WO2001070203A2 - Mittel zur behandlung von hepatitis c, enthaltend ukrain - Google Patents

Mittel zur behandlung von hepatitis c, enthaltend ukrain Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to the use of phosphorus derivatives of alkaloids for the manufacture of a medicament for the treatment of hepatitis C.
  • hepatitis C means a disease that has only been researched for a relatively short time. For a long time it was only known that there is a disease here that causes symptoms similar to the hepatitis A and hepatitis B diseases known to date, but that there are certain significant differences in the form of the disease. For a long time, the disease was therefore characterized as "hepatitis non-A non-B".
  • Hepatitis C is a disease that is particularly prevalent in underdeveloped countries; It is believed that around 170 million people worldwide (i.e. approximately 4 times the amount of HIV infections) are infected with hepatitis C.
  • AT 377 988 B and AT 354 644 B describe processes for the preparation of new phosphorus derivatives of alkaloids or of new salts of alkaloid derivatives of thiophosphoric acid. Such compounds have pharmacological activity and can be used as cytostatics.
  • the object of the present invention is therefore the use of the reaction product of the alkaloids of Chelidonium majus L. with thiophosphoric acid triaziridide for the manufacture of a medicament for combating hepatitis C.
  • Ukrain The above-mentioned implementation product will be briefly referred to below as "Ukrain"; the overwhelming majority of Ukrain has the following formula:
  • IFN was tested in doses of 20, 50, 100, 200, 400, 600, 1000 IU / l blood, Ukrain in doses of 0.05, 0.1, 0.2, 0.5, 1.0 and 2, 0 ⁇ g / ml blood.
  • Ten of the CHC patients examined were selected for the clinical Pilot trial with individual optimal IFN doses (0.5 to 2.0 ME (unit of measure) per injection, 6 patients, including 3 cases of HCV phenotype la) three times a week and Ukrain doses (0.25 to 2.5 mg per injection, 4 patients, including 2 HCV lb cases) every other day.
  • the responses to the two compositions were shown to be different: 52.5% of all patients were sensitive to IFN and 73.1% to Ukrain, with the increase in the SH / SS ratio under the influence of the compositions being positive Effect and the reduction was assessed as a negative effect. Some patients have already shown a positive effect on the first dose of the preparations, others only on two or more doses.
  • the optimal biological response to IFN in doses of 400, 200 and 100 IU / ml blood and to Ukrain in doses of 0.5, 0.1 and 0.2 ⁇ g / l blood was recorded more frequently.
  • Standardized therapeutic IFN doses of 600 to 1000 IU / ml which correspond to in vivo injections of 3.0 to 5.0 ME doses, only showed a positive effect on the SH / SS system in 0 to 18.2% of the cases and a negative effect in 63.6 to 81.8% of cases, which is one of the reasons for the low effectiveness of IFN in CHC and the frequency of side effects in IFN therapy.
  • 9 out of 10 patients were HCV-RNA negative in PCR: 3 after one month, 3 after three months of therapy with an individual IFN dose, 3 after three weeks of individual therapy with Ukrain. No serious side effects have been identified and treatment of all patients is ongoing.
  • the response to Ukrain was shown to be different: 73.1% of all patients were sensitive to this composition, while in the same group of CHC patients, sensitivity to interferon-alpha 2b (IFN) was significantly lower, namely 46 2%. In the group of CHC patients who were IFN-resistant, the sensitivity to Ukrain was almost the same (71.4%). Furthermore, all 4 CHC patients with HCV phenotype lb were sensitive to Ukrain in vitro. The optimal biological response to Ukrain doses of 0.5, 0.1 and 0.2 ⁇ g / ml blood was frequently recorded.
  • IFN interferon-alpha 2b
  • the medicaments produced according to the invention preferably consist of an aqueous solution of the alkaloid phosphor derivatives or their salts used, optionally together with other auxiliaries known per se.
  • the medicament according to the invention is preferably administered by injection, for example intraperitoneally, intramuscularly or intravenously, the dosage depending on the case and being related to the severity of the disease to be treated and the condition of the patient.

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Abstract

Beschrieben wird die Verwendung des Umsetzungsproduktes der Alkaloide von Chelidonium majus L. mit Thiophosphorsäuretriaziridid zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hepatitis C.

Description

Mittel zur Behandlung von Hepatitis C
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Phosphorderivaten von Alkaloiden zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hepatitis C.
Unter der Bezeichnung Hepatitis C wird eine Krankheit verstanden, die erst seit relativ kurzer Zeit erforscht ist. Man war sich lange Zeit lediglich bewusst, dass hier zwar eine Krankheit vorliegt, die ähnliche Krankheitsbilder hervorruft wie die bisher bekannten Krankheiten Hepatitis A und Hepatitis B, dass jedoch in der Erscheinungsform gewisse wesentliche Unterschiede bestehen. Lange Zeit wurde die Erkrankung daher unter der Bezeichnung "Hepatitis non-A non-B" charakterisiert.
Hepatitis C ist eine Krankheit, die insbesondere in unterentwickelten Ländern weit verbreitet ist; es wird angenommen, dass weltweit etwa 170 Mio. Menschen (d.i. etwa die 4-fache Menge der HIV-Infektionen) mit Hepatitis C infiziert sind.
Inzwischen konnte erforscht werden, dass das Hepatitis C-Virus zur Familie der Flaviviridae gehört, und es werden weltweit große Anstrengungen unternommen, Mittel zur Prophylaxe bzw. zur Bekämpfung dieser Krankheit zu entwickeln.
Die AT 377 988 B und die AT 354 644 B beschreiben Verfahren zur Herstellung von neuen Phosphorderivaten von Alkaloiden bzw. von neuen Salzen von Alkaloidderivaten von Thiophosphorsäure. Derartige Verbindungen besitzen eine pharmakologische Wirksamkeit und können als Cytostatika Verwendung finden.
Es wurde nun überraschend gefunden, dass von den in den genannten Patentschriften beschriebenen Substanzen insbesondere das Umsetzungsprodukt der Alkaloide von Chelidonium majus L. mit Thiophos- phorsäuretriaziridid zur Bekämpfung von Hepatitis C eingesetzt werden kann, und dass mit einem derartigen Mittel ausgezeichnete Ergebnisse erzielt werden können.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung des Umsetzungsproduktes der Alkaloide von Chelidonium majus L. mit Thiophosphorsäuretriaziridid zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Hepatitis C.
Das oben genannte Umsetzungsprodukt soll im Folgenden kurz als "Ukrain" bezeichnet werden; der weitaus überwiegende Hauptbestandteil von Ukrain weist die folgende Formel auf:
Figure imgf000003_0001
Es wurden Untersuchungen durchgeführt, bei denen einerseits Ukrain in Mischung mit Interferon-alpha und andererseits Ukrain allein eingesetzt wurden. Im Folgenden sollen beide Versuchsreihen beschrieben werden:
1. Einsatz von Interferon-alpha und Ukrain Verfahren
Die Wirkung von rekombinantem, humanem Interferon-alpha2b (IFN) und Ukrain (halbsynthetische Verbindung von Chelidonium majus L . Alkaloiden und Thiophosphorsäuretriazirididen, NSC-631570, "Nowicky Pharma", Österreich) wurde in vitro auf das Thiol-Disul- fid-Verhältnis (SH/SS) des Blutes (Patent der Russischen Föderation 2150700) durch amperometrisches Titrationsverfahren getestet. 40 CHC-Patienten wurden untersucht. IFN wurde in Dosen von 20, 50, 100, 200, 400, 600, 1000 IE/ l Blut getestet, Ukrain in Dosen von 0,05, 0,1, 0,2, 0,5, 1,0 und 2,0 μg/ml Blut. Zehn der untersuchten CHC-Patienten wurden ausgewählt für den klinischen Pilot-Versuch mit individuellen optimalen IFN-Dosen (0,5 bis 2,0 ME (Maßeinheit) pro Injektion, 6 Patienten, einschließlich 3 Fälle HCV Phenotyp la) drei Mal die Woche und Ukrain-Dosen (0,25 bis 2,5 mg pro Injektion, 4 Patienten, einschließlich 2 HCV lb-Fäl- len) jeden zweiten Tag.
Es wurde gezeigt, dass die Reaktionen auf beide Zusammensetzungen unterschiedlich waren: 52,5% aller Patienten waren auf IFN empfindlich und 73,1% auf Ukrain, wobei die Erhöhung des SH/SS-Ver- hältnisses unter dem Einfluss der Zusammensetzungen als eine positive Wirkung und die Verringerung als eine negative Wirkung eingeschätzt wurde. Einige Patienten haben bereits auf die erste Dosis der Präparationen eine positive Wirkung gezeigt, andere erst auf zwei oder mehr Dosen. Häufiger wurde die optimale biologische Antwort auf IFN in Dosen von 400, 200 und 100 IE/ml Blut, auf Ukrain in Dosen von 0,5, 0,1 und 0,2 μg/ l Blut registriert. Standardisierte therapeutische IFN-Dosen von 600 bis 1000 IE/ml, die in vivo Injektionen von 3,0 bis 5,0 ME Dosen entsprechen, zeigten eine positive Wirkung auf das SH/SS-System lediglich in 0 bis 18,2% der Fälle und eine negative Wirkung in 63,6 bis 81,8% der Fälle, was einer der Gründe für die geringe Wirksamkeit von IFN in CHC und die Häufigkeit von Nebenwirkungen in der IFN-The- rapie ist. Fast die Hälfte aller CHC-Patienten waren gegenüber IFN resistent (47,5%), einschließlich der vier Fälle mit nachgewiesenem HCV-Phenotyp Ib. Nach der individuellen Therapie mit IFN oder Ukrain waren 9 von 10 Patienten HCV-RNA negativ in PCR: 3 nach einem Monat, 3 nach dreimonatiger Therapie mit individueller IFN-Dosis, 3 nach dreiwöchiger individueller Therapie mit Ukrain. Es wurden keine ernsthaften Nebenwirkungen festgestellt, die Behandlung aller Patienten wird weitergeführt.
Auf der Basis von diesen erhaltenen Daten konnte ein Verfahren zur Selektion von Patienten bereits vor der Therapie, die von der Therapie mit IFN oder Ukrain in bestimmten optimalen Dosen profitieren können, und Patienten, die nicht darauf ansprechen und die mit anderen Medikamenten behandelt werden müssen, zur Verfügung gestellt werden. Die individuelle Therapie wird die Effizienz der CHC-Behandlung erhöhen, die Anzahl von Nebenwirkungen verringern und die Therapiekosten günstiger gestalten (z.B. für die IFN-The- rapie betragen sie das 3- bis 5-Fache) . 2. Einsatz von Ukrain alleine Verfahren
Die Wirkung von Ukrain (halbsynthetische Verbindung von Chelidonium majus L . Alkaloiden und Thiophosphorsäure-triazirididen, NSC-631570, "Nowicky Pharma", Österreich) auf das Thiol-Disulfid- Verhältnis (SH/SS) von Blut (Patent der Russischen" Förderation 2150700) wurde in vitro durch ein amperometrisches Titrationsverfahren getestet. 26 CHC Patienten wurden untersucht. Ukrain wurde in Dosen von 0,05, 0,1, 0,2, 0,5, 1,0 und 2,0 μg/ml Blut getestet. Für den klinischen Pilot-Versuch mit individuellen optimalen Ukrain-Dosen (0,25 bis 2,5 mg pro Injektion) wurden jeden zweiten Tag 4 CHC-Patienten (2 unbehandelte Patienten und 2 Patienten mit nachgewiesenem HCV-Phenotyp lb, die ursprünglich mit Interferonalpha erfolglos behandelt wurden) ausgewählt.
Es wurde nachgewiesen, dass die Reaktion auf Ukrain unterschiedlich war: 73,1% aller Patienten waren auf diese Zusammensetzung empfindlich, während in der selben Gruppe von CHC-Patienten die Empfindlichkeit auf Interferon-alpha2b (IFN) wesentlich geringer war, nämlich 46,2%. In der Gruppe der CHC-Patienten, die IFN re- sistent waren, war die Empfindlichkeit auf Ukrain fast gleich (71,4%), weiters waren alle 4 CHC-Patienten mit HCV-Phenotyp lb in vitro auf Ukrain empfindlich. Häufig wurde die optimale biologische Antwort auf Ukrain-Dosen von 0,5, 0,1 und 0,2 μg/ml Blut registriert. Im klinischen Versuch konnten wir bereits nach 10 Ukrain-Injektionen eine positive klinische, biochemische (Verringerung der ALT (Alanintransaminase) in allen 4 Fällen) und viro- logische Antwort (PCR HCV-RNA war in 3 Fällen negativ, einschließlich ein Fall mit HCV lb) feststellen. In zwei Fällen ging eine Erhöhung der ALT nach Beginn der Ukrain-Therapie der Verringerung der ALT voraus (einschließlich einem anderen Fall mit HCV lb, wobei ALT mehr als 3-fach verringert war) . Das serologische SH/SS-Verhältnis nach der Ukrain-Therapie erhöhte sich in drei Fällen mit biochemischer und virologischer Antwort und verringerte sich in dem Fall ohne virologischer Antwort. Keine Nebeneffekte wurden festgestellt. Die Behandlung dieser vier Patienten wird weitergeführt .
Eine hohe Ansprechrate von CHC-Patienten auf Ukrain in vitro wur- de festgestellt (1,58-fach höher als IFN) und es besteht keine Kreuzresistenz zwischen Ukrain und IFN. Selbst Patienten mit HCV- Phenotyp lb sind auf Ukrain empfindlich sowohl in vitro als auch in vivo. Eine individuelle Therapie von CHC mittels Ukrain scheint sowohl für noch unbehandelte Patienten als auch für Patienten, die resistent sind oder nach IFN alleine oder in Kombination mit Ribavirin einen Rückfall erleiden, wirksam zu sein. Auf der Basis dieser Ergebnisse können spezielle klinische Versuche mit Ukrain zur Behandlung von CHC-Patienten begonnen werden.
Die erfindungsgemäß hergestellten Arzneimittel bestehen vorzugsweise aus einer wässerigen Lösung der verwendeten Alkaloidphos- phorderivate bzw. deren Salze, gegebenenfalls zusammen mit weiteren, an sich bekannten Hilfsstoffen. Die Verabreichung des erfindungsgemäßen Arzneimittels erfolgt dabei bevorzugt durch Injektion, beispielsweise intraperitoneal, intramuskulär oder intravenös, wobei die Dosierung fallabhängig ist und mit der Schwere der zu behandelnden Erkrankung sowie dem Zustand des Patienten zusammenhängt .
Es liegt jedenfalls im Fachwissen des behandelnden Arztes, eine geeignete Dosierung von Fall zu Fall zu bestimmen.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e :
1. Verwendung des Umsetzungsproduktes der Alkaloide von Chelidonium majus L. mit Thiophosphorsäuretriaziridid zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Hepatitis C
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Umsetzungsprodukt zusammen mit anderen Wirksubstanzen, insbesondere Interferon-alpha, eingesetzt wird.
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