NO177097B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av tricykliske leukotrien-antagonister - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremst-fclling av nye tricykliske, kjemiske midler som er selektive leukotrien-antagonister som kan benyttes terapeutisk i behandlingen av inflammasjon og allergiske forstyrrelser slik som astma, hvor leukotriener antas å være kausalmediatorer.

Forskning på området for allergiske reaksjoner i lungen har gitt bevis for at arachidonsyrederivater dannet ved inn-virkning av lipoksygenaser er relatert til forskjellige sykdomstilstander. Noen av disse arachidonsyremetabolittene har blitt klassifisert som medlemmer av en familie av eicosatetraensyrer betegnet leukotriener. Tre av disse stoffene antas i dag å være hovedkomponentene i det som tidligere har blitt betegnet langsomtreagerende anafylaktisk substans (SRS-A).

Leukotrien B4 (LTB4) er et proinflammatorisk lipid som har blitt trukket inn i patogenesen av psoriasis, artritt, kroniske lungesykdommer, inflammatoriske tarmsykdommer og andre inflammatoriske tilstander som er kjennetegnet ved infiltrering og aggregering av polymorfonukleære leukocytter. Aggregert på denne måten så frigjør de polymorfonukleære leukocyttene vevsnedbrytende enzymer og reaktive kjemikalier som forårsaker inflammasjonen. Antagonisme av LTB4 skulle derfor gi en ny terapeutisk metode for behandling av disse tilstandene.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye forbindelser med formelen:

eller et farmasøytisk akseptabelt baseaddi&jjonssalt derav, hvor Y er -CO- eller -CH2-; A er en binding eller -0-; en av R^ og R2 er hydrogen og den andre av R-^ og R2 er -CE2CH2COOH;

p er 1-16; og

Z er -H eller -G-Q hvor

G er en binding eller -CH=CH-;

Q er fenyl eller fenyl substituert med en eller to substituenter valgt fra C-j— C3~alkoksy.

En foretrukket gruppe av forbindelser er forbindelsene med formelen:

og farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter derav hvor p' er 4-12.

Foretrukne Z-substituenter innbefatter hydrogen, orto- og para-substituert fenyl, spesielt 4-metoksyfenyl, og -CH=CH-(para-substituert fenyl).

Den ovenfor benyttede betegnelse "C3—C3-alkoksy" refererer til metoksy, etoksy, propoksy og isopropoksy.

Oppfinnelsen omfatter fremstilling av de farmasøytisk akseptable baseaddisjonssaltene av forbindelsene med formel I. Slike salter innbefatter de som er avledet fra uorganiske baser slik som ammonium- og alkali- og jordalkalimetall-hydroksyder, -karbonater, -bikarbonater og lignende, samt saltene avledet fra basiske organiske aminer slik som alifatiske og aromatiske aminer, alifatiske diaminer, hydroksyalkylaminer og lignende. Slike baser som er nyttige ved fremstilling av saltene i foreliggende oppfinnelse innbefatter således ammoniumhydroksyd, kaliumkarbonat, natriumbikarbonat, kalsiumhydroksyd, metylamin, dietylamin, etylendiamin, cykloheksylamin, etanolamin, og lignende. Kalium- og natriumsaltformene er særlig foretrukket.

De ovenfor definerte nye, terapeutisk aktive tricykliske forbindelsene av formel I fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelsen ved at man hydrolyserer en forbindelse med formelen:

hvor Y, Å, Ri, R2 p, Z, G og Q er som definert ovenfor, og hver R er uavhengig C]— C^alkyl,

og eventuelt omdanner det resulterende produkt til et farmasøytisk akseptabelt baseaddisjonssalt.

Denne fremgangsmåten og dens mulige forutgående reaksjoner av mellomprodukter skal illustreres og omtales mer detaljert i det følgende. Således kan xantonderivatene med formel I (I, A=0, Y=C=0) fremstilles ifølge reaksjonsskjema I:

hvor:

R er C-j— C4~alkyl eller en lignende gruppe som gir en esterdel som lett kan fjernes, L er en beskyttelsesgruppe eller cl-<c>10"alky1» en av <R>1Å °S R2A er aHyl °g den andre er hydrogen, en av R1B og R2<g> er -CH2CH2CH2OH og den andre er hydrogen, og en av R1C og R2C er -CH2CH2COOR og den andre er hydrogen.

Ifølge reaksjonsskjema I blir et cyanofenylbromid II kondensert med 3-metoksyfenol i nærvær av pulverformig kobber og en base slik som kaliumkarbonat til oppnåelse av diaryleteren IV. Denne reaksjonen er generelt kjent som en Ullmann-reaksjon. Mellomprodukt IV omdannes deretter til mellomprodukt V ved følgende trinn. Først blir nitrilet hydrolysert til den tilsvarende karboksylsyren på standard måte. Deretter blir metoksyfunksjonaliteten avblokkert ved oppvarming i smeltet pyridinhydroklorid for omdannelse av metoksygruppen til den tilsvarende fenol. Karboksylsyrefunksjonaliteten omdannes deretter til den tilsvarende ester. Denne omdannelse oppnås ved hjelp av standard metoder slik som oppvarming av syren i nærvær av en alkanol, slik som metanol eller etanol, til hvilken en mineralsyre har blitt tilsatt. Til slutt blir fenolen alkylert med allylbromid eller -klorid i nærvær av en base slik som kaliumkarbonat, i et ikke-reaktivt oppløsnings-middel slik som metyletylketon, for oppnåelse av allyloksy-mellomprodukt V. Denne alkyleringen katalyseres av små mengder tilsatt natrium- eller kaliumjodid slik en fagmann vil forstå.

Mellomprodukt V blir deretter oppvarmet ved ca. 200"C for fremstilling av mellomprodukt VI. Denne omdannelsen er den klassiske Claissen-omleiring hvor allylfunksjonaliteten migrerer til den ene eller den andre av posisjonene som er orto til den resulterende fenol. Allylderivatet VI kan deretter oksyderes til den tilsvarende alkohol VIII ved anvendelse av 9-BBN (9-borabicyklo[3.3.l]nonan) i et ikke-reaktivt oppløsningsmiddel slik som tetrahydrofuran. Fenolfunksjonaliteten i mellomprodukt VIII kan alkyleres med en beskyttelsesgruppe eller C-j-C-LQ-alkylfunksjonalitet, for fremstilling av mellomprodukt IX. Denne alkyleringen er vesentlig den samme som innføringen av allylfunksjonaliteten i fenolen beskrevet ovenfor. Mellomprodukt VI kan alternativt først alkyleres for oppnåelse av det fenolbeskyttede mellomprodukt VII som deretter oksyderes for fremstilling av alkoholen IX.

Propanolderivatet IX blir deretter omdannet t-il den tilsvarende propionsyre XI ved bruk av et egnet oksydasjonsmiddel. En foretrukket metode for oppnåelse av denne omdannelse er bruken av Jones-reagens (kromsyreanhydrid og fortynnet svovelsyre). Det resulterende propansyrederivatet blir deretter omdannet til dens tilsvarende ester ved behandling med en egnet alkanol og mineralsyre for tilveiebringelse av mellomprodukt XI. Denne diaryleteren XI blir deretter omdannet til den tilsvarende xanton under Friedel-Crafts acyleringsbetingelser. Spesielt blir mellomprodukt XI oppvarmet med en Lewis-syre, slik som aluminiumklorid, og oksalylklorid i nærvær av et ikke-reaktivt oppløsningsmiddel, fortrinnsvis diklormetan. Reaksjonen utføres best ved temperaturer fra ca. 0 til ca. 25°C og er vanligvis fullstendig i løpet av 2-4 timer. Denne reaksjonen er vanligvis effektiv ved fjerning av den fenolbeskyttende eller alkyl-gruppen L for å regenerere fenolfunksjonaliteten fenol XII kan deretter alkyleres med det passende alkylhalogenid Z—(CH2)p-X, hvor X er en god avspaltningsgruppe slik som jod, brom, klor eller mesyl, i nærvær av en base, slik som natriumhydrid eller kaliumkarbonat, og fortrinnsvis et ikke-reaktivt oppløsningsmiddel slik som dimetylformamid eller metyletylketon, for oppnåelse av diesterderivatet XIII. Hydrolyse av estrene med formel XIII kan oppnås ved hvilke som helst av en rekke forskjellige sure eller basiske betingelser, fortrinnsvis under vandige betingelser. Den foretrukne metoden innebærer bruken av kaliumhydroksyd i en blanding av vann med enten metanol eller etanol. Under disse foretrukne betingelser er hydrolyse vanligvis fullført i løpet av ca. 1 time ved 20-30°C. Det resulterende produkt er et xantonderivat med formel I.

Fremgangsmåter for fremstilling av de foretrukne xantoner med formel Ia er beskrevet i reaksjonsskjema II:

Ifølge reaksjonsskjema II blir diesteren med formel XIV kondensert med 3-metoksyfenol under Ullmann-reaksjonsbetingelser som beskrevet ovenfor i reaksjonsskjema I for oppnåelse av bisaryleteren XV. Hydrolyse av begge ester-gruppene gir disyren med formel XVI som deretter ringsluttes for oppnåelse av xantonforbindelsen med formel XVII. Ringslutningen av mellomprodukt XVI oppnås -ved bruk av en Lewis-syre, spesielt fosforpentoksyd, i et sterkt surt oppløsningsmiddel slik som metansulfonsyre. En slik reaksjon foregår praktisk talt umiddelbart ved omgivelsestemperatur. Den resulterende metoksysubstituerte xanton XVII blir deretter behandlet med smeltet pyridinhydroklorid som beskrevet i reaksjonsskjema I ovenfor for oppnåelse av fenolen XVIII. Fenolen kan deretter alkyleres med et allylhalogenid for oppnåelse av mellomprodukt XIX og oppvarmes for tilveiebringelse av allyl-mellomprodukt XX (Claissen-omleiring). Denne sistnevnte omdannelsen gir bare den foretrukne allylsubstituerte xanton XX som deretter kan oksyderes, alkyleres og deforestres som beskrevet ovenfor i reaksjonsskjema I.

Mellomprodukt XVIII kan alternativt behandles med et trialkylortoakrylat i nærvær av en syre slik som trimetyl-eddiksyre i et ikke-reaktivt oppløsningsmiddel slik som toluen. Denne reaksjonen i fremstillingen av ortoakrylat-mellomproduktet er beskrevet av Stetter, Synthesis, 207

(1973) og er nyttig for fremstilling av tetracyklisk cyklisk ketalderivat XXI som ved behandling med fortynnet mineralsyre i et ikke-reaktivt organisk oppløsningsmiddel, slik som etylacetat, omdanner "orto-laktonet" med formel XXI til det ønskede etylpropionatderivat XXII som kan alkyleres og deforestres på samme måte som beskrevet i reaksjonsskjerna I ovenfor for oppnåelse av de foretrukne xantonderivatene med formel Ia. Denne fremgangsmåten læres generelt av Rapaport et al., J. Org. Chem., 47, 346 (1982).

Fluorenonderivatene med formel I (I, A = en binding,

Y = -C0-) fremstilles på følgende måte:

hvor T er -OE, -Cl eller -NCH(CH3 )2CH20H som beskrevet nedenfor.

Ifølge det ovenfor angitte reaksjonsskjema blir 2,4-dimet-oksybenzosyre (XXIII, T = -0H) omdannet til det tilsvarende syrehalogenid, spesielt syrekloridet (XXIII, T = -Cl) ved standard metoder, og for deretter reagere, fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel slik som diklormetan, med 2-amino-2-metyl-l-propanol til oppnåelse av amidet (XXIII, T = -NHC(CH3 )2CH20H). Som velkjent innen teknikken resulterer behandling av denne type amidderivat med rent tionylklorid ved romtemperatur i ca. en time, i det ringsluttede oksa-zolin-mellomproduktet XXIV. På samme måte kan den passende brombenzosyren XV (T = -OE) omdannes til oksazolin-mellomprodukt XXVI. Sistnevnte mellomprodukt behandl-es deretter med magnesium i et oppløsningsmiddel slik som tetrahydrofuran for fremstilling av Grignard-derivatet av XXVI som får reagere med XXIV i et inert oppløsningsmiddel slik som tetrahydrofuran for oppnåelse av bifenyl-mellomproduktet XXVII. Dette dobbeltbeskyttede bisoksazolinderivatet blir deretter hydrolysert, slik som i nærvær av tilbakeløpskokende saltsyre, for oppnåelse av bifenyldisyren XXVIII. Ring-slutning av dette sistnevnte mellomprodukt til fluorenon-mellomprodukt XXIX kan deretter bevirkes ved hjelp av hvilke som helst av en rekke dehydratiseringsreagenser, slik som en blanding av fosforpentoksyd og metansulfonsyre. Denne fluorenonkjernen kan deretter funksjonaliseres og omdannes til de tilsvarende forbindelser av formel I på samme måte som beskrevet ovenfor for mellomprodukter IV og XVII.

Fra de ovenfor angitte fremgangsmåter for fremstilling av ketonforbindelsene (formel I, Y er -C0-), så kan forbindelser som har forskjellig andre Y-funksjonaliteter fremstilles. For eksempel kan ketongruppen reduseres til den tilsvarende karbinol (I, Y er -CHOH-). Den mest egnede metoden for å bevirke denne omdannelsen er behandling av ketonet med natriumborhydrid i et oppløsningsmiddel slik som etanol. For å redusere karbinolen fullstendig til difenylmetanderivatet (I, Y er -CH2-), foretrekkes reduksjon av karbinolforbind-elsen med hydrogengass over en katalysator, slik som palladium-på-karbon. Standard reaksjonsbetingelser i ikke-reaktive oppløsningsmidler kan benyttes; eddiksyre er et foretrukket oppløsningsmiddel for danne omdannelsen. For hvert av disse reduksjonstrinnene er det foretrukket at ester-mellomproduktet benyttes sammenlignet med karboksylsyren. Etter reduksjon kan hydrolyse av esteren til syren bevirkes på normal måte.

Forskjellige forbindelser med formel I kan fremstilles fra andre forbindelser, forløpere eller mellomprodukter av formel I, ved standard metoder slik som hydrolyse, forestring, alkylering, oksydasjon, reduksjon og lignende, som velkjent for fagfolk på området.

Mellomproduktforbindelser II, III og XIV og andre nødvendige reagenser, er enten kommersielt tilgjengelige, kjent i litteraturen, eller kan fremstilles ifølge kjente metoder.

Følgende eksempler illustrerer ytterligere fremstillingen av mellomprodukter og sluttforbindelser I. Der strukturer ble bekreftet ved infrarød-analyse, protonkjernemagnetisk resonansanalyse eller massespektralanalyse, så er forbindelsen betegnet slik ved "IR", "NMR" eller "MS", respek-tivt.

Eksempel 1

5- karboksv- 3-( decvloksv)- 9- okso- 9H- xanten- 2- propansvre

Å. Fremstilling av 2-(3-metoksyfenoksy)benzonitril.

En blanding av 100 g 2-brombenzonitril, 68,1 g 3-metoksyfenol, 35 g kobberpulver og 75,8 g kaliumkarbonat ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 1 pyridin i 6 dager. Reaksjonsblandingen ble filtrert i varm tilstand, avkjølt til romtemperatur og konsentrert i vakuum. Til resten ble det langsomt tilsatt 1,5 1 konsentrert saltsyre. Etylacetat og vann ble tilsatt og lagene ble separert. Det organiske laget ble vasket flere ganger med vann, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Resten ble renset i flere porsjoner ved høytrykks-vaeskekromatograf i over sillsiumdioksydgel ved eluering med en gradient av heksan til 10% etylacetat i heksan til oppnåelse av 53,4 g av det ønskede undertittel-mellomproduktet som en olje som krystalliserte ved henstand.

Analyse for C^H-qNC^:

Beregnet: C 74,65, H 4,92, N 6,22,

Funnet: C 74,95, H 5,17, N 6,24.

B. Fremstilling av 2-(3-metoksyfenoksy)benzosy-re.

En blanding av 48,2 g av mellomproduktet fra eksempel IA ovenfor og 20 g kaliumhydroksyd i en blanding av etanol og vann ble oppvarmet ved tilbakeløp natten over. Etter avkjøling til romtemperatur ble oppløsningen konsentrert i vakuum. Etylacetat og vann ble tilsatt, lagene ble separert og det separerte vandige laget ble surgjort. Det surgjorte vandige laget ble ekstrahert med etylacetat og det organiske laget tørket og konsentrert i vakuum. Resten ble krystallisert fra etylacetat/heksan til oppnåelse av 18,81 g av det ønskede undertittelproduktet, smp. 129-131°C.

Analyse for C14<H>12<O>4<:>

Beregnet: C 68,85, H 4,95,

Funnet: C 68,57; H 4,02.

C. Fremstilling av 2-(2-hydroksyfenoksy)benzosyre.

15 g 2-(2-metoksyfenoksy)benzosyre ble oppvarmet ved 180-185"C sammen med 150 g pyridinhydroklorid i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble vann tilsatt og blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og vannet ekstrahert flere ganger med etylacetat. De kombinerte etylacetatlagene ble tørket og konsentrert i vakuum. Krystallisasjonen av resten fra etylacetat/heksan ga 6,88 g av det ønskede undertittel-mellomproduktet, smp. 147-149°C.

Analyse for C13<H>10<O>4<:>

Beregnet: C 67,82, H 4,38,

Funnet: C 67,55, H 4,59.

D. Fremstilling av 2-(3-hydroksyfenoksy)benzosyre-etylester.

En oppløsning av 17,8 g 2-(3-hydroksyfenoksy)benzosyre i 250 ml etanol og 1 ml svovelsyre ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 dager. Etter avkjøling ble blandingen konsentrert i vakuum. Resten ble skilt mellom etylacetat og vann. Den resulterende rest ble renset-ved høytrykks-væskekromatografi ved eluering med en gradient av 0-30$ etylacetat i heksan. De passende fraksjoner ble kombinert og konsentrert i vakuum for oppnåelse av 16,78 g av den ønskede undertittel-mellomproduktet som en olje.

Analyse for C15<H>14<O>4:

Beregnet: C 69,76, H 5,46

Funnet: C 69,77, H 5,68

E. Fremstilling av 2-[3-(2-propenyloksy)fenoksy]benzosyreetylester.

En blanding av 16,27 g av mellomproduktet fra eksempel ID ovenfor, 7,56 g allylbromid, 8,7 g kaliumkarbonat, 500 mg kaliumjodid og 500 ml metyletylketon ble oppvarmet ved tilbakeløp i 4 dager. Etter avkjøling til romtemperatur og filtrering ble filtratet vasket med vann, tørket og konsentrert i vakuum hvilket ga 17,6 g av det ønskede undertittel-mellomproduktet som en olje som ble benyttet uten ytterligere rensing.

Analyse for C^<g>E^g<C>^<:>

Beregnet: C 72,47, H 6,08,

Funnet: C 72,61, H 6,10.

F. Fremstilling av 2-[3-hydroksy-l-(propenyl)fenoksy]-benzosyreetylester og 2-[3-hydroksy-4-(2-propenyl)-fenoksy]benzosyreetylester.

De 17,6 g av mellomprodukt fra eksempel 1E ovenfor ble oppvarmet ved 200°C i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble resten renset ved høytrykks-væskekroma-tografi over silisiumdioksydgel ved eluering med en gradient av 0-10$ etylacetat i heksan. En kombinasjon av de passende fraksjoner og konsentrasjon i vakuum ga 12,5 g av en blanding av de isomere tittel-mellomproduktene som ble benyttet i den etterfølgende reaksjon uten separering.

Analyse for C^gE^gC^: —

Beregnet: C 72,47, H 6,08

Funnet: C 72,23, E 6,11

G. Fremstilling av 2-[3-hydroksy-4-(3-hydroksypropyl)-fenoksy]benzosyreetylester og 2-[3-hydroksy-2-(3-hydroksypropyl)fenoksy]benzosyreetylester.

Blandingen fra eksempel 1F ovenfor (6,86 g) ble oppløst i 200 ml tørr tetrahydrofuran. Til denne blanding ble det tilsatt 70 ml av en 0,5M oppløsning av 9-BBN i tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur og ved dette tidspunktet ble 10 ml av 0,5M 9-BBN tilsatt. Etter omrøring i ytterligere en time ble natriumacetat og hydrogenperoksyd tilsatt. Etter omrøring i ytterligere en time ble lagene separert og det organiske laget ble tørket og konsentrert i vakuum. Resten ble renset ved høytrykks-væskekromatografi over silisiumdioksydgel ved eluering med en gradient av 0-5056 etylacetat i heksan. De passende fraksjoner ble kombinert og konsentrert i vakuum til oppnåelse av 1,93 g av 2-(3-hydroksypropyl)-isomeren og 2,86 g av 4-(3-hydroksypropyl)isomeren av tittelforbindel-sene. Begge materialer var oljer.

2-[3-hydroksy-2-( 3-hydroksypropyl ) f enoksy] benzosyreetylester .

Analyse for C^gH2o°5:

Beregnet: C 68,35, E 6,37,

Funnet: C 68,13, E 6,62.

2-[3-hydroksy-4-( 3-hydroksypropyl ) f enoksy] benzosyreetylester .

Analyse for C^gE2o°5:

Beregnet: C 68,34, E 6,37,

Funnet: C 68,35, E 6,39.

H. Fremstilling av 2-[3-(decyloksy)-4-(3-hydroksypropyl)-fenoksy]benzosyreetylester.

En blanding av 600 mg 2-[3-hydroksy-4-(3-h-ydroks<y>pro<p>yl )-fenoksy]benzosyreetylester, 0,4 ml decyljodid og 0,26 g kaliumkarbonat i 50 ml metyletylketon, ble omrørt ved tilbakeløp natten over. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen filtrert og filtratet konsentrert i vakuum. Rensing av resten ved kolonnekromatografI over silisiumdioksydgel ved eluering med 20% etylacetat i heksan ga 510 mg av det ønskede undertittel-mellomproduktet som en olje,

MS, IR, NMR.

I. Fremstilling av 2-(decyloksy)-4-[2-(etoksykarbonyl)-fenoksy]benzenpropansyreetylester.

Til en oppløsning av 490 mg 2-[3-(decyloksy)-4-(3-hydroksypropyl)fenoksy]benzosyreetylester i eter ble det tilsatt 1 ml av Jones-reagens (kromsyreoppløsning). Etter omrøring i en time ble ytterligere eter tilsatt og oppløsningen vasket med en natriumbisulfittoppløsning. Det organiske laget ble tørket og konsentrert i vakuum. Til resten ble det tilsatt etanol og noen dråper svovelsyre. Blandingen ble tilbakeløpskokt natten over, avkjølt til romtemperatur og konsentrert i vakuum. Etylacetat ble tilsatt og den organiske oppløsningen vasket med vann. Det organiske laget ble tørket, konsentrert i vakuum og resten renset ved kolonnekromatografi ved eluering med 5% etylacetat i heksan. Kombinasjonskonsentrasjon av de passende fraksjoner ga 110 mg av det ønskede undertittel-mellomproduktet som en olje, MS, IR, NMR.

J. Fremstilling av 5-(etoksykarbonyl)-3-hydroksy-9-okso-9H-xanten-2-propansyre.

Til en oppløsning av 0,7 g 2-(decyloksy)-4-[2-(etoksy-karbonyl)fenoksy]benzenpropansyreetylester i metylenklorid ved romtemperatur ble det tilsatt 0,87 g aluminiumklorid fulgt av 0,122 ml oksalylklorid. Etter omrøring i ca. en time ble blandingen helt i en kombinasjon av is og saltsyre. Etter omrøring i ca. en time ble lagene separert og det organiske laget ble tørket og konsentrert i vakuum. Materialet ble benyttet uten ytterligere- rensing i den etterfølgende reaksjon.

K. Fremstilling av 5-etoksykarbonyl-3-(decyloksy)-9-okso-9H-xanten-2-propansyreetylester.

Fenolen fra eksempel 1J ovenfor ble behandlet med 0,23 ml decyljodid og 0,147 g kaliumkarbonat i 50 ml metyletylketon ved tilbakeløp natten over. Etter avkjøling til romtemperatur ble materialet konsentrert i vakuum. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silisiumdioksydgel ved eluering med 10% etylacetat i heksan. De ønskede fraksjonene ble kombinert og konsentrert hvilket ga 141 mg av det ønskede undertittel-mellomproduktet, smp. 61-63"C.

Analyse for C31<H>40<O>7<:>

Beregnet: C 70,97, H 7,69,

Funnet: C 71,28, H 7,81.

L. Fremstilling av 5-karboksy-3-(decyloksy)-9-okso-9H-xanten-2-propansyre.

Diester-mellomproduktet fra eksempel IK ovenfor (130 mg) ble omrørt med etanol/vann og kaliumhydroksyd i 2 timer. Blandingen ble konsentrert i vakuum og etylacetat og vann ble tilsatt. Lagene ble separert og det vandige laget ble surgjort. Dette ga utfelling av det ønskede produktet fra den sure oppløsningen og produktet ble utvunnet ved filtrering. Krystallisering fra etylacetat/heksan ga 60 mg av det ønskede tittelproduktet, smp. 180-182°C.

Analyse for C27<H>32<O>7<:>

Beregnet: C 69,21, H 6,88,

Funnet: C 69,43, H 6,92.

Eksempel 2 5- karboksy- 3-( decyloksy)- 9- okso- 9H- xanten- 4- propansyre

A. Fremstilling av 2-[3-decyloksy-2-(3-hydroksypropyl)-fenoksy]benzosyreetylester.

Undertittel-mellomproduktet ble fremstilt i et utbytte på 84,15É fra 2-[3-hydroksy-2-( 3-hydroksypropyl) f enoksy] benzosyreetylester ifølge fremgangsmåten i eksempel 1H. IR, MS,

NMR.

B. Fremstilling av 2(decyloksy)-6-[2-(etoksykarbonyl)-f enoksy]benzenpropansyreetylester.

TIttelproduktet ble fremstilt i et utbytte på 23, b% fra det tilsvarende hydroksypropyl-mellomproduktet ifølge metoden i eksempel II. Mellomproduktet var en olje.

Analyse for C30<H>42<O>6<:>

Beregnet: C 72,27, H 8,49,

Funnet: C 72,50, H 8,38.

C. Fremstilling av 5-(etoksykarbonyl)-3-hydroksy-9-okso-9H-xanten-4-propansyreetylester.

TIttelproduktet ble fremstilt fra 1,12 g av mellomproduktet fra eksempel 2B ovenfor ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1J. Produktet ble benyttet i den etterfølgende reaksjon uten ytterligere rensing. D. Fremstilling av 5-(etoksykarbonyl)-3-decyloksy-9-okso-9H-xanten-4-propansyreetylester.

Undertittel-mellomproduktet ble fremstilt i et totalt utbytte på 26, 1% fra fenol-mellomproduktet i eksempel 2C ovenfor ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel IK, smp. 69-70°C.

Analyse for C31<H>40<O>7<:>

Beregnet: C 70,97, H 7,69,

Funnet: C 70,93, H 7,64.

E. Fremstilling av 5-karboksy-3-(decyloksy)-9—okso-9H-xanten-4-propansyre.

Det ønskede tittelprodukt ble fremstilt i et utbytte på 43,3# fra diester-mellomproduktet i eksempel 2D ovenfor ved å følge fremgangsmåten i eksempel IL, smp. >210°C.

Analyse for C27H32O75:

Beregnet: C 69,21, H 6,37,

Funnet: C 69,02, E 6,89.

Eksempel 3

7- karboksy- 3- decyloks. v- 9- okso- 9H- xanten- 2- propans. yre

A. Fremstilling av 4-[3-(2-propanyloksy)fenoksy]benzosyreetylester.

Undertittel-mellomproduktet ble fremstilt i et utbytte på 83,456 fra 4-(3-hydroksyf enoksy )benzosyreetylester ifølge metoden i eksempel 1E. Det ønskede produkt var en olje.

Analyse for C^g<E>^g<C>^:

Beregnet: C 72,47, H 6,08,

Funnet: C 72,43, H 6,27.

B. Fremstilling av 4-[3-hydroksy-4-(2-propenyl)fenoksy]-benzosyreetylester og 4-[3-hydroksy-2-(2-propenyl)-fenoksy]benzosyreetylester.

Ved å følge den generelle metoden i eksempel 1F ovenfor ble 21,2 g av propenyloksy-mellomproduktet fra eksempel 3A ovenfor oppvarmet ved 180"C i ca. 4 timer, hvilket ga 8,01 g av 4-propenylisomeren og 4,87 g av 2-propenylisomeren. 4 - [3-hydroksy-4 - ( 2-propenyl) f enoksy] benzosyreetylester ,

olje.

Analyse for C^g<E>^g<C>^:

Beregnet: C 72,47, H 6,08,

Funnet: C 72,54, H 6,26.

4- [3-hy drok sy-2- (2-propenyl ) f enoksy] benzosyreetylester , smp. 85-88°C.

Analyse for Ci<gH>ig<C>^<:>

Beregnet: C 72,47, H 6,08,

Funnet: C 72,69, H 6,22.

C. Fremstilling av 4-[3-(decyloksy)-4-(2-propenyl)fenoksy]-benzosyreetylester.

Ved å følge den generelle fremgangsmåten i eksempel 1H ovenfor fikk 7,11 g 4-[3-hydroksy-4-(2-propenyl)fenoksy]-benzosyreetylester reagere med 6,38 g decyljodid i nærvær av 3,3 g kaliumkarbonat til oppnåelse av 5,02 g av det ønskede undertittel-mellomproduktet som en olje.

Analyse for C28<H>35<O>4:

Beregnet: C 76,68, H 8,73,

Funnet: C 76,80, E 8,77.

D. Fremstilling av 4-[3-(decyloksy)-4-(3-hydroksypropyl)-fenoksy]benzosyreetylester.

Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1G ble 5,74 g av 4-[3-(decyloksy )-4-(2-propenyl)fenoksy]benzosyre oksydert til hydroksypropyl-tittelmellomproduktet som ble utvunnet som en olje. MS, IR, NMR.

Analyse for C28<H>40<O>5<:>

Beregnet: C 73,65, H 8,83,

Funnet: C 70,96, H 9,51.

E. Fremstilling av 2-(decyloksy)-4-(4-(etoksykarbonyl)-fenoksy]benzenpropansyreetylester.

Ved å følge fremgangsmåten i eksempel II ovenfor ble 3,01 g av mellomproduktet fra eksempel 3D oksydert og omdannet til den tilsvarende etylester for oppnåelse av 750 mg av det ønskede undertittel-mellomproduktet som en olje. MS,

IS, NMR.

Analyse for CsgB^O^:

Beregnet: C 72,26, H 8,49,

Funnet: C 71,66, H 8,20.

F. Fremstilling av 7-(etoksykarbonyl)-3-hydroksy-9-okso-9H-xanten-2-propansyreetylester.

Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1J ovenfor, ble 390 mg av diesteren fra eksempel 3E ovenfor omdannet til 200 mg av undertittel-xantonforbindelsen. Produktet ble kjennetegnet ved MS, IR, NMR.

G. Fremstilling av 7-(etoksykarbonyl)-3-(decyloksy)-9-okso-9H-xanten-2-propansyreetylester.

Undertittel-mellomproduktet ble fremstilt i et utbytte på 50,45é fra fenolen i eksempel 3G ovenfor. MS, IR, NMR.

H. Fremstilling av 7-karboksy-3-(decyloksy)-9-okso-9H-xanten-2-propansyre.

TIttelproduktet ble fremstilt fra 130 mg av den tilsvarende diesteren ved å følge fremgangsmåten i eksempel IL. Dette ga 94,8 mg produkt ved et smeltepunkt på over 210°C.

Analyse for C27H32<O>7<:>

Beregnet: C 69,21, H 6,88,

Funnet: C 69,05, H 6,97.

Eksempel 4

7- karboksv- 3-( decvloksv)- 9- okso- 9H- xanten- 4- propansyre

A. Fremstilling av 4-[3-(decyloksy)-2-(3-hydroksypropyl)-fenoksy]benzosyreetylester.

Undertittelproduktet ble fremstilt i et utbytte på 67,1$ ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1G fra 4-[3-hydroksy-2-(3-hydroksypropyl)fenoksy]benzosyreetylester.

Analyse for C2sH40°5<:>

Beregnet: C 73,65, H 8,83,

Funnet: C 73,56, H 8,61.

B. Fremstilling av 2-(decyloksy)-6-[4-(etoksykarbonyl)-f enoksy]benzenpropansyreetylester.

Ved å følge den generelle fremgangsmåten i eksempel II ovenfor ble undertittel-mellomproduktet fremstilt i et utbytte på 61, 9Sé fra det tilsvarende hydroksypropyl-mellomproduktet. MS, IR, NMR. C. Fremstilling av 7-(etoksykarbonyl)-3-hydroksy-9-okso-9H-xanten-4-propansyreetylester.

Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1J, ble 66 mg av det ønskede undertittel-mellomproduktet fremstilt fra 540 mg av den tilsvarende bisaryleter-forløperen. MS, IR, NMR. D. Fremstilling av 7-(etoksykarbonyl )-3-decyloksy-9-okso-9H-xanten-4-propansyreetylester.

Undertittel-mellomproduktet ble fremstilt i et utbytte på 64,756 fra f enol-forløperen ifølge fremgangsmåten i eksempel IK. Mellomproduktet var en olje. IR, MS, NMR.

E. Fremstilling av 7-karboksy-3-decyloksy-9-okso-9H-xanten-4-propansyre.

Ved å følge fremgangsmåten i eksempel IL, ble 119 mg av det ønskede tittelproduktet fremstilt fra 160 mg av den tilsvarende diesteren, smp. >210oC.

Analyse for C27H32<O>7<:>

Beregnet: C 69,21, H 6,88,

Funnet: C 69,41, H 6,71.

Eksempel 5 — 5- allyl- 6- hydroksy- 9- okso- 9B- xanten- 2- karboksylsyreetylester

A. Fremstilling av 4-(3-metoksyfenoksy)-l,3-benzen-dikarboksylsyredietylester.

Ved å følge den generelle fremgangsmåten i eksempel IA fikk 3,49 g 4-brom-l,3-benzendikarboksylsyredietylester og 1,43 g 3-metoksyfenol reagere i nærvær av kobbermetall-pulver for oppnåelse av 1,66 g det ønskede undertittel-mellomproduktet som en olje.

Analyse for CigE2o°6<:>

Beregnet: C 66,27, E 5,85,

Funnet: C 66,50, H 6,03.

B. Fremstilling av 4-(3-metoksyfenoksy)-l,3-benzen-dikarboksylsyre.

TIttelproduktet ble fremstilt i et utbytte på 79,6# fra den tilsvarende diesteren ifølge den generelle fremgangsmåten i eksempel IB, smp. 232-234°C.

Analyse for £±±2^ 6''

Beregnet: C 62,50, E 4,20,

Funnet: C 62,71, E 4,32.

C. Fremstilling av 6-metoksy-9-okso-9E-xanten-2-karboksyl-syre.

I en oppløsning av 17,25 g fosforpentoksyd i 17 ml metansulfonsyre under en nitrogenatmosfære ble det oppløst 15,4 g av bisaryleteren fremstilt i eksempel 5B ovenfor. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over og deretter helt i is. Etter omrøring i en time ble det vandige laget ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket og konsentrert i vakuum. Krystallisasjon fra metanol ga 12,7 g av det ønskede undertittel-mellomproduktet, smp. >250°C.

Analyse for C15H40O5: ■—

Beregnet: C 66,67, H 3,93,

Funnet: C 66,47, H 3,93.

D. Fremstilling av 6-hydroksy-9-okso-9H-xanten-2-karboksyl-syre.

Ved å følge den generelle fremgangsmåten i eksempel 1C, ble 12,7 g av metoksy-mellomproduktet fra eksempel 5C oppvarmet ved 190"C i nærvær av pyridinhydroklorid til oppnåelse av 10,6 g av den ønskede tittel-fenolforbindelsen. NMR.

E. Fremstilling av 6-hydroksy-9-okso-9H-xanten-2-karboksylsyreetylester.

Ved å følge fremgangsmåten i eksempel ID ble 10,6 g fenol-mellomprodukt fra eksempel 5D ovenfor tilbakeløpskokt i nærvær av etanol/vann og svovelsyre i 13 dager. Opp-arbeidelse av reaksjonsblandingen på samme måte ga 8,16 g av den ønskede undertittelesteren, smp. >250°C.

Analyse for C±( fil2°5:

Beregnet: C 67,60, H 4,26,

Funnet: C 67,51, H 4,32.

F. Fremstilling av 9-okso-6-(2-propenyloksy)-9H-xanten-2-karboksylsyreetylester.

Til en oppløsning av 7,84 g av mellomproduktet fra eksempel 5E ovenfor i 200 ml dimetylf ormamid ble det tilsatt 1,1 g av en 6056 dispersjon i mineralolje av natriumhydrid. Etter omrøring i en time ble 2,38 ml allylbromid tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved 65°C natten over. Etter avkjøling til romtemperatur ble etylacetat tilsatt og oppløsningen ble vasket med en mettet natriumkloridoppløsning. Det organiske laget ble tørket og konsentrert i vakuum. Rensing ved høytrykks-væskekromatografi over silisiumdioksydgel ved eluering med en gradient av 5-3056 etylacetat i heksan -ga 5,4 g av det ønskede tittel-mellomproduktet, smp. 133-135'C.

Analyse for C^gH^gOg:

Beregnet: C 70,36, H'4,97,

Funnet: C 70,62, H 5,02.

G. Fremstilling av 5-allyl-6-hydroksy-9-okso-9H-xanten-2-karboksylsyreetylester.

De 5,4 g mellomprodukt fra eksempel 5F ble oppvarmet ved 190 °C ifølge fremgangsmåten i eksempel 1F. En del av materialet ble renset ved triturering med varm etylacetat hvilket ga tittelforbindelsen, smp. 126-129°C.

Analyse for C19<H>16<O>5<:>

Beregnet: C 70,36, H 4,97,

Funnet: C 70,31, H 5,02.

Dette mellomproduktet kan deretter alkyleres, oksyderes og hydrolyseres for oppnåelse av de foretrukne forbindelsene med formel Ia.

Eksempel 6

7- karboksy- 3- f r6-( 4- metoksvfenvl)- 5- heksenylloksyl- 9- okso- 9H-xanten- 4- propansyre

A. Fremstilling av 3,3-dietoksy-2,3-dihydro-7-okso-lH,7H-pyrano[2,3—c]xanten-9-karboksylsyre.

En oppløsning av 1,0 g 6-hydroksy-9-okso-9H-xanten-2-karboksylsyremetylester og 1,37 g trietylortoakrylat (fremstilt ifølge fremgangsmåten til Stetter, Synthesis, 207 (1973)) i 25 ml toluen ble oppvarmet ved tilbakeløp natten over. Etter avkjøling til romtemperatur ble det ønskede produktet krystallisert fra oppløsning og ble utvunnet ved filtrering. Omkrystallisasjon fra etylacetat/heksan ga 1,1 g av det ønskede undertittel-mellomproduktet, smp. 191-193°C.

Analyse for C22<E>22<O>7:

Beregnet: C 66,32, H 5,57,

Funnet: C 66,54, H 5,72.

B. Fremstilling av 7-metoksykarbonyl-3-hydroksy-9-okso-9H-xanten-4-propansyreetylester.

"Orto-laktonet" fra eksempel 6A ovenfor ble oppløst i 20 ml etylacetat. 5 ml av en 105é saltsyreoppløsning ble tilsatt. Etter 2 timer ble lagene separert. Det organiske laget ble vasket med en mettet natriumkloridoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Omkrystallisasjon fra etylacetat ga 680 mg av det ønskede undertittel-mellomproduktet, smp. >215°C. IR, MS, NMR.

Analyse for C2o<H>ig()7:

Beregnet: C 64,86, H 4,90,

Funnet: C 66,13, H 5,27.

C. Fremstilling av 7-metoksykarbonyl-6-<[6-(4-metoksyfenyl)-5-heksenyl]oksy}-9-okso-9H-xanten-4-propansyreetylester. En oppløsning av 361 mg 6-(4-metoksyfenyl)-5-heksenyl-alkohol ble oppløst i 20 ml dietyleter. Videre ble det tilsatt 0,42 ml trietylamin fulgt av 0,23 ml metan-sulfonylklorid. Etter omrøring i en time ble vann tilsatt, lagene ble separert og det organiske laget tørket og konsentrert i vakuum. Et lite volum av metyletylketon ble tilsatt til resten og denne oppløsningen ble tilsatt til en suspensjon av 2 g kaliumkarbonat og de 680 mg av fenol-mellomprodukt fra eksempel 6B ovenfor i metyletylketon. Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp natten over og deretter avkjølt til romtemperatur. Vann ble tilsatt, lagene ble separert og det organiske laget tørket og konsentrert i vakuum. Den resulterende oljen ble renset ved høytrykks-væskekromatografi ved eluering med en gradient av 40-6056 etylacetat i heksan. De passende fraksjoner ble kombinert og konsentrert i vakuum. Det resulterende hvite, faste stoff ble omkrystallisert fra etylacetat/heksan hvilket ga 360 g av det ønskede undertittel-mellomproduktet, smp. 107-109°C.

Analyse for C33<E>34<O>8<:>

Beregnet: C 70,83, H 6,30,

Funnet: C 71,04, E 6,13.

D. Fremstilling av 7-karboksy-3-{[6-(4-metoksyfenyl)-5-heksenyl]oksy}-9-okso-9H-xanten-4-propansyre. TIttelproduktet ble fremstilt fra 240 mg av diesteren i eksempel 6C ifølge fremgangsmåten IL hvilket ga 160 mg av det ønskede produkt, smp. >215°C.

Analyse for C3<gH>28<0>8:

Beregnet: C 69,76, E 5,46,

Funnet: C 69,99, E 5,64.

Eksempel 7

7- karboksv- 3-( r6-( 4- metoksvfenvl) heksvl1oksy)- 9- okso- 9E-xanten- 4- propansyre

A. Fremstilling av 7-metoksykarbonyl-3-{[6-(4-metoksyfenyl)-heksyl]oksy)-9-okso-9E-xanten-4-propansyreetylester.

En oppløsning av 630 mg 7-metoksykarbonyl-3-{[6-(4-metoksyfenyl)-5-heksenyl]oksy)-9-okso-9E-xanten-4-propansyreetylester i etylacetat ble hydrogenert i nærvær av 10 mg 5% palladium-på-karbon. Etter at hydrogenopptaket hadde stoppet, ble oppløsningen filtrert, konsentrert i vakuum og resten ble krystallisert fra etylacetat/heksan hvilket ga 580 mg av det ønskede undertittel-mellomproduktet, smp. 108-109°C.

Analyse for C33<H>35<O>8<:>

Beregnet: C 70,70, E 6,47,

Funnet: C 70,46, E 6,64.

B. Fremstilling av 7-karboksy-3-{[6-( 4—metoksyfenyl)-heksyl]oksy}-9-okso-9H-xanten-4-propansyre. TIttelproduktet ble fremstilt fra 500 mg av den tilsvarende diesteren fra fremgangsmåten i eksempel IL til oppnåelse av 360 mg av det ønskede tittelproduktet, smp.

>210°C.

Analyse for C3Q<H>3Q<O>5:

Beregnet: C 69,47, H 5,84,

Funnet: C 69,29, H 5,90.

Eksempel 8

7- karboksv- 3- decyloksy- 9- okso- 9H- fluoren- 2- propansyre

A. Fremstilling av 2-(2,4-dimetoksyfenyl)-4,4-dimetyl-oksazolin.

En oppløsning av 27,4 g 2,4-dimetoksybenzoylklorid i 30 ml metylenklorid ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 26,2 g 2-amino-2-metyl-l-propanol i metylenklorid ved CC. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt natten over. Blandingen ble filtrert og filtratet vasket to ganger med IN saltsyre, en gang med vann, tørket og konsentrert i vakuum. Overskudd tionylklorid ble tilsatt til den oljeaktige resten. Etter omrøring i en time ble blandingen helt i dietyleter. Det resulterende faste stoff ble utvunnet ved filtrering og vasket med dietyleter. Det faste stoffet ble tilsatt til IN natriumhydroksyd og omrørt. Den vandige blandingen ble ekstrahert med etylacetat og det organiske laget separert, tørket og konsentrert i vakuum. Destillasjon av den resulterende gule oljen ved 165-170° C ved 0,02 mm trykk ga 17,8 g av det ønskede undertittel-mellomproduktet.

B. Fremstilling av 2-(4-bromfenyl)-4,4-oksazolin.

Ved å følge samme fremgangsmåte som i eksempel 8A ovenfor, fikk 26,15 g 4-brombenzoylklorid og 22,8 g 2-amino-2-metyl-l-propanol reagere til oppnåelse av 20,67 g undertittel-mellomprodukt som en fargelø-s- olje som ble benyttet uten destillasjon.

C. Fremstilling av 2-(4,4-dimetyloksazolin-2-yl)-5-metoksy- '

4 *-(4,4-dimetyloksazolin-2-yl)bifenyl.

En Grignard-reagens ble fremstilt ved bruk av 5,4 g av brom-mellomproduktet fra eksempel 8B ovenfor og 0,72 g magnesiummetall i tetrahydrofuran. Denne Grignard-reagensen ble videre tilsatt til en oppløsning av 2 g av dimetoksy-mellomproduktet fra eksempel 8A ovenfor i tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over, deretter helt i kald vandige ammoniumkloridoppløs-ning. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med dietyleter. De organiske lagene ble kombinert, tørket og konsentrert i vakuum. Resten ble renset ved høytrykks-væskekromatografi over silisiumdioksydgel ved eluering med en gradient av 20-7056 etylacetat i heksan. De passende fraksjoner ble kombinert og konsentrert i vakuum til oppnåelse av en lys oransjefarget olje som krystalliserte ved henstand. Omkrystallisasjon fra heksan ga 2,6 g av det ønskede undertittel-mellomproduktet som et fargeløst, fast stoff.

NMR.

D. Fremstilling av 2,4'-dikarboksy-5-metoksybifenyl.

2,5 g av dioksazolinforbindelsen fra eksempel 8C ovenfor ble oppvarmet ved tilbakeløp natten over i 4,5N saltsyre. Oppløsningen ble avkjølt og behandlet med natriumhydrok-sydoppløsning og den resulterende oljen ble ekstrahert i etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket og konsentrert i vakuum, hvilket ga 1,63 g av det ønskede undertittel-mellomproduktet. NMR.

E. Fremstilling av 2-karboksy-6-metoksy-9-okso-9H-fluoren.

En blanding av 2,5 g fosforpentoksyd og 25 ml metansulfonsyre ble omrørt sammen under en nitrogenatmosfære natten over. Til denne blandingen ble det tilsatt 2,3 g av 2,4'-dikarboksy-5-metoksybifenyl. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer med- tilsetning av metansulfonsyre for å holde blandingen tilstrekkelig for omrøring. Blandingen ble deretter oppvarmet til 40°C i en time, avkjølt og helt i isvann. Det resulterende gulgrønne bunnfall ble utvunnet ved filtrering, vasket med vann og tørket hvilket ga 1,6 g av det ønskede undertittel-mellomproduktet .

F. Fremstilling av 2-etoksykarbonyl-6-hydroksy-9-okso-9H-fluoren.

Nevnte 1,6 g metoksy-mellomprodukt fra eksempel 8E ovenfor ble suspendert i en blanding av 20 ml 4856 hydrobromsyre og 40 ml eddiksyre. Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i

2 dager, avkjølt og helt over is. Det resulterende faste

stoff ble utvunnet ved filtrering og blandingen tilsatt til etanol. Svovelsyre ble tilsatt og blandingen oppvarmet ved tilbakeløp. Etter 3 dager ble blandingen avkjølt og et like stort volum vann ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med vann, tørket og konsentrert i vakuum. Resten ble opptatt i etylacetat, 5 g silisiumdioksyd ble tilsatt og blandingen konsentrert i vakuum. Det tilsatte silisiumdioksyd ble påført på en silisium-dioksydkolonne og eluert med 5056 etylacetat i heksan. Passende fraksjoner ble kombinert og konsentrert i vakuum. NMR viste det ønskede undertittelproduktet og ca. 2056 av metoksyesteren. Utbyttet var 1,3 g.

G. Fremstilling av 2-etoksykarbonyl-6-allyloksy-9-okso-9H-fluoren.

1,3 g fenol fra eksempel 8F ovenfor ble oppløst i 25 ml dimetylformamid. Til oppløsningen ble det tilsatt 210 mg 6056 natriumhydrid i olje. Etter omrøring i en time ble 0,46 ml allylbromid tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til 60° C. Etter en time ble reaksjonsblandingen avkjølt og helt i en blanding av is og IN saltsyre. Det resulterende lysegule bunnfall ble utvunnet ved filtrering, vasket med

vann og tørket hvilket ga 1,58 g av titt-elproduktet som hadde en liten mengde av metoksy-forurensningen fra den forutgående reaksjon som bestemt ved NMR. Dette materialet ble tatt direkte til det følgende trinnet.

E. Fremstilling av 2-allyl-3-hydroksy-7-etoksykarbonyl-9-okso-9E-fluoren.

Nevnte 1,57 g av materialet fra eksempel 8G ovenfor ble oppløst i 25 ml dietylanilin og oppvarmet ved 200-210°C i 12 timer. Etter avkjøling ble etylacetat tilsatt til blandingen. Den organiske oppløsningen ble vasket med fortynnet saltsyre og konsentrert i vakuum. Resten ble renset ved høytrykks-vaeskekromatograf i over silisiumdioksydgel ved bruk av en gradient av 15-4056 etylacetat i heksan. De passende fraksjonene ble kombinert og identifi-sert som det rene tittelproduktet. I. Fremstilling av 2-allyl-3-decyloksy-7-etoksykarbonyl-9-okso-9E-fluoren.

Til 280 mg av fenolforbindelsen fra eksempel 8E ovenfor i 25 ml dimetylformamid ble det tilsatt 40 mg 6056 natriumhydrid i olje. Etter omrøring i 30 minutter ved romtemperatur ble decyljodid (0,21 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60° C og omrørt natten over, deretter avkjølt og helt på is. Vann og etylacetat ble tilsatt og lagene ble separert. Det organiske laget ble vasket to ganger med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum hvilket ga en gul olje som langsomt størknet ved henstand. Utbyttet var 348 mg.

NMR.

J. Fremstilling av 2-(3-hydroksypropyl)-3-decyloksy-7-etoksykarbonyl-9-okso-9E-fluoren.

Til 100 mg av allyl-mellomproduktet fra eksempel 81 ovenfor i 15 ml tetrahydrofuran under en nitrogenatmosfære, ble det tilsatt 0,93 ml av en 0,5M oppløsning av 9—borabicyklo[3.3.1]nonan i tetrahydrofuran. Etter omrøring natten over ble 3,8 ml av en 3M oppløsning av natriumacetat tilsatt. Etter sterk omrøring ble 0,72 ml av en 30$ hydrogenperoksydoppløsning tilsatt. Etter omrøring i 3 timer ble lagene separert. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum hvilket ga en oljeaktig rest. Preparativ tynnsjiktskromatografi ved eluering med 305é etylacetat i heksan ble benyttet for å rense resten. Isolering av det passende båndet ga 62 mg av tittel-mellomproduktet. NMR.

K. Fremstilling av 7-etoksykarbonyl-3-decyloksy-9-okso-9H-fluoren-2-propansyre.

En oppløsning av 170 mg 2-(3-hydroksypropyl)-3-decyloksy-7-etoksykarbonyl-9-okso-9H-fluoren i dietyleter ble behandlet med 0,75 ml Jones-reagens (kromsyreoppløsning). Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over, helt i vann og laget separert. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert I vakuum, hvilket ga 90 mg materiale som ble tatt direkte til hydrolyse. NMR. L. Fremstilling av 7-karboksy-3-decyloksy-9-okso-9H-fluoren-2-propansyre.

90 mg materiale fra eksempel 8K ovenfor ble oppløst i 2 ml

metanol og et par dråper vann. Til oppløsningen ble det tilsatt 22,4 mg kaliumhydroksyd. Etter omrøring i 4 timer ble oppløsningsmidlet fjernet ved inndampning og vann ble tilsatt til det resulterende faste stoff. Det vandige laget ble vasket med etylacetat og deretter behandlet med konsentrert saltsyre til en pH-verdi på ca. 1. Det resulterende gule, faste stoff ble utvunnet ved filtrering. Omkrystallisasjon fra etylacetat ga 51 mg av det ønskede tittelproduktet, smp. 218-220°C.

Analyse for C27H32<O>5<:>

Beregnet: C 71,66, H 7,13,

Funnet: C 73,19, H 6,99.

Forbindelsene med formel I er nyttige ved behandling av enhver tilstand, inkludert kliniske tilstander, som er kjennetegnet ved den overdrevne frigjøring av leukotrien B4. Disse tilstandene innbefatter den umiddelbare type av hypersensitivitetsreaksjoner slik som astma.

Betegnelsen "overdreven frigjøring" av leukotrien B4 refererer til en mengde av leukotrien som er tilstrekkelig til å forårsake den spesielle tilstand som er forbundet med en slik mengde. Mengden av leukotrien som anses for å være overdreven vil avhenge av en rekke forskjellige faktorer, inkludert mengden av leukotrien som skal til for å forårsake den spesielle tilstand og arten av pattedyr som er involvert. Som det vil forstås av fagfolk på området, vil et vellykket utfall av behandlingen av et pattedyr som lider av eller er mottagelig for en tilstand som er kjennetegnet ved en overdreven frigjøring av leukotrien med en forbindelse med formel I, bli målt ved regresjon eller prevensjon av tilstandens symptomer.

Inhibering av binding av - LTB4 til perifere humane neutrofiler

Effektiviteten til forbindelsene når det gjelder å inhibere bindingen av leukotrien B4 til en spesifikk reseptor på membranen i humane neutrof i ler ble målt ved bruk av en tilpasning av en radioligand-bindingsanalyse utviklet av Goldman og Goetzl, J. Immunol. , 129. 1600 (1982). Andre forskere har utviklet lignende analyser (se f.eks. Kreisle et al., J. Exp. Med., 157, 628 (1983) og Lin et al., Prosta-glandin, 28, 837 (1984)).

Celler som "ble benyttet i analysen ble isolert ved standard teknikker med sentrifugering på Ficoll-Eypaque, dekstran 70-sedimentering og hypotonisk lysering. Følgende metode ble benyttet. Friskt fremstilte, brungule dekklag fra to individer ble oppnådd fra et lokalt blodgiversenter. Cellene ble blandet og fortynnet til 484 ml med fosfatbufret saltoppløsning inneholdende heparin (10 enheter/ml) og varme-inaktivert kalveserum (5$). Dette ble delt i 20 ml aliquoter og aliquotene ble anbragt i lag på Ficoll-Paque (12 ml). Materialet ble deretter sentrifugert ved 500 g i 40 minutter ved romtemperatur. De øvre lag av blodplater og mononukleære celler ble fjernet. Det nedre laget inneholdende erytrocytter og neutrofiler ble bibeholdt. Buffer ble tilsatt (1 ml pr. 4 ml av nedre lag) og suspensjonen blandet. For hver milliliter av denne blandingen ble 0,33 ml b% Macrodex tilsatt. Etter omrøring fikk cellene sedimentere i en time ved 37"C. Den resulterende erytrocyttpellet ble fjernet og det neutrofil-anrikede supernatantfluidet ble sentrifugert ved 500 g i 10 minutter ved 4°C. Erytrocytter som fremdeles var til stede i denne cellepelleten ble lysert ved inkubasjon av cellene med 5-8 ml isavkjølt, destillert vann i 30-45 sekunder. Deretter ble volumet bragt opp til 50 ml ved tilsetning av iskald buffer og cellene resuspendert. Suspensjonen ble deretter sentrifugert ved 300 g i 10 minutter ved 4°C. Cellene ble til slutt resuspendert ved en celledensitet på 2 x IO<7> celler/ml i analysebufferen. Denne bufferen bestod av Hanks balanserte saltoppløsning og 0, 1% ovalbumin (pH 7,3). Denne isolerings-metoden resulterte i cellepreparater av >90% neutrofiler og >905é levedyktighet.

Radioligand-bindingsanalysen ble utført ved inkubasjon av neutrofiler (1 x IO<7> celler) med 0,1-0,2 nM <3>H-LTB4 (sp. akt. 150-220 Curie/mmol) og testforbindelse (1 x 10~<5>M og 1 x 10-<6>M) i 10 minutter ved 4°C. Mengden av bundet <3>H-LTB4 ble deretter målt og sammenlignet med mengden som var bundet i fravær av testforbindelse. Analysen ble utført i mikro-sentrifugerør ved først å tilsette 10 ul testforbindelse oppløst i DMSO, fulgt av tilsetning av -20 ul <3>H-LTB4 fortynnet i analysebuffer, og sluttelig tilsetning av 500 ul av cellesuspensjonen. Ved slutten av nevnte 10 minutters inkubasjon ble 300 ul av en blanding av dibutyl- og dinonyl-ftalat (7:2) tilsatt og rørene sentrifugert i 2 minutter i en mikrosentrifuge. Radioaktiviteten som var bundet til cellepelleten ble målt ved scintillasjonsspektroskopi. Passende korreksjoner for ikke-spesifikk binding av <3>H-LTB4 ble foretatt. Resultatene er angitt i nedenstående tabell

III.

Forbindelsene av formel I eller preparater inneholdene disse kan administreres oralt og rektalt, topisk, parenteralt, f.eks. ved injeksjon og ved kontinuerlig eller diskontinuer-lig intra-arteriell infusjon, i form av f.eks. tabletter, pastiller, sublinguale tabletter, pulver i poser, pulver i kapsler, eliksirer, geler, suspensjoner, aerosoler, salver f,eks. inneholdende 1-10 vekt-56 av den aktive forbindelse i et egnet basismateriale, myke og harde gelatinkapsler, suppositorier, injiserbare oppløsninger og suspensjoner I fysiologisk akseptable media, og sterilt pakkede pulvere adsorbert på et bærermateriale for tilberedelse av injiserbare oppløsninger. For dette formål kan tiet fordelaktig tilveiebringes preparater i doseringsenhetsform hvor hver doseringsenhet fortrinnsvis inneholder 5-500 mg (5-50 mg i tilfellet for parenteral eller inhaleringsadministrasjon, og 25-500 mg i tilfelle for oral eller rektal administrasjon) av en forbindelse med formel I. Doser fra 0,5 til 300 mg/kg pr. dag, fortrinnsvis 0,5-20 mg/kg, av aktiv bestanddel kan administreres skjønt det naturligvis lett kan forstås at mengden av forbindelsen eller forbindelsene med formel I som faktisk administreres vil bestemmes av en lege i lys av alle relevante omstendigheter inkludert den tilstand som skal behandles, valget av forbindelse som skal administreres og valget av admlnistrasjonsvei.

Farmasøytiske preparater vil normalt bestå av minst en forbindelse med formel I blandet med en bærer, eller fortynnet med en bærer, eller innelukket eller innkapslet i en svelgbar bærer i form av en kapsel, pose med pulver, kapsel med pulver, papir eller annen beholder eller i en engangsbeholder slik som en ampulle. En bærer eller fortyn-ningsmiddel kan være et fast stoff, halvfast stoff eller flytende materiale som tjener som en bærer, eksipiens eller medium for den aktive terapeutiske substans.

Noen eksempler på fortynningsmidler eller bærere som kan benyttes i de farmasøytiske preparatene er laktose, dekstrose, sucrose, sorbitol, mannitol, propylenglykol, flytende paraffin, hvit, myk paraffin, kaolin, dampavsatt silisiumdioksyd, mikrokrystallinsk cellulose, kalsium-silikat, silisiumdioksyd, polyvinylpyrrolidon, cetosteraryl-alkohol, stivelse, modifiserte stivelser, akasiegummi, kalsiumfosfat, kakaosmør, etoksylerte estere, olje av teobroma, arachisolje, alginater, tragant, gelatin, sirup, metylcellulose, polyoksyetylensorbitanmonolaurat, etyllaktat, metyl- og propylhydroksybenzoat, sorbitantrioleat, sorbitan-seskvioleat og oleylalkohol og drivmidler slik som triklor-monofluormetan, diklordifluormetan og diklortetrafluoretan. I tilfellet for tabletter kan et smøremiddel inkorporeres for å hindret klebing og binding av de pulverformige bestanddelene i munnstykkene og på stansen i tabletteringsmaskinen. For et slikt formål kan det f.eks. benyttes aluminium-, magnesium-eller kalsiumstearater, talk eller mineralolje.

Foretrukne farmasøytiske former er kapsler, tabletter, suppositorier, injiserbare oppløsninger, kremer og salver. Spesielt foretrukket er preparater for inhaleringsanvendelse, slik som en aerosol, og for oral inntagelse.

Følgende formuleringseksempler kan som aktive forbindelser benytte hvilke som helst av forbindelsene av formel I.

Eksempel 9

Harde gelatinkapsler fremstilles ved bruk av følgende bestanddeler:

Bestanddelene ovenfor blandes og fylles i harde gelatinkapsler i mengder på 460 mg.

Eksempel 10

En tablett fremstilles ved bruk av de nedenstående bestanddeler :

Komponentene blandes og presses til dannelse a-v tabletter som hver veier 665 mg.

Eksempel 11

En aerosoloppløsning fremstilles inneholdende følgende komponenter:

Den aktive forbindelsen oppløses i etanolen og oppløsningen tilsettes til drivmiddel 11, avkjølt til -30°C og overføres til en fyllingsanordning. Den nødvendige mengde tilføres deretter til en beholder og denne fylles ytterligere med de forblandede drivmidlene 12 og 114 ved hjelp av kaldfyllings-metoden eller trykkfyllingsmetoden. Ventilenhetene monteres deretter på beholderen.

Eksempel 12 -■—

Tabletter som hver inneholder 60 mg aktiv bestanddel, tilberedes som følger:

7-karboksy-3-{[6-(4-metylsulfinyl-fenyl)heksyl]oksy)-9-okso-9H-

Den aktive bestanddel, stivelse og cellulose føres gjennom en nr. 45 mesh US-sikt og blandes grundig. Oppløsningen av polyvinylpyrrolidon blandes med de resulterende pulvere som deretter føres gjennom en nr. 14 mesh US-sikt. De således oppnådde granuler tørkes ved 50-60°C og føres gjennom en nr.

18 mesh US-sikt. Natriumkarboksymetylstivelse, magnesium-stearat og talk, som på forhånd er ført gjennom en nr. 60 mesh US-sikt, tilsettes deretter til granulene som etter blanding presses i en tablettmaskin til oppnåelse av

tabletter som hver veier 150 mg.

Eksempel 13

Kapsler som hver inneholder 80 mg legemiddel fremstilles som følger:

7-karboksy-3-(decyloksy)-9-okso-

Den aktive bestanddel, cellulose, stivelse— og magnesium-stearat blandes, føres gjennom en nr. 45 mesh US-sikt og fylles i harde gelatinkapsler i mengder på 200 mg.

Eksempel 14

Suppositorier som hver veier 225 mg aktiv bestanddel fremstilles som følger:

Den aktive bestanddel føres gjennom en nr. 60 mesh US-sikt og suspenderes i fettsyreglycerider som på forhånd er smeltet ved bruk av minimum nødvendig varme. Blandingen helles deretter i en suppositorieform av nominell kapasitet på 2 g og får avkjøles.

Eksempel 15

Suspensjoner som hver inneholder 50 mg legemiddel pr. 5 ml dose, tilberedes som følger:

Legemidlet føres gjennom en nr. 45 mesh US-sikt og blandes med natriumkarboksymetylcellulose, sukker og en del av vannet for oppnåelse av en suspensjon. Parabenene, smaksstoff og farge oppløses og fortynnes med noe av vannet og tilsettes under omrøring. Tilstrekkelig vann blir deretter tilsatt for frembringelse av det nødvendige volum.

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive tricykliske forbindelser med formelen: eller et farmasøytisk akseptabelt baseaddisjonssalt derav, hvor Y er -CO- eller -CH2-; A er en binding eller -0-; en av R^ og R2 er hydrogen og den andre av R^ og R2 er -CH2CH2C00H; p er 1-16; og Z er -H eller -G-Q hvor G er en binding eller -CH=CH-; Q er fenyl eller fenyl substituert med en eller to substituenter valgt fra Cj —C3~alkoksy, karakterisert ved at man hydrolyserer en forbindelse med formelen: hvor Y, A, R^, R2 p. Z, G og Q er som definer-t ovenfor, og hver R er uavhengig C-j-C^alkyl, og eventuelt omdanner det resulterende produkt til et farmasøytisk akseptabelt baseaddisjonssalt.

2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formelen: og farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter derav hvor p<* >er 4-12, og Z er som definert i krav 1, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 7-karboksy-3-(decyloksy)-9-okso-9H-xanten-4-propansyre eller et farmasøytisk akseptabelt baseaddisjonssalt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 7-karboksy-3-{ [6- (4-metoksyfenyl )-5-heksenyl]oksy)-9-okso-9H-xanten-4-propansyre eller et farmasøytisk akseptabelt baseaddisjonssalt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 7-karboksy-3-{ [6-( 4-metoksyfenyl)-heksyl]oksy}-9-okso-9H-xanten-4-propansyre eller et farmasøytisk akseptabelt baseaddisjonssalt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.