DE69021239T2 - Verfahren zur Herstellung von ellagischer Säure. - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von ellagischer Säure.Info
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Description
- Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Erzeugung von Ellagsäure.
- Ellagsäure ist eine Polyphenolverbindung, die in Pflanzen in der natürlichen Welt weit verteilt ist. In Pflanzen existiert Ellagsäure als einer der Bestandteile von Tanninen, Ellagitannine genannt, obwohl sie ebenfalls in freiem Zustand vorliegt.
- Von Ellagsäure ist bekannt, daß sie eine starke Blutgerinnungswirkung hat und für die Trennung von Serum auf den Gebiet der klinischen Chemie verwendet wird (japanische Patentanmeldung Kokai (offengelegt) Nr. 60-27858).
- Zusätzlich wird Ellagsäure als ein Antioxidans für Waren verwendet, indem man ihre Antioxidationsfähigkeit ausnutzt (japanische Patentanmeldung Kokai (offengelegt) Nr. 60- 15486).
- Weiterhin wurde festgestellt, daß Ellagsäure eine antimutagene Aktivität hat, und es wird erwartet, daß sie als ein Abwehrmittel gegen Krebs nützlich ist. Somit ist Ellagsäure eine nützliche Substanz, die auf dem Gebiet von Nahrungsmitteln, der Medizin und der medizinischen Behandlung weit verwendet werden kann. Ellagsäure wurde bisher z.B. durch die folgenden Verfahren hergestellt.
- Ein Verfahren, bei dem Ellagsäure durch Zersetzung eines Ellagitannins mit einer Säure erzeugt wird (Jurd, J. Ant. Chem. Soc. 78, 3445 (1956) und 79, 6043 (1957)).
- Ein Verfahren, bei den Ellagsäure von einer Tauchlösung von Pulpen wie Eukalyptus, etc. isoliert wird (japanische Patentanmeldung Kokai (offengelegt) Nr. 51-63921).
- Ein Verfahren, bei dem Ellagsäure durch oxidative Polymerisation von Gallensäure oder einem Ester davon (Methylgallat, Ethylgallat oder dgl.) erzeugt wird (Mayer W. et al., Liebigs Ann. Chem., 929 (1984); Hathway D.E., Biochem. J. 67, 445 (1957); und Kamel, M.Y. et al., Phytochemistry 16, 521 (1977)).
- Jedoch ist das Verfahren von öl mit der Gefahr verbunden, daß zum Beispiel eine hohe Temperatur für die Säurezersetzung erforderlich ist. Bei dem Verfahren gemäß ist die Ausbeute von Ellagsäure verhältnismäßig hoch (etwa 40%), aber das Verfahren ist sehr kompliziert bezüglich der Extraktion von Ellagitannin von den Ausgangsmaterialien wie der Rinde von Kastanie, etc. Bei dem Verfahren ist die Ausbeute von Ellagsäure von Pulpen niedrig (etwa 1,0%), und daher ist das Verfahren nicht praktisch.
- Auf der anderen Seite ist das Verfahren von nicht immer vorteilhaft, da ein Verfahren zur Herstellung des Ausgangsmaterials, d.h. der Gallensäure lang und kompliziert ist. Bei dem Verfahren gemäß ist die Ausbeute von Ellagsäure etwa 20 bis 30%, was nicht zufriedenstellend genug ist.
- Von FR-A 1 358 467 ist bekannt, Ellagsäure durch Hydrolysieren von Ellagitannin bei einer Temperatur von mehr als 60ºC mit starken Basen oder Säuren zur Bildung einer Mischung von Gallensäure oder Ellagsäure zu erzeugen. Die letztere wird dann davon getrennt. Die Ausbeute von Ellagsäure liegt nur bei 10 bis 11%.
- Um derartige Probleme zu lösen haben die Erfinder demgemäß verschiedene Forschungen durchgeführt und folglich festgestellt, daß z.B. Ellagsäure mit einer sehr hohen Ausbeute von ungefähr 50 bis 60% durch Luftoxidation bei ordinärer Temperatur und atmosphärischem Druck direkt von Gallotannin erhalten werden kann, wodurch diese Erfindung vollendet wurde.
- Das heißt, diese Erfindung ist ein Verfahren zur Erzeugung von Ellagsäure, umfassend die Durchführung einer Oxidation von Gallotannin durch Kontaktieren dieser Verbindung mit einem Oxidationsmittel bei pH 7 oder mehr.
- Fig. 1 zeigt ein Ultraviolett-Absorptionsspektrum eines gereinigten Präparates von Ellagsäure.
- Fig. 2 zeigt ein Infrarot-Absorptionsspektrum eines gereinigten Präparates von Ellagsäure (die Kristalle wurden durch Rekristallisierung von Pyridin erhalten).
- Fig. 3 zeigt ein NMR-Spektrum eines gereinigten Präparates von Ellagsäure.
- Diese Erfindung wird nachfolgend detailliert erläutert.
- Als Gallotannin können chinesisches Gallotannin, türkisches Gallotannin, Tara-Gallotannin veranschaulicht werden.
- (Diese Tannine werden im Detail zum Beispiel in Journal of Scientific and Industrial Research Bd. 41, Dezember 1982, Seiten 705-718 und Yakugaku Zasshi 103(2), 125-142 (1983) beschrieben). Von diesen Tanninen sind das chinesische Gallotannin, Tara-Tannin und dergleichen insbesondere bevorzugte Materialien im Hinblick auf deren Zufuhr und Preis, Reaktionsausbeute etc.
- Als diese Ausgangstannine können irgendwelche natürliche Materialien (z.B. chinesisches Gallentannin in der Form von getrocknetem Pulver von Insektengallen auf den Blättern von Rhus semialata L., und Tara-Tannin in der Form von getrocknetem Pulver der Hülsen von Caesalpinia spinosa, die in Südamerika wachsen), deren rohe Extrakte oder gereinigten Produkte, etc. verwendet werden, obwohl Ausgangsmaterialien mit einem geringen Verunreinigungsgehalt und einem hohen Tanningehalt bevorzugt sind.
- Das erfindungsgemäß verwendete Oxidationsmittel umfaßt zum Beispiel Luft, Sauerstoffgas, Wasserstoffperoxid, Ozon, nascierender Sauerstoff, etc. Diese können alleine oder in Kombination von zwei oder mehreren verwendet werden.
- Das Gallotannin und das Oxidationsmittel werden miteinander in Kontakt gebracht und können miteinander bei pH 7 oder höher reagieren, unter Erhalt von Ellagsäure. Somit wird das Reaktionsprodukt erhalten.
- Die Reaktion für die Erzeugung von Ellagsäure wird auf folgende Weise durchgeführt.
- Zum Beispiel wird Gallotannin in Wasser auf eine geeignete Konzentration aufgelöst und die unlöslichen Materialien werden durch Filtration oder Zentrifugation entfernt, zur Erzeugung einer transparenten, wässrigen Gallotanninlösung. In diesem Fall ist die Gallotannin-Konzentration zum Beispiel 5 bis 40%, vorzugsweise 10 bis 20%. Die somit erhaltene Substratlösung wird auf einen schwach alkalischen pH (pH 7 oder höher, vorzugsweise pH 7,5 oder 8,5) zum Beispiel durch tropfenweise Zugabe einer hochkonzentrierten Lösung von Ammoniumhydroxid, Kaliumhydroxid oder dergleichen eingestellt. Dann wird ein Pulver eines schwachen Alkalisalzes wie Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder Dinatriumhydrogenphosphat, Dikaliumhydrogenphosphat zugegeben, um deren Endkonzentration auf 0,1 bis 2,0 M einzustellen, wodurch eine Reaktionslösung erhalten wird.
- Wenn der pH während der Reaktion weniger als 7 ist, wird Ellagsäure überhaupt nicht produziert. Daher ist dies nicht wünschenswert.
- Das obige schwache Alkalisalz hat die Wirkung, den pH beizubehalten und die erzeugte Ellagsäure auszufällen. Daher ist es bei einer bestimmten Substratkonzentration bevorzugt, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder dergleichen in solch einer Menge zuzugeben, daß beide Effekte ausreichend verursacht werden. Wenn die Konzentration des Substrates Tannin 10 bis 20% ist, ist eine Zugabekonzentration des schwachen Alkalis von 0,5 bis 1,0 M üblicherweise ausreichend.
- Die Reaktionslösung wird in einem geeigneten Reaktor angeordnet und der Oxidationsreaktion unterworfen.
- Als Reaktor wird ein geeigneter Reaktor in Abhängigkeit von der Art des Oxidationsmittels und dem Reaktionsausmaß ausgewählt. Bei der Luftoxidation wird zum Beispiel, wenn die Reaktion in kleinen Ausmaß durchgeführt wird, ein konventioneller Kulturkessel für aerobe Mikroorganismen wie ein großes Testrohr, Erlenmeyerkolben, Sakaguchi-Kolben oder dergleichen verwendet, und dieser wird mit Hilfe eines Schüttlers geschüttelt. Wenn das Volumen der Reaktionslösung 1 l oder mehr beträgt, können das Gallotannin und das Oxidationsmittel miteinander effizient in Kontakt gebracht werden und miteinander reagieren, indem die Reaktionslösung mit erzwungener Belüftung in irgendeinem der Fermentoren von verschiedenen Größen (Minigefäße, Gefäßfermentoren, Behälter, etc.) gerührt wird.
- Kurz ausgedrückt kann irgendein Reaktor verwendet werden, solange er es ermöglicht, Sauerstoff in Luft in der Reaktionslösung so effizient wie möglich aufzulösen, und Reaktoren mit verschiedenen Formen können zusäztlich zu den oben angegebenen Reaktoren verwendet werden.
- Als Reaktionsbedingungen für die Durchführung der Reaktion zur Erzeugung von Ellagsäure in einem solchen Reaktor werden die Temperatur, die Belüftungsbedingungen, etc. ebenso wie die Art des Substrates, seine Konzentration und der pH bestimmt. Von diesen kann die Reaktionstemperatur irgendeine Temperatur sein, solange sie ermöglicht, daß die Reaktion effizient abläuft, und sie ist zum Beispiel 10ºC oder höher, vorzugsweise 20ºC bis 50ºC.
- Der wichtigste Faktor für die Bestimmung der Reaktionsrate sind die Belüftung und die Rührbedingungen, die die Zuführrate von Sauerstoff zu der Reaktionslösung bestimmen. Unter bestimmten Bedingung (Substratkonzentration, Temperatur und pH) ist die Reaktionsrate umso höher, je höher die Zuführrate von Sauerstoff ist. Üblicherweise, wenn die Reaktion unter Schütteln durchgeführt wird, wird das Schütteln bei einer möglichst hohen Geschwindigkeit durchgeführt. Wenn die Reaktion mit Belüftung und Rühren durchgeführt wird, wird das Hochgeschwindigkeitsrühren bei einer Belüftungsrate von zum Beispiel ungefähr 0,1 bis 1 VVm (Volumen/Volumen/Minute) durchgeführt. Wenn eine beachtliche Schäumung während der Reaktion auftritt, wird ein Entschäumen, falls erforderlich, durch Zugabe eines geeigneten Entschäumungsmittels, z.B. natürliches Öl wie Sojasoßeöl oder Sojabohnenöl, ein Entschäumungsmittel auf Polyetherbasis oder ein Entschäumungsmittel auf Siliziumbasis durchgeführt. Wenn die Reaktion unter geeigneten Bedingungen von zum Beispiel einer Substrat-Gallotannin-Konzentration von 10 bis 20% und einer Temperatur von 25ºC durchgeführt wird, wenn eine geeignete Zuführrate an Sauerstoff aufrecht erhalten wird, ist die Reaktion zum Beispiel in 1 Stunde oder mehr, vorzugsweise 10 bis 20 Stunden, vollendet, und die Reaktionsausbeute von Ellagsäure, bezogen auf das verwendete Tannin, erreicht ungefähr 50 bis 60%.
- Ellagsäure kann von der Reaktionslösung zum Beispiel auf folgende Weise gesammelt werden.
- Die Aufschlämmung, die eine große Menge des Präzipitates von Ellagsäure enthält, wird filtriert und die somit erhaltene Präzipitatfraktion wird ausreichend mit 0,75 M Natriumhydrogencarbonat gewaschen und dann in Wasser suspendiert. Die resultierende Suspension wird mit Salzsäure auf pH 2 bis 3 eingestellt.
- Die somit erhaltene Fraktion des Filtrationsrestes wird ausreichend mit 0,01 N Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen und in Wasser oder 20% (V/V) Alkohol (Methanol oder Ethanol) suspendiert. Eine wässrige Lösung eines Alkalis (Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder dergleichen) oder ein basisches organisches Lösungsmittel (Pyridin, Trimethylamin, Triethylanin oder dergleichen) wird tropfenweise zu der resultierenden Suspension bis zu dem Aquivalenzpunkt gegeben, zum Auflösen des Präzipitates von Ellagsäure. Salzsäure wird zu der resultierenden Lösung gegeben, und die Präzipitatfraktion von durch die Säure gebildeter Ellagsäure wird durch Filtration gesammelt, ausreichend mit Wasser oder 20%igem (V/V) Alkohol gewaschen, getrocknet und dann gemahlen, unter Erhalt eines gereinigten Pulvers von Ellagsäure.
- In diesem Fall kann als ein Verfahren für das Trocknen irgendein Verfahren von zum Beispiel Vakuumtrocknen, Gefriertrocknen und Sprühtrocknen in Abhängigkeit von den Zwecken ausgewählt werden.
- Erfindungsgemäß kann Ellagsäure effizient unter ordinärer Temperatur und atmosphärischen Druck direkt von einem kostengünstigen Ausgangsmaterial erhalten werden, das in einer großen Menge verfügbar ist, und daher wird zum erstenmal eine ökonomische Massenproduktion von Ellagsäure möglich. Somit stellt diese Erfindung ein industriell sehr nützliches Verfahren zur Verfügung.
- Diese Erfindung wird unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele weiter erläutert.
- Wässrige Lösungen mit einer Tanninkonzentration von 10% (G/V) bzw. 20% (G/V) wurden durch Auflösen eines methanolischen Extraktes (Pulver mit etwa 70% Tara-Tannin: nachfolgend mit "Tara-Extrakttt abgekürzt) eines Tara-Pulvers, hergestellt in Peru (getrocknetes Pulver von Hülsen von Caesalpinia spinosa) in Wasser hergestellt.
- Die unlöslichen Materialien wurden von jeder wässrigen Lösung durch Filtration durch ein konventionelles Verfahren entfernt, danach wurde das Filtrat mit einer 40%-igen wässrigen Natriumhydrixidlösung auf pH 7,9 eingestellt, und 30 ml des eingestellten Filtrates wurden in jeden von zwei 150 ml Erlenmeyerkolben mit Scheidewand angeordnet. In die Kolben wurden 1,89 g bzw. 3,78 g eines Pulvers aus Natriumhydrogencarbonat (Endkonzentration: 0,75 M bzw. 1,5 M) gegeben, mit anschließendem Schütteln bei einer Temperatur von 25ºC für eine Dauer von 20 Stunden mit Hilfe eines Rotationsschüttlers (200 Upm). Nach Vollendung der Reaktion wurde Ellagsäure in jeder Reaktionslösung quantitativ durch Hochdruck-Flüssigchromatographie (nachfolgend mit HPLC abgekürzt) bestimmt, mit der Feststellung, daß die Ausbeute von Ellagsäure, bezogen auf das verwendete Tannin, wie in Tabelle 1 gezeigt ist. Vor der Durchführung einer HPLC mit der Reaktionslösung wurde die Reaktionslösung derart behandelt, daß 4 ml 0,1 N Salzsäure zu 20 ml der Reaktionslösung gegeben, mit der resultierenden Lösung eine Zentrifugation zur Trennung von Ausfällungen durchgeführt, die Ausfällungen in 4 ml Methanol aufgelöst und dann die resultierende Lösung für die HPLC verwendet wurde.
- Die quantitative Analyse von Ellagsäure wurde bei 255 nm durch ein HPLC-Verfahren unter Verwendung einer TSK ODS 120 A Säule (25 cm, Toyo Soda) durchgeführt. Eine Mischung aus M/30 Phosphatpuffer (pH 7,0) und Methanol in dem Verhältnis von 7:3 wurde als Eluent verwendet. Tabelle 1 Tanninkonzentration (%) Natriumhydrogencarbonat (M) Reaktionsausbeute (G/G %) pH nach der Reaktion
- Die Reaktion wurde auf genau die gleiche Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt, mit der Ausnahme, daß chinesisches Gallotannin (ein amtliches) als Substrat anstelle des Tara- Tannins verwendet wurde. Folglich war die Ausbeute von Ellagsäure, bezogen auf das verwendete Tannin, so wie es in Tabelle 2 gezeigt ist. Tabelle 2 Tanninkonzentration (%) Natriumhydrogencarbonat (M) Reaktionsausbeute (G/G %) pH nach der Reaktion
- Eine wässrige Lösung eines Ttara-Extraktes mit einer Tannin- Konzentration von 20% (G/V) wurde hergestellt, und die unlöslichen Materialien wurden davon durch Filtration getrennt. Das Filtrat wurde mit einer 40%-igen (G/V) wässrigen Natriumhydrixod-Lösung auf pH 7,9 eingestellt, und 80 ml des eingestellten Filtrates wurden in einen 150 ml Erlenmeyerkolben gegeben. Nach Zugabe von 5,04 g (Endkonzentration: 0,75 M) Natriumhydrogencarbonat wurde die resultierende Mischung über einem Magnetrührer bei einer Temperatur von 25ºC milde gerührt.
- Eine 31%-ige (G/V) wässrige Wasserstoffperoxid-Lösung wurde zu der Mischung bei einer konstanten Rate über eine Periode von 3 Stunden gegeben. Während der Reaktion wurde der pH mit einer 40%-igen (G/V) wässrigen Natriumhydroxidlösung bei 8,5 gehalten. Die Menge der verwendeten wässrigen Wasserstoffperoxidlösung war 12,8 ml. Nach Vollendung der Reaktion konnte die Reaktionsmischung bei einer Temperatur von 25ºC 16 h lang stehen, und dann wurde Ellagsäure durch HPLC auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 quantitativ bestimmt, wodurch festgestellt wurde, daß die Ausbeute an Ellagsäure 28,6% war, bezogen auf das verwendete Tannin.
- 286 g Tara-Extrakt wurden in destilliertem Wasser aufgelöst, unter Erhalt eines Gesamtvolumens von 1000 ml. Die unlöslichen Materialien wurden durch Filtration durch ein Filterpapier (Toyo-Roshi, Typ Nr. 2) davon entfernt, unter Erhalt von 960 ml eines Filtrates. Das Filtrat wurde durch tropfenweise Zugabe von 56,5 ml einer 40%-igen (G/V) wässrigen Natriumhydroxid-Lösung auf pH 8,0 eingestellt.
- In einen 5 l Erlerimeyerkolben mit Scheidewänden wurden 1000 ml der somit erhaltenen Lösung gegeben, und 63,0 g Natriumbicarbonatpulver (Endkonzentration: 0,75 M) wurden zugegeben, mit anschließendem 24stündigem Schütteln bei einer Temperatur von 25ºC mit Hilfe eines Rotationsschüttlers (200 Upm). Nach Vollendung der Reaktion wurde Ellagsäure quantitativ durch HPLC auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 bestimmt, unter Feststellung der in Tabelle 3 gezeigten Ergebnisse. Tabelle 3 Menge des verwendeten Tannins Volumen der Reaktionslösung bei der Vollendung der Reaktion Menge an erzeugter Ellagsäure Reaktionsausbeute
- Ellagsäure wurde aus 450 ml der gemäß Beispiel 4 erhaltenen Reaktionslösung wiedergewonnen und gereinigt.
- Die Reaktionslösung wurde durch Saugen durch ein Filterpapier (Toyo-Roshi, Typ Nr. 2(∅ 12,5 cm)) filtriert, und der Filterkuchen wurde mit 800 ml 0,75 M Natriumhydrogencaronbat gewaschen. Der gewaschene Kuchen (166 g) wurde in entionisiertem Wasser suspendiert, unter Erhalt eines Gesamtvolumens von 1,2 l.
- Die resultierende Lösung wurde durch tropfenweise Zugabe von 67 ml einer 6 N Salzsäure unter Rühren auf pH 2,0 eingestellt, und dann konnte sie 3 Stunden lang bei einer Temperatur von 25ºC stehen.
- Anschließend wurde die somit erhaltene Aufschlämmung durch ein Filterpapier (Toyo-Roshi, Typ Nr. 5C (∅ 12,5 cm)) filtriert, und der Filterkuchen wurde mit 1400 ml 0,01 N Salzsäure und dann mit 900 ml entionisiertem Wasser gewaschen.
- Der gewaschene Kuchen (141 g) wurde in 3600 ml einer 20%-igen (G/V) wässrigen Ethanollösung suspendiert, danach wurden 49,0 ml Triethylamin tropfenweise unter Rühren zugegeben zum Auflösen von Ellagsäure. Die resultierende Lösung wurde durch ein Filterpapier der Nr. 5C filtriert, und das Filtrat wurde durch tropfenweise Zugabe von 62,0 ml 6 N Salzsäure auf pH 2,0 eingestellt. Nach 3stündigem Stehenlassen bei einer Temperatur von 25ºC wurde die somit erhaltene Aufschlämmung durch ein Filterpapier der Nr. 5C (∅ 12,5 cm) filtriert, und der Filterkuchen wurde mit 1800 ml einer 20%-igen (V/V) wässrigen Ethanollösung gewaschen. Der gewaschene Kuchen (65,1 g) wurde im Vakuum unter Verwendung von Phosphorpentoxid als Trocknungsmittel getrocknet, unter Erhalt von 53,1 g eines trockenen Pulvers. Die Wiedergewinnung von Ellagsäure war 96,5%, und die Reinheit des gereinigten Präparates von 99,6%, gemessen durch HPLC- Analyse.
- Die Fig. 1, 2 und 3 zeigen ein Ultraviolett- Absorptionsspektrum, ein Infrarot-Absorptionsspektrum bzw. ein NMR-Spektrum des erhaltenen gereinigten Präparates von Ellagsäure.
Claims (5)
1. Verfahren zur Erzeugung von Ellagsäure, umfassend die
Durchführung einer Oxidation von Gallotannin durch
Kontaktieren des Gallotannins mit einem Oxidationsmittel bei
einem pH von 7 oder höher.
2. Verfahren zur Erzeugung von Ellagsäure nach Anspruch 1,
worin das Gallotannin chinesisches Gallotannin, türkisches
Gallotannin oder Tara-Tannin ist.
3. Verfahren zur Erzeugung von Ellagsäure nach Anspruch 1
oder 2, worin das Oxidationsmittel Luft, Sauerstoffgas,
Wasserstoffperoxid, Ozon oder naszierender Sauerstoff ist.
4. Verfahren zur Erzeugung von Ellagsäure nach einem der
Ansprüche 1 bis 3, worin der pH 7,5 bis 8,5 ist.
5. Verfahren zur Erzeugung von Ellagsäure nach einem der
Ansprüche 1 bis 4, worin die Reaktion bei einer Temperatur
von 20 bis 50ºC durchgeführt wird.
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