DE69029590T2 - 1,2-Ethandiolderivate und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende gehirnfunktionsverbessernde Mittel - Google Patents

1,2-Ethandiolderivate und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende gehirnfunktionsverbessernde Mittel

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Description

  • Diese Erfindung betrifft ein 1,2-Ethandiolderivat und ein Salz davon, ein Verfahren zu dessen Herstellung und ein die zerebrale Funktion verbesserndes Mittel, das es enthält. Das die zerebrale Funktion verbessernde Mittel dieser Erfindung ist zur Behandlung von zerebrovaskulärer Demenz, seniler Demenz, Alzheimer Demenz, Folgen von ischämischer Enzephalopathie und einem zerebralen Apoplex brauchbar.
  • Als 1,2-Ethandiolderivate sind z.B. diejenigen bekannt, die in dem US-Patent Nr. 2 928 845, J. Pharm. Sci., Band 50, S. 769-771(1961); Farmaco. Ed. Sci., Band 19, S. 1056-1065 (1964) usw., beschrieben sind.
  • Diese Verbindungen werden als lokale Anästhetika verwendet. Es ist jedoch nichts über ihre Verwendung als ein die zerebrale Funktion verbesserndes Mittel, ein Mittel gegen Gedächtnisschwund oder ein nootropes Mittel bekannt.
  • In der WO Nr. 88/8424 wird beschrieben, daß 1,2-Ethandiolderivate zur Heilung von Alzheimer Krankheit und anderen degenerativen neurologischen Störungen verwendet werden können. Es wird jedoch keine spezielle Beschreibung oder Beispiel dieser Derivate in der Anmeldung angegeben.
  • Medikamente, wie den zerebralen Metabolismus fördernde Mittel, gefaßerweiternde Mittel für das Gehirn usw. werden zur Zeit zur Behandlung von verschiedenen Demenzen, insbesondere einer Demenz vom Alzheimer-Typ und einer zerebrovaskulären Demenz verwendet.
  • Es ist bisher jedoch kein die zerebrale Funktion verbesserndes Mittel gefunden worden, das zur Behandlung von zerebrovaskulärer Demenz, seniler Demenz, Alzheimer Demenz, Folgen von ischämischer Enzephalopathie und zerebralem Apoplex brauchbar ist.
  • Es ist eine Aufgabe dieser Erfindung, ein neues 1,2-Ethandolderivat und ein Salz davon bereitzustellen.
  • Es ist eine weitere Aufgabe dieser Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung eines neuen 1,2-Ethandiolderivats und eines Salzes davon bereitzustellen.
  • Es ist noch eine weitere Aufgabe dieser Erfindung, ein neues die zerebrale Funktion verbesserndes Mittel bereitzustellen, das zur Behandlung von zerebrovaskulärer Demenz, seniler Demenz, Alzheimer Demenz, Folgen von ischämischer Enzephalopathie und einem zerebralen Apoplex brauchbar sind und dennoch kaum Nebenwirkungen aufweist.
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben Untersuchungen durchgeführt, um die vorstehenden Aufgaben zu lösen. Als Ergebnis haben sie gefunden, daß ein durch die folgende allgemeine Formel [I] dargestelltes 1,2-Ethandiolderivat oder ein Salz davon ein hervorragende Wirkung gegen Gedächtnisschwund und eine hervorragende Wirkung gegen mangelhafte Sauerstoffversorgung aufweist und als ein die zerebrale Funktion verbesserndes Mittel sehr brauchbar ist:
  • wobei R¹ für eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe steht; R² für ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder eine Hydroxylschutzgruppe steht; R³ für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe steht die nR&sup4; oder nR&sup5; jeweils gleich oder verschieden voneinander sein können und für Wasserstoffatome oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen stehen: R&sup6; für eine Ammoniogruppe oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Amino oder eine Stickstoff enthaltende heterocyclische Gruppe steht, wobei die Stickstoff enthaltende heterocyclische Gruppe eine freie Valenz auf einem Stickstoffatom, das den heterocyclishen Ring bildet, aufweist und ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Pyrrolyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidyl-, Piperazinyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Pyridyl-, Tetrahydropyridyl-, Pyrimidinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Chinolyl-, Chinolizinyl-, Tetrahydrochinolinyl-, Tetrahydroisochinolinyl-, Chinuclidinyl-, Thiazolyl-, Tetrazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyrrolinyl-, Imidazolinyl-, Imidazolidinyl-, Pyrazolinyl-, Pyrazolidinyl-, Purinyl- und Indazolylgruppen; und n für 0 oder eine ganze Zahl aus 1 bis 6 steht, wobei der Substituent von R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogenatomen, substituierten oder unsubstituierten Amino-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Aryl-, Ar-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy-, Ar-C&sub1;&submin;&sub4;-alkoxy-, Aryloxy-, Carbamoyloxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyloxy-, Ar-C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylthio-, Ar-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylamino-, Arylsulfonylamino- und heterocyclischen Gruppen, geschützten Aminogruppen, geschützten und ungeschützten Hydroxylgruppen, einer Nitrogruppe, einer Oxogruppe und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylendioxygruppen; die substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Aryl-, Ar-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, Ar-C&sub1;&submin;&sub4;-alkoxy-, Aryloxy-, Carbamoyloxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyloxy-, Ar-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylthio-, Ar-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylamino-, Arylsulfonylamino- oder heterocyclische Gruppe als Substituent von R¹ und die subsütuierte, Stickstoff enthaltende, heterocyclishe Gruppe von R&sup6; jeweils mindestens einen Substituenten aufweisen, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogenatomen, geschützten Hydroxylgruppen, geschützten oder ungeschützten Aminogruppen, unsubstituierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen, mit einer geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppe substituierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen, mit Halogen substituierten Arylgruppen, mit Halogen substituierten Aroylgruppen, mit unsubstituierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppen, mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe substituierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppen, C&sub1;&submin;&sub6;-Acylgruppen, Ar-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkenylgruppen, heterocyclischen Gruppen, einer Oxogruppe, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylgruppen und Arylsulfonylgruppen; und die substituierte Aminogruppe als Substituent von R¹ und die substituierte Aminogruppe von R&sup6; jeweils mindestens einen Substituenten aufweisen, der ausgewahlt ist aus der Gruppe, bestehend aus geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppen, unsubstituierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen, mit einer geschützten oder ungeschützten Carboxyl oder Hydroxylgruppe substituierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen, Arylgruppen,, C&sub1;&submin;&sub6;-Acylgruppen, unsubstituierten oder Oxo substituierten heterocyclischen CO-Gruppen, einer Adamantylgruppe, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylgruppen und Arylsulfonylgruppen, mit der Maßgabe, daß diejenigen Verbindungen ausgeschlossen sind, bei denen R¹ für eine unsubstituierte oder mit C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl subsütuierte Phenylgruppe steht und R&sup6; für eine Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminogruppe,
  • steht; wobei alle obigen
  • heterocyclischen Gruppen ausgewahlt sind aus der Gruppe, bestehend aus denjenigen Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Gruppen, die bei der Definition von R&sup6; erwähnt wurden, sowie Furyl-. Thienyl-, Benzothienyl-, Pyranyl-, Isobenzofüranyl-, Oxazolyl-, Benzofuranyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl- Benzoxazolyl-, Benzothiazolyl- Chinoxalyl-, Dihydrochinoxalyl-, 2,3-Dihydrobenzothienyl-, 2,3-Dihydrobenzopyrrolyl-, 2,3-Dihydro-4H-1-thianaphthyl-, 2,3-Dihydrobenzofuranyl-, Benzo[b]dioxanyl-, Imidazo[2,3-a]pyridyl-, Benzo[b]piperazinyl-, Chromenyl-, Isothiazolyl-, Isoxazolyl-, Oxadiazolyl-, Pyridazinyl-, Isoindolyl- und Isochinolylgruppen.
  • Zusätzlich betrifft das hierin erwähnte die zerebrale Funktion verbessernde Mittel ein die zerebrale Funktion verbesserndes Mittel, das nicht nur die Wirkungen aufweist, die übliche die zerebrale Funktion verbessernde Mittel aufweisen, z.B. die Folgen einer ischämischen Enzephalopathie und eines zerebralen Apoplexes, sondern auch therapeutische oder prophylaktische Wirkungen für Gedächtnisschwund, und Demenzen (z.B. zerebrovaskuläre Demenz, senile Demenz und Alzheimer Demenz).
  • In der vorliegenden Beschreibung weisen die folgenden Ausdrücke, wenn nicht anders angegeben, die folgenden Definitionen auf.
  • Der Ausdruck "Halogenatom" bedeutet z.B. ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom und ein Iodatom; der Ausdruck "C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe" bedeutet C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl usw.; der Ausdruck "C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe" bedeutet C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-O-Gruppen; der Ausdruck "C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiogruppe" bedeutet C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-S-Gruppen; der Ausdruck "C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe" bedeutet C&sub2;&submin;&sub6;6-Alkenylgruppen, wie Vinyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl usw.; der Ausdruck "C&sub2;&submin;&sub6;- Alkenyloxygruppe" bedeutet C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-O-Gruppen; der Ausdruck "Cycloalkylgruppe" bedeutet C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylgruppen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl usw.; der Ausdruck "Arylgruppe" bedeutet Phenyl, Naphthyl, Indanyl und Indenylgruppen; der Ausdruck "Aryloxygruppe bedeutet Aryl-O-Gruppen; der Ausdruck "Ar-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylgruppe" bedeutet Ar-C&sub1;&sub4;-alkylgruppen, wie Benzyl, Diphenylmethyl, Trityl, Phenetyl usw.; der Ausdruck "Ar-C&sub1;&submin;&sub4;-alkoxygruppe" bedeutet Ar-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl-O-Gruppen; der Ausdruck "Ar-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylthiogruppe" bedeutet Ayrl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl-S-Gruppen; der Ausdruck "C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylendioxygruppe" bedeutet C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylendioxygruppen, wie Methylendioxy, Ethylendioxy usw.; der Ausdruck "C&sub1;&submin;&sub6;-Acylgruppe" bedeutet C&sub1;&submin;&sub6;- Acylgruppen, wie Formyl, Acetyl, Butyryl usw.; der Ausdruck "Aroylgruppe" bedeutet Aryl-CO-Gruppen; der Ausdruck "C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylgruppe" bedeutet C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-SO&sub2;-Gruppen; der Ausdruck "Arylsulfonylgruppe" bedeutet Aryl-SO&sub2;-Gruppen; der Ausdruck "Ar-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsulfonylgruppe" bedeutet Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-SO&sub2;-Gruppen; der Ausdruck "C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyloxygruppe" bedeutet C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-SO&sub2;-O-Gruppen; der Ausdruck "Arylsulfonyloxygruppe" bedeutet Ayrl-SO&sub2;-O-Gruppen; der Ausdruck "C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylaminogruppe" bedeutet C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-SO&sub2;-NH-Gruppen; der Ausdruck "Arylsulfonylaminogruppe bedeutet Aryl-SO&sub2;NH-Gruppen, der Ausdruck "Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminogruppe" bedeutet Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-NH-Gruppen und der Ausdruck "Ammoniogruppe" bedeutet Tri-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylammoniogruppen, wie Trimethylammonio, Triethylammonio; der Ausdruck "C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe bedeutet C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-O-CO-Gruppen usw.
  • Die Schutzgruppen für Hydroxylgruppen, Carboxylgruppen und Aminogruppen umfassen diejenigen ublichen Schutzgruppen fur Hydroxylgruppe, Carboxylgruppe und Aminogruppen, die in Protective Groups in Organic Synthesis [Theodra W. Greene (1981), John Wiley & Sons, Inc.] beschrieben sind. Insbesondere umfassen die Schutzgruppen fur Hydroxylgruppen, z. B. insbesondere Niederalkyl-, Niederacyl-, Tetrahydropyranyl und Ar-Niederalkylgruppen, wie substituiertes oder nicht substituiertes Benzyl.
  • Das Salz des 1,2-Ethandiolderivats, das durch die allgemeine Formel [I] dargestellt wird, kann jedes pharmazeutisch vertragliche Salz sein. Es umfaßt z.B. Salze mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure usw., Salze mit Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Asparaginsäure usw., Salze mit Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure usw., und Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium usw.
  • Wenn das 1,2-Ethandiolderivat der allgemeinen Formel [I] oder sein Salz Isomere (z.B. optische Isomere, geometrische Isomere, Tautomere) aufweist, sind alle diese Isomere in dieser Erfindung umfaßt. Auch sind die Hydrat-, Solvat und alle Kristallformen der Verbindung dieser Erfindung sind in dieser Erfindung umfaßt.
  • Nun wird ein Verfahren zur Herstellung eines 1,2-Ethandiolderivats der allgemeinen Formel [I] oder eines Salzes davon beschrieben.
  • Das 1,2-Ethandiolderivat der allgemeinen Formel [I] oder sein Salz kann durch per se bekannte Verfahren oder ihre geeigneten Kombinationen, z.B. durch die folgenden Herstellungsverfahren, hergestellt werden. Herstellungsverfahren 1 oder ihr Salz Herstellungsverfahren 2 oder ihr Salz Halognierungsmittel oder Sulfonylierungsmittel Herstellungsverfahren 3 oder ihr Salz Sulfonylierungsmittel Herstellungsverfahren 4 oder ihr Salz
  • In den vorstehenden Reaktionsschemata weisen R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und n dieselben Bedeutungen auf wie vorstehend definiert; stellt R2a dieselbe Hydroxyl-Schutzgruppe dar, wie in der Definition von R²; stellt R6a dieselbe substituierte oder nicht substituierte stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe dar, wie bei der Definition von R&sup6;, mit der Maßgabe, daß die Stickstoff-enthaltende heterocyclische Gruppe eine freie Valenz an einem Stickstoffatom aufweist, das den heterocyclischen Ring bildet, oder eine substituierte oder nicht substituierte Aminogruppe; stellt R¹³ dieselbe Hydroxyl-Schutzgruppe dar, wie in der Definition von R²; stellen X¹ und X², die gleich oder verschieden sein können, Halogenatome dar, stellt Y eine entfernbare Gruppe, wie ein Halogenatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyloxygruppe, eine Arylsulfonyloxygruppe usw. dar; stellt Ya eine Arylsulfonyloxygruppe dar, und stellt m eine ganze Zahl von 1 bis 6 dar.
  • Als Salze der Verbindungen der allgemeinen Formeln [III], [IV], [V], [VII], [IX], [X], [XI], [XII], [XVI], [Ia], [Ib], [Ic] und [Id] können dieselben Salze erwähnt werden, wie die Salze der Verbindung der allgemeinen Formel [I].
  • Nun wird jedes der vorstehenden Herstellungsverfahren beschrieben.
    • Herstellungsverfahren 1
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel [II] wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [III] oder ihrem Salz in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base umgesetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel [Ia] oder ihr Salz zu erhalten.
  • Das in dieser Reaktion zu verwendende Lösungsmittel kann irgendein Lösungsmittel sein, sofern es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Es können z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol usw.; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid usw.; Amide, wie N,N-Dimethylformamid usw.; und Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan usw., erwähnt werden. Diese Lösungsmittel können allein oder im Gemisch von bei oder mehr verwendet werden. Es ist auch möglich, die Verbindung der allgemeinen Formel [III] als Lösungsmittel zu verwenden.
  • Als die optional zu verwendende Base kann z.B. Natriumhydrid, metallisches Natrium und Kalium-tert- butoxid erwähnt werden.
  • In der Reaktion wird die Verbindung der allgemeinen Formel [III] oder ihr Salz in einer Menge von 1 bis 100 Mol, vorzugsweise 1 bis 10 Mol, pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel [II] verwendet.
  • Die Base als optionale Komponente wird in einer Menge von 0,01 bis 1,2 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel [II] verwendet.
  • Diese Reaktion kann üblicherweise bei 20 bis 150 ºC, vorzugsweise 70 bis 90 ºC, 1 Minute bis 24 Stunden lang, vorzugsweise 5 Minuten bis 5 Stunden lang, durchgeführt werden.
    • Herstellungsverfahren 2
  • (1 ) Eine Verbindung der allgemeinen Formel [II] wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [IV] oder ihrem Salz in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base umgesetzt. um eine Verbindung der allgemeinen Formel [V] oder ihr Salz zu erhalten.
  • Diese Reaktion kann auf die gleiche Weise wie in Herstellungsverfahren 1 beschrieben durchgeführt werden.
  • Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel [V] und ihr Salz können in der nachfolgenden Reaktion verwendet werden, ohne isoliert zu werden.
  • (2) Die Verbindung der allgemeinen Formel [V] oder ihr Salz wird einer herköminlichen Reaktion zum Schutz von Hydroxylgruppen unterzogen, um eine Verbindung der allgemeinen Formel [VI] zu erhalten.
  • Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel [VI] kann in der nachfolgenden Reaktion verwendet werden, ohne isoliert zu werden.
  • Dann wird die Verbindung der allgemeinen Formel [VI] der Reaktion zur selektiven Entfernung der Hydroxyl-Schutzgruppe unterzogen, um eine Verbindung der allgemeinen Formel [VII] oder ihr Salz zu erhalten.
  • Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel [VII] oder ihr Salz kann in der nachfolgenden Reaktion verwendet werden, ohne isoliert zu werden.
  • Diese Reaktionen können gemäß per se bekannten Verfahren durchgeführt werden, z.B. dem Verfahren, das in Protective Groups in Organic Synthesis [Theodra W. Green (1981), John Wiley & Sons, Inc.] beschrieben wurde, oder einem dazu ähnlichen Verfahren.
  • Die Kombination der in diesen Reaktion zu verwendenden Hydroxyl-Schutzgruppen (R¹³ und R2a) kann in geeigneter Weise ausgewählt werden.
  • (3) Die Verbindung der allgemeinen Formel [VII] oder ihr Salz wird mit einem Halogenierungsmittel oder einem Sulfonylierungsmittel in einem Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base umgesetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel [VIII] zu erhalten.
  • Das in der Reaktion zu verwendende Lösungsmittel kann irgendein Lösungsmittel sein, sofern es die Reaktion nicht in nachteiliger Weise beeinflußt. Es können z.B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform usw.; Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan usw.; Nitrile, wie Acetonitril usw.; und Amide, wie N,N-Dimethylformamid usw., erwähnt werden. Die Lösungsmittel können allein oder im Gemisch von zwei oder mehr verwendet werden.
  • Als die optional zu verwendende Base können z.B. organische und anorganische Basen, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, 1,8-Diazabicyclo-[5.4.0]-undec-7-en (DBU), Pyridin, Kalium-tert-butoxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrid usw., erwähnt werden.
  • Als Halogenierungsmittel können z.B. Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid usw. erwähnt werden.
  • Als Sulfonylierungsmittel können z.B. Methansulfonylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid usw. erwähnt werden.
  • Jedes Halogenierungsmittel, Sulfonylierungsmittel und die Base als optionale Komponente werden in einer Menge von mindestens 1 Mol, vorzugsweise 1 bis 2 Mol, pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel [VII] oder ihrem Salz verwendet.
  • Diese Reaktion kann üblicherweise bei -10 ºC bis 100 ºC, vorzugsweise 0 ºC bis 40 ºC, 10 Minuten bis 30 Stunden lang durchgeführt werden.
  • Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel [VIII] kann so wie sie ist in der nachfolgenden Reaktion verwendet werden, ohne isoliert zu werden.
  • (4) Die Verbindung der allgemeinen Formel [VIII] wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [IX] oder ihrem Salz in Gegenwart oder Abwesenheit eines Katalysators in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base umgesetzt um eine Verbindung der allgemeinen Formel [Ib] oder ihr Salz zu erhalten.
  • Das in dieser Reaktion zu verwendende Lösungsmittel kann irgendein Lösungsmittel sein, sofern es die Reaktion nicht in negativer Weise beeinflußt. Es können z.B. dieselben Lösungsmittel erwähnt werden wie in (3) von Herstellungsverfahren 2 erwähnt.
  • Als der optional zu verwendende Katalysator können z.B. Kaliumiodid, Natriumiodid usw erwähnt werden.
  • Der Katalysator wird in einer Menge von 0,1 bis 1 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel [VIII] verwendet.
  • Als die optional zu verwendende Base können z.B. dieselben Basen erwähnt werden, wie in (3) im Herstellungsverfahren 2 erwähnt.
  • Jede der Verbindungen der allgemeinen Formel [IX] oder ihr Salz und die Base als eine optionale Komponente werden in einer Menge von mindestens 1 Mol, vorzugsweise 1 bis 20 Mol, pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel [VIII] verwendet.
  • Diese Reaktion kann üblicherweise bei 10 bis 150 ºC, vorzugsweise 20 bis 100 ºC, 10 Minuten bis 20 Stunden lang durchgeführt werden.
    • Herstellungsverfahren 3
  • (1) Eine Verbindung der allgemeinen Formel [II] wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [X] oder ihrem Salz in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base umgesetzt um eine Verbindung der allgemeinen Formel [XI] oder ihr Salz zu erhalten.
  • Diese Reaktion kann gemaß demselben Verfahren durchgeführt werden wie in Herstellungsverfahren 1 erwähnt.
  • (2) Die Verbindung der allgemeinen Formel [XI] oder ihr Salz wird mit einem Sulfonylienmgsmittel in einem Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base umgesetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel [XII] oder ihr Salz zu erhalten.
  • Das in dieser Reaktion zu verwendende Lösungsmittel kann jedes Lösungsmittel sein, sofern es die Reaktion nicht in nachteiliger Weise beeinflußt. Es können z.B. dieselben Lösungsmittel erwähnt werden, wie in (3) von Herstellungsverfahren 2 erwähnt.
  • Als optional zu verwendende Base können z.B. dieselben Basen erwähnt werden, wie in (3) von Herstellungsverfahren 2 erwähnt.
  • Als das Sulfonylierungsmittel kann z.B. p-Toluolsulfonylchlorid usw. erwähnt werden.
  • Sowohl das Sulfonylierungsmittel als auch die Base als optionale Komponente werden in einer Menge von mindestens 0,95 Mol, vorzugsweise 1 bis 2 Mol, pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel [XI] oder ihrem Salz verwendet.
  • Diese Reaktion kann üblicherweise bei -10 ºC bis 100 ºC, vorzugsweise 0 ºC bis 40 ºC, 10 Minuten lang bis 30 Stunden lang durchgeführt werden.
  • Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel [XII] oder ihr Salz können in der nachfolgenden Reaktion verwendet werden, ohne isoliert zu werden.
  • (3) Die Verbindung der allgemeinen Formel [XII] oder ihr Salz wird einer üblichen Reaktion zum Schutz von Hydroxylgruppen unterzogen, um eine Verbindung der allgemeinen Formel [XIII] zu erhalten.
  • Die Reaktion kann gemaß an sich bekannter Verfahren durchgeführt werden, z.B. dem Verfahren, das in Protective Groups in Organic Synthesis [Theodra W. Green (1981). John Wiley & Sons. Inc.] beschrieben ist, oder einem ähnlichen Verfahren.
  • Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel [XIII] kann in der nachfolgenden Reaktion verwendet werden, ohne isoliert zu werden.
  • (4) Die Verbindung der allgemeinen Formel [XII] oder ihr Salz oder die Verbindung der allgemeinen Formel [XIII] wird in einer Verbindung der allgemeinen Formel [IX] oder ihrem Salz in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base umgesetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel [Ic] oder ihr Salz zu erhalten.
  • Diese Reaktion kann auf dieselbe Art durchgeführt werden, wie in (4) in Herstellungsbeispiel 2 beschrieben.
    • Herstellungsbeispiel 4
  • (1) Eine Verbindung der allgemeinen Formel [XIV] wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [XV] umgesetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel [XVI] oder ihr Salz zu erhalten.
  • Das in dieser Reaktion zu verwendende Lösungsmittel kann irgendein Lösungsmittel sein, sofern es die Reaktion nicht in nachteiliger Weise beeinflußt. Es können z.B. Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan usw., und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol usw., erwähnt werden. Diese Lösungsmittel können allein oder im Gemisch von zwei oder mehr verwendet werden.
  • In dieser Reaktion wird die Verbindung der allgemeinen Formel [XV] in einer Menge von 0,8 bis 100 Mol, vorzugsweise 0,8 bis 10 Mol, pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel [XIV], verwendet.
  • Diese Reaktion kann üblicherweise bei -78 ºC bis 100 ºC, vorzugsweise -78 ºC bis 50 ºC, 5 Minuten bis 24 Stunden lang durchgeführt werden.
  • Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel [XVI] oder ihr Salz kann in der nachfolgenden Reaktion verwendet werden, ohne isoliert zu werden.
  • Übrigens kann die Verbindung der allgemeinen Formel [XV], die in dieser Reaktion verwendet werden soll, gemäß einem per se bekannten Verfahren hergestellt werden, z.B. dem Verfahren, das in Bull. Soc. Chim. Fr., 1967 (5), S. 1533-40, beschrieben ist.
  • (2) Die Verbindung der allgemeinen Formel [XVI] oder ihr Salz werden mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [IX] oder ihrem Salz in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base umgesetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel [Id] oder ihr Salz herzustellen.
  • Das in dieser Reaktion zu verwendende Lösungsmittel kann irgendein Lösungsmittel sein, sofern es die Reaktion nicht in nachteiliger Weise beeinflußt. Es können z.B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform usw.; Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan usw.; Alkohole, wie Ethanol, Propanol, Butanol usw.; Nitrile, wie Acetonitril usw.; und Amide, wie N,N-Dimethylformamid usw., erwähnt werden. Diese Lösungsmittel können allein oder im Gemisch von zwei oder mehr verwendet werden.
  • Als die optional zu verwendende Base können z.B. dieselben Basen erwähnt werden. wie in (3) des Herstellungsverfahrens 2 erwähnt.
  • Jede der Verbindungen der allgemeinen Formel [IX] oder ihr Salz und die Base als optionale Komponente werden in einer Menge von mindestens 1 Mol, vorzugsweise 1 bis 20 Mol, pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel [XVI] oder ihrem Salz, verwendet.
  • Diese Reaktion kann üblicherweise bei 10 bis 150 ºC, vorzugsweise 20 bis 100 ºC, 10 Minuten bis 20 Stunden lang durchgeführt werden.
  • In den vorstehenden Herstellungsverfahren können die Reaktanden oder die Base in Abhängigkeit von der Art der Reaktanden oder Base als Lösungsmittel verwendet werden.
  • Wenn die Verbindungen der allgemeinen Formeln [II], [III], [IV], [V], [VI], [VII], [VIII], [IX], [X], [XI], [XII], [XIII], [XIV], [XV] und [XVI] in den vorstehenden Herstellungsverfahren Isomere aufweisen (z.B. optische Isomere, geometrische Isomere, Tautomere), können die Verbindungen in jeder isomeren Form verwendet werden. Weiter können die Verbindungen in einer Hydratform, einer Solvatform oder jeder Kristallform verwendet werden.
  • Wenn die Verbindungen der allgemeinen Formeln [II], [III], [IV], [V], [VI], [VII], [VIII], [IX], [XII], [XIII], [XVI], [XV], [XVI], [I], [Ia], [Ib], [Ic] und [Id] eine Hydroxylgruppe, eine Aminogrupe oder eine Carboxylgruppe aufweisen, ist es möglich, diese Gruppen zuvor mit einer üblichen Schutzgruppe zu schützen, um die Schutzgruppe wenn nötig nach der Reaktion gemaß einem per se bekannten Verfahren zu entfernen.
  • Die so erhaltene Verbindung kann üblichen Isolierungs- und Reinigungsverfahren, wie einer Säulenchromatographie, Kristallisation, Destillation, Extraktion usw., unterzogen werden.
  • Das 1,2-Ethandiolderivat der allgemeinen Formel [I] oder sein Salz kann in ein anderes 1,2-Ethandiolderivat der allgemeinen Formel [I] oder sein Salz umgewandelt werden, indem die erstere Verbindung einer geeigneten Kombination von per se bekannten Reaktionen, wie einer Oxidationsreaktion, Redukktionsreaktion, Additionsreaktion, Acylierungsreaktion, Alkylierungsreaktion, Sulfonylierungsreaktion, Deacylierungsreaktion, Substitutionsreaktion, Dehydratationsreaktion, Hydrolysereaktion usw., unterzogen wird.
  • Die Verbindung der allgemeinen Formel [II], die das Ausgangsmaterial zur Herstellung der Verbindung dieser Erfindung ist, kann durch per se bekannte Verfahren hergestellt werden, z.B. das Verfahren, das in JACS, Band 87, S. 1353 (1965), beschrieben ist, und das Verfahren, das in Shin Jikken Kagaku Koza, Band 14, S. 579 (1977), Maruzen, beschrieben ist.
  • Wenn die Verbindung dieser Erfindung als ein Arzneimittel verwendet wird, kann sie in geeigneter Weise mit Exzipienzien, wie Füllstoffen, Trägern, Verdünnungsmitteln usw., gemischt werden und zu Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulat, feinem Granulat, Pillen, Suspensionen, Emulsionen, Flüssigkeiten, Sirups, Injektionen usw. gemäß üblichen Verfahren gemischt werden. Diese Arzneimittel können oral oder parenteral verabreicht werden. Der Dosierungsweg, die Dosis und die Anzahl der Verabreichungen können in geeigneter Weise in Abhängigkeit von dem Alter, dem Gewicht und dem Sympton des Patienten variiert werden, im Falle der oralen Verabreichung können einem erwachsenen Patienten jedoch im allgemeinen 0,01 bis 500 mg der vorliegenden Verbindung in einer bis mehreren Portionen täglich verabreicht werden.
  • Nun werden die pharmakologischen Wirkungen repräsentativer Verbindungen dieser Erfindung beschrieben.
  • Die Anzahl der in den folgenden pharmakologischen Tests verwendeten Testverbindungen bezieht sich auf die Anzahl der Verbindungen, die in den nachstehenden Herstellungsbeispielen gezeigt werden.
    • 1. Wirkung der Testverbindung auf Hypoxie
  • Eine in physiologischer Kochsalzlösung gelöste Testverbindung (100 mg/kg) wurde einer weiblichen ddY-Maus (5 bis 6 Wochen alt, jede Gruppe bestand aus 10 Mäusen) oral verabreicht. Nach 1 Stunde (oder 30 Minuten*) nach der Verabreichung wurde jede Maus in eine 300 ml Glaskammer gebracht und ein Gasgemisch, das aus 4% Sauerstoff und 96% Stickstoff bestand, in einer Geschwindigkeit von 5 Liter/min durch die Kammer geführt. Die Dauer vom Beginn des Hindurchführens des Gases bis zum Tod einer jeden Maus wurde gemessen.
  • Einer Gruppe von Kontrollmäusen wurde oral nur eine physiologische Kochsalzlösung verabreicht.
  • Die Wirkung der Testverbindung gegen Hypoxie wurde aus der folgenden Formel berechnet:
  • Durchschnittliche Überlebensdauer von Mäusen der Gruppe mit einer Verabreichung / Durchschnittliche Überlebensdauer von Mäusen der Kontrollgruppe x 100 (%)
  • Die Resultate werden in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1
  • Anmerkung: * Mäuse wurden 30 Minuten nach der Verabreichung anstelle von 1 Stunde nach der Verabreichung in die Kammer gebracht.
    • 2. Die Wirkung der Testverbindung auf Amnesie (1) Amnesie, die durch einen durch elektrischen Strom ausgelösten krampfartigen Schock (ECS) bewirkt wurde.
  • Eine in physiologischer Kochsalzlösung gelöste Testverbindung wurde einer männlichen ddY-Maus (5 bis 6 Wochen alt, jede Gruppe bestand aus 10 Mäusen) intraperitoneal verabreicht. Das Erfassungsexperiment bei einer passiven Vermeidungsaufgabe wurde 1 Stunde nach der Verabreichung durchgeführt. Jede Maus wurde in die helle Kammer einer Vorrichtung mit zwei Kammern vom Durchtritts-Typ zur passiven Vermeidung (two-component step-through type passive avoidance apparatus) gebracht, die aus einer hellen Kammer und einer dunklen Kammer bestand (MPA-100M, hergestellt von Muromachi Kikai). Wenn die Maus in die dunkle Kammer eintrat, wurde die Guilotinentür der dunklen Kammer geschlossen; nach 0,5 Sekunden wurde ein unvermeidbarer Fußschock (1,6 mA, 3 Sekunden) verabreicht. Direkt danach wurde ECS (25 mA, 0,5 Sekunden) durch beide Augen der Maus verabreicht. Nach 24 Stunden wurde die Maus in einem Retentionsversuch wiederum in die helle Kammer gebracht und die Reaktionslatenz der Maus gemessen, die dunkle Kammer zu betreten. Wenn die Maus dies länger als 300 Sekunden vermied, wurde ein maximales Ergebnis von 300 Sekunden zugeordnet.
  • Die Reaktionslatenz einer Gruppe von Kontrollmäusen, denen nur physiologische Kochsalzlösung intraperitoneal verabreicht worden war, wurde ebenfalls auf dieselbe Weise gemessen.
  • Die Aktivität gegen Gedächtnisschwund wurde als der Mfttelwert der Reaktionslatenzen der 10 Mäuse angenommen und durch die folgenden Symbole ausgedruckt:
  • - : 0 bis 60 Sekunden
  • + : 61 bis 100 Sekunden
  • ++ : 101 bis 150 Sekunden
  • +++ : 151 bis 300 Sekunden
  • Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2
    • (2) Wirkung der Testverbindung auf einen durch Cycloheximid induzierten Gedächtnisschwund
  • Es wurde von Yamazaki et al. [Drugs, Mind and Action, Band 3, S. 127-136 (1983)] berichtet, daß Cycloheximid bei Mäusen das Verfahren zur Wiedererlangung des Gedächtnisses behindert. Daher wurde der folgende Test durchgeführt.
  • Ein Test wurde gemaß dem Verfahren durchgeführt, das in Drugs, Mind and Action, Band 3, S. 127- 136 (1983), und Folia Pharmacologica Japonica, Band 89, S. 243-253, (1987), beschrieben wird.
  • Als Testvorrichtung wurde eine Trainingsbox vom Typ zum Herabtreten zur passiven Vermeidung (step-down type passive avoidance training box) verwendet. Es handelte sich um einen schwarzen Kasten aus Acrylharz von 22 cm x 22 cm x 21 cm (Höhe), dessen Bodenbereich aus einem Gitter aus rostfreiem Stahl bestand und der an einer Ecke des Bodengitters eine Plattform von 7 cm x 7 cm x 2 cm (Höhe) aufwies.
  • Cycloheximid wurde in physiologischer Kochsalzlösung gelöst und einer männlichen ddY-Maus (5 bis 6 Wochen alt, jede Gruppe bestand aus 10 Mäusen) subkutan in einer Menge von 120 mg/kg injiziert. In einem Erfassungsexperiment wurde jede Maus 15 Minuten nach der Verabreichung auf die Plattform in der vorstehenden Testvorrichtung gebracht. Sobald die Maus von der Plattform hinunterging, wurde 2 Sekunden lang ein 2 mA Strom verabreicht wonach die Maus sofort wieder in ihren Heimatkäfig zuruckgebracht wurde. 24 Stunden nach der Erfassung wurde ein Retentionstest durchgeführt. Jeder Maus, die mit Cycloheximid behandelt worden war, wurde oral eine Testverbindung verabreicht, die in physiologischer Kochsalzlösung gelöst war; 30 Minuten nach der Verabreichung wurde die Maus wiederum auf die Plattform gebracht, und die Reaktionslatenz der Maus zum Hinabschreiten gemessen. Wenn die Maus dies länger als 300 Sekunden vermied, wurde ein maximales Ergebnis von 300 Sekunden zugeordnet.
  • Es wurde auf dieselbe Weise auch die Reaktionslatenz einer Gruppe von Kontrollmäusen gemessen, denen nur physiologische Kochsalzlösung oral verabreicht worden war.
  • Die Wirksamkeit gegen Gedächtnisschwund wurde als ein Mittelwert der Reaktionslatenzen von 10 Mäusen angenommen und durch die folgenden Symbole ausgedruckt:
  • - : 0 bis 60 Sekunden
  • + : 61 bis 100 Sekunden
  • ++ : 101 bis 150 Sekunden
  • +++: 151 bis 300 Sekunden
  • Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3
    • 3. Inhibitionswirkung für Acetylcholinesterase
  • Es wurde ein Test gemaß dem Verfahren von Ellman et al. [Biochem. Pharmacol. Band 7. S. 88-95. 1961] durchgeführt.
  • Das heißt Acetylthiocholin (als Substrat) wurde zu einer Phosphatpufferlösung gegeben die 5,5'-Dithiobis-(2-nitrobenzoesäure) (DTNB), eine Testverbindung und ein Homogenat von Mäusehirn (als eine Acetylcholinesterasequelle) enthielt. Das entstandene Gemisch wurde inkubiert und die Menge der entstandenen 5- Thio-2-nitrobenzoesäure wurde photometrisch bei 412 nm gemessen.
  • Die Inhibitionwirkung der Testverbindung für Acetylcholinesterase wurde durch die Inhibition (%) ausgedrückt, wenn die Endkonzentration der Testverbindung 10 µg/ml betrug.
  • Die Ergebnisse werden in Tabelle 4 gezeigt. Tabelle 4
    • 4. Akute Toxizität
  • Eine in physiologischer Kochsalzlösung gelöste Testverbindung wurde einer Gruppe von 3 männlichen ddY-Mäusen (5 bis 6 Wochen alt) intravenös verabreicht, um die akute Toxizität der Testverbindung zu untersuchen.
  • Als Ergebnis ergaben die Testverbindungen Nr. 1, 2 3, 6, 8, 9, 15, 16, 25, 30, 33, 34, 38, 40, 42, 44, 46, 52, 53, 54, 62, 64, 67, 68, 108, 110, 111, 121, 128, 132, 139, 143 und 158 keinen Todesfall bei 50 mg/kg.
  • Aus den vorstehenden Testergebnissen kann in einfacher Weise geschlossen werden, daß die Verbindung dieser Erfindung eine hervorragende Wirkung gegen Hypoxie, Wirkung gegen Gedächtnisverlust und Inhibitionswirkung für Acetylcholinesterase und eine geringe Toxizität aufweist.
  • Aus dem vorstehenden Ergebnis kann ebenfalls in einfacher Weise geschlossen werden, daß das die zerebrale Funktion verbessernde Mittel dieser Erfindung zur Behandlung von zerebrovaskulärer Demenz, seniler Demenz, Alzheimer Demenz, Folgen von ischämischer Enzephalopathie und einem zerebralen Apoplex brauchbar ist.
  • Nun wird das Verfahren zur Herstellung der Verbindung dieser Erfindung speziell durch Herstellungsbeispiele beschrieben.
  • In den Herstellungsbeispielen wird das Mischungsverhältnis des Eluenten in allen Fällen nach Volumen angegeben, und als Träger wurde in der Säulenchromatographie Kieselgel (Kieselgel 60, Art. 7734) verwendet, das von der Merck Co. hergestellt wird.
  • Die in den Herstellungsbeispielen verwendeten Äbkürzungen weisen die folgenden Bedeutungen auf.
  • Me: Methyl, Et: Ethyl, i-Pr: Isopropyl, t-Bu: tert-Butyl, Ac: Acetyl, Ph: Phenyl, DPM: Diphenylmethyl, Bz: Benzyl, Tr: Trityl, IPA: Isopropylalkohol, IPE: Diisopropylether, PTS: p-Toluolsulfonsäure.
  • In den folgenden Sätzen und Tabellen bezeichnen die Substanzen in [ ] Lösungsmittel, die bei einer Umkristallisation verwendet wurden.
  • Verbindungen Nr. 1-8, 10, 12-24, 26-30, 86, 98, 100, 102, 104, 107, 130, 161 und 168 liegen außerhalb des Umfangs des Verbindungsanspruchs 1, aber innerhalb des Umfangs der in Ansprüchen 5 bis 11 definierten Erfindung.
    • Herstellungsbeispiel 1
  • (1) Ein Gemisch aus 10,8 g (L)-Dibenzoylcystin, 1,6 g Lithiumborhydrid, 2,4 g tert-Butanol und 180 ml Tetrahydrofuran wurden 1 Stunde lang unter Rückfluß gekocht und dann auf -60 ºC abgekühlt. Dazu wurden 6,1 g 4-Benzyloxyphenacylbromid gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei derselben Temperatur und weitere 3 Stunden lang bei -40 bis -30 ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem Gemisch aus 100 ml Wasser und 200 ml Diethylether gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser, einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung, in dieser Reihenfolge, gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck durch Destillation entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Eluent: Toluol), wodurch 2,8 g (S)-1-(4-Benzyloxyphenyl)-2-bromethanol erhalten wurden.
  • (2) 2,8 g (S)-1-(4-Benzyloxyphenyl)-2-bromethanol wurden in einem gemischten Lösungsmittel aus 20 ml Methanol und 10 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zu der Lösung wurde eine Lösung von 0,8 g Kaliumhydroxid unter Eiskühlen gegeben, das in 4 ml Wasser gelöst war. Das Gemisch wurde 5 Minuten lang bei derselben Temperatur und weiter 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem Gemisch aus 50 ml Diethylether und 50 ml Eiswasser gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit 25 ml Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde mit der zuvor abgetrennten organischen Schicht vereinigt. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesälligten wäßrigen Natriumchloridlösung, in dieser Reihenfolge, gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter veiringertem Druck durch Destillation entfernt, wodurch 1,4 g (S)-2-(4- Benzyloxyphenyl)oxiran erhalten wurden.
  • Schmelzpunkt: 56-61 ºC
  • Optische Rotation: [α]D²&sup5; = +5,2º (C = 2, CHCl&sub3;)
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf dieselbe Weise erhalten.
  • o(S)-2-(3-Methylphenyl)oxiran
  • [α]D²&sup5; = +15,7º (C = 2, CHCl&sub3;)
  • o(S)-2-(4-Phenoxyphenyl)oxiran
  • [α]D²&sup5; = +12,5º (C = 4, CHCl&sub3;)
    • Herstellungsbeispiel 2
  • (1) Eine Lösung aus 23 g (+)-Diisopinocamphenylchlorboran, das in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst worden war, wurde auf -25 ºC abgekühlt. Dazu wurden 12 g 4-Benzyloxyphenacylbromid gegeben. Das entstandene Gemisch wurde 4 Stunden lang bei -20 bis -15 ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem Gemisch aus 150 ml Diethylether und 100 ml Eiswasser gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck durch Destillation entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographle gereinigt (Eluent: Hexan:Toluol = 1:2), wodurch 6,8 g (R)-1-(4-Benzyloxyphenyl)-2-bromethanol erhalten wurden.
  • (2) 6,0 g (R)-1-(4-Benzyloxyphenyl)-2-bromethanol wurden in einem gemischten Lösungsmittel aus 50 ml Methanol und 25 ml Tetrahydrofuran gelöst. Dazu wurden unter Eiskuhlen eine Lösung aus 1,5 g Kaliumhydroxid gegeben, das in 5 ml Wasser gelöst worden war. Das entstandene Gemisch wurde 5 Minuten lang bei derselben Temperatur und weiter 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem Gemisch aus 100 ml Diethylether und 100 ml Eiswasser gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit 50 ml Diethylether extrahlert. Der Extrakt wurde mit der zuvor abgetrennten organischen Schicht kombiniert. Die kombinierte organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung, in dieser Reihenfolge, gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck durch Destillation entfernt, wodurch 3,7 g (R)-2-(4-Benzyloxyphenyl)oxiran erhalten wurden.
  • Schmelzpunkt: 58-67 ºC
  • Optische Rotations: [α]D²&sup6; = +14,4º (C = 2, CHCl&sub3;)
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf dieselbe Weise erhalten.
  • o(R)-2-(3-Methylphenyl)oxiran
  • [α]D²&sup7; = -18,6º (C = 2, CHCl&sub3;)
  • o(R)-2-(4-Phenoxyphenyl)oxiran
  • [α]D²&sup5; = -11,3º (C = 2, CHCl&sub3;)
    • Herstellungsbeispiel 3
  • 3,4 g Kalium-tert-butoxid wurden zu 31 ml 2-(N,N-Dimethylamino)ethanol gegeben. Das entstandene Gemisch wurde bei 80 ºC erhitzt. Dazu wurden tropfenweise während 40 Minuten 7,7 g 2-(3-Fluorphenyl)oxiran gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei derselben Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem Gemisch aus 200 ml Eiswasser und 200 ml Ethylacetat gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt. Zu der organischen Schicht wurden 50 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde mit 6 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit 100 ml Chloroform gemischt. Das entstandene Gemisch wurde mit 2 N wäßriger Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 11 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck durch Destillation entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Eluent: Chloroform/Ethanol = 5/1). Das entstandene ölige Produkt wurde in 25 ml Aceton gelöst. Chlorwasserstoffgas wurde in die Lösung geblasen. Die entstandenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen und getrocknet, wodurch 3,1 g 2-[2-(N,N-Dimethylamino)ethoxy]-1-(3-fluorphenyl)ethanolhydrochlorid (Verbindung Nr. 1) erhalten wurden.
  • Schmelzpunkt: 164-165 ºC [EtOH]
  • Die in Tabelle 5 gezeigten Verbindungen wurden auf dieselbe Art erhalten.
  • In Tabelle 5 stellen R', R², R³, R4a, R4b, R&sup6;, na und nb jeweils einen Substituenten oder eine ganze Zahl dar, die in der folgenden Formel verwendet wird. Tabelle 5 Tabelle 5 (Fortsetzung) Tabelle 5 (Fortsetzung) Tabelle 5 (Fortsetzung) Tabelle 5 (Fortsetzung) Tabelle 5 (Fortsetzung) Tabelle 5 (Fortsetzung) Tabelle 5 (Fortsetzung) Tabelle 5 (Fortsetzung) Tabelle 5 (Fortsetzung) Tabelle 5 (Fortsetzung) Tabelle 5 (Fortsetzung) Tabelle 5 (Fortsetzung) Tabelle 5 (Fortsetzung) Tabelle 5 (Fortsetzung) Tabelle 5 (Fortsetzung) Tabelle 5 (Fortsetzung) Tabelle 5 (Fortsetzung) Tabelle 5 (Fortsetzung) Tabelle 5 (Fortsetzung) Tabelle 5 (Fortsetzung) Tabelle 5 (Fortsetzung) Tabelle 5 (Fortsetzung) Tabelle 5 (Fortsetzung) Tabelle 5 (Fortsetzung) Tabelle 5 (Fortsetzung) Tabelle 5 (Fortsetzung) Tabelle 5 (Fortsetzung) Tabelle 5 (Fortsetzung)
  • Anmerkg.: *a: Optische Rotation -43,3º (27 ºC, C = 3, EtOH)
  • *b: Optische Rotation +43,3º (24 ºC, C = 3, EtOH)
  • *c: Durch Behandeln von Verbindung Nr. 81 mit p-Toluolsulfonsäure erhalten.
  • *d: Eine Tritylgruppe wurde als eine Amin-Schutzgruppe verwendet.
  • *e: Optische Rotation -38,9º (28 ºC, C = 1,5, MeOH)
  • *f: Optische Rotation -45,8º (25 ºC, C = 1,5, MeOH)
  • *g: Optische Rotation -38,5º (25 ºC, C = 1,5, EtOH)
  • *h: Durch Umsetzung von 1 Mol einer Dimethylaminoform mit 0,5 Mol Dimethyl-1,5- naphthalindisulfonat erhalten.
  • *: Optische Rotation +37,3º (23 ºC, C = 1,5, MeOH)
  • *j: Optische Rotation +40,2º (23 ºC, C = 1,5, MeOH)
  • *k: Optische Rotation +28,4º (23 ºC, C = 1,5, MeOH)
    • Herstellungsbeispiel 4
  • (1) 5,1 g Kalium-tert-butoxid wurden zu 105 ml Ethylenglykolmono-tert-butylether gegeben. Das Gemisch wurde auf 80 ºC erhitzt. Dazu wurden während I Stunde tropfenweise 35,0 g 2-(3-Chlorphenyl)oxiran gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei derselben Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem Gemisch aus 100 ml Eiswasser und 100 ml Ethylacetat gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Maguesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck durch Destillation entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde einer weiteren Destillation unter verringertem Druck unterzogen, wodurch 37,7 g farbloses öliges 1-(3-Chlorphenyl)-2-(2-tert-butoxyethoxy)ethanol mit einem Siedepunkt von 140 bis 146 ºC, 120 Pa (0,9 mmHg), erhalten wurden.
  • (2) 37,0 g 1-(3-Chlorphenyl)-2-(2-tert-butoxyethoxy)ethanol wurden in 70 ml Methylenchlorid gelöst. Zu der Lösung wurden 12,9 g Pyridin und 16,6 g Essigsäureanhydrid gegeben. Das entstandene Gemisch wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem Gemisch aus 150 ml Eiswasser und 100 ml Methylenchlorid gegeben. Das entstandene Gemisch wurde mit 6 N Salzsäure auf einen pH von 2 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, in dieser Reihenfolge, gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter verringertem Druck entfernt, wodurch 40,0 g öliges 1-Acetoxy-1-(3-chlorphenyl)-2-(2-tert-butoxyethoxy)ethan erhalten wurden.
  • (3) 40,0 g 1-Acetoxy-1-(3-chlorphenyl)-2-(2-tert-butoxyethoxy)ethan wurden in 40 ml Methylenchlorid gelöst. Zu der Lösung wurden 80 ml Trifiuoressigsäure unter Eiskühlen gegeben. Das Gemisch wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit 100 ml Toluol gemischt. Das Lösungsmittel wurde weiter unter verringertem Druck durch Destillation entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde in einem Gemisch aus 90 ml Ethanol und 10 ml Wasser gelöst. Zur Lösung wurden 10,7 g Natriumhydrogencarbonat bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf einen pH von 6 bis 7 eingestellt und dann unter verringertem Druck auf etwa das halbe Volumen konzentriert. Zu dem Konzentrat wurden 100 ml Ethylacetat gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit der vorher abgetrennten organischen Schicht kombiniert. Die kombinierte organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter veiringertem Druck durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Eluent: Toluol/Ethylacetat = 3/1), wodurch 19,4 g öliges 1-Acetoxy-1-(3-chlorphenyl)-2-(2-hydroxyethoxy)ethan erhalten wurden.
  • (4) Zu einem Gemisch von 19,0 g 1-Acetoxy-1-(3-chlorphenyl)-2-(2-hydroxyethoxy)ethan und 95,0 ml Methylenchlorid, das 9,1 ml Methansulfonylchlorid enthielt, wurden tropfenweise innerhalb von 1 Stunde 16,4 ml Triethylamin unter Eiskuhlung zugegeben. Das entstandene Gemisch wurde 10 Minuten lang bei derselben Temperatur und weiter 1 Stunde lang bei Raumtemperatur geruhrt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem Gemisch aus 50,0 ml Methylenchlorid und 50,0 ml Eiswasser gegeben. Das entstandene Gemisch wurde mit 6 N Salzsäure auf einen pH von 2,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt mit Wasser gewaschen und uber wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter verringertem Druck entfernt, wodurch 24,5 g öliges 1 Acetoxy-1-(3-chlorphenyl)-2-(2-methansulfonyloxyethoxy)ethan erhalten wurden.
  • (5) 1,40 g 1-Acetoxy-1-(3 (hlorphenyl)-2-(2-methansulfonyloxyethoxy)ethan wurden in 7 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Zu der Lösung wurden 0,69 ml N-Methylpiperazin und 1,03 g Kaliumcarbonat gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei 80 ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und zu einem Gemisch von 30 ml Eiswasser und 30 ml Diethylether gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit 20 ml Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde mit der vorher abgetrennten organischen Schicht vereinigt. Die vereinigten organischen Schichten wurde mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, in dieser Reihenfolge, gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck durch Destillation entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde mit 7 ml Methanol und 45 mg Natriummethoxid gemischt. Man ließ das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck durch Destillation entfernt. Zu dem so erhaltenen Rückstand wurden 20 ml Ethylacetat und 10 ml Wasser gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit 20 ml Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit der vorher abgetrennten organischen Schicht vereinigt. Die vereinigten organischen Schichten wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann durch Säulenchromatographie gereinigt (Eluent: Chloroform/Methanol = 10/1). Zu dem entstandenen öligen Produkt wurden 10 ml Ethanol und 1,2 ml einer 6 N trockenen Wasserstoffchlorid-Ethanol-Lösung, in dieser Reihenfolge, gegeben. Zu dem entstandenen Gemisch wurden 10 ml Diethylether gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt. Die entstandenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit einem Gemisch aus 2 ml Ethanol und 2 ml Diethylether gewaschen und getrocknet, wodurch 770 mg 1-(3-Chlorphenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-1yl)ethoxy]ethanoldihydrochlorid (Verbindung Nr. 109) erhalten wurden.
  • Schmelzpunkt: 211-213 ºC [MeOH-EtOH]
  • Die in Tabelle 6 gezeigten Verbindungen wurden auf dieselbe Art erhalten.
  • In Tabelle 6 stellen R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup6; und n jeweils einen Substituenten oder eine ganze Zahl dar, die in der folgenden Formel verwendet werden. Tabelle 6 Tabelle 6 (Fortsetzung) Tabelle 6 (Fortsetzung)
  • Anmerkg.: * 1 Mol einer Dimethylaminoform wurde mit 0,5 Mol Dimethyl-1,5-naphthalindisulfonat umgesetzt, um das gewünschte Produkt zu erhalten.
    • Herstellungsbeispiel
  • Ein Gemisch aus 2,0 g 1-(4-Benzyloxyphenyl)-2-[2-(N,N-dimethylamino)ethoxy]ethanolhydrochlorid, 500 mg 10%iger Palladium-Kohlenstoff und 10 ml Methanol wurden 2 Stunden lang bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck einer Hydrierung unterzogen. Nach Abschluß der Reaktion wurde der Palladium- Kohlenstoff durch Filtration entfernt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck durch Destillation entfernt, um 1,4 g 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-[2-(N,N-dimethylamino)ethoxy]ethanolhydrochlorid (Verbindung Nr. 121) zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 169,5-170,5 ºC [EtOH]
  • Die in Tabelle 7 gezeigten Verbindungen wurden auf dieselbe Weise erhalten.
  • In Tabelle 7 stellen R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup6; und n jeweils einen Substituenten oder eine ganze Zahl dar, die in der folgenden Formel verwendet wird. Tabelle 7 Tabelle 7 (Fortsetzung)
    • Herstellungsbeispiel 6
  • 0,65 ml Pyridin und 0,99 ml Essigsäureanhydrid wurden zu 1 g 1-(3-Methylphenyl)-2-[2-(morpholin-4- yl)ethoxy]ethanol gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde einer Destillation unter verringertem Druck unterzogen, um das Lösungsmittel zu entfernen. Zu dem Rückstand wurden 20 ml Ethylacetat und 10 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde mit Kaliumcarbonat auf einen pH von 10 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid, in dieser Reihenfolge, gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Eluent: Chloroform/Ethanol = 30/1), wodurch 1 g öliges 1-Acetoxy-1- (3-methylphenyl)-2-[2-(morpholin-4-yl)ethoxy]ethan (Verbindung Nr. 128) erhalten wurde.
  • Die in Tabelle 8 gezeigten Verbindungen wurden auf dieselbe Art erhalten.
  • In Tabelle 8 stellen R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup6; und n jeweils einen Substituenten oder eine ganze Zahl dar, die in der folgenden Formel verwendet werden: Tabelle 8 Tabelle 8 (Fortsetzung)
  • *Anmerkg.: *d: Die indizierte Verbindung wurde dadurch erhalten, daß Verbindung Nr. 125 mit Essigsäureanhydrid umgesetzt wurde.
  • *e: Die indizierte Verbindung wurde dadurch erhalten, daß Verbindung Nr. 127 mit Benzosulfonylchlorid in Pyridin umgesetzt wurde.
    • Herstellungsbeispiel 7
  • 50 ml eines 1:1-Gemisches aus Chloroform und Wasser wurden zu 3,30 g 1-Acetoxy-1-(3-hydroxyphenyl)-2-[2-(N,N-dimethylamino)ethoxy]ethanhydrochlorid gegeben wurden. Zu dem Gemisch wurden 750 mg Natriumcarbonat unter Eiskühlung gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde mit 20 ml Benzol gemischt. Das Gemisch wurde auf 60 ºC erhitzt. Zu der entstandenen Lösung wurde tropfenweise innerhalb von. 10 Minuten eine Lösung von 870 mg Ethylisocyanat gegeben, das in 5 ml Benzol gelöst worden war. Das Gemisch wurde 40 Minuten lang bei derselben Temperatur gerührt. Nach Abschluß der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck durch Destillation entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Eluent: Chloroform/Ethanol = 10/1), wodurch ein öliges Produkt erhalten. Das ölige Produkt wurde in 10 ml Ethanol gelöst. Chlorwasserstoffgas wurde in die Lösung eingeblasen. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck durch Destillation entfernt, um 1,90 g 1-Acetoxy-1-[3-(N-ethylcarbamoyloxy)phenyl]-2-[2-(N,N-dimethylamino)ethoxy]ethanhydrochlorid (Verbindung Nr. 138) zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 111,5-113,5 ºC [Me&sub2;CO]
  • Auf die gleiche Weise wurde öliges 1-Acetoxy-1-[3-(3-chlorphenylcarbamoyloxy)phenyl]-2-[2-(N,N-dimethylamino)ethoxy]ethanhydrochlorid (Verbindung Nr. 139) erhalten.
    • Herstellungsbeispiel 8
  • (1) 9,5 g Kalium-tert-butoxid wurden zu 92 ml Ethylenglykol gegeben. Das Gemisch wurde auf 80 ºC erhitzt. Dazu wurde innerhalb von 3 Stunden tropfenweise eine Lösung von 34,7 g 2-(4-Benzyloxyphenyl)oxiran gegeben, das in 220 ml Dimethylsulfoxid gelöst worden war. Das entstandene Gemisch wurde 30 Minuten lang bei derselben Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und zu einem Gemisch von 1 Liter Eiswasser und 600 ml Ethylacetat gegeben. Das entstandene Gemisch wurde mit 6 N Salzsäure auf einen pH von 7 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit 200 ml Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit der vorher abgetrennten organischen Schicht vereint. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Wasser in einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung, in dieser Reihenfolge, gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck durch Destillation entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Eluent: Chloroform/Ethanol = 10/1) wodurch 25 g 1-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(2-hydroxyethoxy)ethanol erhalten wurden.
  • Schmelzpunkt: 116,5-117 ºC [MeCN]
  • (2) 22,7 g 1-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(2-hydroxyethoxy)ethanol wurden in 140 ml Pyridin gelöst. Die Lösung wurde auf -20 ºC abgekühlt. Zu der Lösung wurden 19 g p-Toluolsulfonylchlorid gegeben. Das entstandene Gemisch wurde auf 0 ºC erhitzt und 15 Stunden lang bei derselben Temperatur geruhrt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem Gemisch aus 300 ml Eiswasser und 200 ml Diethylether gegeben. Das entstandene Gemisch wurde mit 6 N Salzsäure auf einen pH von 2 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit 100 ml Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde mit der vorher abgetrennten organischen Schicht vereinigt. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 1 N Salzsäure, Wasser und einer gesattigten waßrigen Natriumchloridlosung, in dieser Reihenfolge, gewaschen und uber wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Eluent: Toluol/Ethylacetat = 3/1), wodurch 20,5 g öliges 1-(4-Benzyloxyphenyl)-2-[2-(p-toluolsulfonyl)ethoxy]ethanol erhalten wurden.
  • (3) Zu einem Gemisch aus 20 g 1-(4-Benzyloxyphenyl)-2-[2-(p-toluolsulfonyloxy)ethoxy]ethanol und 40 ml Methylenchlorid, das 8,2 g 3,4-Dihydro-2H-pyran enthielt, wurden 2,3 g Pyridinium-p-toluolsulfonat bei Raumtemperatur gegeben. Das entstandene Gemisch wurde 30 Minuten lang unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und zu einem Gemisch von 100 ml Eiswasser und 100 ml Methylenchlorid gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck durch Destillation entfernt, wodurch 18,6 g hellgelbes öliges 1-(4-Benzyloxyphenyl)-1-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-[2-(p-toluolsulfonyloxy)ethoxy]ethan erhalten wurden.
  • (4) Ein Gemisch aus 2 g 1-(4-Benzyloxyphenyl)-1-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-[2-(p-toluolsulfonyloxy)ethoxy]ethan, 5,9 ml 40%ige wäßrige Methylaminlösung und 20 ml Ethanol wurden 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und zu einem Gemisch aus 50 ml Eiswasser und 50 ml Diethylether gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde zweimal jeweils mit 20 ml Diethylether extrahiert. Die Extrakte wurden mit der zuvor abgetrennten organischen Schicht vereinigt. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 10 ml Wasser gemischt. Das Gemisch wurde mit 6 N Salzsäure auf einen pH von 1,0 eingestellt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Dazu wurden 30 ml Chloroform gegeben. Das entstandene Gemisch wurde mit einer 5%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 12 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung, in dieser Reihenfolge, gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit 10 ml Aceton gemischt. Chlorwasserstoffgas wurde unter Eiskühlung in das Gemisch geblasen. Die entstandenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen und getrocknet, wodurch 620 mg 1-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(2-methylaminoethoxy)ethanolhydrochlorid (Verbindung Nr. 140) erhalten wurden.
  • Schmelzpunkt: 173-173,5 ºC [EtOH]
  • Die in Tabelle 9 gezeigten Verbindungen wurden auf dieselbe Art erhalten.
  • In Tabelle 9 stellen R¹, R², R³, R4a, R4b, R&sup6;, na und nb jeweils einen Substituenten oder eine ganze Zahl dar, die in der folgenden Formel verwendet wird: Tabelle 9 Tabelle 9 (Fortsetzung) Tabelle 9 (Fortsetzung) Tabelle 9 (Fortsetzung) Tabelle 9 (Fortsetzung)
  • Anmerkg.: *1: Die Methoxylierung wurde dadurch bewirkt, daß Diazomethanbortrifluorid verwendet wurde, anstatt 3,4-Dihydro-2H-pyran zu verwenden, wodurch das gewünschte Produkt erhalten wurde.
    • Herstellungsbeispiel 9
  • 1,23 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid wurden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 1,08 g 2-(2-Aminoethoxy)-1-phenylethanol, 730 mg Nikotinsäure, 810 mg 1-Hydroxybenzotriazol und 0,83 ml Triethylamin gegeben, die in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst worden war. Das entstandene Gemisch wurde 5 Minuten lang bei derselben Temperatur und weiter 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 11 ml Ethylacetat gegeben. Die unlöslichen Stoffe wurden durch Filtration entfernt. Zu dem Filtrat wurden 5 ml Wasser gegeben, und das Gemisch wurde mit 6 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit 5 ml Wasser extrahiert. Der Extrakt wurde mit der vorher abgetrennten wäßrigen Schicht vereinigt. Die vereinigten wäßrigen Schichten wurden mit 20 ml Chloroform gemischt und mit Kaliumcarbonat auf einen pH-Wert von 10 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Eluent: Chloroform/Ethanol = 15/1), wodurch 400 mg öliges 2-(2- Nikotinoylaminoethoxy)-1-phenylethanol (Verbindung Nr. 163) erhalten wurden.
  • IR (sauber) cm&supmin;¹: νc=o 1635
    • Herstellungsbeispiel 10
  • (1) 1,19 g 4-Benzylthiobenzaldehyd wurden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wurde auf -10 ºC abgekühlt. Dazu wurden innerhalb von 10 Minuten tropfenweise 10 ml einer Tetrahydrofuranlösung gegeben, die 2 M 2-Chlorethoxymethylmagnesiumchlorid enthielt. Das entstandene Gemisch wurde 1 Stunde lang unter Eiskühlung gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem Gemisch aus 50 ml Eiswasser, 50 ml Ethylacetat und 1 g Ammoniumchlorid gegeben. Das entstandene Gemisch wurde mit 6 N Salzsäure auf einen pH- Wert von 2 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung, in dieser Reihenfolge, gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck durch Destillation entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt [Eluent: Toluol/Ethylacetat = 20/1), wodurch 1,34 g 1-(4- Benzylthiophenyl)-2-(2-chlorethoxy)ethanol erhalten wurden.
  • Schmelzpunkt: 49,5-50,5 ºC [Hexan-IPE]
  • (2) Ein Gemisch aus 600 mg 1-(4-Benzylthiophenyl)-2-(2-chlorethoxy)ethanol, 4 ml einer 50%igen wäßrigen Dimethylaminlösung, 310 mg Kaliumiodid und 5 ml Ethanol wurden 4 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Zu dem Reaktionsgemisch wurden weiter 4 ml einer 50%igen wäßrigen Dimethylaminlösung gegeben. Das entstandene Gemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter veiringertem Druck entfernt. Zu dem so erhaltenen Ruckstand wurden 30 ml Ethylacetat und 30 ml Wasser gegeben. Das entstandene Gemisch wurde mit Kaliumcarbonat auf einen pH Wert von 10,5 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt mit Wasser und einer gesattigten waßngen Natriumchloridlosung, in dieser Reihenfolge, gewaschen und uber wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Losungsmittel wurde durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Der Ruckstand wurde in 15 ml Aceton gelost. Zu der Losung wurden 0,4 ml einer 5 N trockenen Salzsäure-Ethanol-Losung gegeben. Die entstandenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wodurch 590 mg 1-(4-Benzylthiophenyl)-2-[2-(N,N-dimethylamino)ethoxy]ethanolhydrochlorid (Verbindung Nr. 164) erhalten wurden.
  • Schmelzpunkt: 173,5-174,5 ºC [EtOH]
  • Die in Tabelle 10 gezeigten Verbindungen wurden auf dieselbe Weise erhalten.
  • In Tabelle 10 stellen R¹, R², R³, R4a, R4b, R&sup6;, na und nb jeweils einen Substituenten oder eine ganze Zahl dar, die in der folgenden Formel verwendet werden: Tabelle 10
  • Nun wird diese Erfindung durch Beispiele speziell beschrieben. Diese Erfindung ist jedoch keinesfalls auf diese Beispiele beschränkt.
    • Beispiel I (Tabletten)
  • Es wurden Tablette, die jeweils 50 mg 1-(4-Benzyloxyphenyl)-2-[2-(N,N-dimethylamino)ethoxy]ethanolhydrochlorid (Verbindung Nr. 48) enthielten, unter Verwendung des folgenden Rezepts gemäß dem folgenden Verfahren hergestellt:
  • Die Komponenten 1 wurden mit einer wäßrigen Lösung geknetet, die 8% Polyvinylpyrrolidon K-90 enthielt. Das geknetete Prodnkt wurde bei 40 ºC getrocknet und mit den Komponenten 2 gemischt. Das entstandene Gemisch wurde zu runden Tabletten verarbeitet, die jeweils 175 mg wogen und einen Durchmesser von 8 mm aufwiesen.
    • Beispiel 2 (Kapseln)
  • Kapseln, die jeweils 50 mg 2-[2-(N,N-Dimethylamino)ethoxy]-1-[4-(4-phenyloxy)phenyl]ethanolhydroclorid (Verbindung Nr. 54) enthielten, wurden unter Verwendung des folgenden Rezepts gemäß dem folgenden Verfahren hergestellt:
  • Die Komponenten 1 wurden mit einer wäßrigen Lösung geknetet, die 8% Polyvinylpyrrolidon K-90 enthielt. Das geknetete Prodnkt wurde bei 40 ºC getrocknet und mit den Komponenten 2 gemischt. Das entstandene Gemisch wurde in Nr. 3-Gelatinekapseln in einer Menge von 150 mg pro Kapsel gebracht, wodurch Kapseln erhalten wurden.
    • Beispiel 3 (Flüssigkeit)
  • Eine Flüssigkeit, die 25 mg 2-[2-(N,N-Dimethylamino)ethoxy]-1-(3-trifluormethylphenyl)ethanolhydrochlorid (Verbindung Nr. 42) enthielt, wurde unter Verwendung des folgenden Rezepts gemäß dem folgenden Verfahren hergestellt:
  • Die vorstehenden Komponenten wurden in physiologischer Kochsalzlösung gelöst und das Gesamtvolumen der Lösung wurde auf 1 ml gebracht. Die Lösung wurde aseptisch filtriert und in eine Ampulle gebracht, wodurch eine Flüssigkeit erhalten wurde.
    • Beispiel 4 (Injektion)
  • Eine Injektion, die 25 mg 2-[2-(N,N-Dimethylamino)ethoxy]-1-(3-fluorphenyl)ethanolhydrochlorid (Verbindung Nr. 1) enthielt, wurde unter Verwendung des folgenden Rezepts gemäß dem folgenden Verfahren hergestellt:
  • Die vorstehenden Komponenten wurden in 1,5 ml destilliertem Wasser gelöst, das für eine Injektion hergestellt worden war. Die Lösung wurde aseptisch filtriert, in eine 3 ml Miniampulle gebracht und gefriergetrocknet, wodurch eine Injektion erhalten wurde.
    • Beispiel 5 (feine Körnchen)
  • Feine Körnchen, die jeweils 50 mg 2-(1-Benzylpiperidin-4-yloxy)-1-phenylethanolhydrochlorid (Verbindung Nr. 108) enthielten, wurden unter Verwendung des folgenden Rezepts gemäß dem folgenden Verfahren hergestellt:
  • Die Komponenten 1 wurden einer Granulierung unterzogen, wobei unter hoher Geschwindigkeit mit einer wäßrigen Lösung gerührt wurde, die 8% Polyvinylpyrrolidon K-90 enthielt. Die erhaltenen Körnchen wurden durch ein 32-Mesh-Sieb gesiebt und getrocknet, wodurch feine Körnchen erhalten wurden.
    • Beispiel 6 (Tabletten)
  • 2-[2-(N,N-Dimethylamino)ethoxy]-1-(3-methylphenyl)ethanolhydrochlorid (Verbindung Nr. 15) wurde wie in Beispiel 1 verarbeitet, wodurch Tabletten erhalten wurden, die 50 mg der Verbindung enthielten.
    • Beispiel 7 (Kapseln)
  • 2-[2-(N,N-Dimethylamino)ethoxy]-1-(3-methylphenyl)ethanolhydrochlorid (Verbindung Nr. 15) wurden wie in Beispiel 2 verarbeitet, wodurch eine Kapsel erhalten wurde, die 50 mg der Verbindung enthielt.

Claims (11)

1. 1,2-Ethandiolderivat der folgenden allgemeinen Formel oder ein Salz davon:
wobei R¹ für eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe steht; R² für ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder eine Hydroxylschutzgruppe steht; R³ für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe steht, die nR&sup4; oder nR&sup5; jeweils gleich oder verschieden voneinander sein können und für Wasserstoffatome oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen stehen; R&sup6; für substituiertes oder unsubstituiertes Amino oder eine Stickstoff enthaltende heterocyclische Gruppe steht, wobei die Stickstoff enthaltende heterocyclische Gruppe eine freie Vaienz auf einem Stickstoffatom, das den heterocyclischen Ring bildet, aufweist und ausgewahlt ist aus der Gruppe, bestehend aus Pyrrolyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidyl-, Piperazinyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Pyridyl-, Tetrahydropyridyl-, Pyrimidinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Chinolyl-, Chinolizinyl-, Tetrahydrochinolinyl-, Tetrahydroisochinolinyl-, Chinuclidinyl-, Thiazolyl-, Tetrazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyrrolinyl-, Imidazolinyl-, Imidazolidinyl-, Pyrazolinyl-, Pyrazolidinyl-, Purinyl- und Indazolylgruppen; und n für 0 oder eine ganze Zahl aus 1 bis 6 steht, wobei der Substituent von R¹ ausgewählt ist, aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, substituierten oder unsubstituierten Amino-, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl-, Aryl-, Ar-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxy-, Ar-C&sub1;&submin;&sub4;-alkoxy-, Aryloxy-, Carbamoyloxy-, C&sub1;&submin;&sub6; Alkylthio-, C&sub2;&submin;&sub6; Alkenyl-, C&sub2;&submin;&sub6; Alkenyloxy-, Ar-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylthio-, Ar-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl-, C&sub1;&submin;&sub6; Alkylsulfonylamino-, Arylsulfonylamino- und heterocyclischen Gruppen, geschützten Aminogruppen, geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppen, einer Nitrogruppe, einer Oxogruppe und C&sub1;&submin;&sub6; Alkylendioxygruppen; die substituierte C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl-, Aryl-, Ar-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxy , Ar-C&sub1;&submin;&sub4;-alkoxy-, Aryloxy-, Carbamoyloxy-, C&sub1;&submin;&sub6; Alkylthio-, C&sub2;&submin;&sub6; Alkenyl-, C&sub2;&submin;&sub6; Alkenyloxy-, Ar-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylthio-, Ar-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl-, C&sub1;&submin;&sub6; Alkylsulfonylamino-, Arylsulfonylamino- oder heterocyclische Gruppe als Substituent von R¹ und die substituierte, Stickstoff enthaltende, heterocyclische Gruppe von R&sup6; jeweils mindestens einen Substituenten aufweisen, der ausgewahlt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogenatomen, geschützten Hydroxylgruppen, geschützten oder ungeschützten Aminogruppen, unsubstituierten C&sub1;&submin;&sub6; Alkylgruppen, mit einer geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppe substituierten C&sub1;&submin;&sub6; Alkylgruppen, mit Halogen substituierten Arylgruppen, mit Halogen substituierten Aroylgruppen, unsubstituierten C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxygruppen, mit einer C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxygruppe substituierten C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxygruppen, C&sub1;&submin;&sub6; Acylgruppen, Ar-C&sub1;&submin;&sub4;-alkenylgruppen, heterocyclischen Gruppen, einer Oxogruppe, C&sub1;&submin;&sub6; Alkylsullonylgruppen und Arylsulfonylgruppen; und die substituierte Aminogruppe als Substituent von R¹ und die substituierte Aminogruppe als R&sup6; jeweils mindestens einen Substituenten aufweisen, der ausgewählt ist, aus der Gruppe, bestehend aus geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppen, unsubstituierten C&sub1;&submin;&sub6; Alkylgruppen, mit einer geschützten oder ungeschützten Carboxyl- oder Hydroxylgruppe substituierten C&sub1;&submin;&sub6; Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen, Arylgruppen, C&sub1;&submin;&sub6; Acylgruppen, unsubstituierten oder Oxo-substituierten heterocyclischen-CO-Gruppen, einer Adamantylgruppe, C&sub1;&submin;&sub6; Alkylsulfonylgruppen und Arylsulfonylgruppen, mit der Maßgabe, daß diejenigen Verbindungen ausgeschlossen sind, bei denen R¹ für eine unsubstituierte oder mit C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl substituierte Phenylgruppe steht und R&sup6; für eine di-C&sub1;&submin;&sub6; Alkylaminogruppe,
steht; wobei alle obigen heterocyclischen Gruppen ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus denjenigen Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Gruppen, die bei der Definition von R&sup6; erwähnt wurden, sowie Furyl-, Thienyl-, Benzothienyl-, Pyranyl-, Isobenzofuranyl-, Oxazolyl-, Benzofuranyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinoxalyl-, Dihydrochinoxalyl-, 2,3-Dihydrobenzothienyl-, 2,3-Dihydrobenzopyrrolyl-, 2,3-Dihydro-4H-1-thianaphthyl-, 2,3-Dihydrobenzofuranyl-, Benzo[b]dioxanyl-, Imidazo[2,3-a]pyridyl-, Benzo[b]piperazinyl-, Chromenyl-, Isothiazolyl-, Isoxazolyl-, Oxadiazolyl-, Pyridazinyl-, Isoindolyl und Isochinolylgruppen.
2. 1,2 Ethandioldenvat oder ein Salz davon gemaß Anspruch 1, wobei R² fur ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylschutzgruppe steht; die nR&sup4; gleich oder verschieden voneinander sind und fur Wasserstoffatome oder C&sub1;&submin;&sub6; Alkylgruppen stehen; die nR&sup5; für Wasserstoffatome stehen; und R&sup6; für eine substituierte oder unsubstituierte Amino gruppe (, die von einem Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino verschieden ist) oder eine Stickstoff enthaltende heterocyclische Gruppe steht, wobei die Stickstoff enthaltende heterocyclische Gruppe eine freie Valenz auf einem Stickstoffatom, das den heterocyclischen Ring bildet, aufweist und ausgewahlt ist aus der Gruppe, bestehend aus Pyrrolyl-, Piperazinyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Chinolyl-, Chinolizinyl-, Tetrahydrochinolinyl-, Chinuclidinyl-, Thiazolyl- und Thiadiazolylgruppen.
3. 1-(4-Benzyloxyphenyl)-2-[2-(N,N-dimethylamino)-ethoxy]ethanol oder ein Salz davon.
4. Verfahren zur Herstellung eines 1,2-Ethandiolderivats der folgenden allgemeinen Formel oder ein Salz davon:
wobei R¹ für eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe steht; R2a für eine Hydroxylschutzgruppe steht; R³, R&sup4;, R&sup5; und alle heterocyclischen Gruppen wie in Anspruch 1 definiert sind und m dieselbe Bedeutung hat wie n, das in Anspruch 1 definiert wird und R6a dieselbe Bedeutung hat wie R&sup6;, das in Anspruch 1 definiert wird, wobei das Verfahren umfaßt eine Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel:
wobei R¹, R2a, R³, R&sup4;, R&sup5; und m die oben definierten Bedeutungen haben und Y für eine abspaltbare Gruppe steht, mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel oder einem Salz davon:
H-R6a
wobei R6a die oben definierte Bedeutung hat.
5. Verwendung eines 1,2-Ethandiolderivats der folgenden allgemeinen Formel oder eines Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von zerebrovasculärer Demenz, Altersdemenz, Alzheimer-Demenz, Folgeerscheinungen von ischämischer Enzephalopathie oder zerebraler Apoplexie bei einem Patienten:
wobei R¹ für eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe steht; R² für ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6; Alkylgruppe oder eine Hydroxylschutzgruppe steht; R³ für ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub6; Alkylgruppe steht; die nR&sup4; und nR&sup5; gleich oder verschieden voneinander sind und für Wasserstoffatome oder C&sub1;&submin;&sub6; Alkylgruppen stehen; R&sup6; für eine Ammoniumgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe oder eine Stickstoff enthaltende heterocyclische Gruppe steht, wobei die Stickstoff enthaltende heterocyclische Gruppe eine freie Valenz auf einem Stickstoffatom, das den heterocyclischen Ring bildet, aufweist und ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyrroioyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidyl-, Piperazinyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Pyridyl-, Tetrahydropyridyl-, Pyrimidinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Chinolyl-, Chinolizinyl-, Tetrahydrochinolinyl-, Tetrahydroisochinolinyl-, Chinuclidinyl-, Thiazolyl-, Tetrazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyrrolinyl-, Imidazolinyl-, Imidazolidinyl-, Pyrazolinyl-, Pyrazolidinyl-, Purinyl- und Indazolylgruppen; und n für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht, wobei der Substituent von R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogenatomen, substituierten oder unsubstituierten Amino-, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl-, Aryl-, Ar-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxy-, Ar-C&sub1;&submin;&sub4;-alkoxy-, Aryloxy-, Carbamoyloxy-, C&sub1;&submin;&sub6; Alkylthio-, C&sub2;&submin;&sub6; Alkenyl-, C&sub2;&submin;&sub6; Alkenyloxy-, Ar-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylthio-, Ar-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylamino-, Arylsulfonylamino- und heterocyclischen Gruppen, geschützten Aminogruppen, geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppen, einer Nitrogruppe, einer Oxogruppe und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylendioxygruppen; die substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Aryl-, Ar-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxy-, Ar-C&sub1;&submin;&sub4;-alkoxy-, Aryloxy-, Carbamoyloxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-, C&sub2;&submin;&sub6;6 Alkenyl-, C&sub2;&submin;&sub6; Alkenyloxy-, Ar-C&sub1;&submin;&sub4;-alyklthio-, Ar-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylamino-, Arylsulfonylamino oder heterocyclische Gruppe als Substituent von R¹ und die substituierte Stickstoff enthaltende heterocyclische Gruppe als R&sup6; jeweils einen Substituenten aufweisen, der ausgewählt ist, aus der Gruppe, bestehend aus Halogenatomen, geschützten Hydroxylgruppen, geschützten oder ungeschützten Aminogruppen, ungeschützten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen, mit einer geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppe substituierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen, mit Halogen substituierten Arylgruppen, mit Halogen substituierten Aroylgruppen, unsubstituierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppen, mit einer C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxygruppe substituierten C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxygruppen, C&sub1;&submin;&sub6;-Acylgruppen, Ar-C&sub2;&submin;&sub6;-alkenylgruppen, heterocyclischen Gruppen, einer Oxogruppe, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylgruppen und Arylsulfonylgruppen; und die substituierte Aminogruppe als Substituent von R¹ und die substituierte Aminogruppe als R&sup6; jeweils mindestens einen Substituenten aufweisen, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppen, unsubstituierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen, mit einer geschützten oder ungeschützten Carboxyl- oder Hydroxylgruppe substituierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen, Arylgruppen, C&sub1;&submin;&sub6;-Acylgruppen, unsubstituierten oder Oxo-substituierten heterocyclischen-CO-Gruppen, Adamantylgruppen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylgruppen und Arylsulfonylgruppen; wobei alle obigen heterocyclischen Gruppen ausgewahlt sind aus der Gruppe, bestehend aus den Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Gruppen, die unter der Definition von R&sub6; erwähnt werden und Furyl-, Thienyl-, Benzothienyl-, Pyranyl-, Isobenzofuranyl-, Oxazolyl-, Benzofuranyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinoxalyl-, Dihydrochinoxalyl-, 2,3-Dihydrobenzothienyl-, 2,3-Dihydrobenzopyrrolyl-, 2,3-Dihydro-4H-1-thianaphthyl-, 2,3-Dihydrobenzofuranyl-, Benzo[b]dioxanyl-, Imidazo[2,3-a]pyridyl-, Benzo[b]piperazinyl-, Chromenyl-, Isothiazolyl-, Isoxazolyl-, Oxadiazolyl-, Pyridazinyl-, Isoindolyl- und Isochinolylgruppen.
6. Verwendung eines 1,2-Ethandiolderivats oder eines Salzes davon gemäß Anspruch 5, wobei R² für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylschutzgruppe steht; die nR&sup4; gleich oder verschieden voneinander sind und für Wasserstoffatome oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen stehen; die nR&sup5; für Wasserstoffatome stehen; und R&sup6; für eine Ammoniumgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe oder eine Stickstoff enthaltende heterocyclische Gruppe steht, wobei die Stickstoff enthaltende heterocyclische Gruppe eine freie Valenz auf einem Stickstoffatom, das den heterocyclischen Ring bildet, aufweist und ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Pyrrolyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Morpholinyl-, Chinolyl-, Chinolizinyl-, Tetrahydrochinolinyl-, Chinuclidinyl-, Thiazolyl und Thiadiazolylgruppen.
7. Verwendung eines 1,2 Ethandioldenvats oder eines Salzes davon gemaß Anspruch 5, wobei R&sup6; für eine Ammoniumgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe oder eine Stickstoff enthaltende heterocyclische Gruppe steht, wobei die Stickstoff enthaltende heterocyclische Gruppe eine freie Valenz auf einem Stickstoffatom, das den heterocyclischen Ring bildet, aufweist und ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Pyrrolinyl-, Piperidyl-, Piperazinyl-, Imidazolyl-, Pyridyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Tetrahydropyridyl-, Chinuclidinyl und Tetrazolyl-, wobei der Substituent von R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogenatomen, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, C&sub2;&submin;&sub6; Alkenylgruppen, Phenylgruppen, die gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxygruppe substituiert sein können; Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;alkylgruppen; C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxygruppen, die gegebenenfalls mit einer Pyridyl-, Furyl- oder Thienylgruppe substituiert sein können; Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;alkoxygruppen, die gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder einer C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl-, Hydroxyl- oder C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxygruppe substituiert sein können; einer Phenoxygruppe; Phenylaminocarbonyloxygruppen, die gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiert sein können; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaminocarbonyloxygruppen; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiogruppen; eine Phenylsulfonylaminogruppe; Aminogruppen, die gegebenenfalls mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe substituiert sein können; eine Hydroxylgruppe; eine Nitrogruppe; eine Oxogruppe; Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;alkylthiogruppen; Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;alkylsulfonylgruppen; eine Thienylgruppe; eine Pyridylgruppe; und Niederalkylendioxygruppen; wobei der Substituent von R&sup6;, für den Fall, daß R&sup6; für eine substituierte Aminogruppe steht, ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen, die gegebenenfalls mit einer Hydroxylgruppe substituiert sein können; einer C&sub1;&submin;&sub6;-Acylgruppe; Cycloalkylgruppen; einer Pyridincarbonylgruppe und einer Adamantylgruppe; und wobei der Substituent von R&sup6;, für den Fall, daß R&sup6; für eine substituierte Stickstoff enthaltende heterocyclische Gruppe mit einer freien Valenz an einem Stickstoffatom, das den heterocyclischen Ring bildet, steht, ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogenatomen; einer Hydroxylgruppe; mit einer Hydroxylgruppe substituierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen; einer Aminogruppe; C&sub1;&submin;&sub6; Acylgruppen, die gegebenenfalls mit einer Pyrrolidinylgruppe substituiert sein können; Phenyl-C&sub2;&submin;&sub6;-alkenylgruppen; mit einem Halogenatom substituierten Aroylgruppen; einer Pyridylgruppe und einer Oxogruppe.
8. Verwendung eines 1,2-Ethandiolderivats oder eines Salzes davon gemaß Anspruch 7, wobei R¹ fur eine gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituierte Phenylgruppe; eine Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;alkoxygruppe; eine Phenylgruppe; eine Thienylgruppe; eine Phenoxygruppe, die gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder einer C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxygruppe substituiert sein kann, oder eine C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxygruppe, die gegebenenfalls mit einer Thienylgruppe substituiert sein kann, steht; R² für ein Wasserstoffatom steht, R³ für ein Wasserstoffatom steht, die nR&sup4; und nR&sup5; fur Wasserstoffatome stehen, R&sup6; fur eine gegebenenfalls mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe substituierte Imidazolylgruppe oder eine gegebenenfalls mit einer C&sub1;&submin;&sub6; Alkylgruppe oder einer Cycloalkylgruppe substituierte Aminogruppe steht.
9. Verwendung eines 1,2 Ethandioldenvats oder eines Salzes davon gemaß Anspruch 5, wobei das Derivat oder das Salz 1-(4-Benzyloxyphenyl)-2-[2-(N,N- dimethylamino)ethoxy]ethanol oder ein Salz davon ist.
10. Verwendung eines 1,2-Ethandiolderivats oder eines Salzes davon gemäß Anspruch 5, wobei das Derivat oder Salz 2-[2-(N,N-dimethylamino)ethoxy]-1- (3-methylphenyl)ethanol oder ein Salz davon ist.
11. Gehirnfunktionsverbesserndes Mittel, umfassend ein 1,2-Ethandiolderivat der folgenden allgemeinen Formel oder ein Salz daßvon:
wobei R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, n und alle heterocyclischen Gruppen wie in Anspruch 5 definiert sind.
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