DE69032159T2 - Umgehung der resistenz gegen antitumorstoffe bei menschen - Google Patents
Umgehung der resistenz gegen antitumorstoffe bei menschenInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft die Vorbeugung, Umgehung oder Verbesserung der Resistenz von lebensfähigen menschlichen Tumorzellen gegenüber die DNA schädigende chemotherapeutische Mittel, gegenüber Methotrexat oder gegenüber Strahlung.
- Die Wirksamkeit der Krebstherapie durch Strahlung und Arzneimittel wie Cisplatin ist oft durch die Resistenzentwicklung beschränkt. Die Biochemie und Gewebekulturstudien zeigen, daß eine solche Resistenz eine Funktion der Kapazität der Krebszellen ist, geschädigte DNA zu reparieren. Die US-Patentanmeldung Nr. 234, 096 in Übereinstimmung mit verschiedenen veröffentlichten Artikeln zeigt eine erhöhte Expression der DNA-Reparaturenzyme durch DNA-resistente Phenotypen gewisser menschlicher Karzinomzellinien. Vergleiche e. g. Lai, G.M., et al., Biochem. Pharmacol. 37:4597-4600 (1988); Hospers, G.A.P., et al., Cancer Res. 48:6803-6807 (1988); Masuda, H., et al., Cancer Res. 48:5713-5716 (1988); kraker, A., et al., Cancer Lett. 38:307-314 (1988); Scanlon, K.J., et al., Cancer Investigation 7:563-589 (1989) (im Druck- durch Bezugnahme eingearbeitet); und Scanlon, K.J., et al., Anticancer Res. 9:1301-1312 (1989) (durch Bezugnahme eingearbeitet). Vergleiche auch Murray, D., et al., Cancer Res. 45:6446-6452 (1985) und Miller, M.R., etal., J. Biol. Chem. 257:10204-10209(1982).
- AZT und verschiedene andere Nucleosidanologons sind selektive Inhibitoren retroviraler reverser Transkriptasen und der menschlichen DNA-Polymerasen α, β und γ. Vergleiche White, E.L., Biochem. and Biophys. Res. Comm. 161:393-398 (1989); Swinnen, L.J., et al., Cancer Res. 49:1383-1389 (1989); Ahnstrom, G., Biochimica et Biophysica Acta 1007:357-358 (1989); Elion, G.B., Science 244:41-47 (1989); Lin, T.-S., et al., J. Med. Chem. 32:1891-1895 (1989); Liu, S.-Y., et al., Cancer Res. 49:1366-1370 (1989); Ono, K., et al., Mol. Pharmacol. 35:578-583 (1989); Yarchoan, R., et al., New Eng.J.Med. 321:726-738 (1989) und US-Patent 4,861,759.
- Die Erfindung betrifft die Umgehung bzw. Beeinflussung oder Verbesserung der einer erhöhten DNA-Reparaturkapazität von durch Strahlung oder Chemotherapie geschädigter Krebszellen zurechenbaren Resistenz.
- Die US-Patentanmeldung Nr.234,096 (=EP-A-0408675) behauptet, daß Eigenschaften, die menschliche Krebszellen gegenüber chemotherapeutischen Arzneimitteln resistent machen, die erhöhte Expression der DNA-Reparaturenzyme beinhalten, und daß neue Eigenschaften auftreten, die die Sensitivität der gleichen Zellen gegenüber anderen Arzneimitteln zu erhöhen. Zum Beispiel zeigen gegenüber Cisplatin resistente menschliche Leukämiezellen erhöhte Sensitivität gegenüber Dideoxycytidin.
- Diese Phänomen wird deswegen beobachtet, da Dideoxycitidin (ddC), AZT und andere Nucleosidanalogons durch zelluläre Enzyme (Kinasen) in Triphosphate metabolisiert werden, welche als Selbstmörder- bzw. Suizidsubstrate für die DNA- Reparatur- und -Replikationsenzyme dienen, einschließlich unter anderem DNA- Polymerase β. Die konsequente Inhibierung der DNA-Reparatur und -Replikation erhöht die Cytotoxitität der Strahlung, der DNA-schädigenden chemotherapeutischen Mittel und Methotrexat in den resistenten, aber nicht notwendigerweise in den parentalen Zellinien.
- Die Erfindung beinhaltet die Entdeckung, daß die Verabreichung von bestimmten Nucleosidanalogons, entweder allein oder in Kombination mit einem DNA- schädigenden Mittel wie Strahlung, Cisplatin oder Methotrexat, die menschliche Tumorzellresistenz gegenüber solchen Mitteln verhindert, beeinflußt bzw. umgeht oder verbessert. Die Ausnutzung dieser Entdeckung bei der Behandlung menschlicher Patienten ist ein wichtiger Aspekt dieser Erfindung.
- Falls in Kombination verwendet, führt die sequentielle Verabreichung des DNA- schädigenden Mittels gefolgt durch Verabreichung des Nucleosidanalogons zu dem gewünschten Ergebnis. Das DNA-schädigende Mittel kann auch gleichzeitig mit dem Nucleosidanalogon verabreicht werden, zum Beispiel durch gleichzeitige intravenöse Injektion oder durch die Verwendung von Liposomen, in welchen das DNA- schädigende Mittel und das Nucleosidanalogon zusammen eingeschlossen sind. Eine weitere Aufgabe der Erfindung beinhaltet ein Verfahren zum Screenen von Nucleosidanalogons und Derviaten davon zur Ausnutzung als Antitumormittel.
- Die Erfindung betrifft daher die Verwendung eines Nucleosidanalogons der Formel I oder II Formel I Formel II
- worin:
- B Adenin, Thymin, Cytosin, Guanin, Inosin oder eine sich davon ableitende heterocyclische Verbindung, z.B. 5-Methybytosin, und
- R und R¹ unabhängig Halogen, Azid, Amin, Wasserstoff oder Hydroxyl sind, zur Herstellung eines Mittels zur Hinderung, Beeinflussung bzw. Umgehung oder Verbesserung der Widerstandsfähigkeit lebensfähiger menschlicher Tumorzellen gegen DNA-schädigende chemotherapeutische Mittel, Methotrexat oder Bestrahlung, mit dem Vorbehalt, daß das Nucleosidanalogon nicht AZT ist, wenn das DNA-schädigende chemotherapeutische Mittel Cisplatin ist. Das Halogen ist vorzugsweise aus Fluor und Jod ausgewählt.
- Die Erfindung stellt weiter eines aus ddC oder AZT zusammen mit Platin ausgewählten Nucleosidanalogons zur Herstellung eines Mittels zur Hinderung, Beeinflussung bzw. Umgehung oder Verbesserung der Widerstandsfähigkeit lebensfähiger menschlicher Tumorzellen gegen DNA-schädigende chemotherapeutische Mittel, Methotrexat oder Strahlung bereit.
- Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung betriff die Erfindung ein in ein Liposom eingeschlossenes Nucleosidanaologon gemäß Anspruch 1 und ein DNA-schädigendes Mittel zur Lieferung des Nucleosidanalogons zur einer Tumorstelle zur Hinderung, Beeinflussung bzw. Umgehung oder Verbesserung der Widerstandsfähigkeit lebensfähiger menschlicher Tumorzellen gegen DNA-schädigende chemotherapeutische Mittel, Methotrexat oder Strahlung.
- Ein wichtiger Teil der Erfindung hat die Erkennung der Zwischenabhängigkeit dieser drei Faktoren zur Folge, um die Verbesserung oder Umgehung der Resistenz zu erreichen, nämlich (i) ob die Zellen sensitiv oder resistent sind und - falls resistent -den Resistenzgrad, (ii) des involvierten Krebszellentyps und (iii) die Sequenz, in der das DNA-schädigende Mittel und das Nucleosidanalogon verabreicht werden. Durch eine entsprechende, die Konsequenzen einer solchen Zwischenabhängigkeit verwirklichende geeignete Lebensweise kann die Resistenz der DNA-schädigenden Therapie wirksam behandelt werden.
- Zum Beispiel kann in Fällen, wo ein spezifisches Nucleosidanalogon ineffektiv mit einem spezifischen Typ krebsresistenter Zellen sein kann, die Vorbehandlung solcher Zellen mit e. g. Cisplatin in einer effektiven Weise führen.
- Spezifische in der Erfindung nützliche Nucleosidanalogons beinhalten, aber sind nicht darauf beschränkt, 3'-Azido-2'3'-dideoxythymidin (AZT), Dideoxymosin (DDI) jedes der in der US-Patentschrift 4,861,759 und Yarchoan, vorstehend, beschriebenen Purinnucleoside und Ganciclovir, welches als das Triphosphat ein potenter Inhibitor der DNA-Polymerase α ist.
- Tabelle I zeigt die Wirksamkeit von Ganciclovir als ein Suizidsubstrat, wie es durch seine Toxizität gegenüber Cisplatin resistenten und sensitiven A2780-Zellinien gezeigt ist. Tabelle 1 Cytotoxische Studien mit Ganciclovir gegenüber Cisplatin sensitiven ("S") und resistenten (DDP) menschlichen Karzinomzellen
- * Die Bestimmung der DNA-Polymerase α wurde als pMole/10&sup6; Zellen/10 min (Mittelwert ±SD) berechnet. Die A2780- und HCT8-Zellen wurden in 35 mm Petrischalen mit RPMI 1640 Nährmittellösung plattiert. 24 Stunden später wurden die Zellen mit 6 Konzentrationen an Ganciclovir in Kochsalz behandelt. Die Konzentrationen waren in gleichen Mengen von 1 uM bis 100 uM. 6 Tage später wurden die Zellen in einem Coulter-Counter gezählt. Das Experiment wurde dreifach durch geführt.
- Wie in der Tabelle 1 gezeigt, sind die gegenüber Cisplatin resistenten A2780-Zellen 3- bis 4-fach stärker sensitiv gegenüber Ganciclovir. Dies korreliert mit einer etwa 2-fachen Erhöhung des DNA-Polymerase-α-Niveaus. Ein ähnlicher aber mäßigerer Effekt wird bei den HCT8-Zellinien für sowohl DNA-Polymerase-α-Niveaus und Änderungen in der Ganciclovir-Sensitivität beobachtet.
- Tabelle II zeigt die Inhibierung des A2780-Zellsensitiven (S) und -resistenten (DDP) Wachstums durch Cisplatin AZT Ara A, Ara C und ddC. Das Experiment wurde dreifach in der in Tabelle 1 beschriebenen Weise durchgeführt. Tabelle II Inhibierung des A2780-Zellwachstums durch krebschemotherapeutische Mittel
- a EC&sub5;&sub0;-Verhältnis der sensitiven Zellen zu den resistenten Zellen, welches den Grad der Resistenz der Quer-Resistenz zeigt.
- b Mittelwert±SD
- c EC&sub5;&sub0; ist die Arzneimittelkonzentration, die die Zellproliferation auf die Hälfte während 6 Tagen nach einer Exposition mit einem krebschemotherapeutischen Mittel verringert.
- * C.exp. zeigt die kontinuierliche Exposition.
- Die Daten der Tabelle II zeigen, daß der Resistenzgrad durch Ara A und ddC allein verringert, aber durch Ara C allein erhöht wird.
- Tabelle III zeigt die Inhibition des A2780-Zellwachstum durch aufeinanderfolgende Behandlung zuerst mit Cisplatin und anschließend mit ddC und Ara A. Tabelle III Inhibierung des A2780-Zellwachstums durch krebschemotherapeutsche Mittel
- a Mittelwert + SD
- b EC&sub5;&sub0; ist die Arzneimittelkonzentration, die die Zellproliferation auf die Hälfte während 6 Tagen nach einer Exposition mit einem krebschemotherapeutischen Mittel verringert.
- A2780-Zellen wurden ausgestrichen (35 mm Platten) und 24 Stunden später die Zellen mit Cisplatin während 1 Stunde behandelt, ausgewaschen und anschließend mit 6 Konzentrationen von 1 um bis 100 uM ansteigend in gleicher Mengenzunahme eines Nucleosidanalogons in Kochsalz behandelt. Die Zellen wurden anschließend gewaschen und während 6 Tagen inkubiert. Die Zellen wurden in einem Coulter-Counter gezählt und das Experiment wurde dreifach durchgeführt.
- Wie Tabelle III ebenfalls zeigt, werden synergistische Kombinationen durch die Verabreichung des Nucleosidanalogons der Erfindung aufeinanderfolgend mit Cisplatin oder Bestrahlung bereitgestellt.
- Anstelle des Hintergrunds waren Cisplatin-Zelien sowohl resistent gegenüber AZT allein und gegenüber den UP-Antimetaboliten. Erhöhte TTP-Niveaus bei den Cisplatin resistenten Zellen resultierten in einem starken Nachteil der AZTTP-lnkorporation. Um die DNA-Addukte zu beseitigen, metabolisieren resistente Phenotypzellen, wie die gegenüber Cisplatin resistenten HCTB-Zellen, ihre DNA schneller als die sensitiven Zellen. Reparaturstellen, die der Cisplatinaddukt-Beseitigung nachfolgen, stellen Stellen für die Inkorporation von Suizidsubstraten wie AZTTP bereit. Die aufeinanderfolgende Behandlung von krebszellen zuerst mit Cisplatin und anschließend mit AZT erhöht die Reduktion beim Zellwachstum. Die erste Exposition gegenüber Cisplatin erhöht die Zellkapazität zur Synthese und Reparatur von DNA-Schäden, welche anschließend durch die Verabreichung des Suizidsubstrats AZTTP ausgenutzt wird. Dieses Phänomen ist in der Figur 1 gezeigt.
- AZT ist ein Thymidinderivat, das über den Thymidinstoffwechselweg metabolisiert wird. Das Triphosphat AZUP wirkt als ein Suizidsubstrat, in dem es die DNA- Kettenterminierung auslöst (vergleiche White, E.L., Biochem. and Biophys. Res. Com. 161:393-398 (1989)).
- Zu Vergleichszwecken wurde die biochemische Basis dieser selektiven Synergie zwischen Cisplatin und AZT, die Kapazität der A2780DDP-Zellen, DNA zu reparieren, quantifiziert. Ein Doppelmarkierungs-(¹&sup4;C/³H)-Experiment wurde erstellt, um gleichzeitig die DNA-Synthese und den DNA-Abbau als Antwort auf Cisplatin zu bestimmen. In Tabelle IV wurden die A2780-Zellen während 48 Stunden mit (¹&sup4;C)- Thymidin inkubiert, um die DNA zu markieren, anschließend die A2780-Zellen während einer Stunde mit (³H)-AZT vor der Cisplatin-Zugabe (20 uM) exponiert. Die A27805-Zellen reagierten auf Cisplatin mit einem geringen Abbau (10%) der (¹&sup4;C)- DNA über 3 Stunden. Im Gegensatz dazu betrug der A2780DDP-Abbau 40,5% der (¹&sup4;C)-DNA in 3 Stunden. A2780S reagierte auf Cisplatin mit einer erhöhten Inkorporation (18,8%) des (³H)-AZT in Trichloressigsäure (TCA) löslichem Material; im Gegensatz dazu inkorporierten die A2780DDP-Zellen 40,8% (³H)-AZT in TCA-unlöslichem Material über 3 Stunden. Transplatin in äquimolaren Konzentrationen (20 uM) hatte keinen Einfluß auf die DNA-Synthese oder den DNA-Abbau in den A2780-Zellen. Tabelle IV (Zum Vergleich) Synthese und Abbau der DNA in mit Cisplatin behandelten A2780-Zellen
- Wie Tabelle V zeigt, war dieses Phänomen in A2780DDP-Zellen nicht einheitlich gegenüber AZT, da sowohl ddC und ara A ebenfalls in TCA-präzipitierbares Material inkorporiert wurden, wenn es mit Cisplatin (20 uM) behandelt wurde. Tabelle V Inkorporation von markierten Nucleosidanalogons in die Makromoleküle der mit Cisplatin behandelten A2780DDP-Zelien
- Wenn die A2780DDP-Zellen nicht mit Cisplatin vorbehandelt waren, wurde anschließend ein niederes Niveau des in TCA-löslichen Materials eingearbeiteten (³H)-Nucleosidanalogons über 3 Stunden bestimmt und es war ähnlich zu dem Wert bei der Nullzeit. Auch der Umsatz des (¹&sup4;C)-Thymidins in DNA war stabil in den A2780-Zellen in Abwesenheit der Cisplatin-Behandlung. Nur nach Exposition gegenüber Cisplatin war der DNA-Umsatz signifikant in den A2780DDP-Zellen erhöht. Nach 3 Stunden waren Änderungen in dem Ausmaß der DNA-Synthese und -Reparatur in den A2780DDP-Zellen nur wie sie durch ¹&sup4;C und ³H meßbar waren. Dies kann durch die Änderungen in den Deoxynucleotid-Pools erklärt werden.
- Jedes der Nucleosidanologons dieser Erfindung kann in diesem sequentiellen Behandlungsprotokoll verwendet werden.
- Tabelle VI beinhaltet die die Erfindung weiter beispielhaft beschreibende EC&sub5;&sub0;- Daten. Die in der Tabelle VI gezeigten Daten wurden durch im wesentlichen das gleiche Verfahren, wie es hinsichtlich der Tabelle III beschriebenen worden ist, erhalten. in der Tabelle VI weist "(C)" auf eine kontinuierliche Exposition, "(1h)" und "(2h)" auf eine Exposition während einer und zwei Stunden, "HU" auf Hydroxyharnstoff hin. Tabelle VI EC50(uM)
- *langsames Wachstum
- Unter Bezugnahme auf die Tabelle VI zeigen
- (a) Bezeichnungen in Klammern, e. g. (2), auf Wiederholungen der Experimente hin.
- Die Daten in der Tabelle VI zeigen, inter alia, das nachfolgende:
- Elerstocktumorzellen werden gegenüber cisPt resistent, wobei sie > 12-fach mehr cisPt erfordern.
- Cispt resistente Zellen können mit der 3,3-fach niedrigeren Ganciclovir-Konzentration (30uM) abgetötet werden.
- Durch Verwendung von cisPt in Kombination mit AZT können sowohl cisPtresistente und -sensitive Zellen mit gleicher Wirksamkeit abgetötet werden.
- Gegenüber cisPt-resistente menschliche Brustkrebszellen (durch einen Faktor von 2,3) sind 4-fach mehr sensitiver gegenüber Ganciclovir und 6,5-fach sensitiver gegenüber AZT.
- Menschliche Colonkrebszellen, welche gegenüber cisPt 2,7-fach resistenter geworden sind, sind 1,5-fach sensitiver gegenüber Ganciclovir.
- Gegenüber cisPt resistente menschliche Leukämiezellen sind mit einem Faktor von 5 sensitiver gegenüber ddC.
- Gegenüber araC resistente menschliche Leukämiezellen sind 2-fach sensitiver gegenüber Cordecepin und AZT. CEM-Zellen wurden 15,8-fach resistenter gegenüber Methotrexat (MTX) durch wöchentliche (2 h)-Pulse gemacht und in Weichagar geklont. Die optimalen Wachstumsbedingungen für die CEM/S und CEM/MTX für Folinsäurezellen waren 2nM und 10 nM. Wenn die Zellen in höheren Konzentrationen Folinsäure (10&supmin;&sup7;M) wachsen gelassen wurden, waren beide Zellinien entsprechend resistenter gegenüber MTX. Im Gegensatz dazu wurde die Fluorpyrimidincytotoxizität in beiden Zelllinien mit zunehmenden konzentrationen an Folinsäure von 10&supmin;&sup7;M und 10&supmin;&sup6;M erhöht. Bei für das Zell-Wachstum nicht optimalen Konzentrationen an Folinsäure wurden beide CEM-Zellinien hypersensitiv gegenilber Fluorpyrimidinen. Zusätzlich sind die CEM/MTX-Zell.en hypersensitver gegenüber Fluorpyrimidinen als die CEM/S-Zellen bei (10&supmin;&sup8;M) Folinsäure oder niedereren Konzentrationen.
- Es trat eine Erhöhung in der DHFR-Enzymaktivtät (11,07-fach) in Abhängigkeit von einer 8-fachen Erhöhung in de DHFR-Genamplifizierung und -Expression in den CEM/MTX-Zellen auf. Es trat ebenfalls eine entsprechende 2-fache Erhöhung der Thymidinkinase (TK)-Enzymaktivität und der TK-Genexpression in den CEM/MTX- Zellen auf. Die kontinuierliche AZT-Exposition (bis auf 160 uM) zeigte nur eine minimale Cytotoxizität bei den CEM/S-Zellen (Figur 2). Um die in Figur 2 gezeigten Daten zu erhalten, wurden CEM/S- und CEM/MTX-Zellen kontinuierlich gegenüber AZT (1- 160 uM) exponiert. Die nicht mit Nucleosidanalogon behandelten CEM- Zellen waren die Kontrollen (100%). Das Experiment wurde in drei getrennten Zeiten zweifach durchgeführt. Im Gegensatz dazu waren die CEM/MTX-Zellen kollateral sensitiv gegenüber AZT (EC&sub5;&sub0;, 25 uM). Die DTMP-Synthase blieb unverändert in beiden Zellinien.
- Keine Änderung in der dTMP-Synthase, wie sie durch die Genexpression oder Enzymaktivität meßbar ist, wurde beobachtet, aber die CEM/MTX-Zellen zeigten eine zweifache Erhöhung in der TK-Aktivität. Dies kann den CEM/MTX-Zellen helfen, mehr Thymidin aufzunehmen, wodurch eine geringe Abhängigkeit gegenüber der dTMP-Synthase erzeugt wird. Bezogen auf diese einzigartige Eigenschaft der CEM/MTX-Zellen schlägt eine vorläufige Behauptung vor, daß AZT über den Thymidinstoffwechsel durch die erhöhte TK-Aktivität in den CEM/MTX-Zeilen aktiviert werden kann. Höhere Konzentrationen an AZTTP könnten in den CEM/MTX- Zeilen im Gegensatz zu den CEM/S-Zeiien erreicht werden, so daß AZTTP als ein wirksameres Suizidsubstrat durch Auslösen der Kettenterminierung wirken würde. Andere Desoxynucleotidanalogons sind im Augenblick in der Untersuchung, um ihre Selektivität gegenüber Arzneimittel resistenten Zellen weiter auszunutzen. Die DNA-Polymerase α und β wird nicht in den CEM/MTX-Zellen erhöht und dies kann den Mangel an Querresistenz gegenüber AZT, wie sie in den Cisplatin resistenten Zellen zu sehen ist, erklären. Es würde vom klinischen Interesse sein, wenn MTX- resistente Zellen durch die augenblicklich erhältlichen Nucleosidanalogons ausgenutzt werden könnten. Patienten, bei denen die MTX-Behandlung nicht wirkt, könnten leicht durch den PCR-Assay auf Änderungen in der Genexpression des TK getestet werden.
- Tabelle VII zeigt aus der T-Zellen-Lymphozytenleukämiezellinie "CEM" sich ableitende Daten: Tabelle VII
- * = kontinuierliche Exposition
- ** N. E. = keine Wirkung mit den Nucleosidanalogons
- Die Behandlung der menschlichen Patienten ist ein wichtiger Aspekt der Erfindung. Serumniveaus der Nudleosidanalogons sind im Mikromolarbereich erhältlich, welcher wirksam ist, resistente Zellen abzutöten. Vorzugsweise wird ein geeignetes Nucleosidanalogon intravenös in einer therapeutisch wirksamen Menge verabreicht, e. g. etwa 10 mg/kg Körpergewicht, während es in einem geeigneten Carrier wie Wasser suspendiert oder gelöst ist.
- Nucleosidanalogons in Kombination mit einem DNA-schädigenden chemotherapeutischen Mittel können in Liposomen für die Zufuhr zu einer Tumorstelle in einem Patientenkörper eingeschlossen werden. Solche liposomale Produkte können in an sich bekannte Weise hergestellt werden. Vergleiche im allgemeinen US-Patent 4,797,285 und 4,783,088, die beide unter Bezugnahme hier eingearbeitet sind.
- Dieser Aspekt der Erfindung beinhaltet demgemäß Nucleosidanalogons der Formel I und Formel II, die in Liposomen mit einem DNA-schädigenden Mittel eingekapselt bzw. eingeschlossen sind. Solche Mittel beinhalten, aber sind nicht darauf beschränkt, Cisplatin und Methotrexat. Insbesondere beinhaltet die Erfindung Liposome, in welchen eines oder mehrere an AZT, Ganciclovir, AraA, AraC oder ddC gleichzeitig enthalten sind. Obwohl die sequentielle Verabreichung des DNA- schädigenden Mittels und anschließend des Nucleosidanalogons bevorzugt ist, insbesondere in der menschlichen Therapie, ist die gleichzeitige Verabreichung möglich. Es scheint, daß eine solche gleichzeitige Verabreichung zu dem DNA- schädigenden Mittel führt, das den gewünschten Effekt vor dem Zeitpunkt zeigt, vor dem das Nucleosidanalogon die Spitzenwirksamkeit erreicht.
Claims (7)
1. Verwendung eines Nucleosidanalogons der Formel I oder II
Formel I
Formel II
worin:
B Adenin, Thymin, Cytosin, Guanin, Inosin oder eine sich davon ableitende
heterocyclische Verbindung, z.B. 5-Methylcytosin, und
R und R¹ unabhängig Halogen, Azid, Amin, Wasserstoff oder Hydroxyl sind,
zur Herstellung eines Mittels zur Hinderung, Beeinflussung bzw. Umgehung oder
Verbesserung der Widerstandsfähigkeit lebensfähiger menschlicher Tumorzellen
gegen DNA-schädigende chemotherapeutische Mittel, Methotrexat oder
Bestrahlung, mit dem Vorbehalt, daß das Nucleosidanalogon nicht AZT ist, wenn das DNA-
schädigende chemotherapeutische Mittel Cisplatin ist.
2. Verwendung nach Anspruch 1, worin die menschlichen Tumorzellen
Eierstocktumorzellen, HCT8-Zeilen oder K562-Zeilen sind.
3. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 und 2, worin das
Nucleosidanalogon Ganciclovir, AraA, AraC, oder ddC ist.
4. Verwendung eines aus ddC oder AZT zusammen mit Platin ausgewählten
Nucleosidanalogons zur Herstellung eines Mittels zur Hinderung, Beeinflussung
bzw. Umgehung oder Verbesserung der Widerstandsfähigkeit lebensfähiger
menschlicher Tumorzellen gegen DNA-schädigende chemotherapeutische Mittel,
Methotrexat oder Strahlung.
5. Ein in ein Liposom eingeschlossenes Nucleosidanalogon gemäß Anspruch
1 und ein DNA-schädigendes Mittel zur Lieferung des Nucleosidanalogons zu einer
Tumorstelle zur Hinderung, Beeinflussung bzw. Umgehung oder Verbesserung der
Widerstandsfähigkeit lebensfähiger menschlicher Tumorzellen gegen
DNA-schädigende chemotherapeutische Mittel, Methotrexat oder Strahlung.
6. Liposom nach Anspruch 5, worin das DNA-schädigende Mittel Cisplatin ist.
7. Liposom nach Anspruch 5 oder 6, worin das Nucleosidanalogon aus einem
oder mehreren von AZT, Ganciclovir, AraA, AraC oder ddC ausgewählt ist.
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