DE69027286T2 - Cephalosporin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Derivate enthaltende antimikrobielle Zusammensetzung - Google Patents
Cephalosporin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Derivate enthaltende antimikrobielle ZusammensetzungInfo
- Publication number
- DE69027286T2 DE69027286T2 DE69027286T DE69027286T DE69027286T2 DE 69027286 T2 DE69027286 T2 DE 69027286T2 DE 69027286 T DE69027286 T DE 69027286T DE 69027286 T DE69027286 T DE 69027286T DE 69027286 T2 DE69027286 T2 DE 69027286T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- group
- general formula
- carboxy
- defined above
- same
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 title claims description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 33
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title claims description 32
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 204
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 167
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 160
- -1 5- carboxymethyl-4-methylthiazol-2-yl Chemical group 0.000 claims description 154
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 54
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 33
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000004055 thiomethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])* 0.000 claims description 26
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 17
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- YKECSFNZQGAHFU-UHFFFAOYSA-N 2-iminoacetamide Chemical compound NC(=O)C=N YKECSFNZQGAHFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000005157 alkyl carboxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 4
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical group NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 claims 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 70
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 53
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 46
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 43
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 43
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 22
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 19
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 19
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 19
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 17
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 9
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 9
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 8
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000588624 Acinetobacter calcoaceticus Species 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 5
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 5
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 5
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 5
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 5
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LULXBAGMGMJJRW-UHFFFAOYSA-N n,2-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)CC(=O)N[Si](C)(C)C LULXBAGMGMJJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 5
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 5
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 5
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 5
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 5
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 5
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 4
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 4
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 4
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 4
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KAXNJRMLAKEOOM-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-iodoethanone Chemical compound OC1=CC=C(C(=O)CI)C=C1O KAXNJRMLAKEOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 3
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 3
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 3
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 3
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 3
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004522 1,3,4-thiadiazol-5-yl group Chemical group S1C=NN=C1* 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNOCWEMCMUHULU-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-2-(iodomethyl)-3h-pyridin-4-one Chemical compound OC1=CN=C(CI)CC1=O BNOCWEMCMUHULU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001543 Laminarin Polymers 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- DBTMGCOVALSLOR-DEVYUCJPSA-N (2s,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-4-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](CO)O[C@H](O)[C@@H]2O)O)O[C@H](CO)[C@H]1O DBTMGCOVALSLOR-DEVYUCJPSA-N 0.000 description 1
- GJNABHMJEUVYHL-LNVYXVJNSA-N (2z)-2-[[2,2-dimethyl-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-1,3-benzodioxol-5-yl]methoxyimino]-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=C2OC(C)(C)OC2=CC=C1CO\N=C(/C(O)=O)C(N=1)=CSC=1NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GJNABHMJEUVYHL-LNVYXVJNSA-N 0.000 description 1
- FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1NCCN2CCCC21 FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004530 1,2,4-triazinyl group Chemical group N1=NC(=NC=C1)* 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQDCFQVCBUSXDC-UHFFFAOYSA-N 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-oxoacetic acid Chemical compound NC1=NC(C(=O)C(O)=O)=NS1 KQDCFQVCBUSXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXXGOFFWEFRULL-UHFFFAOYSA-N 2-azido-2-phenylacetamide Chemical compound [N-]=[N+]=NC(C(=O)N)C1=CC=CC=C1 WXXGOFFWEFRULL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000290 5-chloropentanoyl group Chemical group ClCCCCC(=O)* 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000004604 Blowing Agent Substances 0.000 description 1
- AXJYCYQNXJCBSH-UHFFFAOYSA-M C(C)(=O)[O-].C(C)(C)(C)[Br+] Chemical compound C(C)(=O)[O-].C(C)(C)(C)[Br+] AXJYCYQNXJCBSH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186227 Corynebacterium diphtheriae Species 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000005717 Laminarin Substances 0.000 description 1
- WLHBRQYVZLNQFE-UHFFFAOYSA-N O[S+]1C2=CC=CC=C2N=C1 Chemical compound O[S+]1C2=CC=CC=C2N=C1 WLHBRQYVZLNQFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- VYDKOHYJVAAQQR-BOPFTXTBSA-N S1C(=NC2=C1C=CC=C2)CO\N=C(/C(=S)O)\C=1N=C(SC=1)N Chemical compound S1C(=NC2=C1C=CC=C2)CO\N=C(/C(=S)O)\C=1N=C(SC=1)N VYDKOHYJVAAQQR-BOPFTXTBSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L barium(2+);oxomethanediolate Chemical compound [Ba+2].[O-][14C]([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- GGNQRNBDZQJCCN-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2,4-triol Chemical compound OC1=CC=C(O)C(O)=C1 GGNQRNBDZQJCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006623 cyclooctylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRIKZCFRVTHJH-UHFFFAOYSA-N ethylhydrazine Chemical compound CCNN WHRIKZCFRVTHJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- DBTMGCOVALSLOR-VPNXCSTESA-N laminarin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)OC1O[C@@H]1[C@@H](O)C(O[C@H]2[C@@H]([C@@H](CO)OC(O)[C@@H]2O)O)O[C@H](CO)[C@H]1O DBTMGCOVALSLOR-VPNXCSTESA-N 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- GKAZZPDAUCFUSD-UHFFFAOYSA-N n'-(2-bromoacetyl)-3,4-dihydroxybenzohydrazide Chemical compound OC1=CC=C(C(=O)NNC(=O)CBr)C=C1O GKAZZPDAUCFUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000480 nickel oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- GNRSAWUEBMWBQH-UHFFFAOYSA-N oxonickel Chemical compound [Ni]=O GNRSAWUEBMWBQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000005494 pyridonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Substances C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
- Diese Erfindung betrifft neue Cephalosporin-Derivate, das Verfahren zur Herstellung dieser und eine antimikrobielle Zusammensetzung, die die Derivate enthält.
- Von den antimikrobiellen Cephalosporin-Derivaten sind solche, bei denen das Atom an der 2-Position des Isocephem-Gerüstes ein Schwefelatom ist, in der nicht geprüften japanischen Patentveröffentlichung Nr. 201191/1988 beschrieben, solche, bei denen das Atom an der Position 2 ein Sauerstoffatom ist, sind in der japanischen ungeprüften Patentveröffentlichung Nr. 152383/1988 beschrieben, und solche, bei denen das Atom an der Position 1 ein Sauerstoffatom ist, sind in der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung Nr. 313788/1988 bschrieben, etc.
- Die französische Patentanmeldung FR-A-2 586 019 offenbart neue Cephalosporin-Derivate und die Verwendung davon für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen. Cephalosporine mit einer weitreichenden Möglichkeit von Substituenten sind offenbart.
- Die europäische Patentanmeldung EP-A-0 215 435 offenbart weiterhin Cephalosporin-Derivate, die an dem 4gliedrigen Ring mehr spezifische Amid-Substituenten haben. Zusammensetzungen, die die Verbindungen enthalten, und Verfahren zur Herstellung dieser sind ebenfalls wie ihre antimikrobielle Wirksamkeit offenbart.
- Jedoch sind die erfindungsgemäßen Cephalosporin-Derivate strukturell von den bekannten Cephalosporin-Derivaten unterschiedlich.
- Das Ziel dieser Erfindung liegt darin, neue Cephalosporin- Derivate mit antimikrobieller Aktivität zur Verfügung zu stellen.
- Ein anderes Ziel dieser Erfindung liegt darin, eine pharmazeutische Zusammensetzung anzugeben, die die erfindungsgemäßen Cephalosporin-Derivate enthält.
- Ein weiteres Ziel dieser Erfindung liegt darin, das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Cephalosporin-Derivate anzugeben.
- Die Cephalosporin-Derivate oder pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Erfindung werden durch die allgemeinen Formeln (1), (2) oder (3) dargestellt. Allgemeine Formel (1):
- worin R¹&sup0;¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe, Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl- Gruppe oder eine Gruppe ist, dargestellt durch die allgemeine Formel:
- -A¹&sup0;¹-R¹&sup0;&sup4;,
- (worin A¹&sup0;¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylen-Gruppe ist, die eine Carboxy- Gruppe haben kann, und worin R¹&sup0;&sup4; eine der folgenden Gruppen bedeutet:
- worin R¹&sup0;² ein Wasserstoffatom, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe oder eine heterocyclische Thiomethyl-Gruppe mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff- und Schwefelatomen, ist, und worin der heterocyclische Anteil der heterocyclischen Thiomethyl-Gruppe eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe, Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl-Gruppe, Hydroxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl-Gruppe, Amino-Gruppe oder die Gruppe haben kann, dargestellt durch die allgemeine Formel:
- -A¹&sup0;²-(B¹&sup0;¹)n-R¹&sup0;&sup4;,
- (worin worin A¹&sup0;² eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylen-Gruppe und B¹&sup0;¹ eine Carbonyl-Gruppe oder eine Gruppe ist, dargestellt durch:
- -CONHNHCO-,
- worin n 0 oder 1; und R¹&sup0;&sup4; die gleiche Bedeutung wie oben hat> , worin R¹&sup0;³ eine Carboxy- oder Carboxylat-Gruppe und Y¹&sup0;¹ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom sind; vorausgesetzt, dar zumindest eines von R¹&sup0;¹ oder R¹&sup0;², die oben beschrieben sind, R¹&sup0;&sup4; umfassen. Allgemeine Formel (2)
- worin R²&sup0;¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe oder Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl- Gruppe, R²&sup0;² eine Gruppe sind, dargestellt durch die allgemeine Formel:
- -A²&sup0;¹- (B²&sup0;¹)n-R²&sup0;&sup4;,
- (worin A²&sup0;¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylen-Gruppe, B²&sup0;¹ eine Carbonyl- Gruppe oder die Gruppe sind:
- -CONHNRCO-,
- worin n 0 oder 1 und R²&sup0;&sup4; eine der folgenden Gruppe bedeuten:
- und worin R²&sup0;³ eine Carboxy- oder Carboxylat-Gruppe ist. Allgemeine Formel (3)
- worin Y³&sup0;¹ oder Y³&sup0;² eine Methylen-Gruppe und das andere ein Schwefelatom ist; A³&sup0;¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylen-Gruppe; R³&sup0;¹ eine heterocyclische Thiomethyl-Gruppe mit 1 bis 4 Heteroatomen sind, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoffund Schwefelatom und worin der heterocyclische Anteil der heterocyclischen Thiomethyl-Gruppe eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe, Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl-Gruppe, Carboxy-Gruppe oder Hydroxy- Gruppe haben kann; und worin R³&sup0;² eine Carboxy- oder Carboxylat-Gruppe ist.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen, dargestellt durch die allgemeinen Formeln (1), (2) oder (3) haben eine antimikrobielle Wirksamkeit gegen ein breites Spektrum von gram-positiven und gram-netativen Bakterien, insbesondere eine hohe Wirksamkeit gegen gram-positive Bakterien wie Staphylococcus aureus FDA-209-P, Streptococcus pneumoniae und Corynebacterium diphtheriae. Die Verbindungen haben ebenfalls eine wirksame antimikrobielle Aktivität gegen nicht-Glucosefermentierende Bakterien wie Pseudomonas aeruginosa. Insbesondere hat die Verbindung (1) eine hohe antimikrobielle Wirksamkeit gegen Pseudomonas aeruginosa. Zusätzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen durch die gute Absorption in die Organismen, lange Dauer der Wirksamkeit und geringe Toxizität, die große Wirksamkeit sogar gegen resistente Bakterien und klinische Isolate gekennzeichnet. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen sehr stabil und ausgezeichnet im Hinblick auf ihre Absorption und Elimination. Denn ihre renale Exkretion und deren Verbreitung in die Galle sind hoch. Ihre Verbreitung in die Organe einschließlich der Lunge ist ebenfalls hoch. Der Unterschied zwischen der minimalen Inhibitionskonzentration und der minimalen bakteriziden Konzentration ist gering, und Nebenwirkungen wie immununterdrückende Wirkung und allergische Wirkung werden selten festgestellt.
- Daher sind die erfindungsgemäßen Verbindungen als therapeutische Mittel für Erkrankungen nützlich, die durch verschiedene pathogene Bakterien in Menschen, Tieren, Fischen und dgl. verursacht werden, und sind ebenfalls als externe antimikrobielle Mittel und Desinfektionsmittel für medizinische Intrumente nützlich.
- Die in dieser Bescheibung spezifizierten Gruppen werden nachfolgend detaillierter beschrieben.
- Die Niegridalkyl-Gruppen umfassen Alkyl-Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl und Hexyl.
- Die Carboxy-niedrig-alkyl-Gruppen umfassen solche, bei denen der Alkyl-Anteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, wie Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl, 3-Carboxypropyl, 4- Carboxybutyl, 5-Carboxypentyl und 6-Carboxyhexyl.
- Die Niedrigalkylen-Gruppen umfassen solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Methylen, Methylmethylen, Ethylen, Dimethylmethylen, Trimethylen, 1-Methyltrimethylen, 2- Methyltrimethylen, 2,2-Dimethyltrimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen und Hexamethylen.
- Die heterocyclischen Anteile der heterocyclischen Thiomethyl- Gruppen umfassen ungesättigte heterocyclische Gruppen mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff- und Schwefelatomen, was durch 5- oder 6- gliedrige, monocyclische, heterocyclische Gruppen wie 1,3,4- Thiadiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,4- Triazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,3,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, 1,2-Thiazolyl, 1,3-Thiazolyl, Imidazolyl und 1,2,4- Triazinyl veranschaulicht wird.
- Die Hydroxy-niedrig-alkyl-Gruppen umfassen Hydroxymethyl, 1- Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl, 3- Hydroxypropyl, 2-Hydroxy-1,1-dimethylethyl, 4-Hydroxybutyl, 5-Hydroxypentyl, 6-Hydroxyhexyl, 1,2-dihydroxyethyl und 2,3- Dihydroxypropyl.
- Nachfolgend werden repräsentative Beispiele der erfindungsgemäßen Verbindungen, dargestellt durch die allgemeine Formel (1), in der Tabelle 1, solche mit der allgemeinen Formel (2) in der Tabelle 2 und solche mit der allgemeinen Formel (3) in der Tabelle 3 veranschaulicht. Tabelle 1 Bemerkungen Natriumsalz Tabelle 1 (Fortsetzung) Bemerkungen Tabelle 1 (Fortsetzung) Bemerkungen Tabelle 1 (Fortsetzung) Bemerkungen Tabelle 1 (Fortsetzung) Bemerkungen Tabelle 1 (Fortsetzung) Bemerkungen Tabelle 1 (Fortsetzung) Bemerkungen Natriumsalz Tabelle 1 (Fortsetzung) Bemerkungen Tabelle 1 (Fortsetzung) Bemerkungen Tabelle 1 (Fortsetzung) Bemerkungen Tabelle 1 (Fortsetzung) Bemerkungen Tabelle 1 (Fortsetzung) Bemerkungen Tabelle 2 Bemerkungen Tabelle 2 (Fortsetzung) Bemerkungen Tabelle 2 (Fortsetzung) Bemerkungen Tabelle 2 (Fortsetzung) Bemerkungen Tabelle 2 (Fortsetzung) Bemerkungen Tabelle 2 (Fortsetzung) Bemerkungen Tabelle 2 (Fortsetzung) Bemerkungen Tabelle 2 (Fortsetzung) Bemerkungen Tabelle 2 (Fortsetzung) Bemerkungen Tabelle 3 Bemerkungen Tabelle 3 (Fortsetzung) Bemerkungen Tabelle 3 (Fortsetzung) Bemerkungen Tabelle 3 (Fortsetzung) Bemerkungen Tabelle 3 (Fortsetzung) Bemerkungen
- Die erfindungsgemäßen Cephalosporin-Derivate und die Ausgangsverbindungen können durch verschiedene Verfahren hergestellt werden; z.B. können die Verbindungen gemäß den Reaktionsschemata -1a bis -6f hergestellt werden. Reaktionsschema -1a
- worin R¹&sup0;¹, R¹&sup0;² und Y¹&sup0;¹ die gleichen Bedeutungen wie oben haben und R¹¹¹ ein Wasserstoffatom oder ein Esterrest ist.
- Bei dem oben beschriebenen Reaktionsschema -1a können die durch die allgemeine Formel (1-a) dargestellten Verbindungen, die einige der erfindungsgemäßen Verbindungen einschließen, die durch die allgemeine Formel (1) dargestellt sind, durch eine übliche Amid-Bindungs-Bildungsreaktion zwischen einer Carbonsäure-Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (13), oder einer Verbindung, bei der die Carboxy- Gruppe aktiviert ist, und einer Amino-Verbindung hergestellt werden.
- Die durch R¹¹¹ dargestellten Ester-Reste werden durch übliche Ester-Reste veranschaulicht, d.h. Alkyl-Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl; (Mono- oder Di-)phenyl-niedrig-alkyl-Gruppen, bei denen der Alkyl-Anteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, wie Benzyl, Benzydryl, α- Phenethyl, α-Phenethyl, α,β-Diphenylethyl, 3-Phenylpropyl, 4- Phenylbutyl, 5-Phenylpentyl und 6-Phenylhexyl; Alkenyl- Gruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Vinyl, Allyl, Crotyl, 2-Pentenyl und 3-Hexenyl; Cycloalkyl-Gruppen mit jeweils 3 bis 8 Kohlenstoffatomen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl; und Cycloalkyl(niedrig)alkyl-Gruppen, bei denen der Cycloalkyl-Anteil 3 bis 8 Kohlenstoffatome und der Alkyl- Anteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat wie Cyclohexylmethyl, 2- Cyclohexylethyl, 3-Cyclohexylpropyl, 4-Cyclohexylbutyl, 5- Cyclopentyl, 6-Cyclohexylhexyl, Cyclopropylmethyl, 3- Cyclobutylethyl, Cyclopentylmethyl, 2-Cycloheptylethyl und Cyclooctylmethyl.
- Die Phenyl-Anteile der (Mono- oder Di-)phenyl-nierig-alkyl- Gruppen als Esterreste, die oben beschrieben sind, können 1 bis 3 Substituenten haben, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogenatomen wie Chlor-, Brom-, Fluor- und Jodatom; Niedrigalkyl-Gruppen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl; Niedrigalkoxy- Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, t-Butoxy, Pentyloxy und Hexyloxy; Nitro-Gruppen; Carboxy-Gruppe; Cyano-Gruppe; und Hydroxyl-Gruppe oder können Niedrigalkenyldioxy-Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen haben wie Methylendioxy, Ethylendioxy, Trimethylendioxy und Tetramethylendioxy.
- Die Niedrigalkyl-Gruppen als Ester-Reste, die oben beschrieben sind, können z.B. durch 1 bis 3 Halogenatome, Hydroxyl-Gruppen, Mercapto-Gruppe, Niedrigalkoxy-Gruppe, die oben beschrieben ist, die oben beschriebene Niedrigalkanoyloxy-Gruppe, Carboxy-Gruppe, Cyano-Gruppe, Nitro-Gruppe, Amino-Gruppe, die oben beschriebene Niedrigalkyl-Gruppe, (Mono- oder Di-)niedrig-alkylamino- Gruppe wie Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino, Propylamino und Butylamino, die oben beschriebene Niedrigalkanoylamino-Gruppe oder Niedrigalkylthio-Gruppe wie Methylthio, Ethylthio, Propylthio oder Butylthio substituiert sein.
- Beispiele der Niedrigalkanoyloxy-Gruppe umfassen Alkanoyloxy- Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Formyloxy, Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy, Pentanoyloxy, Hexanoyloxy und dgl.
- Beispiele der Niedrigalkanoylamino-Gruppe umfassen Alkanoylamino-Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Formylamino, Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino, Isobutyrylamino, Pentanoylamino, Hexanoylamino und dgl.
- Für die Amid-Bindungs-Bildungsreaktion sind die Bedingungen für die bekannte Amid-Bindungs-Bildungsreaktion anwendbar. Z.B.
- a) das Verfahren, bei dem ein Kondensationsmittel verwendet wird: worin die Carbonsäure-Verbindung (13) mit der Amin- Verbindung (12) in der Gegenwart eines Kondensationsmittels reagiert wird;
- b) das gemischte Säureanhydrid-Verfahren: worin das gemischte Säureanhydrid durch Reaktion zwischen einer Carbonsäure- Verbindung (13) und einer Alkylhalocarbonsäure erhalten wird, und worin das gemischte Säureanhydrid mit einer Amin- Verbindung (12) reagiert wird;
- c) das Aktivester-Verfahren: worin eine Carbonsäure- Verbindung (13) in einen aktiven Ester wie p- Nitrophenylester, N-Hydroxysuccinimidester oder 1- Hydroxybenzotriazolester umgewandelt wird, der dann mit einem Amin (12) reagieren kann;
- d) das Verfahren, bei dem eine Carbonsäure-Verbindung (13) durch ein Dehydratisierungsmittel wie Essigsäureanhydrid in ein Carbonsäureanhydrid umgewandelt wird, mit anschließender Reaktion mit einer Amin-Verbindung (12);
- e) das Verfahren, bei dem ein Niedrigalkoholester einer Carbonsäure-Verbindung (13) und eine Amin-Verbindung (12) bei hoher Temperatur unter hohem Druck reagieren können;
- f) das Verfahren, bei dem die Carbonsäure (13) in ein Säurehalogenid, d.h. Carbonsäurehalogenid umgewandelt wird, das dann mit einer Amin-Verbindung (12) reagieren kann.
- Ein Beispiel der Amid-Bindungs-Bildungsreaktion wird nachfolgend detailliert beschrieben.
- Die erfindungsgemäße Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (1-a), wird durch Reaktion einer Amin- Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (12), mit einer Carbonsäure-Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (13), in der Gegenwart eines Kondensationsmittels ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel erhalten.
- Die bei dieser Reaktion verwendeten Kondensationsmittel umfassen z.B. Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, ein Vilsmeier-Reagens wie (Chlormethylen)dimethylammoniumchlorid, erzeugt durch die Reaktion von Dimethylformamid mit Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosgen, Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und 2,2'-Pyridinyldisulfido-triphenylphosphin.
- Irgendem Lösungsmittel kann verwendet werden, solange es nicht eine nachteilige Wirkung auf die Reaktion ausübt. Solche Lösungsmittel werden durch Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und dgl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und dgl.; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol und dgl.; Amine wie Pyridin, Piperidin, Triethylamin und dgl.; aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Heptan und dgl.; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol und dgl.; aprotische polare Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Hexamethylphosphortriamid (HMPA), Dimethylsulfoxid (DMSO) und dgl.; und Kohlendisulfid veranschaulicht.
- Die oben beschriebene Reaktion wird vorzugsweise in der Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt. Derartige basische Verbindungen umfassen Trialkylaminie wie Triethylamin, Tributylamin und dgl.; organische Basen wie Pyridin, Picolin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]nonen-5, 1,4- Diazabicyclo[2.2.2.]octan und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-7 und dgl.; Monotrimethylsilylacetamid und anorganische Basen, veranschaulicht durch Alkalimetallhydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dgl.; Alkalimetallcarbonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dgl.; und Alkalimetallhydrogencarbonate wie Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat.
- Bei der oben beschriebenen Reaktion sind die Carbonsäure- Verbindung der Formel (13) und die Amin-Verbindung der Formel (12) in einem molaren Verhältnis von 1:1 bis 10:1, vorzugsweise 1:1 bis 3:1 vorhanden. Die basische Verbindung und die Amin-Verbindung der Formel (12) sind in einem molaren Verhältnis von 1:1 bis 40:1 und vorzugsweise von 5:1 bis 20:1 vorhanden.
- Die oben beschriebene Reaktion wird bei -20ºC bis 100ºC, vorzugsweise bei -20 bis 50ºC für 30 min bis 24 h, vorzugsweise etwa 30 min bis 10 h durchgeführt.
- Somit werden die durch die allgemeine Formel (1-a) dargestellten Verbindungen erhalten.
- Im Hinblick auf die oben erwähnte Reaktion zwischen einer Amin-Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (12), und einer Carbonsäure-Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (13), kann eine Verbindung hergestellt werden, bei der die Carboxy-Gruppe in der gewünschten Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (1-a), mit der Carboxy-Gruppe des durch die allgemeine Formel (12) dargestellten Amins kondensiert ist, wenn die Gruppe R¹¹¹ eine Carboxy-Gruppe ist. In diesem Fall können die durch die allgemeine Formel (1-a) dargestellten Verbindungen, die einige der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen, durch Hydrolyse des kondensierten Produktes in der Gegenwart eines sauren Katalysators wie eine anorganische oder organische Säure, veranschaulicht durch Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure und dgl., erhalten werden. Reaktionsschema -1b
- worin R²&sup0;¹ und R²&sup0;² gleich sind wie oben definiert. R²¹¹ ist ein Wasserstoffatom oder ein Ester-Rest.
- In dem Reaktionsschema -1b können die Verbindungen, dargestellt durch die allgemeine Formel (2-a), die einige der Verbindungen dieser Erfindung umfassen, die durch die allgemeine Formel (2) dargestellt werden, durch die übliche Amid-Bindungs-Bildungsreaktion, die der des Reaktionsschemas -1a ähnlich ist, zwischen einer Carbonsäure-Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (23), oder einer Verbindung, bei der die Carboxy-Gruppe aktiviert ist, mit einer Amino-Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (22), hergestellt werden.
- Der Ester-Rest von R²¹¹ ist der gleiche wie der bei R¹¹¹, der in dem Reaktionsschema -1a erwähnt ist. Reaktionsschema -1c
- worin R³&sup0;¹, Y³&sup0;¹, Y³&sup0;² und A³&sup0;¹ gleich sind wie oben definiert, worin R³¹¹ ein Wasserstoffatom oder ein Ester- Rest, R³¹² und R³¹³ unabhängig die gleiche Gruppe als Ester- Rest in R³¹¹ bedeuten.
- In dem oben beschriebenen Reaktionsschema -1c können die durch die allgemeine Formel (3-a) dargestellten Verbindungen, die einige der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen, die durch die allgemeine Formel (3) dargestellt sind, durch die übliche Amid-Bindungs-Bildungsreaktion, die der des Reaktionsschemas -1a ähnlich ist, zwischen einer Carbonsäure- Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (33), oder einer Verbindung, bei der Carboxy-Gruppe aktiviert ist, und einer Amino-Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (32), hergestellt werden.
- Der Ester-Rest von R³¹¹ ist der gleiche wie der von R¹¹¹, der in dem Reaktionsschema -1a erwähnt ist. Reaktionsschema -2a
- worin R¹&sup0;², R¹¹¹ und Y¹&sup0;¹ wie oben definiert sind, R¹¹&sup4; eine Azido-, Phenylacetamido- oder Phthalimido-Gruppe ist.
- Im Hinblick auf das Reaktionsschema -2a können die durch die allgemeine Formel (12) dargestellten Verbindungen, die einige neuen Verbindungen umfassen, durch Reduktionshydrolyse oder Hydrazinolyse einer Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (14), entsprechend der Art des Substituenten R¹¹&sup4; hergestellt werden.
- Bei dem oben beschriebenen Reaktionsschema können, wenn die Gruppe R¹¹&sup4; Azido ist, die durch die allgemeine Formel (12) dargestellten Verbindungen durch Reaktion einer Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (8), mit einem Reduktionsmittel ohne Lösungsmittel oder in der Gegenwart eines angemessenen inerten Lösungsmittels erhalten werden.
- Die bei dieser Reaktion verwendeten Lösungsmittel umfassen halogenierte Kohlenwasserstoffe die Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und dgl., aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol und dgl.; Ether die Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und dgl.; und Amine wie Triethylamin, Pyridin und dgl.
- Beispiele des Reduktionsmittels sind Schwefelwasserstoff und dgl. Wenn Schwefelwasserstoff als Reduktionsmittel verwendet wird, ist es bevorzugt, daß ein Amin wie Triethylamin oder Pyridin zugegeben wird.
- Bei dieser Reaktion sind das Reduktionsmittel und die durch die allgemeine Formel (14) dargestellte Verbindung in einem molaren Verhältnis von 1:1 bis 100:1, vorzugsweise 3:1 bis 50:1 vorhanden. Die Reaktion wird üblicherweise bei -30 bis 50ºC, vorzugsweise bei -10ºC bis 10ºC durchgeführt und im allgemeinen innerhalb von 30 min bis 10 h vollendet.
- Wenn die Gruppe R¹¹&sup4; Phenylacetamido ist, kann die durch die allgemeine Formel (12) dargestellte Amin-Verbindung durch Hydrolysieren der Verbindung, die durch die allgemeine Formel (14) dargestellt ist, erhalten werden.
- Die Reaktion kann im wesentlichen auf gleiche Weise wie das Reaktionsschema -5a durchgeführt werden; die Vorgehensweise und die Reaktionsbedingungen (z.B. der Katalysator, Lösungsmittel, Reaktionstemperatur, Reaktionszeit und dgl.) sind in der Beschreibung für das Reaktionsschema -5a angegeben.
- Wenn die Gruppe R¹¹&sup4; Phthalimido ist, kann die durch die allgemeine Formel (12) dargestellte Amin-Verbindung durch Hydrazinolyse, die eine Reaktion mit Hydrazin oder Hydrazin- Derivaten ist, entweder in der Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder in der Abwesenheit eines Lösungsmittels erhalten werden.
- Beispiele des inerten Lösungsmittels, das für diese Reaktion verwendbar ist, umfassen halognierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und dgl.; und Alkohole wie Methanol, Ethanol und dgl. Beispiele der Hydrazin-Derivate umfassen Niedrigalkyl-substituierte Hydrazine wie Methylhydrazin, Ethylhydrazin und dgl.; und Aryl-substituierte Hydrazine wie Phenylhydrazin und dgl..
- Bei der Reaktion sind das Hydrazin oder die Hydrazin-Derivate und die durch die allgemeine Formel (14) dargestellte Verbindung in einem molaren Verhältnis von wenigstens 1:1, vorzugsweise 1:1 bis 2:1 vorhanden, und die Reaktion wird üblicherweise bei 0 bis 100ºC, vorzugsweise bei 0 bis 80ºC durchgeführt und in etwa 1 bis 40 h vollendet.
- Wenn die Gruppe R¹¹¹ ein Ester-Rest in der durch die allgemeine Formel (12) dargestellten Verbindung ist, die durch die oben erwähnte Reaktion erhalten wird, kann die Verbindung mit einem Wasserstoffatom als R¹¹¹ durch Abspaltung der Ester-Gruppe bei der Herstellung auf gleiche Weise wie bei dem Reaktionsschema 4a erhalten werden. Reaktionsschema -2b
- worin R²&sup0;², R²¹¹ wie oben definiert sind, R²¹&sup4; eine Azido-, Phenylacetamido- oder Phthalimido-Gruppe ist.
- Entsprechend dem oben erwähnten Reaktionsschema -2b werden die durch die allgemeine Formel (22) dargestellten Verbindungen, die einige der neuen Verbindungen enthalten, durch Reduktion, Hydrolyse oder Hydrazinolyse einer Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (24), entsprechend der Art des Substituenten R²¹&sup4; hergestellt.
- Die oben erwähnte Reduktion, Hydrolyse und Hydrazinolyse kann auf gleiche Weise wie bei dem oben beschriebenen Reaktionsschema -2a durchgeführt werden. Reaktionsschema -2c
- worin R³&sup0;¹, R³¹¹, Y³&sup0;¹ und Y³&sup0;² gleich sind wie oben, R³¹&sup4; ein Azido-, Phenylacetamid- oder Phthalimido-Gruppe ist.
- Entsprechend dem oben erwähnten Reaktionsschema -2c werden die durch die allgemeine Formel (32) dargestellten Verbindungen, die einige neue Verbindungen enthalten, durch Reduktion, Hydrolyse oder Hydrazinolyse einer Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (34), entsprechend der Art des Substituenten R³¹&sup4; auf gleiche Weise wie bei dem oben beschriebenen Reaktionsschema -2a erhalten. Reaktionsschema 3
- worin R³¹², R³¹³, R³¹&sup4; und A³&sup0;¹ gleich sind wie oben.
- Entsprechend dem oben erwähnten Reaktionsschema -3 wird ein durch die allgemeine Formel (36) dargestelltes primäres Amin durch Reduktion, Hydrolyse oder Hydrazinolyse einer durch die allgemeine Formel (35) dargestellten Verbindung entsprechend der Art des Substituenten R³¹&sup4; erhalten, mit anschließender Reaktion der primären Amin-Verbindung mit einer Carbonyl- Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (37), unter Erhalt der durch die allgemeine Formel (33) dargestellten Verbindung.
- Die Reduktion unter Erhalt der durch die allgemeine Formel (33) dargestellten Verbindung kann entweder in der Abwesenheit oder in der Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Die für diese Reaktion verwendeten inerten Lösungsmittel werden nicht spezifiziert, wobei sie durch die inerten Lösungsmittel veranschaulicht werden, die in dem Reaktionsschema -1a gezeigt sind.
- Bei dieser Reaktion sind die durch die allgemeine Formel (37) dargestellte Verbindung und die durch die allgemeine Formel (36) gezeigte Verbindung in einem molaren Verhältnis von wenigstens 0,5:1, vorzugsweise 0,8:1 bis 1,2:1 vorhanden. Die Reaktion wird bei 0 bis 50ºC, vorzugsweise von 15 bis 25ºC durchgeführt. Reaktionsschema -4a
- worin R¹¹¹ und Y¹&sup0;¹ gleich sind wie oben definiert; worin R¹¹&sup5; bedeutet: ein Halogenatom, Niedrigalkansulfonyloxy- Gruppe, die substituiert sein kann mit Halogenatom, Niedrigalkyl-Gruppe, die substituiert sein kann mit Halogenatom, oder Arylsulfonyloxy-Gruppe, die mit Halogenatom oder Nitro-Gruppe substituiert sein kann; worin R¹¹&sup6; ein Azido, Amino, Phthalimido, Phenylacetamido oder eine Gruppe ist:
- (worin R¹&sup0;¹ wie oben definiert ist); worin R¹¹&sup7; der heterocyclische Anteil ist, der einen Substituenten wie in dem oben beschriebenen R¹&sup0;² haben kann.
- Es gibt verschiedene Verfahren zur Einführung einer Thiomethyl-Gruppe mit einem Heteroring an der 3-Position des Isocephem-Gerüstes der erfindungsgemäßen Verbindungen, und ein Beispiel von solchen Verfahren wird nachfolgend gezeigt.
- Die durch die allgemeine Formel (17) gezeigte Verbindung, die eine heterocyclische Thiomethyl-Gruppe hat und einige der erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt, kann durch Reaktion der durch die allgemeine Formel (15) gezeigten Verbindung mit der durch die allgemeine Formel (16) gezeigten Thiol- Verbindung in der Gegenwart einer basischen Verbindung erhalten werden.
- Bei den durch die allgemeine Formel (15) dargestellten Verbindungen umfassen die durch R¹¹&sup5; dargestellten Halogenatome Chloratom, Bromatom, Jodatom und Fluoratom; die Niedrigalkansulfonyloxy-Gruppen, die mit Halogenatomen substituiert sein können, umfassen Methansulfonyloxy, Ethansulfonyloxy, Propansulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy und dgl.; die Arylsulfonyloxy- Gruppen, die mit Niedrigalkyl-Gruppen, Halogena:tomen oder Nitro-Gruppen substituiert sein können, umfassen Benzolsulfonyloxy, Toluolsulfonyloxy, p- Chlorbenzolsulfonyloxy und p-Nitrobenzolsulfonyloxy und dgl.
- Die bei der oben erwähnten Reaktion verwendeten basischen Verbindungen umfassen organische basische Verbindungen wie tertiäres Amin, z.B. Triethylamin, Pyridin und dgl.; und anorganische basische Verbindungen wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dgl.
- Die durch die allgemeine Formel (16) gezeigte Verbindung und die durch die allgemeine Formel (15) gezeigte Verbindung sind in einem molaren Verhältnis von 1:1 bis 2:1 vorhanden. Das verwendete molare Verhältnis der basischen Verbindung und der durch die allgemeine Formel (16) gezeigten Verbindung ist 1:1 bis 2:1. Die Reaktionstemperatur ist -10 bis 100ºC, vorzugsweise 0 bis 50ºC.
- Bei dieser Reaktion wird eine Verbindung mit einer heterocyclischen Thiomethyl-Gruppe, dargestellt durch die allgemeine Formel (17), erhalten. Reaktionsschema -4b
- worin R²&sup0;² und R²¹¹ gleich sind wie oben definiert; worin R²¹&sup5; gleich ist wie R¹¹&sup5; bei dem Reaktionsschema -4a und worin R²¹&sup8; Azido, Amino, Phthalimido, Phenylacetamido oder eine Gruppe ist
- (worin R²&sup0;¹ gleich ist wie oben definiert).
- Es gibt verschiedene Verfahren zur Einführung einer Thiomethyl-Gruppe mit einem Hetero-Ring an der 3-Position des Isocephem-Gerüstes der erfindungsgemäßen Verbindungen, dargestellt durch die allgemeine Formel (2), und dieses Reaktionsschema -4b ist ein Beispiel von derartigen Verfahren.
- Diese Reaktion wird auf gleiche Weise wie das oben beschriebene Reaktionsschema -4a durchgeführt, unter Erhalt der durch die allgemeine Formel (37) dargestellten Verbindung. Reaktionsschema -4c
- worin R³¹¹, Y³&sup0;¹ und Y³&sup0;² gleich sind wie oben definiert; R³¹&sup5; die gleiche Gruppe wie R¹¹&sup5; in dem Reaktionsschema -4a ist; R³¹&sup9; Azido, Amino, Phthalimido, Phenylacetamido oder die Gruppe ist:
- (worin R³¹², R³¹³ und A³&sup0;¹ gleich sind wie oben definiert); und R³&sup9;¹ der heterocyclische Anteil ist, der einen Substituenten in dem oben erwähnten R³&sup0;² haben kann.
- Es gibt verschiedene Verfahren zur Einfügung einer Thiomethyl-Gruppe als Substituenten in das Cephalosporin- Gerüst der erfindungsgemäßen Verbindungen, und das Reaktionsschema -4c ist ein Beispiel von solchen Verfahren.
- Die Reaktion kann auf gleiche Weise wie das Reaktionsschema -4a oder -4b, die oben beschrieben sind, durchgeführt werden. Reaktionsschema -5a Abspaltung der Ester-Gruppe
- worin R¹&sup0;¹ und R¹&sup0;² wie oben definiert sind, R111a der Ester- Rest in dem oben erwähnten R¹¹¹ und R¹²&sup0; eine Amino-Gruppe ist, die eine Schutzgruppe haben kann.
- Das Carbonsäure-Derivat, dargestellt durch die allgemeine Formel (1-c), kann durch Abspaltung der Ester-Gruppe bei der Ester-Verbindung an der 4-Position des Isocephem-Ringes, dargestellt durch die allgemeine Formel (1-b), erzeugt werden.
- Die Amino-Schutzgruppen in R¹²&sup0; umfassen übliche Schutzgruppen, die durch Niedrigalkanoyl-Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Pentanoyl und Hexanoyl und dgl.; Niedrigalkanoyl- Gruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die jeweils mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert sind wie Monochloracetyl, Monofluoracetyl, Monobromacetyl, Monojodacetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl, 3- Chlorpropionyl, 2,3-Dichlorpropionyl, 3,3,3- Trichlorpropionyl, 4-Chlorbutyryl und dgl., 5-Chlorpentanoyl, 6-Chlorhexanoyl, 3 -Fluorpropionyl und 4-Fluorbutyryl; Phenyl(nierig)alkyl-Gruppen mit 1 bis 3 Phenyl-Gruppen und bei denen der Alkyl-Anteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat wie Benzyl, α-Phenethyl, β-Phenethyl, 3-Phenylpropyl, Benzhydryl, Trityl und dgl.; Phenyl(niedrig)alkoxycarbonyl-Gruppen, bei denen der Alkoxyanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, wie Phenylmethoxycarbonyl, 1-Phenylethoxycarbonyl, 2-Phenylethoxycarbonyl, 3-Phenylpropoxycarbonyl, 4-Phenylbutoxycarbonyl, 4-Phenylbutoxycarbonyl, 5-Phenylpentyloxycarbonyl, 6-Phenylhexyloxycarbonyl und dgl.; und Niedrigalkoxycarbonyl-Gruppen, bei denen der Alkoxy- Anteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl und dgl., veranschaulicht sind.
- Die oben erwähnte Abspaltung der Ester-Gruppe wird in der Abwesenheit oder in der Gegenwart eines angemessenen, inerten Lösungsmittels und in der Gegenwart eines Katalysators für die Hydrolyse durchgeführt. Die verwendeten inerten Lösungsmittel umfassen solche, die bei dem Reaktionsschema -1a gezeigt sind.
- Die verwendete saure Verbindung umfaßt Lewis-Säuren wie wasserfreies Aluminiumchlorid, Zinn(IV)-chlorid, Titantetrachlorid, Bortrichlorid, Bortrifluorid-Ethyleter- Komplex, Zinkchlorid und dgl.; anorganische Säuren wie Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und dgl.; organische Säuren wie Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure und dgl.; und Ionenaustauschharz der Säureform. Die basische Verbindung umfaßt organische Basen, dargestellt durch Trialkylamine, z.B. Triethylamin, Tributylamin und dgl.; Pyridin, Picolin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]nonen-5,1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-7 und dgl.; und anorganische Basen, dargestellt durch Alkalimetallhydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Alkalimetallcarbonate wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat und Alkalimetallhydrogencarbonate wie Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat usw.
- Die oben erwähnte Abspaltung der Ester-Gruppe kann ebenfalls durch katalytische Reduktion durchgeführt werden, wenn R111a ein Ester-Rest wie Benzyl-Gruppe ist, der durch ein katalytisches Reduktionsverfahren leicht entfernt wird. Der für das katalytische Reduktionsverfahren verwendete Katalysator umfaßt einen Platin-Katalysator (z.B. Platinoxid, Platinschwarz, Platindraht, Platinplatte, Platinschwamm, kolloidales Platin und dgl.), einen Palladium-Katalysator (z.B. Palladiumschwarz, Palladiumchlorid, Palladiumoxid, Palladium-Kohlenstoff, Palladium-Bariumsulfat, Palladium- Bariumcarbonat, schwammiger Palladiumschwamm und dgl.), einen Nickel-Katalysator (z.B. reduziertes Nickel, Nickeloxid, Raney-Nickel und dgl.), einen Cobalt-Katalysator (z.B. reduziertes Cobalt, Raney-Cobalt und dgl.), einen Eisen- Katalysator (z.B. reduziertes Eisen, Raney-Eisen und dgl.) und einen Kupfer-Katalysator (z.B. reduziertes Kupfer, Raney- Kupfer und dgl.).
- Wenn die saure oder basische Verbindung bei der oben erwähnten Reaktion verwendet wird, sind die saure oder basische Verbindung und die Verbindung der Formel (1-b) in einem molaren Verhältnis von 1:1 bis 100:1 und vorzugsweise 1:1 bis 20:1 vorhanden. Die Reaktion wird bei -20 bis 80ºC wünschenswert bei -10 bis 50ºC für 30 min bis 48 h, wünschenswert für etwa 1 bis 24 h durchgeführt.
- Wenn eine katalytische Reduktion angewandt wird, sind der Katalysator und die Verbindung der Formel (1-b) in einem molaren Verhältnis von, 0,1:1 bis 10:1 und bevorzugt 0,1:1 bis 1:1 vorhanden. Die Reaktion wird bei 0 bis 200ºC, vorzugsweise bei 0 bis 100ºC durchgeführt und in etwa 30 min bis 48 h, vorzugsweise etwa 30 min bis 6 h vollendet. Reaktionsschema -5b
- worin R¹&sup0;¹, R¹&sup0;², R¹¹¹ und Y¹&sup0;¹ gleich sind wie oben definiert; R120a die Schutzgruppe der geschützten Amino- Gruppe, dargestellt durch die oben erwähnte Gruppe R¹²&sup0;, ist.
- Die durch die allgemeine Formel (1-d) dargestellte erfindungsgemäße Verbindung mit einer Amino-Gruppe an der 2- Position der Thiazolyl-Gruppe kann durch Reaktion einer Verbindung dieser Erfindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (1-e), worin die 2-Position der Thiazolyl-Gruppe eine substituierte Gruppe ist, unter im wesentlichen den gleichen Bedingungen wie bei der Abspaltung der Ester-Gruppe bei dem oben erwähnten Reaktionsschema -5a erhalten werden; z.B. durch Reaktion mit einer sauren oder basischen Verbindung oder durch katalytische Reduktion entweder in der Abwesenheit oder in der Gegenwart eines Lösungsmittels.
- Die für diese Reaktion verwendeten Lösungsmittel werden nicht spezifiziert, wobei sie solche umfassen, die für das Reaktionsschema -1a gezeigt sind.
- Die oben beschriebenen sauren Verbindungen umfassen solche, die in dem oben erwähnten Reaktionsschema 5a gezeigt sind, und wünschenswerte saure Verbindungen umfassen anorganische Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und dgl.; organische Säuren wie Trifluoressigsäure, Essigsäure, Ameisensäure und dgl.; und Ionenaustauschharz der sauren Form. Unter diesen sauren Verbindungen wird eine flüssige als Lösungsmittel verwendet.
- Die basischen Verbindungen umfassen Trialkylamine wie Triethylamin, Tributylamin und dgl.; organische Basen wie Pyridin, Picolin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]nonen-5, 1,4- Diazabicyclo[2.2.2]-octan, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-7 und dgl.; anorganische Basen, dargestellt durch ein Alkalimetallhydroxid wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid und dgl.; ein Alkalimetallcarbonat wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dgl.; Alkalimetallhydrogencarbonate wie Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat und ein Harnstoff-Derivat wie Thioharnstoff, Harnstoff und dgl.
- Wenn Wasser zu dem Reaktionssystem zugegeben wird, ist es bevorzugt, das Wasser in dem Verhältnis von 0 bis 80 Vol.-% zu der sauren oder basischen Verbindung zugegeben und es nach Vollendung der Reaktion in dem Verhältnis der 10- bis 20fachen Volumenmenge der sauren Verbindung oder basischen Verbindung zuzugeben.
- Die saure oder basische Verbindung und die durch die allgemeine Formel (1-e) gezeigte Verbindung liegen in einem molaren Verhältnis von 1:1 bis 100:1, vorzugsweise 2:1 bis 10:1 vor. Die Reaktionstemperatur ist -20ºC bis 80ºC, vorzugsweise -10 bis 50ºC. Die Reaktion wird in etwa 1 bis 24 h vollendet.
- Wenn die Reaktion des Reaktionsschemas -5b durch katalytische Reduktion durchgeführt wird, können die Bedingungen für die katalytische Reduktion, z.B. Katalysator für die katalytische Reduktion, Menge des Katalysators, Lösungsmittel, Reaktionstemperatur, Reaktionszeit und dgl. die gleichen sein wie jene für die katalytische Reduktion bei dem oben erwähnten Reaktionsschema -5a.
- Somit werden die durch die allgemeine Formel (1-d) gezeigten Verbindungen, die einige erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, erhalten. Reaktionsschema -5c
- worin R¹&sup0;¹, R¹&sup0;², R120a und Y¹&sup0;¹ gleich sind wie oben definiert und R111a einen Ester-Rest in R¹¹¹ bedeutet.
- Entsprechend diesem Reaktionsschema -5c laufen die Abspaltung der Ester-Gruppe an der 4-Position einer durch die allgemeine Formel (1-f) gezeigten Verbindung und die Eliminierung der Schutzgruppe der durch R120a gezeigten Amino-Gruppe gleichzeitig ab, unter Erhalt einer durch die allgemeine Formel (1-g) gezeigten Verbindung, und die Reaktion kann unter im wesentlichen den gleichen Bedingungen wie bei den oben erwähnten Reaktionsschemata -5a oder -5b durchgeführt werden, obwohl es bevorzugt ist, eine Säure als Katalysator für die Hydrolyse zu verwenden, und mehr bevorzugt ist, eine Säure wie wasserfreies Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, Eisenchlorid, Zinnchlorid oder Bortrifluorid oder eine organische Säure wie Trifluoressigsäure zu verwenden. Reaktionsschema -5d
- worin R¹&sup0;², R¹¹¹, R120a und Y¹&sup0;¹ gleich sind wie oben definiert, R¹¹² und R¹²³ ein gleicher oder voneinander verschiedener Ester-Rest sind, wobei dieser die gleichen Gruppen umfaßt wie der durch R111a dargestellte Ester-Rest.
- Unter den gleichen Bedingungen wie bei dem oben erwähnten Reaktionsschema -5c kann die durch die allgemeine Formel (1-h) gezeigte Verbindung erhalten werden, bei der R¹¹³ und R¹¹² des Substituenten mit Pyridonyl-Gruppe in der Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (19), durch Wasserstoffatome substituiert sind. Zur gleichen Zeit kann die Abspaltung der Ester-Gruppe und/oder Entfernung der Schutzgruppe der Amino-Gruppe durchgeführt werden. Reaktionsschema -5e
- worin R¹&sup0;², R¹¹¹, R120a und Y¹&sup0;¹ gleich sind wie oben definiert, R¹²¹ und R¹²² gleich oder verschieden voneinander sind und Niedrigalkyl-Gruppen, Niedrigalkoxy-Gruppen, Niedrigcycloalkyl-Gruppen, Cycloalkyl-niedrig-alkyl-Gruppen, Niedrigalkenyl-Gruppen oder (Mono- oder Di-)phenyl-niedrigalkyl-Gruppen sind.
- Unter den gleichen Bedingungen wie bei dem oben erwähnten Reaktionsschema -5c wird eine Ringöffnungsreaktion durchgeführt, unter Entfernung der Gruppe:
- von der Benzodioxonyl-Gruppe, substituiert durch R¹²¹ und R¹²² in einer Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (10), unter Erhalt der erfindungsgemäßen Verbindung mit einer Dihydroxyphenyl-Gruppe, dargestellt durch die allgemeine Formel (1-i). Wie bei dem oben erwähnten Reaktionsschema -5d kann die Abspaltung der Ester-Gruppe und/oder Entfernung der Amino-Schutzgruppe gleichzeitig durchgeführt werden.
- Die Niedrigalkoxy-Gruppen von R¹²¹ und R¹²² umfassen Alkoxy- Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, t-Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy und dgl. Reaktionsschema -5f Abspaltung der Ester-Gruppe
- worin R²&sup0;¹ und R²&sup0;² gleich sind wie oben definiert, R²²&sup0; eine Amino-Gruppe ist, die eine Schutzgruppe haben kann, und R211a ein Ester-Rest in dem oben erwähnten R²¹¹ ist.
- Das durch die allgemeine Formel (2-c) gezeigte Carbonsäure- Derivat kann durch Abspaltung der Ester-Gruppe der Ester- Verbindung an der 4-Position des Isocephem-Ringes, dargestellt durch die allgemeine Formel (2-b), erzeugt werden.
- Die Abspaltung der Ester-Gruppe kann unter den gleichen Bedingungen wie bei dem oben erwähnten Reaktionsschema -5a durchgeführt werden.
- Die Amino-Schutzgruppen sind die gleichen wie die von R¹²&sup0;, das in dem Reaktionsschema -5a erwähnt ist. Reaktionsschema -5g
- worin R²&sup0;¹, R²&sup0;² und R²¹¹ gleich sind wie oben definiert und R220a die Schutzgruppe der Amino-Gruppe ist.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen, dargestellt durch die allgemeine Formel (2-d), worin die 2-Position der Thiazolyl- Gruppe eine Amino-Gruppe ist, kann durch Reaktion einer Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (28), worin die 2-Position der Thiazolyl-Gruppe eine substituierte Amino-Gruppe ist, unter im wesentlichen den gleichen Bedingungen wie bei der Abspaltung der Ester-Gruppe bei dem oben erwähnten Reaktionsschema -5a durchgeführt werden. Reaktionsschema -5h
- worin R²&sup0;¹, R²&sup0;², R²¹¹ und R220a gleich sind wie oben definiert.
- Bei dieser Reaktion werden die Abspaltung der Ester-Gruppe an der 4-Position und die Entfernung der Amino-Schutzgruppe, dargestellt durch R220a, einer Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (29), gleichzeitig durchgeführt, unter Erhalt der durch die allgemeine Formel (2-e) gezeigten Verbindung, und die Reaktion kann unter im wesentlichen den gleichen Bedingungen wie bei dem oben erwähnten Reaktionsschema -5a oder -5b durchgeführt werden, obwohl es wünschenswert ist, eine Säure als Katalysator für die Hydrolyse zu verwenden, und es mehr wünschenswert ist, eine Lewis-Säure wie wasserfreies Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, Eisenchlorid, Zinnchlorid oder Bortrifluorid oder eine organische Säure wie Trifluoressigsäure zu verwenden. Reaktionsschema -5i Abspaltung der Ester-Gruppe
- worin R³&sup0;¹, Y³&sup0;¹, Y³&sup0;² und A³&sup0;¹ gleich sind wie oben definiert, R311a der Ester-Rest in dem oben erwähnten R311 ist, R312a und R313a die gleiche Gruppe wie der Ester-Rest von R311a sind und R³²&sup0; eine Amino-Gruppe ist, die die gleiche Schutzgruppe wie bei R¹²&sup0; haben kann.
- Das durch die allgemeine Formel (3-c) dargestellte Carbonsäure-Derivat kann durch Abspaltung der Ester-Gruppe der Ester-Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (3-b), hergestellt werden.
- Die Abspaltung der Ester-Gruppe wird entweder in der Abwesenheit oder in der Gegenwart eines angemessenen inerten Lösungsmittels und in der Gegenwart eines Katalysators für die Hydrolyse durchgeführt. Die inerten Lösungsmittel umfassen solche wie sie für das oben erwähnte Reaktionsschema 1-a gezeigt sind.
- Die verwendeten sauren Verbindungen umfassen Lewis-Säuren wie wasserfreies Aluminiumchlorid, Zinn(IV)-chlorid, Titantetrachlorid, Bortrichlorid, Bortrifluorid-Ethylether- Komplex, Zinkchlorid und dgl.; anorganische Säuren wie Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und dgl.; organische Säuren wie Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure und dgl.; und Ionenaustauschharz der sauren Form; die basischen Verbindungen umfassen organische Basen wie Trialkylamine (z.B. Triethylamin, Tributylamin), Pyridin, Picolin, 1,5- Diazabicyclo[4.3.0]nonen-5,1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-7 und dgl.; und anorganische Basen wie Alkalimetallhydroxide (z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid), Alkalimetallcarbonate, z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Alkalimetallhydrogencarbonate, z.B. Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat.
- Die oben erwähnte Abspaltung der Ester-Gruppe kann ebenfalls durch katalytische Reduktion durchgeführt werden, wenn R111a, R¹¹² und R¹¹³ Ester-Reste sind, wie Benzyl-Gruppe, die leicht durch eine katalytische Reduktion entfernt werden können. Die katalytische Reduktion kann entsprechend der für das Reaktionsschema -5a beschriebenen Vorgehensweise durchgeführt werden. Reaktionsschema -5j
- worin R³&sup0;¹, R³¹¹, R³¹², R³¹³, Y³&sup0;¹, Y³&sup0;² und A³&sup0;¹ gleich sind wie oben definiert. R320a ist die Amino-Schutzgruppe.
- Die durch die allgemeine Formel (3-e) gezeigten erf indungsgemäßen Verbindungen, worin die 5-Position der Thiadiazolyl-Gruppe eine Amino-Gruppe ist, können durch die Reaktion einer Verbindung dieser Erfindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (3-d), worin die 5-Position der Thiadiazolyl-Gruppe eine substituierte Gruppe ist, unter im wesentlichen den gleichen Bedingungen wie bei der Abspaltung der Ester-Gruppe bei dem oben erwähnten Reaktionsschema -5g z.B. in der Abwesenheit oder in der Gegenwart eines Lösungsmittels und in der Gegenwart einer sauren oder basischen Verbindung oder durch katalytische Reduktion hergestellt werden.
- Die für diese Reaktion verwendeten Lösungsmittel sind nicht spezifiziert, wobei sie solche umfassen, die für das Reaktionsschema -1a gezeigt sind.
- Die oben erwähnten sauren Verbindungen umfassen solche, die für das obige Reaktionsschema -5i gezeigt sind; wünschenswerte saure Verbindungen umfassen anorganische Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und dgl.; organische Säuren wie Trifluoressigsäure, Essigsäure, Ameisensäure und dgl.; und Ionenaustauschharz der sauren Form. Unter diesen sauren Verbindungen dienen flüssige ebenfalls als Lösungsmittel.
- Die basischen Verbindungen umfassen organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, Tributylamin; Pyridin, Picolin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]nonen-5,1,4- Diazabicyclo[2.2.2]octan und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen- 7, anorganische Basen, Alkalimetallhydroxide, z.B. Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid; Alkalimetallcarbonate, z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat; und Alkalimetallhydrogencarbonate, z.B. Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und Harnstoff-Derivate, z.B. Thioharnstoff, Harnstoff.
- Wenn Wasser zu dem Reaktionssystem zugegeben wird, ist es wünschenswert, etwa 10 bis 80 Vol.-% Wasser, bezogen auf die saure oder basische Verbindung, zu verwenden, mit anschließender Zugabe des 10- bis 20fachen Volumens nach der Reaktion.
- Die saure oder basische Verbindung und die durch die allgemeine Formel (3-d) gezeigte Verbindung sind in einem molaren Verhältnis von 1:1 bis 100:1, vorzugsweise 2:1 bis 10:1 vorhanden. Die Reaktionstemperatur ist -20 bis 80ºC, wünschenswert -10 bis 50ºC. Die Reaktion läuft in etwa 1 bis 24 h ab.
- Wenn die Reaktion entsprechend dem Reaktionsschema -5h durch katalytische Reduktion durchgeführt wird, sind Bedingungen für die katalytische Reduktion z.B. Katalysator für die katalytische Reduktion, Menge des Katalysators, Lösungsmittel, Reaktionstemperatur und Reaktionszeit die gleichen wie bei der katalytischen Reduktion in dem Reaktionsschema -5a.
- Die durch die allgemeine Formel (3-c) gezeigte Amin- Verbindung, die einige erfindungsgemäße Verbindungen umfaßt, werden erhalten. Reaktionsschema -5k
- worin R³&sup0;¹, R311a, R³¹², R³¹³, R320a, Y³&sup0;¹, Y³&sup0;² und A³&sup0;¹ gleich sind wie oben definiert.
- Entsprechend diesem Reaktionsschema wird die Abspaltung der Ester-Gruppe an der 4-Position und die Entfernung der Amino- Schutzgruppe, dargestellt durch R320a, einer Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (3-f) gleichzeitig durchgeführt, unter Erhalt der durch die allgemeine Formel (3-g) gezeigten Verbindung, und die Reaktion kann unter im wesentlichen den gleichen Bedingungen wie bei dem oben erwähnten Reaktionsschema -5i oder -5j durchgeführt werden, obwohl es wünschenswert ist, eine Säure als Katalysator für die Hydrolyse zu verwenden, und es mehr wünschenswert ist, eine Lewis-Säure wie wasserfreies Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, Eisenchlorid, Zinnchlorid, Bortrifluorid oder dgl.; oder eine organische Säure wie Trifluoressigsäure zu verwenden. Reaktionsschema -6a
- worin R¹&sup0;¹, R¹¹¹ und Y¹&sup0;¹ gleich sind wie oben definiert, X ein Halogenatom und R¹²³ eine Niedrigalkyl-Gruppe, Carboxy- niedrig-alkyl-Gruppe, Hydroxy-niedrig-alkyl-Gruppe, Amino- Gruppe oder eine Gruppe ist:
- -A¹&sup0;¹-(B¹&sup0;¹)n-R¹&sup0;&sup4;
- (worin A¹&sup0;¹, B¹&sup0;¹ und R¹&sup0;&sup4; gleich sind wie oben definiert) und worin n 0 ist.
- Entsprechend dem Reaktionsschema -6a wird die durch die allgemeine Formel (1-k) gezeigte Verbindung durch Reaktion der durch die allgemeine Formel (1-j) gezeigten Verbindung mit der durch die allgemeine Formel (11) gezeigten Verbindung entweder in der Abwesenheit oder in der Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. In der durch die allgemeine Formel (11) gezeigten Verbindung wird das durch X gezeigte Halogenatom durch Chlor-, Jod-, Brom- oder Fluoratom veranschaulicht.
- Es ist wünschenswert, die Carboxyl-Gruppe in der durch die allgemeine Formel (1-k) gezeigten Verbindung durch Behandlung der durch die allgemeine Formel (1-j) gezeigten Verbindung mit einem Silylierungs-Mittel vor der Reaktioninitiierung zu schützen. Verschiedene Niedrig-alkyl-silylierungs-Mittel sind für diesen Zweck verwendbar, unter denen N,O- Bistrimethylsilylacetamid (BSA) insbesondere wünschenswert ist.
- Irgendem Lösungsmittel kann verwendet werden, so lange es auf die Reaktion keine nachteiligen Wirkungen ausübt, und derartige Lösungsmittel werden durch solche veranschaulicht, die für das oben erwähnte Reaktionsschema -1a verwendet werden.
- Das Silylierungs-Mittel und die durch die allgemeine Formel (1-j) gezeigt Verbindung sind in einem molaren Verhältnis von 1:1 bis 10:1, vorzugsweise 2:1 bis 3:1 vorhanden. Die Reaktionstemperatur ist 0 bis 60ºC, wünschenswert 15 bis 20ºC, und die Reaktion läuft üblicherweise in 5 bis 20 h ab.
- Das Reaktionsprodukt wird mit Anionenaustauschharz behandelt, unter Erhalt einer erfindungsgemäßen Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (1-k). Reaktionsschema -6b
- worin R¹&sup0;¹, R¹¹¹, R¹²³, X und Y¹&sup0;¹ gleich sind wie oben definiert.
- Gleichermaßen wie bei den oben erwähnten Reaktionsschema -6a wird eine Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (1-j), mit einer durch die allgemeine Formel (11) dargestellten Verbindung reagiert, unter Erhalt einer Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (1-1), die dann einer Abspaltung der Ester-Gruppe unter Verwendung einer sauren Verbindung wie Trifluoressigsäure unterworfen wird, unter Erhalt einer Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (1-k). Reaktionsschema -6c
- worin R²&sup0;¹, R²&sup0;² und X gleich sind wie oben definiert.
- Entsprechend dem Reaktionsschema -6c wird die durch die allgemeine Formel (2-g) gezeigte Verbindung durch Reaktion der durch die allgemeine Formel (2-f) gezeigten Verbindung mit einer durch die allgemeine Formel (20) gezeigten Verbindung entweder in der Abwesenheit oder in der Gegenwart eines inerten Lösungsmittels reagiert. Reaktionsschema -6d
- worin R²&sup0;¹, R²&sup0;², R²¹¹ und X gleich sind wie oben definiert.
- Entsprechend dem Reaktionsschema -6d kann eine durch die allgemeine Formel (2-h) gezeigte Verbindung mit einer durch die allgemeine Formel (20) gezeigten Verbindung auf ähnliche Weise wie bei dem oben erwähnten Reaktionsschema -5a reagieren, unter Erhalt der durch die allgemeine Formel (2-i) gezeigten Verbindung, mit der dann eine Abspaltung der Ester- Gruppe auf ähnliche Weise wie bei dem oben erwähnten Reaktionsschema -5h durchgeführt wird, unter Erhalt der durch die allgemeine Formel (2-j) gezeigten Verbindung. Reaktionsschema -6e
- worin R³&sup0;¹, R³¹¹, R³¹², R³¹³, Y³&sup0;¹, Y³&sup0;², X und A³&sup0;¹ gleich sind wie oben definiert und R³²&sup4; eine Niedrigalkyl-Gruppe oder Carboxy-niedrig-alkyl-Gruppe ist.
- Entsprechend dem Reaktionsschema -6e wird eine durch die allgemeine Formel (3-j) gezeigte Verbindung durch Reaktion der durch die allgemeine Formel (3-h) gezeigten Verbindung mit der durch die allgemeine Formel (30) gezeigten Verbindung entweder in der Abwesenheit oder Gegenwart des inerten Lösungsmittels erhalten.
- Es ist wünschenswert, die Carboxyl-Gruppe in der Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (3-h), durch Behandlung der durch die allgemeine Formel (3-h) gezeigten Verbindung mit einem Silylierungs-Mittel vor der Initiierung der Reaktion zu schützen. Verschiedene Niedrig-alkylsilylierungs-Mittel sind für diesen Zweck verwendbar, von denen N,O-Bistrimethylsilylacetamid (BSA) insbesondere wünschenswert ist.
- Irgendem Lösungsmittel kann verwendet werden, so lange es nicht nachteilige Wirkungen auf die Reaktion ausübt, und solche Lösungsmittel werden durch jene veranschaulicht, die bei dem oben erwähnten Reaktionsschema -1c verwendet werden.
- Das Silylierungs-Mittel und die durch die allgemeine Formel (3-h) gezeigte Verbindung sind in einem molaren Verhältnis von 1:1 bis 10:1, vorzugsweise 2:1 bis 3:1 vorhanden. Die Reaktionstemperatur ist 0 bis 60ºC und die Reaktion läuft üblicherweise in 5 bis 20 h ab.
- Das Reaktionsprodukt wird mit einem Anionenaustauscherharz behandelt, unter Erhalt einer erfindungsgemäßen Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (3-j). Reaktionsschema -6f
- worin R³&sup0;¹, R³¹¹, R³¹², R³¹³, Y³&sup0;¹, Y³&sup0;², X und A³&sup0;¹ gleich sind wie oben definiert.
- Gleichermaßen wie bei dem oben erwähnten Reaktionsschema -6a wird eine durch die allgemeine Formel (3-h) gezeigte Verbindung mit der durch die allgemeine Formel (30) gezeigten Verbindung reagiert, unter Erhalt der durch die allgemeine Formel (3-i) gezeigten Verbindung, mit der dann eine Abspaltung der Ester-Gruppe unter Verwendung einer sauren Verbindung wie Trifluoressigsäure durchgeführt wird, unter Erhalt einer durch die allgemeine Formel (3-j) gezeigten Verbindung.
- Die durch die allgemeinen Formeln (1), (2) und (3) gezeigten erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen natürlich die optischen Isomeren ebenso sie die syn-Isomeren und die anti- Isomeren. Diese Isomeren können durch übliche Auflösungsverfahren aufgelöst werden, z.B. durch die Verfahren unter Verwendung von optischen Auflösungsmitteln und die Verfahren unter Verwendung von Enzymen.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen in der Form von üblichen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet. Die Zusammensetzungen werden unter Verwendung von Verdünnungsmitteln oder Exzipienten wie Füllstoffen, Blähmittel, Bindemittel, Feuchtigkeitsmittel, Auflösungsmittel, Tensiden und Schmiermittel hergestellt. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in verschiedenen Dosierungsformen verwendet werden, die für den therapeutischen Zweck geeignet sind, und die typischen Formen umfassen Tabletten, Pillen, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Körnchen, Kapseln, Suppositorien und Injektionen (Lösungen, Suspensionen etc.). Für die Herstellung von Tabletten können die bekannten Träger in großem Umfang verwendet werden, einschließlich Exzipienten wie Lactose, Sucrose, Natriumchlorid, Glucose, Harnstoff, Stärke, Calciumcarbonat, Kaolin, kristalline Cellulose und Kieselsäure, Bindemittel wie Wasser, Ethanol, Propanol, einfacher Sirup, Glucose-Lösung, Stärke-Lösung, Gelatine- Lösung, Carboxymethylcellulose, Schellak, Methylcellulose, Kaliumphosphat und Polyvinylpyrrolidon, Auflösungsmittel wie getrocknete Stärke, Natriumalginat, Agarpulver, Laminaranpulver, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Polyoxyethylen-sorbitanfettsäureester, Natriumlaurylsulfat, Stearylmonoglycerid, Stärke und Lactose, Auflösungsinhibitoren wie Sucrose, Stearinsäure, Kakaobutter und hydriertes Öl, Absorptionsförderer wie quartäre Ammoniumbasen und Natriumlaurylsulfat, Feuchtigkeitsmittel wie Glycerin und Stärke, Adsorbentien wie Stärke, Lactose, Kaolin, Bentonit und kolloidale Kieselsäure und Schmiermittel wie gereinigtes Talkum, Stearinsäuresalze, Borsäurepulver und Polyethylenglykol. Beschichtete Tabletten können, falls erforderlich, hergestellt werden, einschließlich zuckerbeschichtete Tabletten, in Gelatine eingewickelte Tabletten, enterisch beschichtete Tabletten, filmbeschichtete Tabletten, doppelbeschichtete Tabletten und vielbeschichtete Tabletten. Für die Herstellung von Pillen sind die verwendeten Träger die auf diesem Gebiet bekannten, einschließlich Exzipienten wie Glucose, Lactose, Stärke, Kakaobutter, hydrierte pflanzliche Öle, Kaolin und Talkum, Bindemittel wie Gummi arabicum-Pulver, pulverförmiges Tragacanth, Gelatine und Ethanol und Auflösungsmittel wie Lamineran und Agar. Für die Herstellung von Suppositorien werden bekannte Träger in großem Umfang verwendet, einschließlich Polyethylenglykol, Kakaobutter, höhere Alkohole und Ester von höheren Alkoholen, Gelatine und halbsynthetische Glyceride. Für die Herstellung von Injektionen werden Lösungen, Emulsionen und Suspensionen sterilisiert und wünschenswerterweise mit Blut isotonisch gemacht. Alle Verdünnungsmittel, die konventionell auf diesem Gebiet verwendet werden, können für die Herstellung von solchen Lösungen, Emulsionen und Suspensionen verwendet werden einschließlich Wasser, Ethylalkohol, Propylenglykol, Isostearylalkoholethoxid, polyoxidierter Isostearylalkohol und Polyoxyethylensorbitanfettsäureester. Eine ausreichende Menge von eßbarem Salz, Glucose oder Glycerin können in den pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Herstellung von isotonischen Lösungen enthalten sein, und zusätzlich können übliche Löslichkeitsmittel, Puffermittel, Glättungsmittel, etc. und zusätzlich Färbemittel, Konservierungsmittel, Aromastoffe, Geschmacksstoffe, Süßstoffe, etc. und andere Arzneimittel zu den therapeutischen Mitteln gegeben werden. Für die Herstellung von Pasten, Cremes und Gelen umfassen verwendete Verdünnungsmittel weiße Vaseline, Paraffin, Glycerin, Cellulose Derivate, Polyethylenglykol, Silicon und Bentonit.
- Die Menge der durch die allgemeine Formel gezeigten Verbindung oder eines Salzes davon, die in die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung gegeben wird, wird nicht spezifiziert und kann aus dem breiten Bereich ausgewählt werden, der üblicherweise 1 bis 70 Gew.-% in der Zusammensetzung insgesamt ist.
- Die Dosis und die Verarbreichungsart der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind nicht spezifiziert, und die Zusammensetzung wird entsprechend der Dosierungsform, dem Alter, Geschlecht und dem übrigen Zustand des Patienten, der Ernstheit der Erkrankung, etc. verabreicht. Z.B. werden Tabletten, Pillen, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Körnchen und Kapseln oral verabreicht.
- Die Injektionen werden intravenös so wie sie sind oder als Mischung mit üblichen ergänzenden Lösungen wie solche, die Glucose und Aminosäuren enthalten, verabreicht und können intramuskulär, intrakutan, subkutan oder intraperitoneal verabreicht werden. Die Suppositorien werden in das Rektum verabreicht.
- Die Dosis einer pharmazeutischen Zusammensetzung dieser Erfindung wird entsprechend der Verabreichungsart, dem Alter, Geschlecht und dem übrigen Zustand des Patienten, der Ernstheit der Erkrankung, etc. bestimmt, und die Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung ist üblicherweise 1 bis 100 mg, wünschenswert 5 bis 20 mg pro mg/Körpergewicht pro Tag, und die tägliche Dosis der Zusammensetzung kann in 2 bis 4 unterteilt werden.
- Diese Erfindung wird nachfolgend unter Bezugnahme auf Referenzbeispiele, Beispiele, pharmazeutische Beispiele und einen antimikrobiellen Aktivitätstest detailliert beschrieben.
- Die Referenzbeispiele 1 bis 10 und die Beispiele 1 bis 15 betreffen die durch die allgemeine Formel (1) dargestellte Verbindung; das Referenzbeispiel 11 und die Beispiele 16 bis 19 betreffen die durch die allgemeine Formel (2) gezeigte Verbindung; und die Referenzbeispiele 12 bis 18 und die Beispiele 20 bis 27 betreffen die durch die allgemeine Formel (3) gezeigten Verbindungen.
- 1,05 g Benzhydryl(6S,7S)-7-phthalimid-3-(2-methyl-1,3,4- thiadiazol-5-yl)thiomethyl-isocephem-4-carboxylat wurden in 2 ml Dimethylformamid aufgelöst. Nach Kühlen auf -10ºC wurde 1 ml Tetrahydrofuran-Lösung von 2 M Methylhydrazin w zugetropft. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Reaktionslösung 40 min lang gerührt, während sie bei -10ºC gehalten wurde.
- Nach Zugabe von 20 ml Ethylacetat zu der Reaktionslösung wurde sie zweimal mit 20 ml Wasser und einmal in 20 ml gesättigter Salzlösung gewaschen. Zu dieser Reaktionslösung wurde wasserfreies Natriumsulfat gegeben, und nach Entfernung der Feuchtigkeit und nach dem Filtrieren wurde das Filtrat im Vakuum konzentriert. Das erhaltene Konzentrat wurde zu 20 ml Methylchlorid zum Auflösen zugegeben, und nach 2 h Rühren wurde der unlösliche Stoff ausgefällt.
- Nach Filtrieren dieses unlöslichen Stoffes unter Kühlung des Filtrates mit Eis wurden 1,09 g (Z)-2-(2-Tritylaminothiazol- 4-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2-yl- methoxyimino)essigsäure, 0,27 g 1-Hydroxybenzothiazol und 0,41 g Dicyclohexylcarbodiimid zu dem Filtrat in dieser Reihenfolge gegeben. Als nächstes wurde die Lösung, während sie mit Eis gekühlt wurde, 3,5 h lang und weiterhin 1,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Der unlösliche Stoff wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Es wurde auf einen Silicagel-Säulenchromatograph (Elutionslösungsmittel: Methylenchlorid:Ethylacetat = 1:1) aufgebracht, und 0,91 g der Zielverbindung in Form eines winzigen gelben Pulvers wurde erhalten.
- Schmelzpunkt: 104 bis 106ºC.
- NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 2,66 (s, 3H), 2,89 (d-d, 1H, J = 3Hz, 10Hz), 3,46 (d-d, 1H, J = 10Hz, 10Hz), 3,90 - 4,20 (m, 1H), 4,87 (d, 1H, J = 8Hz), 5,30 (d, 1H, J = 8Hz), 5,75 (d-d, 1H, J = 4Hz, 8Hz), 5,87 (d, 1H, J = 11Hz), 6,09 (d, 1H, J = 11Hz), 6,78 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,16 - 7,80 (m, 49H).
- Unter Verwendung von Benzhydryl (6S,7S)-7-phthalimid-3-(1,3,4- thiadiazol-5-yl)thiomethyl-isocephem-4-carboxylat wurde die Zielverbindung als winziges gelbes Pulver auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 1 erhalten.
- Schmelzpunkt: 102 bis 105ºC.
- NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 2,70 - 3,00 (m, 1H), 3,46 (dd, 1H, J = 11Hz, 10Hz), 3,93 - 4,10 (m, 1H), 4,87 (d, 1H, J = 9Hz), 5,28 (d, 1H, J = 9Hz), 5,72 (dd, 1H, J = 4Hz, 9Hz), 5,96 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,00 - 7,90 (m, 49 H), 8,92 (s, 1H).
- Unter Verwendung von Benzhydryl (6S,7S)-7-phthalimid-3- methylisocephem-4-carboxylat wurde die Zielverbindung als gelbes Pulver auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 1 erhalten.
- Schmelzpunkt: 103 bis 107ºC.
- NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 2,24 (s, 3H), 2,70 (d-d, 1H, J = 3Hz, J = 12Hz), 3,07 (d-d, 1H, J = 11Hz, J = 12Hz), 4,07 - 4,28 (m, 1H), 4,71 (d, 1H, J = 13Hz), 4,93 (d, 1H, J = 13Hz), 5,43 (d-d, 1H, J = 4Hz, 6Hz), 5,95 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,05 - 7,80 (m, 48H).
- Unter Verwendung von Benzhydryl(6S,7S)-7-phthalimid-(1,2,3- thiadiazol-5-yl)thiomethylisocephem-4-carboxylat wurde die Zielverbindung auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 1 erhalten.
- NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 2,63 - 2,90 (m, 1H), 3,00 - 3,30 (m, 1H), 3,80 - 4,00 (m, 1H), 4,68 (d, 1H, J = 13Hz), 4,87 (d, 1H, J = 13Hz), 5,47 (d-d, 1H, J = 4Hz, J = 6Hz), 5,90 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,10 - 7,90 (m, 47H), 8,13 (d, 1H, J = 6Hz), 8,38 (s, 1H).
- Unter Verwendung von Benzhydryl (6S,7S)-7-phthalimid-3-(2- methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl)isocephem-4-carboxylat und (Z)-2-(2,2-Dimethylbenzodioxol-5-yl)methoxyimino-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)essigsäure wurde die Zielverbindung als winziges gelbes Pulver auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 1 erhalten.
- Schmelzpunkt: 108 - 111ºC (Farbänderung).
- NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 1,63 (s, 6H), 2,66 (s, 3H), 2,83 - 3,24 (m, 2H), 3,80 - 4,00 (m, 1H), 4,30 (d, 1H, J = 12Hz), 4,70 (d, 1H, J = 12Hz), 5,10 (s, 2H), 5,52 (dd, 1H, J = 6Hz, J = 6Hz), 6,65 (d, 1H, J = 9Hz), 6,70 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,77 (d, 1H, J = 9Hz), 6,91 (s, 1H), 7,03 - 7,60 (m, 27H).
- Unter Verwendung von Benzhydryl (6S,7S)-7-phthalimid-3-(2- methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl)isocephem-4-carboxylat und (Z)-2-[t-Butoxycarbonyl-(2,2-dimethylbenzodioxol-5- yl)]methoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)essigsäure wurde die Zielverbindung als winziges gelbes Pulver auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 1 erhalten.
- Schmelzpunkt: 112 bis 115ºC (Farbänderung).
- NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 1,48 (s, 9H), 1,60 (s, 6H), 2,62 (s, 3H), 2,99 - 3,25 (m, 2H), 3,81 - 4,05 (m, 1H), 4,28 (d, 1H, J = 14Hz), 4,71 (d, 1H, J = 14Hz), 5,49 (dd, 1H, J = 5Hz, J = 6 Hz), 5,81 - 5,93 (m, 1H), 6,64 (d, 1H, J = 10Hz), 6,71 (s, 1H), 6,78 (d, 1H, J = 10Hz), 6,83 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,03 - 7,60 (m, 27H).
- Unter Verwendung von Benzhydryl(6S,7S)-7-phthalimid-3-(1- benzhydryloxycarbonylmethyl-1H-tetrazol-5- ylthiomethyl)isocephem-4-carboxylat wurde die Zielverbindung als braunes Pulver auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 1 erhalten.
- Schmelzpunkt: 119 bis 134ºC (Farbänderung).
- NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 2,68 (dd, 1H, J = 3Hz, 10Hz), 3,10 (dd, 1H, J = 10Hz, 11Hz), 4,72 - 4,98 (m, 1H), 4,26 (d, 1H, J = 15Hz), 4,48 (d, 1H, J = 15Hz), 4,70 (d, 1H, J = 14Hz), 4,85 (d, 1H, J = 14Hz), 4,96 (s, 2H), 5,47 (dd, 1H, J = 5Hz, 7Hz), 5,86 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,86 (s, 2H), 6,91 (d, 1H, J = 7Hz), 7,00 - 7,90 (m, 57H).
- Unter Verwendung von Benzhydryl(6S,7S)-7-phthalimid-3-(2- tritylamino-1,3,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl)isocephem-4- carboxylat wurde die Zielverbindung als gelbes Pulver auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 1 erhalten.
- Schmelzpunkt 114 - 145ºC (Farbänderung).
- NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 2,66 (dd, 1H, J = 3Hz, 12Hz), 3,67 (dd, 1H, J = 12Hz, 12Hz), 3,72 - 3,93 (m, 1H), 4,27 (d, 1H, J = 15Hz), 4,58 (d, 1H, J = 15Hz), 4,77 (bs, 2H), 5,43 (dd, 1H, J = 6Hz, 6Hz), 5,95 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,90 - 7,92 (m, 61H), 8,20 (d, 1H, J = 6Hz).
- Unter Verwendung von Benzhydryl(6S,7S)-7-phthalimid-3-[1-(2- hydroxyethyl)-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl]isocephem-4- carboxylat wurde die Zielverbindung als braunes Pulver auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 1 erhalten.
- Schmelzpunkt: 124 bis 138ºC (Farbänderung).
- NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 2,40 (dd, 1H, J = 3Hz, 10Hz), 3,00 (dd, 1H, J = 10Hz, 11Hz), 3,65 - 5,16 (m, 7H), 5,56 (dd, 1H, J = 5Hz, 6Hz), 5,57 (d, 1H, J = 19Hz), 5,84 (d, 1H, J = 19Hz), 6,02 (bs, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,81 (d, 1H, J = 6Hz), 6,88 (s, 2H), 6,92 (s, 2H), 7,05 - 7,96 (m, 46H).
- Zu 1,00 g Benhydryl(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- methoxyiminoacetamid]-3-(pyridin-4-ylthiomethyl)isocephem-4- carboxylat wurden 3 ml Anisol und dann 5,5 ml Trifluoressigsäure in eisgekühltem Zustand zugegeben und gerührt. Nach 10 min wurden 50 ml Isopropylether zugegeben, unter Ausfällung von Kristallen, die filtriert, in Isopropylether gewaschen und im Vakuum getrocknet wurden, unter Erhalt von Kristallen.
- 1,15 g dieser Kristalle wurden in 7 ml N,N-Dimethylformamid aufgelöst, und 1,45 ml N,O-Bistrimethylsilylacetamid wurden zu dieser Lösung mit Eiskühlung gegeben. Zu dieser Mischung wurden 1 ml N,N-Dimethylformamid-Lösung von 0,61 g Bromessigsäure und 1,1 ml N,O-Bistrimethylsilylacetamid zugegeben. Die erhaltene gemischte Lösung wurde bei Raumtemperatur für 15 h gerührt, 2 ml Methylalkohol wurden unter Eiskühlung zugegeben, dann wurden 50 ml Isopropylalkohol zugegeben, unter Erhalt eines Kristalls. Der ausgefällte Kristall wurde mit Isopropylalkohol gewaschen und im Vakuum getrocknet. 0,64 g dieses Kristalls wurden in einer 5%igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung aufgelöst, und eine angemessene Menge eines nicht-ionischen Absorbensharzes (HP-20) wurde zugegeben, und eine 10%ige wäßrige HCl-Lösung wurde zugegeben, um den pH auf 2 zum Adsorbieren einzustellen. Nach Füllen der Säule mit dieser Lösung, nach ausreichendem Waschen in Wasser wurde sie in 5 bis 20%iger wäßriger Isopropylalkohol-Lösung eluiert. Das Eluat wurden im Vakuum konzentriert, und 0,36 g der Zielverbindung wurden als winziges gelbes Pulver erhalten.
- Schmelzpunkt: 184 bis 188ºC (Zersetzung).
- NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,96 - 3,43 (m, 2H), 3,85 - 4,12 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 4,60 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 5,62 (dd, 1H, J = 5Hz, J = 8Hz), 6,83 (s, 1H), 7,23 (brs, 2H), 8,03 (d, 2H, J = 6Hz), 8,62 (d, 2H, J = 6Hz), 9,20 (d, 1H, J = 8Hz).
- 2,48 g Benzhydryl(6S,7S)-7-phthalimid-3-(pyridin-4- ylthiomethyl)isocephem-4-carboxylat wurden in einer gemischten Lösung, bestehend aus 15 ml Tetrahydrofuran und 15 ml Dimethylformamid, aufgelöst, und die Lösung wurde auf -15ºC gekühlt. Unter Zugabe von 0,26 ml Methylhydrazin wurde die Lösung bei -15ºC 2 h lang gerührt. Aufeinanderfolgend wurden zu der gemischten Reaktionslösung 30 ml Ethylacetat und 30 ml Wasser zugegeben, und die Lösung wurde getrennt. 15 ml Ethylacetat wurden zu dem Wasserteil zur Extraktion zugegeben. Nach Zugabe zu dem organischen Lösungsmittelteil wurde die Mischung 3mal mit 30 ml Wasser und dann einmal in 30 ml gesättigter Salzlösung gewaschen. Nach dem Waschen wurde wasserfreies Natriumsulfat zu der Mischung zur Entfernung von Wasser zugegeben, und die Mischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde in 27 ml Methylenchlorid aufgelöst, und die Lösung wurde 2 h lang gerührt, und das Präzipitat wurde abfiltriert. 1,40 g Benzothiazol-2-yl(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- methoxyiminothioessigsäure wurden zu dem Filtrat gegeben, und die Mischung wurde für 15 h bei Raumtemperatur gerührt.
- Die Reaktionslösung wurde mit 30 ml Wasser, mit 30 ml 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit 30 ml Wasser zweimal gewaschen, und wasserfreies Natriumsulfat wurde zu der Lösung zur Entfernung von Wasser zugegeben.
- Die verbleibende Lösung wurde filtriert, das Filtrat wurde im Vakuum zum Feststoff getrocknet, und der Rest wurde auf die Silicagel-Chromatographie (Elutionslösungsmittel: Ethylacetat) aufgebracht, und 1,81 g der Zielverbindung wurden als weißes Pulver erhalten.
- Schmelzpunkt 232 bis 235ºC (zersetzt).
- NMR (CDCl&sub3;, DMSO-d6) δ (ppm): 3,06 - 3,42 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,82 - 4,18 (m, 1H), 4,19 (d, 1H, J = 13Hz), 4,37 (d, 1H, J = 13Hz), 5,77 (dd, 1H, J = 9Hz, J = 6Hz), 6,82 (s, 1H), 6,78 - 7,02 (brs, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,18 (d, 2H, J = 6Hz), 7,08 - 7,67 (m, 10H), 8,37 (d, 2H, J = 6Hz), 9,23 (d, 1H, J = 9Hz)
- 3,5 g 2-Phthalimidoxymethyl-1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon wurden in 35 ml Ethanol suspendiert, und 0,27 ml Hydrazinhydrat wurden zugegeben. Die Lösung wurde für 1 h erhitzt und unter Rückfluß gehalten. Nach Kühlung auf Raumtemperatur wurde der unlösliche Stoff von dieser Lösung abfiltriert und das Filtrat konzentriert und getrocknet. Der Rest wurde in 50 ml Chloroform suspendiert, der unlösliche Stoff wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde konzentriert und getrocknet. Der Rest wurde in 50 ml Methanol aufgelöst, und 0,95 g 2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-oxoessigsäure wurden zugegeben. Die Mischung wurde für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde Ether zu dem Rest gegeben, und weißes Pulver wurde abfiltriert, und 3,31 g der Zielverbindung wurden erhalten.
- Schmelzpunkt 145 bis 147ºC.
- NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 4,88 (2H, s), 6,01 (1H, s), 6,31 (1H, s), 6,35 (1H, s), 7,34 (20H, bs), 7,53 (1H, s), 8,12 (2H, bs).
- 1,18 g Benzhydryl(6S,7S)-7-phthalimid-3-(5benzhydryloxycarbonylmethyl-4-methylthiazol-2- ylthiomethyl)isocephem-4-carboxylat wurden in 2 ml Dimethylformamid aufgelöst. Nach dem Kühlen auf -10ºC wurde 1 ml Tetrahydrofuran-Lösung von 2 M Methylhydrazin zugetropft. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Reaktionslösung 40 min lang gerührt, während sie bei -10ºC gehalten wurde. Zu dieser Reaktionslösung wurden 20 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser zugegeben, und die Lösung wurde geschüttelt und getrennt. Dieses Ethylacetat wurde in gesättigter Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiein Natriuinsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und Benzhydryl(6S,7S)-7-amino-3-(5- benzhydryloxycarbonylmethyl-4-methylthiazol-2- ylthiomethyl)isocephem-4-carboxylat wurde erhalten. Es wurde in 20 ml Dimethylformamid aufgelöst. 0,9 g (Z)-2-(5-Amino- 1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2- ylmethoxyimino)essigsäure, 0,18 g 1-Hydroxybenzotriazol wurden zugegeben, und weiterhin wurden 0,28 g Dicyclohexylcarbodiimid zu der Lösung unter Eiskühlung zur Reaktion für 15 h bei Raumtemperatur zugegeben. Dann wurde der unlösliche Stoff abfiltriert, und das Filtrat wurde in 200 ml Ethylacetat und 200 ml Wasser extrahiert. Aufeinanderfolgend wurde die Ethylacetat-Lösung in gesättigter Salzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Konzentrat wurde auf eine Silicagel-Chromatographie (Elutionslösungsmittel: Chloroform:Methanol = 20:1) zur Reinigung aufgetragen, und 0,9 g der Zielverbindung als winziges gelbes Pulver wurden erhalten.
- Schmelzpunkt 117 bis 120ºC.
- NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,18 (3H, s), 2,66 - 3,18 (2H, m), 3,79 - 4,11 (1H, m), 4,01 (2H, s), 4,36 (2H, q), 4,86 (2H, s), 5,70 (1H, dd), 6,08 (1H, s), 6,32 (1H, s), 6,35 (1H, s), 6,81 (1H, s), 6,84 (1H, s), 6,95 - 7,70 (41H, m), 8,16 (2H, bs), 9,37 (1H, d).
- Unter Verwendung von Benzhydryl(6R,7R)-7-amino-3-(5- benzhydryloxycarbonylmethyl-4-methylthiazol-2-ylthiomethyl)- 3-cephem-4-carboxylat als Ausgangsmaterial wurde die Zielverbindung in Form eines winzigen gelben Pulvers auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 13 erhalten.
- Schmelzpunkt: 112 bis 115ºC.
- NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 2,19 (3H, s), 3,61 (2H, q), 3,69 (2H, s), 4,22 (2H, q), 4,7 - 5,1 (3H, m), 5,79 (1H, dd), 5,82 (2H, bs), 5,95 (1H, s), 6,07 (1H, s), 6,48 (1H, s), 6,66 (1H, s), 6,88 (1H, s), 7,24 (40H, s), 7,51 (1H, s).
- Unter Verwendung von Benzhydryl(6S,7S)-phthalimid-3-(1- benzhydryloxycarbonylmethyl-1H-tetrazol-5- ylthiomethyl)isocephem-4-carboxylat als Ausgangsmaterial wurde die Zielverbindung als winzig gelbes Pulver auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 13 erhalten.
- Schmelzpunkt: 118 bis 120ºC.
- NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,71 - 3,16 (2H, m), 3,71 - 4,15 (1H, m), 4,32 (2H, q), 4,88 (2H, s), 5,64 (2H, s), 5,71 (1H, dd), 6,11 (1H, s), 6,34 (1H, s), 6,37 (1H, s), 6,83 (1H, s), 6,88 (1H, s), 6,91 - 7,68 (41H, m), 8,15 (2H, bs), 9,35 (1H, d).
- Unter Verwendung von para-Methoxybenzyl(6R,7R)-3-(1- dibenzhydrylcarbonylmethyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3- cephem-4-carboxylat als Ausgangsmaterial wurde die Zielverbindung als winziges gelbes Pulver auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 13 erhalten.
- Schmelzpunkt: 121 bis 125ºC.
- NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3,37 (2H, q), 3,75 (3H, s), 4,32 (2H, q), 4,84 (2H, s), 5,01 (1H, d), 5,19 (2H, s), 5,65 (2H, s), 5,78 (1H, dd), 6,30 (1H, s), 6,41 (1H, s), 6,43 (1H, s), 6,88 (1H, s), 6,89 (2H, d), 7,34 (32H, s), 7,88 (1H, s), 8,14 (2H, bs), 9,67 (2H, d).
- 1,18 g Benzhydryl(6S,7S)-7-phthalimid-3-(4-carboxy-3- hydroxyisothiazol-5-ylthiomethyl)isocephem-4-carboxylat wurden in 2 ml Dimethylformamid aufgelöst, und nach Kühlen auf -10ºC wurde 1 ml einer Tetrahydrofuran-Lösung von 2 M Methylhydrazin zu der Lösung getropft. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Reaktionslösung 40 min lang gerührt, während sie bei -10ºC gehalten wurde.
- Die Reaktionslösung wurde zu 50 ml Wasser gegeben, und das erzeugte Pulver wurde filtriert und getrocknet, unter Erhalt von Benzhydryl(6S,7S)-7-amino-3-(4-carboxy-3- hydroxyisothiazol-5-ylthiomethyl)isocephem-4-carboxylat.
- Dieses Pulver wurde in 2 ml Dimethylformamid aufgelöst, und 0,85 ml N,O-Bistrimethylsilylacetamid wurden zugegeben. Die Mischung wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt, unter Erhalt der Lösung (A).
- 1,13 g (Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1,5- dibenzhydryloxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)essigsäure wurden in 5 ml Dimethylformamid aufgelöst. 0,23 g 1- Hydroxybenzotriazol und 0,36 g Dicyclohexylcarbodiimid wurden in dieser Reihenfolge unter Eiskühlung zugegeben, und die Mischung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Der unlösliche Stoff wurde abfiltriert, und die Lösung (A) wurde zu dem Filtrat zugegeben, und die Reaktion erfolgte für 15 h bei Raumtemperatur.
- Diese Reaktionslösung wurde zu 100 ml Wasser gegeben, und das erzeugte Pulver wurde filtriert und auf eine Silicagel- Säulenchromatographie (Elutionslösungsinittel: Chloroform:Methanol:Wasser = 100:10:1) aufgetragen, unter Erhalt von 0,91 g der Zielverbindung als winziges gelbes Pulver.
- Schmelzpunkt: 108ºC.
- NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,60 - 3,21 (2H, m), 3,72 - 4,01 (1H, m), 4,31 (2H, q), 4,84 (2H, s), 5,69 (1H, dd), 6,01 (1H, s), 6,36 (1H, s), 6,41 (1H, s), 6,80 (1H, s), 6,89 - 7,68 (31H, m), 8,14 (2H, bs), 9,31 (1H, d).
- Unter Verwendung von para-Methoxybenzyl(6R,7R)-7-amino-3-(4- carboxy-3-hydroxyisothiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4- carboxylat als Ausgangsmaterial wurde die Zielverbindung als winziges gelbes Pulver auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 17 erhalten.
- Schmelzpunkt: 111ºC (Farbänderung).
- NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3,41 (2H, q), 3,81 (3H, s), 4,29 (2H, q), 4,85 (2H, s), 5,05 (1H, d), 5,16 (2H, s), 5,71 (1H, dd), 6,29 (1H, s), 6,38 (1H, s), 6,43 (1H, m), 6,91 (2H, d), 7,15 - 7,68 (23H, m), 8,13 (2H, bs), 9,66 (1H, d).
- Zu 0,83 g Benzhydryl(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4- yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2- ylmethoxyimino)acetamid]-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5- yl)thiomethyl-isocephem-4-carboxylat, erhalten gemäß Referenzbeispiel 1, wurden 0,4 ml Anisol und 4 ml Trifluoressigsäure zugegeben, und die Mischung wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt.
- 20 ml Diisopropylether wurden zu der Mischung gegeben, und ein pulveriger Feststoff wurde erhalten. Dieser pulveriger Feststoff wurde filtriert, ausreichend in Diisopropylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der Rest wurde in 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung aufgelöst, und eine angemessene Menge eines nicht-ionischen Absorbensharzes (HP-20) wurde zugegeben, und der pH wurde durch 10%ige wäßrige HCl-Lösung auf 2 zum Adsorbieren eingestellt. Die Säule wurde damit gefüllt und ausreichend mit Wasser gewaschen, dann wurde in 5 bis 20 % Isopropylalkohol eluiert. Das Eluat wurde im Vakuum konzentriert, und 0,24 g der Zielverbindung wurden als weißes Pulver erhalten.
- Schmelzpunkt: 115ºC (Farbänderung).
- NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,72 (s, 3H), 3,00 - 3,32 (m, 2H), 3,65 - 4,18 (m, 1H), 4,35 (d, 1H, J = 13Hz), 4,62 (d, 1H, J = 13Hz), 5,18 (s, 2H), 5,68 (d, d, 1H, J = 4Hz, J = 9Hz), 6,74 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,25 (bs, 2H), 7,74 (s, 1H), 9,38 (d, 1H, J = 9Hz)
- Unter Verwendung von Benzhydryl(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)-2-(dibenzhydryloxy-4-pyridon-2- ylmethoxyimino)acetamid]-3-(1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethylisocephem-4-carboxylat, erhalten gemäß Referenzbeispiel 2, wurde die Zielverbindung als schwachgelbes Pulver auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten.
- Schmelzpunkt: 112ºC (Farbänderung).
- NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3,00 - 3,36 (m, 2H), 3,70 - 4,18 (m, 1H), 4,42 (d, 1H, J = 12Hz), 4,70 (d, 1H, J = 12Hz), 5,19 (s, 2H), 5,69 (dd, 1H, J = 5Hz, 9Hz), 6,75 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,25 (bs, 2H), 7,76 (s, 1H), 9,38 (d, 1H, J = 9Hz), 9,57 (s, 1H).
- Unter Verwendung von Benzhydryl(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2- ylmethoxyimino)acetamid]-3-methylisocephem-4-carboxylat, erhalten gemäß Referenzbeispiel 3, wurde die Zielverbindung als leicht orangefarbenes Pulver auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten.
- Schmelzpunkt: 147ºC (Farbänderung).
- NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1,91 (s, 3H), 2,5 - 3,2 (m, 2H), 5,00 (bs, 2H), 5,22 (d, 1H, J = 4Hz), 6,17 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,21 (s, 1H).
- Unter Verwendung von Benzhydryl(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2- ylmethoxyimino)acetamid]-3-(1,2,3-thiadiazol-5- yl)thiomethylisocephem-4-carboxylat, erhalten gemäß Referenzbeispiel 4, wurde die Zielverbindung auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten.
- NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3,00 - 3,40 (m, 2H), 3,82 - 4,20 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 5,20 (bs, 2H), 5,68 (dd, 1H, J = 5Hz, J = 9Hz), 6,77 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,26 (bs, 2H), 7,76 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 9,45 (d, 1H, J = 9Hz).
- Unter Verwendung von Benzhydryl(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-(1-t-butoxycarbonyl-1- methylethoxy)iminoacetamid]-3-(pyridin-4- yl)thiomethylisocephem-4-carboxylat und 2-Jod-3',4'- dihydroxyacetophenon wurde die Zielverbindung als winziges rotes Pulver auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 10 erhalten.
- Schmelzpunkt: 172ºC (Farbänderung).
- NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1,42 (s, 6H), 2,80 - 3,40 (m, 1H), 3,80 - 4,12 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,32 - 4,60 (m, 1H), 5,68 (dd, 1H, J = 5Hz, J = 8Hz), 6,18 (bs, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,99 (d, 1H, J = 7Hz), 7,28 (bs, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,51 (d, 1H, J - 7Hz), 8,15 (d, 2H, J = 5Hz), 8,68 (d, 2H, J = 5Hz), 9,12 (d, 1H, J = 8 Hz).
- Zu 2,37 g Benzhydryl(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (1-t-butoxycarbonyl-1-methylethoxy)iminoacetamid]-3-(pyridin- 4-ylthiomethyl)isocephem-4-carboxylat wurden 4 ml Anisol und 16 ml Trifluoressigsäure unter Eiskühlung zugegeben. Nach 90minütiger Reaktion bei Raumtemperatur wurden 100 ml Diisopropylether zu der Lösung zum Ausfällen eines Kristalls gegeben. Der Kristall wurde filtriert und ausreichend in Diisopropylether gewaschen und im Vakuum getrocknet.
- Der erhaltene Kristall wurde mit N-(2-Bromacetyl)-N'-(3,4- dihydroxybenzoyl)hydrazin auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 10 reagiert, und die Zielverbindung wurde als winziges rotes Pulver erhalten.
- Schmelzpunkt 157ºC (Farbänderung).
- NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1,40 (s, 6H), 2,98 - 3,44 (m, 2H), 3,87 - 4,11 (m, 1H), 4,53 (d, 2H, J = 13Hz), 4,80 (d, 2H, J = 13Hz), 5,50 (s, 2H), 5,26 - 5,80 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,01 - 7,66 (m, 5H), 8,25 (d, 2H, J = 6Hz), 8,70 (d, 2H, J = 6Hz), 9,26 - 9,66 (br, 1H), 10,13 - 10,50 (br, 2H).
- Unter Verwendung von Benzhydryl(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2,2- dimethylbenzodioxol-5-yl)methoxyimino-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)]acetamid-3-(2-methyl-1,3,4- thiadiazol-5-ylthiomethyl)isocephem-4-carboxylat, erhalten gemäß Referenzbeispiel 5, wurde die Zielverbindung als winziges rotes Pulver auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten.
- Schmelzpunkt 153ºC (zersetzt).
- NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,73 (s, 3H), 2,76 - 3,33 (m, 2H), 3,80 - 4,13 (m, 1H), 4,36 (d, 1H, J = 12Hz), 4,61 (d, 1H, J = 12Hz), 4,99 (s, 2H), 5,65 (dd, 1H, J = 5Hz, J = 9Hz), 6,65 (d, 1H, J = 10Hz), 6,86 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,88 (d, 1H, J = 10Hz), 7,20 - 7,50 (brs, 2H), 9,25 (d, 1H, J = 9Hz).
- Unter Verwendung von Benzhydryl(6S,7S)-7-((Z)-2-[t- butoxycarbonyl-(2,2-dimethylbenzodioxol-5-yl)]methoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl))acetamid-3-(2-methyl-1,3,4- thiadiazol-5-ylthiomethyl)isocephem-4-carboxylat, erhalten gemäß Referenzbeispiel 6, wurde die Zielverbindung als winziges rotes Pulver auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten.
- Schmelzpunkt: 142ºC (Farbänderung).
- NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,70 (s, 3H), 2,75 - 3,29 (m, 2H), 3,82 - 4,15 (m, 1H), 4,29 (d, 1H, J = 14Hz), 4,65 (d, 1H, J = 14Hz), 5,62 (dd, 1H, J = 6Hz, J = 9Hz), 5,75 - 5,83 (m, 1H), 6,63 (d, 1H, J = 11Hz), 6,84 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,89 (d, 1H, J = 11Hz), 7,23 - 7,47 (brs, 2H), 9,28 (d, 1H, J = 9Hz).
- Unter Verwendung von Benzhydryl(6S,7S)-7-((Z)-2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-(1-t-butoxycarbonyl-1- methylethoxy)imino]acetamid-3-(pyridin-4- ylthiomethyl)isocephem-4-carboxylat und 2-Jodmethyl-5- hydroxy-4-pyridon wurde die Zielverbindung als winziges gelbes Pulver auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 10 erhalten.
- Schmelzpunkt 164ºC (Farbänderung), 205ºC (zersetzt).
- NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1,45 (s, 6H), 3,10 - 3,40 (m, 2H), 3,87 - 4,25 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 5,65 - 5,80 (m, 3H), 6,82 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,80 - 8,20 (m, 3H), 8,77 - 8,92 (m, 2H), 9,14 (d, 1H, J = 8Hz).
- Unter Verwendung von Benzhydryl(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2- Aminothiazol-4-yl)-2-(1-t- butoxycarbonylmethoxyimino)acetamid]-3-{[1-[2-(3,4- dihydroxyphenyl)-2-oxo]ethyl]-4-pyridinioythiomethyl-Δ³-O-2- isocehphein-4-carboxylat wurde die Zielverbindung auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 10 erhalten.
- Schmelzpunkt: 125ºC (Faränderung).
- NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3,40 - 4,30 (m, 2H), 4,45 (bs, 2H), 4,62 (bs, 2H), 5,25 (d, 1H), 5,85 (dd, 1H), 6,21 (bs, 2H), 6,81 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,43 (bs, 3H), 7,48 (d, 1H), 8,10 (d, 2H), 8,68 (d, 2H), 9,56 (d, 1H), 9,40 - 9,70 (m, 1H).
- Unter Verwendung von Benzhydryl(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2- ylmethoxyimino)acetamid]-3-(1-benzhydryloxycarbonylmethyl-1H- tetrazol-5-ylthiomethyl)isocephem-4-carboxylat wurde die Zielverbindung als winziges gelbes Pulver auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten.
- Schmelzpunkt: 119ºC (Farbänderung).
- NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3,00 - 3,23 (m, 2H), 3,40 - 3,60 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 5,65 (dd, 1H, J = 8Hz, 4Hz), 6,83 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,24 (bs, 2H), 7,86 (s, 1H), 9,41 (d, 1H, J = 8Hz).
- Unter Verwendung von Benzhydryl(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2- ylmethoxyimino)acetamid]-3-(2-tritylamino-1,3,4-thiadiazol-5- ylthiomethyl)isocephem-4-carboxylat wurde die Zielverbindung als winziges braunes Pulver auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten.
- Schmelzpunkt: 123ºC (Farbänderung).
- NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3,00 - 3,27 (m, 2H), 3,40 - 3,70 (m, 1H), 4,15 (d, 1H, J = 13Hz), 4,38 (d, 1H, J = 13Hz), 5,21 (s, 2H), 5,67 (dd, 1H, J = 9Hz, 4Hz), 6,79 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,28 (bs, 4H), 7,79 (s, 1H), 9,46 (d, 1H, J = 9Hz).
- Unter Verwendung von Benzhydryl(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2- ylmethoxyimino)acetamid]-3-[1-(2-hydroxyethyl)-1H-tetrazol-5- ylthiomethyl]isocephem-4-carboxylat wurde die Zielverbindung als winziges gelbes Pulver auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten.
- Schmelzpunkt 121ºC (Farbänderung).
- NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3,00 - 3,42 (m, 3H), 4,25 - 4,55 (m, 6H), 5,18 (s, 2H), 5,67 (dd, 1H, J = 9Hz, J = 4Hz), 6,78 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,25 (bs, 2H), 7,78 (s, 1H), 9,42 (d, 1H, J = 9Hz).
- Unter Verwendung von Benzhydryl(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2- ylmethoxyimino)acetamid]-3-(pyridin-4-ylthiomethyl)-4- carboxylat wurde die Zielverbindung auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 10 erhalten.
- Schmelzpunkt: 139ºC (Farbänderung).
- NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,91 (m, 2H), 3,84 - 4,11 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,38 (dd, 1H, J = 3Hz, J = 9Hz), 6,85 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,30 (brs, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,99 (d, 2H, J = 6Hz), 8,53 (d, 2H, J = 6Hz), 9,44 (d, 1H, J = 9Hz).
- Unter Verwendung von Benzhydryl(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2- ylmethoxyimino)acetamid]-3-[(5-benzhydryloxycarbonylmethyl-4- methyl-thiazol-2-yl)thiomethyl]isocephem-4-carboxylat wurde die Zielverbindung auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten.
- Schmelzpunkt 178ºC (Farbänderung).
- NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,23 (s, 3H), 2,9 - 3,3 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,83 - 4,05 (m, 1H), 4,17 (d, 1H, J = 14Hz), 4,56 (d, 1H, J = 14Hz), 5,17 (s, 2H), 5,65 (dd, 1H, J = 8Hz, J = 4Hz), 6,74 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 7,22 (bs, 2H), 7,73 (s, 1H), 9,32 (d, 1H, J = 8Hz).
- Unter Verwendung von p-Methoxybenzyl(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-(1-t-butoxycarbonyl-1- methylethoxy)imino]acetamid-3-(pyridin-4-ylthiomethyl)-3- cehphein-4-carboxylat und 2-Jodmethyl-5-hydroxy-4-pyridon wurde die Zielverbindung auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 11 erhalten.
- Schmelzpunkt: 128ºC (Farbänderung).
- NMR (DMSO-d6) δ: 1,45 (s, 6H), 3,52 (ABq, 2H), 4,50 (bs, 2H), 5,12 (d, 1H), 5,4 - 5,9 (m, 3H), 6,77 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,84 (s, 1H), 8,20 (d, 2H), 8,77 (d, 2H), 9,58 (d, 1H).
- Unter Verwendung von p-Methoxybenzyl(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-(1-t-butoxycarbonyl-1- methylethoxy)imino]acetamid-3-(pyridin-4-ylthiomethyl)-3- cehphein-4-carboxylat und N-Bromacetyl-N'-3,4- dihydrobenzoylhydrazid wurde die Zielverbindung auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 11 erhalten.
- Schmelzpunkt: 131ºC (Farbänderung).
- NMR (DMSO-d6) δ: 1,1 - 1,7 (m, 6H), 2,9 - 4,0 (m, 2H), 4,47 (bs, 2H), 5,06 (d, 1H), 5,46 (bs, 2H), 5,67 (dd, 1H), 6,5 - 7,5 (m, 5H), 6,70 (s, 1H), 8,22 (d, 2H), 8,64 (d, 2H), 9,1 - 11,3 (m, 3H).
- Unter Verwendung von p-Methoxybenzyl(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-(1-t-butoxycarbonyl-1- methylethoxy)imino]acetamid-3-(pyridin-4-ylthiomethyl)-3- cephem-4-carboxylat und 2-Jod-3',4'-dihydroxyacetophenon wurde die Zielverbindung auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 11 erhalten.
- Schmelzpunkt: 127ºC (Farbänderung).
- NMR (DMSO-d6) δ: 1,45 (s, 6H), 4,57 (bs, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,68 (q, 1H), 6,14 (bs, 2H), 6,74 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,34 - 7,68 (m, 2H), 8,32 (d, 2H), 8,60 (d, 2H).
- Unter Verwendung von p-Methoxybenzyl(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamid]-3-(pyridin-4- ylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat und 2-Jod-3',4'- dihydroxyacetophenon wurde die Zielverbindung auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 11 erhalten.
- Schmelzpunkt: 119ºC (Farbänderung).
- NMR (DMSO-d6) δ: 3,0 - 4,0 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,3 - 4,6 (bs, 2H), 5,18 (d, 1H), 5,76 (dd, 1H), 6,21 (bs, 2H), 6,7 - 7,1 (m, 2H), 7,16 (bs, 2H), 7,3 - 7,6 (m, 2H), 8,10 (d, 2H), 8,62 (d, 2H), 9,55 (d, 1H).
- Zu 0,87 g Benzhydryl(6S,7S)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2- ylmethoxyimino)acetamid]-3-(5-benzhydryloxycarbonylmethyl-4- methylthiazol-2-ylthiomethyl)isocephem-4-carboxylat, erhalten geinäß Referenzbeispiel 13, wurden 0,5 ml Anisol und 4,5 ml Trifluoressigsäure zugegeben, und die Mischung wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt.
- Zu dieser Reaktionslösung wurden 50 ml Diethylether zugegeben, und der erzeugte pulverförmige Feststoff wurde filtriert und in 20 ml Wasser suspendiert. Durch Zugabe einer angemessenen Menge 7%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung zum Einstellen des pH auf 3 wurde der pulverförinige Feststoff in Flüssigkeit filtriert, mit Wasser gewaschen und 0,2 g der Zielverbindung als winziges gelbes Pulver wurden erhalten.
- Schmelzpunkt: 116ºC (Farbänderung).
- NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,22 (3H, s), 2,9 - 3,3 (2H, m), 3,73 (2H, s), 3,85 - 4,10 (1H, m), 4,35 (2H, q), 5,23 (2H, s), 5,60 (1H, dd), 6,69 (1H, s), 7,72 (1H, s), 8,14 (2H, bs), 9,38 (1H, d).
- Unter Verwendung von Benzhydryl(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino- 1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2- ylmethoxyimino)acetamid]-3-(5-benzhydryloxycarbonylmethyl-4- methylthiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, erhalten geinäß Referenzbeispiel 14, wurde die Zielverbindung als winziges rotes Pulver auf gleiche Weise wie in Beispiel 20 erhalten.
- Schmelzpunkt: 101ºC (Farbänderung).
- NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,22 (3H, s), 3,2 - 5,9 (6H, m), 3,72 (2H, s), 5,22 (2H, s), 6,72 (1H, s), 7,74 (1H, s), 8,11 (2H, bs), 9,61 (1H, d).
- Unter Verwendung von Benzhydryl(6S,7S)-7-[(Z)-2-(5-amino- 1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2- ylmethoxyimino)acetamid]-3-(1-benzhydryloxycarbonylmethyl-1H- tetrazol-5-ylthiomethyl)-isocephem-4-carboxylat, erhalten gemäß Referenzbeispiel 15, wurde die Zielverbindung als winziges gelbes Pulver auf gleiche Weise wie in Beispiel 20 erhalten.
- Schmelzpunkt: 108ºC (Farbänderung).
- NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3,01 - 3,21 (2H, m), 3,80 - 4,12 (1H, m), 4,38 (2H, s), 5,21 (2H, s), 5,22 (2H, s), 5,66 (1H, dd), 6,71 (1H, s), 7,75 (1H, s), 8,12 (2H, bs), 9,40 (1H, d).
- Unter Verwendung von para-Methoxybenzyl(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5- amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4- pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]-3-(1- benzhydryloxycarbonylmethyl-1H,tetrazol-5-ylthiomethyl)-3- cephem-4-carboxylat, erhalten gemäß Referenzbeispiel 16, wurde die Zielverbindung als winziges gelbes Pulver auf gleiche Weise wie in Beispiel 20 erhalten.
- Schmelzpunkt: 118ºC (Farbänderung).
- NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3,48 (2H, ABq), 4,31 (2H, bs), 5,09 (1H, d), 5,22 (2H, s), 5,23 (2H, s), 5,78 (1H, dd), 6,80 (1H, s), 7,80 (1H, s), 8,12 (2H, bs), 9,63 (1H, d).
- Unter Verwendung von Benzhydryl(6S,7S)-7-[(Z)-2-(5-amino- 1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2- ylmethoxyimino)acetamid]-3-(4-carboxy-3-hydroxyisothiazol-5- ylthiomethyl)isocephem-4-carboxylat, erhalten gemäß Referenzbeispiel 17, wurde die Zielverbindung als winziges gelbes Pulver auf gleiche Weise wie in Beispiel 20 erhalten.
- Schmelzpunkt: 112ºC (Farbänderung).
- NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3,05 - 3,31 (2H, m), 3,35 - 3,52 (1H, m), 4,39 (2H, s), 5,20 (2H, s), 5,59 (1H, dd), 6,69 (1H, s), 7,72 (1H, s), 8,14 (2H, bs), 9,41 (1H, d).
- Unter Verwendung von para-Methoxybenzyl(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5- amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4- pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]-3-(4-carboxy-3- hydroxyisothiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, erhalten gemäß Referenzbeispiel 18, wurde die Zielverbindung als winziges gelbes Pulver auf gleiche Weise wie in Beispiel 20 erhalten.
- Schmelzpunkt: 111ºC (Farbänderung).
- NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3,41 (2H, ABq), 4,29 (2H, bs), 5,12 (1H, d), 5,21 (2H, s), 5,72 (1H, dd), 6,82 (1H, s), 7,83 (1H, s), 8,14 (2H, bs), 9,66 (1H, d).
- Unter Verwendung von Benzhydryl(6S,7S)-7-phthaliinid-3- (pyrido-4-ylthiomethyl)isocephem-4-carboxylat, wurde Benzhydryl(6S,7S)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- (1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]-3- (pyrido-4-ylthiomethyl)isocephem-4-carboxylat auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 13 erhalten.
- 1,08 g dieser Verbindung wurden in 20 ml Methylenchlorid aufgelöst, und 0,39 g tert-Butylbroinacetat wurden zugegeben. Die Lösung wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Reaktionslösung wurden 50 ml Ether zugegeben, und ein braunes Pulver wurde erhalten. Dieses Pulver wurde filtriert, in Ether gewaschen, und 1 ml Anisol und 5 ml Trifluoressigsäure wurden zugegeben, und die Mischung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 50 ml Ether zu dieser Reaktionslösung gegeben, und ein pulverförmiger Feststoff wurde erhalten. Dieser pulverförmige Feststoff wurde filtriert und in Ether gewaschen. Er wurde dann in 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung aufgelöst, und 100 ml nicht-ionisches Adsorbensharz (HP-20) wurden zugegeben, und der pH wurde mit 10%iger wäßriger HCl-Lösung zum Adsorbieren auf 2 eingestellt. Eine Säule wurde mit diesem nicht-ionischen Adsorbensharz aufgefüllt, 500 ml Wasser wurden durchgeleitet, und es wurde in 5 bis 20%iger wäßriger Isopropylalkohol-Lösung eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde konzentriert und das Konzentrat wurde gefriergetrocknet, und 0,26 g der Zielverbindung wurden als winziges gelbes Pulver erhalten.
- Schmelzpunkt: 128ºC (Farbänderung).
- NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,89 - 3,35 (2H, m), 3,72 - 4,01 (1H, m), 4,46 (2H, s), 4,79 (2H, s), 5,16 (2H, s), 5,41 (1H, dd, J = 3Hz, J = 9Hz), 6,83 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,88 (2H, d, J = 6Hz), 8,11 (2H, bs), 8,51 (2H, d, J = 6Hz), 9,46 (1H, d, J = 9Hz).
- Unter Verwendung von para-Methoxybenzyl(6R,7R)-7-Amino-3- (pyrido-4-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat wurde para- Methoxybenzyl(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3- yl)-2-(1,5-benzhydryloxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid- 3-(pyrido-4-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 16 erhalten.
- Diese Verbindung wurde mit tert-Butylbromacetat auf gleiche Weise wie in Beispiel 26 reagiert und mit Trifluoressigsäure behandelt und raffiniert, und die Zielverbindung wurde als winziges gelbes Pulver erhalten.
- Schmelzpunkt 131ºC (Farbänderung).
- NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3,05 (2H, ABq), 4,62 (2H, bs), 4,86 (2H, s), 5,04 (1H, d), 5,18 (2H, s), 5,55 (1H, dd), 6,78 (1H, s), 7,78 (1H, s), 8,01 (2H, d), 8,12 (2H, bs), 8,52 (2H, d), 9,43 (1H, d).
- Pharmazeutische Beispiele werden nachfolgend gezeigt.
- (6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4- yl)-2-(1,5-dihydroxy-4-pyridon-2- ylmethoxyimino)acetamid]-3-(2-methyl- 1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethylisocephem-4-carbonsäure 200 mg
- Glucose 250 ing
- Destilliertes Wasser für die Injektion angemessene Menge
- Gesamtmenge 5 ml
- In destilliertem Wasser für die Injektion wurde (6S,7S)-7- [(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dihydroxy-4-pyridon-2- ylmethoxyimino)acetamid]-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)- thiomethyl-isocephem-4-carbonsäure und Glucose aufgelöst, und die Mischung wurde in eine 5 ml Ampulle gegossen, und nach dem Ersatz durch Stickstoff wurde sie unter Druck 15 min lang bei 121ºC sterilisiert, und die Injektion der obigen Zusammensetzung wurde erhalten.
- (6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-(1,5-dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]-3-(1,3,4-thiadiazol-5- yl)-thiomethylisocephem-4-carbonsäure 100 g Abicell (Warennaine, Asahi Chemical) 40 g
- Maisstärke 30 g
- Magnesiumstearat 2 g
- TC-5 (Warenname, Shin Etsu Chemical; Hydroxypropylmethylcellulose) 10 g
- Polyethylenglykol-6000 3 g
- Castoröl 40 g
- Ethanol 40 g
- Gesamtmenge 255 g
- (6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dihydroxy-4- pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]-3-(1,3,4-thiadiazol-5-yl)- thiomethyl-isocephem-4-carbonsäure (Beispiel 2), Abicell, Maisstärke und Magnesiumstearat wurden vermischt und poliert und mit einem Stössel für zuckerbeschichtete R 100 mm Tabletten tablettiert. Die erhaltenen Tabletten wurden mit einem Filmbeschichtungsmittel beschichtet, das sich aus TC-5, Polyethylenglykol-6000, Castoröl und Ethanol zusammensetzte, und filmbeschichtete Tabletten der obigen Zusammensetzung wurden hergestellt.
- (6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-(1,5-dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]-3-methylisocephem-4- carboxylat-Natriumsalz 2 g
- Raffiniertes Lanolin 5 g
- Gebleichtes Bienenwachs 5 g
- Weiße Vaseline 88 g
- Gesamtmenge 100 g
- Gebleichtes Bienenwachs wurde zur Verflüssigung erwärmt, und (6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dihydroxy-4- pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]-3-methylisocephem-4- carboxylat-Natriumsalz (Beispiel 3), raffiniertes Lanolin und weiße Vaseline wurden zugegeben und bis zur Verflüssigung erhitzt und bis zur Verfestigung gerührt, und die Salbe der obigen Zusammensetzung wurde erhalten.
- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-(1-carboxy-1-methylethoxy)iminoacetamid-3-[(5-hydroxy-4-pyridon-2-yl)methyl-4-pyridino]thiomethyl-3-cephem- 4-carboxylat 200 mg
- Glucose 250 mg
- Destilliertes Wasser für die Injektion angemessene Menge
- Gesamtmenge 5 ml
- Unter Verwendung von (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-(1-carboxy-1-methylethoxy)iminoacetamid-3-[(5-hydroxy-4- pyridon-2-yl)methyl-4-pyridino]thiomethyl-3-cephem-4- carboxylat (Beispiel 16) wurde die Injektion der obigen Zusammensetzung auf gleiche Weise wie in dem pharmazeutischen Beispiel 1 erhalten.
- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-(1-carboxy-methylethoxy)imino]acetamid-3-[1-(N-3,4-dihydroxybenzamid)carbamoylmethyl-4-pyridino]thiomethyl-3- cephem-4-carboxylat 100 g
- Abicell (Warenname, Asahi Chemical) 40 g
- Maisstärke 30 g
- Magnesiumstearat 2 g
- TC-5 (Warenname, Shin Etsu Cheinical; Hydroxypropylmethylcellulose) 10 g
- Polyethylenglykol-6000 3 g
- Castoröl 40 g
- Ethanol 40 g
- Gesamtmenge 225 g
- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxymethylethoxy)imino]-acetamid-3-[1-(N-3,4-dihydroxybenzamid)carbamoylmethyl-4-pyridino]thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (Beispiel 17), Abicell, Maisstärke und Magnesiumstearat wurden vermischt und poliert und mit einem Stössel für zuckerbeschichtete R 10 mm Tabletten tablettiert, und filmbeschichtete Tabletten der obigen Zusammensetzung wurden auf gleiche Weise wie in dem pharmazeutischen Beispiel 2 hergestellt.
- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-(1-carboxy-1-methylethoxy)imino]acetamid-3-[[-1-[2-(3,4-dihydroxyphenyl)-2- oxo]ethyl]-4-pyridinio]thiomethyl-3- cephem-4-carboxylat 2 g
- Raffiniertes Lanolin 5 g
- Gebleichtes Bienenwachs 5 g
- Weiße Vaseline 88 g
- Gesamtmenge 100 g
- Unter Verwendung von (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-(1-carboxy-1-methylethoxy)imino]acetamid-3-[[-1-[2-(3,4- dihydroxyphenyl)-2-oxo]ethyl]-4-pyridinio]thiomethyl-3- cephem-4-carboxylat (Beispiel 18) wurde die Salbe mit der obigen Zusammensetzung auf gleiche Weise wie in dem pharmazeutischen Beispiel 3 erhalten.
- (6S,7S)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-(1,5-dihydroxy- 4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]- 3-(5-carboxymethyl-4-methylthiazol- 2-ylthiomethyl)isocephem-4- carbonsäure 200 mg
- Glucose 250 mg
- Destilliertes Wasser für die Injektion angemessene Menge
- Gesamtmenge 5 ml
- Unter Verwendung von (6S,7S)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-(1,5-dihydroxy-4-pyridon-2- ylmethoxyimino)acetamid]-3-(5-carboxymethyl-4-methylthiazol- 2-ylthiomethyl)isocephem-4-carbonsäure (Beispiel 20) wurde die Injektion der obigen Zusammensetzung auf gleiche Weise wie in dem pharmazeutischen Beispiel 1 erhalten.
- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-(1,5-dihydroxy- 4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]- 3-(5-carboxymethyl-4-methylthiazol- 2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure 100 g
- Abicell (Warenname, Asahi Chemical) 40 g
- Maisstärke 30 g
- Magnesiumstearat 29
- TC-5 (Warenname, Shin Etsu Chemical; Hydroxypropylmethylcellulose) 10 g
- Polyethylenglykol-6000 3 g
- Castoröl 40 g
- Ethanol 40 g
- Gesamtmenge 255 g
- Unter Verwendung von (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-(1,5-dihydroxy-4-pyridon-2- ylmethoxyimino)acetamid]-3-(5-carboxymethyl-4-methylthiazol- 2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (Beispiel 21) wurden die filinbeschichteten Tabletten mit der obigen Zusammensetzung auf gleiche Weise wie in dem pharmazeutischen Beispiel 2 hergestellt.
- (6S,7S)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4- thiazol-3-yl)-2-(1,5-dihydroxy- 4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]- 3-(1-carboxymethyl-1H-tetrazol-5- ylthiomethyl)-isocephem-4-carbonsäure 2 g
- Raffiniertes Lanolin 5 g
- Gebleichtes Bienenwachs 5 g
- Weiße Vaseline 88 g
- Gesamtmenge 100 g
- Das gebleichte Bienenwachs wurde zum Verflüssigen erhitzt, und unter Verwendung von (6S,7S)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4- thiazol-3-yl)-2-(1,5-dihydroxy-4-pyridon-2- ylmethoxyimino)acetamid]-3-(1-carboxymethyl-1H-tetrazol-5- ylthiomethyl)-isocephem-4-carbonsäure (Beispiel 22) wurde die Salbe mit der obigen Zusammensetzung auf gleiche Weise wie in dem pharmazeutischen Beispiel 3 erhalten.
- Um die in vitro Aktivität der Testverbindungen gegen verschiedene Bakterien zu untersuchen, wurden die Werte der minimalen Inhibitions-Konzentration (MIC) durch das Plattenverdünnungsverfahren (siehe CHEMOTHERAPY 29, 76 - 79, 1981) bestimmt.
- Die Testimpfungsergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt. Jeder Stamm wurde auf 1 x 10&sup6; Zellen/ml (O.D. 600 mµ, 0,07 bis 0,16) eingestellt.
- Nr. 1: (6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5- dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]-3-(2- methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-isocephem-4- carbonsäure (Beispiel 1)
- Nr. 2: (6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5- dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]-3- (1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-isocephem-4- carbonsäure (Beispiel 2)
- Nr. 3: (6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy- 1-methylethoxy)iminoacetamid]-3-{[1-[2-(3,4- dihydroxyphenyl)-2-oxo]methyl]-4- pyridinio}thiomethylisocephem-4-carboxylat (Beispiel 5)
- Nr. 4: (6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy- 1-methylethoxy)imino]acetamid]-3-[1-(N-3,4- dihydroxybenzamid)carbamoylmethyl-4-pyridinio]thiomethylisocephem-4-carboxylat (Beispiel 6)
- Nr. 5: (6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(3,4-- dihydroxyphenylmethoxyimino)]acetamid-3-(2-methyl- 1,3,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl)isocephem-4- carbonsäure (Beispiel 7)
- Nr. 6: (6S,7S)-7-((Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[carboxy(3,4-dihydroxyphenol)methoxyimino])acetamid-3-(2- methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl)isocephem-4- carbonsäure (Beispiel 8)
- Nr. 7: (6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy- 1-methylethoxy)imino]acetamid-3-[(5-hydroxy-4- pyridon-2-yl)methyl]-4-pyridino]thiomethylisocephem- 4-carboxylat (Beispiel 9)
- Nr. 8: (6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1- carboxymethoxy)iminoacetamid]-3-{[1-[2-(3,4- dihydroxyphenyl)-2-oxo]ethyl]-4-pyridinio}thiomethyl- Δ³-O-2-isocephem-4-carboxylat (Beispiel 10)
- Nr. 9: (6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5- dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]-3-(1- carboxymethyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)isocephem-4- carbonsäure (Beispiel 11)
- Nr. 10: (6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5- dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]-3-(2- amino-1,3,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl)isocephem-4- carbonsäure (Beispiel 12)
- Nr. 11: (6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5- dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]-3-[1- (2-hydroxyethyl)-1H-tetrazol-5- ylthiomethyl]isocephem-4-carbonsäure (Beispiel 13)
- Nr. 12: (6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5- dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]-3-[(1- carboxymethyl-4-pyridinio)thiomethyl]isocephem-4- carboxylat (Beispiel 14)
- Nr. 13: (6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5- dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]-3-[(5- carboxymethyl-4-methyl-thiazol-2- yl)thiomethyl]isocehpem-4-carbonsäure (Beispiel 15)
- Nr. 14: (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy- 1-methylethoxy)iminoacetamid-3-[(5-hydroxy-4-pyridon- 2-yl)methyl-4-pyridino]thiomethyl-3-cephem-4- carboxylat (Beispiel 16)
- Nr. 15: (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxymethylethoxy)imino]acetamid-3-[1-(N-3,4- dihydroxybenzamid)carbamoylmethyl-4- pyridinio]thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (Beispiel 17)
- Nr. 16: (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy- 1-methylethoxy)iminoacetamid-3-[[1-[2-(3,4- dihydroxyphenyl)-2-oxo]ethyl]-4-pyridinio]thiomethyl- 3-cephem-4-carboxylat (Beispiel 18)
- Nr. 17: (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- methoxyiminoacetamid]-3-[[1-[2-(3,4-dihydroxyphenyl)- 2-oxo]ethyl]-4-pyridinio]thiomethyl-3-cephem-4- carboxylat (Beispiel 19)
- Nr. 18: (6S,7S)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- (1,5-dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]- 3-(5-carboxymethyl-4-methylthiazol-2- ylthiomethyl)isocephem-4-carbonsäure (Beispiel 20)
- Nr. 19: (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- (1,5-dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]- 3-(5-carboxymethyl-4-methylthiazol-2-ylthiomethyl)-3- cephem-4-carbonsäure (Beispiel 21)
- Nr. 20: (6S,7S)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- (1,5-dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]- 3-(1-carboxymethyl-1H-tetrazol-5- ylthiomethyl)isocephem-4-carbonsäure (Beispiel 22)
- Nr. 21: (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- (1,5-dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]- 3-(1-carboxymethyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3- cephem-4-carbonsäure (Beispiel 23)
- Nr. 22: (6S,7S)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- (1,5-dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]- 3-(4-carboxy-3-hydroxyisothiazol-5- ylthiomethyl)isocephem-4-carbonsäure (Beispiel 24)
- Nr. 23: (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- (1,5-dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]- 3-(4-carboxy-3-hydroxyisothiazol-5-ylthiomethyl)-3- cephem-4-carbonsäure (Beispiel 25)
- Nr. 24: (6S,7S)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- (1,5-dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]- 3-(1-carboxymethylpyridinium-4- ylthiomethyl)isocephem-4-carboxylat (Beispiel 26)
- Nr. 25: (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- (1,5-dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]- 3-(1-carboxymethylpyridinium-4-ylthiomethyl)-3- cephem-4-carboxylat (Beispiel 27)
- Vergleich: Ceftazizime (CAZ, Cephem-Antibiotikum) Tabelle 4 Testverbindung Stamm S. aureus FDA-209P E. coli Nr. K. pneumoniae NCTA-9632 M. moganii IIDkono S. marcescens IFO A. calcoaceticus Ac-54 P. aeruginosa Tabelle 4 (Fortsetzung) Testverbindung Stamm S. aureus FDA-209P E. coli Nr. K. pneumoniae NCTA-9632 M. moganii IIDkono S. marcescens IFO A. calcoaceticus Ac-54 P. aeruginosa Tabelle 4 (Fortsetzung) Testverbindung Stamm S. aureus FDA-209P E. coli Nr. K. pneumoniae NCTA-9632 M. moganii IIDkono S. marcescens IFO A. calcoaceticus Ac-54 P. aeruginosa Tabelle 4 (fortsetzung) Testverbindung Stamm S. aureus FDA-209P E. coli Nr. K. pneumoniae NCTA-9632 M. moganii IIDkono S. marcescens IFO A. calcoaceticus Ac-54 P. aeruginosa Tabelle 4 (Fortsetzung) Testverbindung Stamm S. aureus FDA-209P E. coli Nr. K. pneumoniae NCTA-9632 M. moganii IIDkono S. marcescens IFO A. calcoaceticus Ac-54 P. aeruginosa
Claims (24)
1. Cephalosporin-Derivat, dargestellt durch die allgemeine
Formel (1):
worin R¹&sup0;¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe, Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-
alkyl-Gruppe oder eine Gruppe
-A¹&sup0;¹-R¹&sup0;&sup4;
ist, worin A¹&sup0;¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylen-Gruppe ist, die eine
Carboxy-Gruppe haben kann, und worin R¹&sup0;&sup4; eine Gruppe
ist
worin R¹&sup0;² ein Wasserstoffatom, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe&sub1; oder
eine heterocyclische Thiomethyl-Gruppe mit 1 bis 4
Heteroatomen ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend
aus Stickstoffatom oder Schwefelatom, und worin der
heterocyclische Anteil der heterocyclischen Thiomethyl-
Gruppe eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Carboxy-niedrig-alkyl-Gruppe,
Hydroxy-niedrig-alkyl-Gruppe, Amino-Gruppe oder eine
Gruppe haben kann:
-A¹&sup0;²-(B¹&sup0;¹)n-R¹&sup0;&sup4;
worin A¹&sup0;² eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylen-Gruppe, B¹&sup0;¹ eine
Carbonyl-Gruppe oder eine Gruppe:
-CONHNHCO-
n 0 oder 1 und R¹&sup0;&sup4; gleich wie oben; R¹&sup0;³ eine Carboxy-
Gruppe oder Carboxylat-Gruppe und Y¹&sup0;¹ ein
Sauerstoffatom oder Schwefelatom sind, vorausgesetzt,
daß zumindest eines von R¹&sup0;¹ und R¹&sup0;² R¹&sup0;&sup4; enthält, oder
ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
2. Cephalosporin-Derivat oder pharmazeutisch akzeptables
Salz davon nach Anspruch 1, worin Y¹&sup0;¹ ein Schwefelatom,
R¹&sup0;¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe, Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl-Gruppe
oder eine Gruppe ist:
-A¹&sup0;¹-R¹&sup0;&sup4;
worin A¹&sup0;¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylen-Gruppe ist, die eine
Carboxy-Gruppe haben kann, und R¹&sup0;&sup4; eine Gruppe ist:
R¹&sup0;² Wasserstoffatom, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe oder eine
heterocyclische Thiomethyl-Gruppe mit 1 bis 4
Heteroatomen sind, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend
aus einem Stickstoffatom und Schwefelatom, und worin der
heterocyclische Anteil der heterocyclischen Tiomethyl-
Gruppe eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe, Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl-
Gruppe, Hydroxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl-Gruppe, Amino-Gruppe oder
eine Gruppe haben kann:
-A¹&sup0;²- (B¹&sup0;¹)n-R¹&sup0;&sup4;
worin A¹&sup0;² eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylen-Gruppe, B¹&sup0;¹ eine
Carbonyl-Gruppe oder eine Gruppe ist:
-CONNNHCO-
n 0 oder 1 ist, und R¹&sup0;&sup4; gleich ist wie oben definiert;
und worin R¹&sup0;³ eine Carboxy-Gruppe oder Carboxylat-
Gruppe ist, vorausgesetzt, daß zumindest eines von R¹&sup0;¹
und R¹&sup0;² R¹&sup0;&sup4; enthält.
3. Cephalosporin-Derivat oder pharmazeutisch akzeptables
Salz davon nach Anspruch 1, worin Y¹&sup0;¹ ein
Sauerstoffatom, R¹&sup0;¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe, Carboxy-
C&sub1;-C&sub6;-alkyl-Gruppe oder eine Gruppe ist:
-A¹&sup0;¹-R¹&sup0;&sup4;
worin A¹&sup0;¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylen-Gruppe ist, die eine
Carboxy-Gruppe haben kann, und R¹&sup0;&sup4; eine Gruppe ist
worin R¹&sup0;² ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe
oder eine heterocyclische Thiomethyl-Gruppe mit 1 bis 4
Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
Stickstoffatom und Schwefelatom, ist und der
heterocyclische Anteil der heterocyclischen Thiomethyl-
Gruppe eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe, Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl-
Gruppe, Hydroxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl-Gruppe, Amino-Gruppe oder
eine Gruppe haben kann:
-A¹&sup0;²-(B¹&sup0;¹)n-R¹&sup0;&sup4;
worin A¹&sup0;² eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylen-Gruppe, B¹&sup0;¹ eine
Carbonyl-Gruppe oder eine Gruppe ist
-CONHNHCO-
n 0 oder 1 ist und R¹&sup0;&sup4; gleich ist wie oben definiert;
und R¹&sup0;³ eine Carboxy-Gruppe oder Carboxylat-Gruppe ist,
vorausgesetzt, daß zumindest eines von R¹&sup0;¹ und R¹&sup0;²
R¹&sup0;&sup4; enthält.
4. Cephalosporin-Derivat oder pharmazeutisch akzeptables
Salz davon nach Anspruch 2, worin Y¹&sup0;¹ ein
Sauerstoffatom, R¹&sup0;¹ eine Gruppe sind:
-A¹&sup0;¹-R¹&sup0;&sup4;
worin A¹&sup0;¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylen-Gruppe ist, die eine
Carboxy-Gruppe haben kann, und R¹&sup0;&sup4; eine Gruppe ist:
5. Cephalosporin-Derivat oder pharmazeutisch akzeptables
Salz davon nach Anspruch 2, worin R¹&sup0;¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-
Gruppe oder Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl-Gruppe ist.
6. Cephalosporin-Derivat oder pharmazeutisch akzeptables
Salz davon nach Anspruch 4, worin R¹&sup0;² eine
heterocyclische Thiomethyl-Gruppe ist, die den
Substituenten haben kann.
7. Cephalosporin-Derivat oder pharmazeutisch akzeptables
Salz davon nach Anspruch 4, worin R¹&sup0;² ein
Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe ist.
8. Cephalosporin-Derivat oder pharmazeutisch akzeptables
Salz davon nach Anspruch 6, worin R¹&sup0;&sup4; eine Gruppe ist:
9. Cephalosporin-Derivat oder pharmazeutisch akzeptables
Salz davon nach Anspruch 6, worin R¹&sup0;&sup4; eine Gruppe ist:
10. (6S,7S)-7-[(Z)-2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-
carboxymethoxy)iminoacetamid]-3-{[1-[2-(3,4-
dihydroxyphenyl)-2-oxo]ethyl]-4-pyridinio}thiomethyl-Δ³-
O-2-isocephem-4-carboxylat nach Anspruch 3.
11. (6S,7S)-7-[(Z)-2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-
methylethoxy)iminoacetamid]-3-{[1-[2-(3,4-
dihydroxyphenyl)-2-oxo]ethyl]-4-
pyridinio}thiomethylisocephem-4-carboxylat oder
(6S,7S)-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-
methylethoxy)imino]acetamid-3-[1-(N-3,4-
dihydroxybenzamid)carbamoylmethyl-4-
pyridinio]thiomethylisocephem-4-carboxylat gemäß
Anspruch 5.
12. (6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dihydroxy-
4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]-3-(1-carboxymethyl-
1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)isocephem-4-carbonsäure gemäß
Anspruch 8.
13. (6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dihydroxy-
4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]-3-[(5-
carboxymethyl-4-methylthiazol-2-yl)thiomethyl]isocephem-
4-carbonsäure.
14. Cephalosporin-Derivat&sub1; dargestellt durch die allgemeine
Formel (2):
worin R²&sup0;¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe oder Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-
alkyl-Gruppe ist, R²&sup0;² eine Gruppe ist:
-A²&sup0;¹-(B²&sup0;¹)n-R²&sup0;&sup4;
worin A²&sup0;¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylen-Gruppe, B²&sup0;¹ eine
Carbonyl-Gruppe oder eine Gruppe ist:
-CONNNHCO-
n 0 oder 1 und R²&sup0;&sup4; eine der folgenden Gruppen ist:
worin R²&sup0;³ eine Carboxy-Gruppe oder Carboxylat-Gruppe
ist, oder das pharmazeutisch akzeptable Salz davon.
15.
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-
methylethoxy)iminoacetamid-3-[(5-hydroxy-4-pyridon-2-
yl)methyl-4-pyridino]thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat;
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-
methylethoxy)imino]acetamid-3-[1-(N-3,4-
dihydroxybenzamid)carbamoylmethyl-4-
pyridinio]thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat;
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-
methylethoxy)iminoacetamid]-3-[[1-[2-(3,4-
dihydroxyphenyl)-2-oxo]ethyl]-4-pyridinio]thiomethyl-3-
cephem-4-carboxylat; oder
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-
methoxyiminoacetamid]-3-[[1-[2-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-
oxo]ethyl]-4-pyridinio]thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat
gemäß Anspruch 14.
16. Cephalosporin-Derivat, dargestellt durch die allgemeine
Formel (3):
worin eines von Y³&sup0;¹ oder Y³&sup0;² eine Methylen-Gruppe und
das andere ein Schwefelatom ist, worin A³&sup0;¹ eine C&sub1;-C&sub6;-
Alkylen-Gruppe, R³&sup0;¹ eine heterocyclische Thiomethyl-
Gruppe mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus der
Gruppe, bestehend aus Stickstoffatom und Schwefelatom,
ist und worin der heterocyclische Anteil der
heterocyclischen Thiomethyl-Gruppe eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-
Gruppe, Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl-Gruppe,
Carboxy-Gruppe oder
Hydroxy-Gruppe haben kann; und worin R³&sup0;² eine Carboxy-
Gruppe oder Carboxylat-Gruppe ist, oder pharmazeutisch
akzeptables Salz davon.
17. Cephalosporin-Derivat oder pharmazeutisch akzeptables
Salz davon nach Anspruch 16, worin Y³&sup0;¹ eine Methylen-
Gruppe, Y³&sup0;² ein Schwefelatom, A³&sup0;¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylen-
Gruppe, R³&sup0;¹ eine heterocyclische Thiomethyl-Gruppe mit
1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe,
bestehend aus Stickstoffatom und Schwefelatom, worin der
heterocyclische Anteil der heterocyclischen Thiomethyl-
Gruppe eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe, Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl-
Gruppe, Carboxy-Gruppe oder Hydroxy-Gruppe haben kann,
und R³&sup0;² eine Carboxy-Gruppe oder Carboxylat-Gruppe
bedeuten.
18. Verfahren zur Herstellung der Cephalosporin-Derivate,
dargestellt durch die allgemeine Formel (1), (2) oder
(3):
worin R¹&sup0;¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe, Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl-
Gruppe oder eine Gruppe ist:
-A¹&sup0;¹-R¹&sup0;&sup4;
worin A¹&sup0;¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylen-Gruppe ist, die eine
Carboxy-Gruppe haben kann und R¹&sup0;&sup4; eine Gruppe ist:
worin R¹&sup0;² ein Wasserstoffatom, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe oder
eine heterocyclische Thiomethyl-Gruppe mit 1 bis 4
Heteroatomen ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend
aus Stickstoff- und Schwefelatom, und worin der
heterocyclische Anteil der heterocyclischen Thiomethyl-
Gruppe eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe, Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl-
Gruppe, Hydroxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl-Gruppe, Amino-Gruppe oder
die Gruppe haben kann, dargestellt durch die allgemeine
Formel
-A¹&sup0;²-(B¹&sup0;¹)n-R¹&sup0;&sup4;
(worin A¹&sup0;² eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylen-Gruppe und B¹&sup0;¹ eine
Carbonyl-Gruppe oder eine Gruppe, dargestellt durch:
-CONHNHCO-
n 0 oder 1 bedeuten und R¹&sup0;&sup4; gleich ist wie oben
definiert), R¹&sup0;³ eine Carboxy-Gruppe oder Carboxylat-
Gruppe und Y¹&sup0;¹ ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom
sind, vorausgesetzt, daß zumindest eines von R¹&sup0;¹ und
R¹&sup0;² R¹&sup0;&sup4; enthält, oder eines pharmazeutisch akzeptablen
Salzes davon; oder
worin R²&sup0;¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe oder Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-
alkyl-Gruppe, R²&sup0;² eine Gruppe sind:
-A²&sup0;¹-(B²&sup0;¹)n-R²&sup0;&sup4;
worin A²&sup0;¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylen-Gruppe, B²&sup0;¹ eine
Carbonyl-Gruppe oder die Gruppe
-CONHNHCO-
n 0 oder 1 sind, und R²&sup0;&sup4; eine der folgenden Gruppe
bedeutet:
und R²&sup0;³ eine Carboxy-Gruppe oder Carboxylat-Gruppe ist,
oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon; oder
worin eines von Y³&sup0;¹ oder Y³&sup0;² eine Niedrigmethylen-
Gruppe und das andere ein Schwefelatom ist; A³&sup0;¹ eine
C&sub1;-C&sub6;-Alkylen-Gruppe; R³&sup0;¹ eine heterocyclische
Thiomethyl-Gruppe mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Stickstoffatom und
Schwefelatom, und worin der heterocyclische Anteil der
heterocyclischen Thiomethyl-Gruppe eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-
Gruppe, Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl-Gruppe, Carboxy-Gruppe oder
Hydroxy-Gruppe haben kann; und R³&sup0;² eine Carboxy-Gruppe
oder Carboxylat-Gruppe bedeuten, oder eines
pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, worin
1-a) die durch die allgemeine Formel
dargestellte Verbindung, worin R¹&sup0;² und Y¹&sup0;¹ gleich sind
wie oben definiert, R¹¹¹ ein Wasserstoffatom oder ein
Ester-Rest ist, mit der Verbindung, dargestellt durch
die allgemeine Formel, reagiert wird:
worin R¹&sup0;¹ gleich ist wie oben definiert, unter Erhalt
der Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel:
worin R¹&sup0;¹, R¹&sup0;², R¹¹¹ und Y¹&sup0;¹ gleich sind wie oben
definiert;
1-b) die Verbindung, dargestellt durch die
allgemeine Formel:
worin R¹¹¹ und Y¹&sup0;¹ gleich sind wie oben definiert, R¹¹&sup5;
ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkansulfonyloxy-Gruppe, die
durch Halogenatom substituiert sein kann, oder C&sub1;-C&sub6;-
Alkyl-Gruppe, die durch Halogenatom substituiert sein
kann, oder eine Arylsulfonyloxy-Gruppe, die durch
Halogenatom oder Nitro-Gruppe substituiert sein kann,
bedeutet, R¹¹&sup6; eine Azid-Gruppe, eine Amino-Gruppe, eine
Phthalimid-Gruppe, Phenylessigsäureamid-Gruppe oder eine
Gruppe ist:
worin R¹&sup0;¹ gleich ist wie oben definiert, mit der
Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel
HS-R¹¹&sup7;
reagiert wird, worin R¹¹&sup7; ein heterocyclischer Anteil
ist, der in dem obigen R¹&sup0;² einen Substituenten
aufweisen kann, unter Erhalt der Verbindung, dargestellt
durch die allgemeine Formel:
worin R¹¹¹, R¹¹&sup6;, R¹¹&sup7; und Y¹&sup0;¹ gleich sind wie oben
definiert;
1-c) die Verbindung, dargestellt durch die
allgemeine Formel
worin R¹&sup0;¹, R¹&sup0;² und Y¹&sup0;¹ gleich sind wie oben
definiert, R111a ein Ester-Rest von R¹¹¹ ist, R¹²&sup0; eine
Amino-Gruppe ist, die eine Schutzgruppe haben kann,
einer Reaktion unter Abspaltung der Ester-Gruppe
unterworfen wird, unter Erzeugung der Verbindung
worin R¹&sup0;¹, R¹&sup0;², R¹²&sup0; und Y¹&sup0;¹ gleich sind wie oben
definiert;
1-d) die Verbindung, dargestellt durch die
allgemeine Formel
worin R¹&sup0;¹, R¹&sup0;², R¹¹¹ und Y¹&sup0;¹ gleich sind wie oben
definiert, R120a eine Schutzgruppe in der Amino-Gruppe
in R¹²&sup0; ist, der Reaktion zur Entfernung der
Schutzgruppe der Amino-Gruppe unterworfen wird, unter
Erzeugung der Verbindung, dargestellt durch die
allgemeine Formel:
worin R¹&sup0;¹, R¹&sup0;², R¹¹¹ und Y¹&sup0;¹ gleich sind wie oben
definiert;
1-e) die Verbindung, dargestellt durch die
allgemeine Formel
worin R¹&sup0;¹, R¹&sup0;², R111a, R120a und Y¹&sup0;¹ gleich sind wie
oben definiert, einer Reaktion unter Abspaltung der
Ester-Gruppe und der Reaktion zur Entfernung der
Schutzgruppe der Amino-Gruppe unterworfen wird, unter
Erzeugung der Verbindung, dargestellt durch die
allgemeine Formel
worin R¹&sup0;¹, R¹&sup0;² und Y¹&sup0;¹ gleich sind wie oben
definiert;
1-f) die Verbindung, dargestellt durch die
allgemeine Formel
worin R¹&sup0;², R¹¹¹, R120a und Y¹&sup0;¹ gleich sind wie oben
definiert, R¹¹² und R¹¹³ gleich oder verschieden sind
und die gleiche Gruppe als Ester-Rest in R¹¹¹ bedeuten,
einer Reaktion unter Abspaltung der Ester-Gruppe und
einer Reaktion zur Entfernung einer Amino-Schutzgruppe
unterworfen wird, unter Erhalt der Verbindung,
dargestellt durch die allgemeine Formel
worin R¹&sup0;² und Y¹&sup0;¹ gleich sind wie oben definiert;
1-g) die Verbindung, dargestellt durch die
allgemeine Formel
worin R¹&sup0;², R¹¹¹, R120a und Y¹&sup0;¹ gleich sind wie oben
definiert und R¹²¹ und R¹²² gleich oder verschieden sind
und C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-Gruppen&sub1;
Cycloalkyl-Gruppen, Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl-Gruppen,
C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-Gruppen oder (Mono- oder Di-)phenyl-C&sub1;-C&sub6;-
alkyl-Gruppen bedeuten, einer Ringöffnungsreaktion zur
Entfernung der Gruppe:
unterworfen wird, unter Erhalt der Verbindung,
dargestellt durch die allgemeine Formel:
worin R¹&sup0;² und Y¹&sup0;¹ gleich sind wie oben definiert;
1-h) die Verbindung, dargestellt durch die
allgemeine Formel:
worin R¹&sup0;¹, R¹¹¹ und Y¹&sup0;¹ gleich sind wie oben
definiert, mit der Verbindung reagiert wird, dargestellt
durch die allgemeine Formel:
R¹²³X
worin X ein Halogenatom, R¹²³ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe,
Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl-Gruppe, Hydroxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl-Gruppe,
Amino-Gruppe oder eine Gruppe ist:
-A¹&sup0;²-(B¹&sup0;¹)n-R¹&sup0;&sup4;
worin A¹&sup0;², B¹&sup0;¹ und R¹&sup0;&sup4; gleich sind wie oben
definiert, unter Erhalt der Verbindung, dargestellt
durch die allgemeine Formel
worin R¹&sup0;¹, R¹²³ und Y¹&sup0;¹ gleich sind wie oben
definiert;
1-i) die Verbindung, dargestellt durch die
allgemeine Formel
worin R¹&sup0;¹, R¹¹¹ und Y¹&sup0;¹ gleich sind wie oben
definiert, mit der Verbindung reagiert wird, dargestellt
durch die allgemeine Formel
R¹²³X
worin R¹²³ und X gleich sind wie oben definiert, unter
Erhalt der Verbindung, dargestellt durch die allgemeine
Formel:
worin R¹¹¹, R¹²³ und Y¹&sup0;¹ gleich sind wie oben
definiert;
1-j) die Verbindung, dargestellt durch die
allgemeine Formel
worin R¹&sup0;¹, R¹¹¹, R¹²³ und Y¹&sup0;¹ gleich sind wie oben
definiert, einer Reaktion unter Abspaltung der Ester-
Gruppe unterworfen wird, unter Erhalt einer Verbindung,
dargestellt durch die allgemeine Formel
worin R¹&sup0;¹, R¹²³ und Y¹&sup0;¹ gleich sind wie oben
definiert;
2-a) die Verbindung, dargestellt durch die
allgemeine Formel:
worin R²&sup0;¹ und R²&sup0;³ gleich sind wie oben definiert, mit
der Verbindung reagiert wird, dargestellt durch die
allgemeine Formel
R²&sup0;²X
worin R²&sup0;² gleich ist wie oben definiert, X Halogenatom
ist, unter Erhalt der Verbindung, dargestellt durch die
allgemeine Formel:
worin R²&sup0;¹, R²&sup0;² und R²&sup0;³ gleich sind wie oben
definiert;
3-a) die Verbindung, dargestellt durch die
allgemeine Formel
worin Y³&sup0;¹, Y³&sup0;², R³&sup0;¹ und A³&sup0;¹ gleich sind wie oben
definiert, worin R311a, R³¹² und R³¹³ gleich oder
verschieden sind und einen Ester-Rest bedeuten, R³²&sup0;
eine Amino-Gruppe ist, die eine Schutzgruppe haben kann,
einer Reaktion unter Abspaltung der Ester-Gruppe
unterworfen wird, unter Erhalt der Verbindung,
dargestellt durch die allgemeine Formel:
worin Y³&sup0;¹, Y³&sup0;², R³&sup0;¹ und A³&sup0;¹ gleich sind wie oben
definiert;
3-b) die Verbindung, dargestellt durch die
allgemeine Formel
worin Y³&sup0;¹, Y³&sup0;², R³¹¹, R³¹², R³¹³ und A³&sup0;¹ gleich sind
wie oben definiert, mit der Verbindung reagiert wird,
dargestellt durch die allgemeine Formel
R³²&sup4;X
worin R³²&sup4; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe oder Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-
alkyl-Gruppe ist, X ein Halogenatom ist, unter Erhalt
der Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel
worin Y³&sup0;¹, Y³&sup0;², R³¹², R³¹³, R³²&sup4; und A³&sup0;¹ gleich sind
wie oben definiert.
19. Antimikrobielle Zusammensetzung, umfassend eine
antimikrobiell wirksame Menge eines Cephalosporin-
Derivates, dargestellt durch die allgemeine Formel (1)
in Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz
davon und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
20. Antimikrobielle Zusammensetzung, umfassend eine
antimikrobiell wirksame Menge eines Cephalosporin-
Derivates, dargestellt durch die allgemeine Formel (2)
in Anspruch 14 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz
davon und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
21. Antimikrobielle Zusammensetzung, umfassend eine
antimikrobiell wirksame Menge eines Cephalosporin-
Derivates, dargestellt durch die allgemeine Formel (3)
in Anspruch 16 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz
davon und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
22. Verwendung eines Cephalosporin-Derivates, dargestellt
durch die allgemeine Formel (1), wie in Anspruch 1
definiert, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes
davon zur Herstellung eines antimikrobiellen Mittels für
Menschen und Tiere.
23. Verwendung eines Cephalosporin-Derivates, dargestellt
durch die allgemeine Formel (2), wie in Anspruch 14
definiert, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes
davon zur Herstellung eines antimikrobiellen Mittels für
Menschen und Tiere.
24. Verwendung eines Cephalosporin-Derivates, dargestellt
durch die allgemeine Formel (3), wie in Anspruch 16
definiert, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes
davon zur Herstellung eines antimikrobiellen Mittels für
Menschen und Tiere.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP34004489 | 1989-12-29 | ||
JP2655990A JPH03232892A (ja) | 1990-02-05 | 1990-02-05 | セファロスポリン誘導体 |
JP9464890 | 1990-04-09 | ||
JP2171981A JPH0459781A (ja) | 1990-06-28 | 1990-06-28 | セファロスポリン誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE69027286D1 DE69027286D1 (de) | 1996-07-11 |
DE69027286T2 true DE69027286T2 (de) | 1996-12-19 |
Family
ID=27458528
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE69027286T Expired - Fee Related DE69027286T2 (de) | 1989-12-29 | 1990-12-28 | Cephalosporin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Derivate enthaltende antimikrobielle Zusammensetzung |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5262411A (de) |
EP (1) | EP0435333B1 (de) |
KR (1) | KR910011865A (de) |
CN (1) | CN1052863A (de) |
DE (1) | DE69027286T2 (de) |
DK (1) | DK0435333T3 (de) |
ES (1) | ES2090083T3 (de) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5385897A (en) * | 1985-08-09 | 1995-01-31 | Roussel-Uclaf | 4-thia-1-aza-bicyclo[4,2,0]oct-2-ene derivatives |
FR2678273B1 (fr) * | 1991-06-25 | 1995-03-03 | Roussel Uclaf | Nouvelles cephalosporines comportant un noyau 2-thia cepheme, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, et les nouveaux intermediaires obtenus. |
EP0544166A3 (en) * | 1991-11-26 | 1993-11-03 | Hoffmann La Roche | Cephalosporinderivatives |
DE69331047T2 (de) * | 1992-01-22 | 2002-03-21 | Pfizer Inc., New York | 2-isocephem und -oxacephemderivate,verfahren zu deren herstellung, deren zwischenprodukte und verwendung als antibakterielle mittel |
CA2100623A1 (en) * | 1992-07-17 | 1994-01-18 | Michiyuki Sendai | Cephem compounds, their production and use |
AU3823595A (en) * | 1994-09-30 | 1996-05-02 | Chemfree Corporation | Parts washing system |
ZA9811445B (en) * | 1997-12-19 | 1999-08-16 | Alcon Lab Inc | Aminobiguanides and the use thereof to disinfect contact lenses and preserve pharmaceutical compositions. |
US6566034B2 (en) | 2000-09-11 | 2003-05-20 | Agfa-Gevaert | Photographic material containing a novel hydrazine type |
EP1186946A1 (de) * | 2000-09-11 | 2002-03-13 | Agfa-Gevaert | Einen neuen Hydrazintyp enthaltendes photographisches Material |
US20040002600A1 (en) * | 2002-06-20 | 2004-01-01 | Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited | Process for the conversion of penam ring system to cepham ring system |
CN101190922B (zh) * | 2006-12-01 | 2010-06-02 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 头孢菌素衍生物 |
US9242999B2 (en) | 2011-06-27 | 2016-01-26 | Shionogi & Co., Ltd. | Cephem compound having pyridinium group |
CN107586305A (zh) * | 2017-06-23 | 2018-01-16 | 浙江惠迪森药业有限公司 | 一种β‑内酰胺类化合物羧基及羟基保护基脱除方法 |
CN110655526A (zh) * | 2018-06-28 | 2020-01-07 | 中国科学院上海药物研究所 | 头孢菌素-铁载体轭合物及其制备方法和用途 |
CN111620893B (zh) * | 2020-06-08 | 2021-12-14 | 重庆医药高等专科学校 | C-3位四氢呋喃取代的头孢菌素-铁载体耦合物及其制备方法和应用 |
CN112409383A (zh) * | 2020-11-30 | 2021-02-26 | 上海交通大学医学院 | 一种氨噻肟哌啶酮头孢菌素的制备及应用 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2559486B1 (fr) * | 1984-02-13 | 1988-02-12 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'acide 1-dethia 2-thia cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
ES2000907A6 (es) * | 1985-09-09 | 1988-03-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | Procedimiento de preparar compuestos 2-oxaisocefen microbiologicamente activos |
FR2610630B2 (fr) * | 1987-02-06 | 1989-05-26 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'acide 1-dethia 2-thia cephalosporanique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
JPS63313788A (ja) * | 1987-06-16 | 1988-12-21 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | セファロスポリン誘導体 |
-
1990
- 1990-12-28 EP EP90125707A patent/EP0435333B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-28 DK DK90125707.1T patent/DK0435333T3/da active
- 1990-12-28 ES ES90125707T patent/ES2090083T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-28 US US07/635,441 patent/US5262411A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-28 KR KR1019900022217A patent/KR910011865A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-12-28 DE DE69027286T patent/DE69027286T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-29 CN CN90110165A patent/CN1052863A/zh active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0435333A3 (en) | 1992-01-29 |
ES2090083T3 (es) | 1996-10-16 |
DK0435333T3 (da) | 1996-06-24 |
EP0435333A2 (de) | 1991-07-03 |
DE69027286D1 (de) | 1996-07-11 |
EP0435333B1 (de) | 1996-06-05 |
KR910011865A (ko) | 1991-08-07 |
CN1052863A (zh) | 1991-07-10 |
US5262411A (en) | 1993-11-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69027286T2 (de) | Cephalosporin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Derivate enthaltende antimikrobielle Zusammensetzung | |
DE3486259T2 (de) | Carboxyalkenamidocephalosporine. | |
DE69131714T2 (de) | Cephalosporine und ihre homologen, zubereitungen und pharmazeutsiche präparate | |
SE446186B (sv) | Beta-laktamforeningar samt farmaceutiska kompositioner derav | |
DE69626389T2 (de) | Antibakterielle cephalosporinverbindungen | |
EP0005830B1 (de) | Cephalosporinderivate, deren Herstellung und die entsprechenden pharmazeutischen Präparate | |
CH641468A5 (de) | Cephemderivate. | |
EP0096297A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-Sulfo-2-oxoazetidinderivaten | |
EP0303172A2 (de) | Oxyimino-Cephalosporine | |
DE3687870T2 (de) | 2-oxa-isocephemverbindungen, sie enthaltende zusammensetzungen und verfahren zu deren herstellung. | |
DE68920474T2 (de) | Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate. | |
DE3686749T2 (de) | Cephalosporinverbindungen und sie enthaltende bakterizide. | |
EP0049855A2 (de) | Neue Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Zwischenprodukte dafür sowie entsprechende pharmazeutische Präparate | |
DE2739448A1 (de) | 7-substituierte aminoacetamido- oxadethiacephalosporine, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der behandlung bakterieller erkrankungen | |
DE69331576T2 (de) | Cephem-verbindungen, verfarhren zu ihrer herstellung und diese enthaltende medikamente | |
DE69521378T2 (de) | Cephemderivat, verfahren zu dessen herstellung und dieses enthaltendes antibakterielles mittel | |
DE69016719T2 (de) | Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate und Zwischenverbindungen. | |
DE3853926T2 (de) | 2-Oxa-isocephem-Verbindungen, diese enthaltende Zusammensetzungen und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. | |
AT398421B (de) | Neue penamderivate und deren salze, verfahren zur herstellung derselben und dieselben enthaltende antibakterielle mittel | |
DE2715038A1 (de) | Neue antibakterielle verbindungen | |
JPH05508625A (ja) | 新規なセファロスポリン化合物およびその製法 | |
KR100696422B1 (ko) | 항생물질로서 사이클릭 아미노구아니딘 치환체를 가진세팔로스포린 | |
DE3750673T2 (de) | Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate. | |
DE69902462T2 (de) | Cephalosporin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende antimikrobielle mittel | |
DE2908033C2 (de) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |