A eine Bindung oder -O- ist;
einer der Reste R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff ist und der andere der Reste R&sub1; und R&sub2; -CH&sub2;CH&sub2;COOR ist;
p 1 - 16 ist und
Z -H oder -G-Q ist, worin
G eine Bindung, -O-, -S(O)t-, -NH-, -CH=CH- oder -C=C- ist,
Q ein Phenylrest oder ein mit einem oder zwei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, C&sub1;- C&sub3;-Alkoxy-, Acetyl-, Nitro-, Amino-, Trifluormethyl-, Hydroxyund -S(O)t-(C&sub1;-C&sub3;-Alkyl)resten substituierter Phenylrest ist und jedes t unabhängig 0 - 2 ist und
jeder Rest R unabhängig ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 5, das umfaßt, daß man eine Verbindung nach Anspruch 8 hydrolysiert und gegebenenfalls das entstehende Produkt in ein pharmazeutisch annehmbares Baseadditionssalz umwandelt.
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