DE69019257T2

DE69019257T2 - Extraktion organischer Lösungsmittel aus geformten Stoffen durch überkritische Fluide und Gase, nahe am kritischen Punkt.

Info

Publication number: DE69019257T2
Application number: DE69019257T
Authority: DE
Inventors: James M Clevenger; Lawrence B Heit
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1989-07-31
Filing date: 1990-07-24
Publication date: 1995-09-28
Anticipated expiration: 2010-07-25
Also published as: DE69019257D1; IE902753A1; EP0412053A3; DK0412053T3; CA2022104A1; JPH0365235A; EP0412053A2; PT94854A; ES2071804T3; JP3195339B2; DD296612A5; AU5997590A; PT94854B; US5287632A; CA2022104C; ATE122248T1; EP0412053B1; IE66517B1; AU637386B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Extraktion von Lösungsmittelrückständen aus einer geformten, gepreßten, beschichteten, pharmazeutischen Tablette. Das Verfahren selbst besteht darin, die Tablette einer inerten Phase einer Flüssigkeit unter überkritischen Bedingungen aus zusetzen. Das Lösungsmittel wird aus der geformten gepreßten Tablette in die inerte Phase übertragen.
Es sind viele Verfahren zur Entfernung von flüchtigen Lösungsmitteln aus Schüttgut bekannt. Die Lufttrocknung ist aus verschiedenen Gründen oftmals unzureichend. Wenn lösungsmittelarme trockene Luft über einen lösungsmittelreichen Bereich geleitet wird, verdampft ein Teil des Lösungsmittels, wenn der Gleichgewichtszustand erreicht wird. Wenn die mit Lösungsmittel angereicherte Luft (durch normale Luftströmungen oder auf andere Weise) entfernt wird, wird sie durch weitere lösungsmittelarme Luft ersetzt und weiteres Lösungsmittel abgegeben. Der Vorgang setzt sich so lange fort, bis ein Gleichgewichtszustand erreicht und das Lösungsmittel vollständig oder größtenteils entfernt worden ist. Unter bestimmten Bedingungen (d.h. hohe Flüchtigkeit des Lösungsmittels, minimale Affinität zwischen Lösungsmittel und Substrat, hohe Diffusionsgeschwindigkeiten usw.) kann ein solcher Vorgang innerhalb von Minuten zügig stattfinden, während in anderen Fällen dieser Lösungsmittelverlust durch eine geringe Flüchtigkeit des Lösungsmittels, eine starke Haftung zwischen Lösungsmittel und Substrat oder langsame Diffusionsgeschwindigkeiten gehemmt wird. In vielen Fällen ist die Verdampfungsgeschwindigkeit unannehmbar gering.
Es sind viele alternative Verfahren und Verbesserungen bekannt. So wird beispielsweise Wärme angewendet, um die Verdampfungsgeschwindigkeit zu beschleunigen, Druckverminderungen sowie Kombinationen davon werden verwendet. Austausch durch flüssige Lösungsmittel (Auslaugen) wird ebenfalls angewendet. Bei diesem Verfahren wird der Feststoff, der die Lösungsmittelrückstände enthält, einer anderen Flüssigkeit ausgesetzt, die eine geringere Löslichkeit für den Feststoff, aus dem die Lösungsmittelrückstände entfernt werden sollen, jedoch eine größere Löslichkeit für die Lösungsmittelrückstände aufweist. Der Lösungsmittelrückstand wird dann aus dem Feststoff in die andere Flüssigkeit übertragen und die mit Lösungsmittel angereicherte Flüssigkeit wird dann vom Feststoff abgetrennt.
Die Entfernung von Lösungsmittel aus einem gepreßten Formgegenstand, wie unbeschichtete oder beschichtete Tabletten, kann äußerst schwierig sein. Die Entfernung aus beschichteten Tabletten erfordert die vollständige Verdampfung des Lösungsmittels aus der Filmbeschichtung und dem beschichteten gepreßten Tablettenkern.
Der zunehmende Bedarf nach einem äußerst geringen Lösungsmittelgehalt in pharmazeutischen Dosierungsformen, z.B. beschichteten Tabletten, kann dazu führen, daß keines der vorstehend genannten üblichen Verfahren zur Entfernung von Lösungsmittelrückständen zufriedenstellend ist.
Ein weiteres bekanntes, bei Feststoffen, z.B. Schüttgut, die von Lösungsmittelrückständen befreit werden sollen, angewendetes Verfahren ist die Extraktion von Lösungsmittelrückständen durch Einwirkung einer inerten Phase einer Flüssigkeit unter überkritischen Bedingungen auf die pharmazeutische Tablette. Dieses Verfahren ist besonders in der Nahrungsmittelindustrie zur Entfernung von Koffein aus grünem Kaffee oder Nikotin und flüssigen Zusätzen aus Tabak angewendet worden. Dieses Verfahren kann dann angewendet werden, wenn ästhetische Eigenschaften, die mit dem lösungsmittelfreien Gegenstand verbunden sind, z.B. Form, Farbe, Oberflächenbeschaffenheit oder äußeres Aussehen, von geringer Bedeutung sind.
Gemäß EP-A-206 685 und DE-A-35 45 913 sind Extraktionsverfahren für gepreßte Gegenstände bekannt, die in der EP- A als "geformtes Produkt" und in der DE-A- als "Rohlinge" bezeichnet werden. Diese festen Gegenstände stehen mit pharmazeutischen Tabletten in keiner Beziehung.
Es ist bislang nicht versucht worden, feste Gegenstände, z.B. gepreßte Tabletten, die auch Lösungsmittelrückstände enthalten, Flüssigkeiten unter überkritischen Bedingungen auszusetzen.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein verbessertes Verfahren zur Entfernung von Lösungsmittelrückständen aus einer geformten, gepreßten, beschichteten, pharmazeutischen Tablette bereitzustellen, ohne daß das Aussehen und/oder die Beständigkeit dieser Tabletten sowie deren pharmakologische Eigenschaften, wie z.B. die Wirkstofffreisetzungsgeschwindigkeiten, wesentlich verändert oder verschlechtert werden.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Rückgewinnung von Lösungsmittelrückständen aus der festen Tablette.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Extraktion von Lösungsmittelrückständen aus einer geformten, gepreßten, beschichteten, pharmazeutischen Tablette, das darin besteht, die Tablette einer inerten Phase einer Flüssigkeit unter überkritischen Bedingungen auszusetzen, einen Teil der Lösungsmittelrückstände aus der Tablette in die inerte Phase der Flüssigkeit zu übertragen und die mit Lösungsmittel angereicherte inerte Phase zu entfernen.
Der Begriff Lösungsmittelrückstände bezieht sich auf Wasser oder organische Lösungsmittel, die als Verunreinigungen in beschichteten Tabletten aufgrund der Verwendung dieser Lösungsmittel in einem vorhergehenden Schritt, z. B. bei der Herstellung von Naßgranulaten oder dem Auftragen von Überzügen aus organischen Flüssigkeiten, vorliegen. Das Vorliegen von organischen Lösungsmittelrückständen, z.B. Methanol oder Methylenchlorid, ist aufgrund ihrer Toxizität besonders unerwünscht.
Die geformten, gepreßten, beschichteten, pharmazeutischen Tabletten sind gemäß normalen pharmakologischen Verfahren erhältlich, z.B. durch die sogenannte Naßgranulierung. Besonders bevorzugt sind beschichtete Tabletten, die auf den Fachgebiet unter dem Begriff "orales Osmosesystem" bekannt sind.
Die geformte, gepreßte, beschichtete, pharmazeutische Tablette ist dabei am meisten bevorzugt eine mit einem Film versehene Tablette. Die am meisten bevorzugte Art einer solchen Tablette ist eine Tablette mit einem Film in der Art, die als oral zu verabreichendes osmotisches System (OROSR: Alza Corp.) bekannt ist. Solche Systeme sind aus US-A- 4 326 525, 4 439 195, 4 455 143 oder 3 916 899 bekannt. Einige dieser Dosierungsformen sind im Handel erhältlich.
Der die Tabletten überziehende Film wird vorzugsweise ausgewählt aus Celluloseethern und -estern, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Celluloseacetaten, einschließlich Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Gelatine, pharmazeutischer Glasur, Polyethylenglycol, Polyvinylacetatphthalat, Saccharose, Carnaubawachs, mikrokristallinem Wachs, Acryl- und/oder Methacrylester und Acryl- und/oder Methacrylsäurecopolymeren, anderen Vinylpolymeren und -copolymeren, wie z.B. Polyvinylpyrrolidon, mit oder ohne Plastifizierungsmittel, im allgemeinen ausgewählt aus Rizinusöl, diacetylierten Monoglyceriden, Diethylphthalat, Glycerin, mono- und diacetylierten Monoglyceriden, Polyethylenglycol, Propylenglycol und Triacetin, Citratestern, Phthalatestern, Mineralöl und Pflanzenölen, und außerdem mit oder ohne Farbstoffe und bevorzugter Celluloseethern, Celluloseacetaten, Vinylpolymeren, Acrylestern und -copolymeren, Polyglycolen mit oder ohne Farbstoffe und am meisten bevorzugt Celluloseethern, Celluloseacetaten, Polyglycolen, Acrylestern und -copolymeren mit oder ohne Farbstoffe. Diese Überzugsmittel werden aus organischen Lösungen nach Verfahren, die in der pharmazeutischen Technik bekannt sind, z.B. durch Sprühverfahren beispielsweise in einer Wirbelschicht oder in einem Sprühteller, auf die Tablettenkerne aufgetragen.
Eine inerte Phase einer Flüssigkeit unter überkritischen Bedingungen enthält eine reine Komponente oder ein Gemisch von Komponenten über ihrer kritischen Temperatur und ihrem kritischen Druck. Für eine reine Komponente gibt es eine bestimmte Temperatur, über der die Anwendung von Druck nicht mehr zu einer kondensierten (flüssigen oder festen) Phase führt. Diese Temperatur ist die kritische Temperatur für diese Komponente. Der Druck bei der kritischen Temperatur, der zuerst eine kondensierte Phase entstehen läßt, wird als kritischer Druck bezeichnet. Die kritische Temperatur und der kritische Druck bestimmen den kritischen Punkt. Während der kritische Punkt für jede reine Komponente feststeht, ist der kritische Punkt eines Gemisches von der Zusammensetzung des Gemisches abhängig und je nach dem Molenbruch jeder Komponente verschieden.
Flüssigkeiten unter überkritischen Bedingungen weisen Eigenschaften auf, die sowohl Flüssigkeiten als auch Gasen ähnlich sind. Die sogenannten überkritischen Flüssigkeiten besitzen z.B. Dichten und ein Lösungsvermögen in ähnlicher Größe, wie sie bei Flüssigkeiten zu beobachten sind, während sie gleichzeitig Diffusionsgeschwindigkeiten aufweisen, wie sie bei Gasen zu finden sind. Eine weitere Eigenschaft, die mit überkritischen Flüssigkeiten verbunden ist, besteht darin, daß kleine Veränderungen der Temperatur und/oder des Drucks zu beträchtlichen Veränderungen bei den Eigenschaften, z.B. bei der Dichte oder dem Solvatisierungspotential, führen. Diese Eigenschaften werden dadurch verändert, daß die Temperatur und/oder der Druck verändert werden.
Eine geeignete sogenannte überkritische Flüssigkeit ist inert gegenüber der beschichteten pharmazeutischen Tablette, aus der das Lösungsmittel entfernt werden soll. Die Flüssigkeit ist insbesondere gegenüber dem Wirkstoff in der Tablette inert und auch inert gegenüber den Zusätzen und Trägerstoffen, die darin enthalten sind. Es ist unbedingt erforderlich, daß keine wesentliche chemische Reaktion mit irgendeinem der Bestandteile der Tablette erfolgt. Das äußere Aussehen, z.B. Form, Härte, Zerreibbarkeit oder Farbe, bleibt während des Verfahrens erhalten.
Eine geeignete, sogenannte überkritische Flüssigkeit ist eine Flüssigkeit oder ein Gas, die bzw. das einer Temperatur- und/oder Druckerhöhung über ihren kritischen Punkt ausgesetzt werden kann, ohne daß es dabei zu einer Zersetzung kommt und diese Temperatur und dieser Druck den festen Gegenstand nachteilig beeinflussen oder zerfallen lassen. Typische überkritischen Flüssigkeiten mit ihren kritischen Temperaturen und Drücken sind ohne jedoch nur darauf begrenzt zu sein:
a) Ammoniak (132,5ºC, 116,21 bar), Schwefelhexafluorid (45,6ºC, 38,94 bar), Argon (-122,3ºC, 49,58 bar), Kohlendioxid (31ºC, 75,31 bar), Deuterium (-234,8ºC, 16,94 bar), Helium (-267,9ºC, 2,33 bar), Wasserstoff (-23979ºC, 13,22 bar), Krypton (-63,8ºC, 56,10 bar), Neon (-228,7ºC, 27,79 bar), Stickstoff (-147ºC, 34,60 bar), Stickstoff-(I)-oxid (36,5ºC, 59,91 bar) und Xenon; sowie
b) Chlordifluormethan (96ºC, 50,10 bar), Fluormethan (44,6ºC, 59,91 bar), Methan (-82,1ºC, 47,51 bar), Bromtrifluormethan (67ºC, 52,0 bar), Chlortrifluormethan (28,85ºC, 39,46 bar), Dichlordifluormethan (111,5ºC, 40,9 bar), Tetrafluormethan (-45,7ºC, 43,77 bar), Acetylen (35,5ºC, 63,63 bar), Ethen (9,9ºC, 52,17 bar), Fluorethan (102,16ºC, 51,24 bar), Ethan (32,2ºC, 49,79 bar), Methylether (127ºC, 54,34 bar), Propadien (120ºC, 45,04 bar), Propin (127,8ºC, 54,54 bar), Propan (96,8ºC, 43,39 bar), n-Buten (146ºC, 41,01 bar), i-Butan (135ºC, 37,19 bar), Perfluor-n- butan (113,2ºC, 23,76 bar).
Von diesen Gasen oder Flüssigkeiten sind jene mit einer kritischen Temperatur unterhalb 150ºC bevorzugt, während jene mit einer kritischen Temperatur unter etwa 100ºC bevorzugter sind. Stark bevorzugt sind Kohlendioxid, Argon, Helium, Neon, Stickstoff-(I)-oxid, Stickstoff und Methan, bevorzugt Stickstoff-(I)-oxid und Kohlendioxid und am meisten bevorzugt ist Kohlendioxid.
Vorteilhafte Bedingungen für die Verwendung von Kohlendioxid in der vorliegenden Erfindung sind eine Temperatur von 20ºC bis 65ºC, bevorzugter etwa 25ºC bis 65ºC, und ein Druck von 40 bar bis 1000 bar, bevorzugter etwa 40 bar bis 350 bar. Die Länge des Zeitraumes, für den die beschichtete Tablette dem Extraktionsmedium ausgesetzt werden muß, ist von dem zu extrahierenden Lösungsmittel, den Überzügen von Tabletten, die durchdrungen werden müssen, und dem verwendeten Extraktionsmedium abhängig.
Die Extraktionsbedingungen können für einen Zeitraum von unter 10 min bis über 24 h aufrechterhalten werden, um die Entfernung des Lösungsmittels zu gewährleisten. Vorzugsweise werden die Extraktionsbedingungen jedoch für einen Zeitraum von etwa 15 min bis zu etwa 16 h, bevorzugter von etwa 30 min bis zu etwa 12 h und noch besser von etwa 4 h bis zu etwa 8 h aufrechterhalten.
Bevorzugte Lösungsmittel, die aus den gepreßten Gegenständen gemäß vorliegender Erfindung entfernt werden können, sind: Wasser und organische Verbindungen mit einem Dampfdruck von über 1 mm Hg bei 20ºC, bevorzugter sind Aceton, Ethanol, Amylenhydrat, Benzylbenzoat, Butylalkohol, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Maiskeimöl, Baumwollsamenöl, Glycerin, Isopropylalkohol, Methylalkohol, Methylenchlorid, Methylisobutylketon, Mineralöl, Erdnußöl, Polyethylenglycol, Polypropylenglycol, Propylenglycol und Sesamöl. Am meisten bevorzugt sind Methylalkohol, Methylenchlorid, Aceton und Wasser.
Der Lösungsmittelgehalt, der nach einer Behandlung gemäß der vorliegenden Erfindung zurückbleibt, ist beträchtlich geringer als der Lösungsmittelrückstand vor einer solchen Behandlung und beträgt mindestens unter 50 %, bevorzugt weniger als 30 %, bevorzugter weniger als 20 % und am meisten bevorzugt weniger als 7 % gegenüber dem Lösungsmittelrückstand vor einer solchen Behandlung.
Der Lösungsmittelgehalt der beschichteten Tablette wird auf Bereiche von etwa 1,0 Gew.-% bis 0,0001 Gew.-% und im besonderen von 0,01 Gew.-% bis 0,001 Gew.-% des Gegenstands verringert. Dieser äußerst niedrige Lösungsmittelgehalt, der nach dem Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung erhalten wird, übertrifft die Forderungen, die an die Herstellung von pharmazeutischen Produkten gestellt werden und in der Norm Good Manufacturing Practise (GMP) ihren Ausdruck finden.
Falls erwünscht, kann die sogenannte überkritische Flüssigkeit, die mit Lösungsmittel angereichert ist, aus der beschichteten Tablette so getrennt werden, daß das Lösungsmittel daraus zurückgewonnen wird. Die einfache Senkung des Drucks unter den kritischen Punkt ist im typischen Fall alles, was notwendig ist, obwohl jedes Verfahren, das in der Technik zur Abscheidung einer Verbindung aus einer überkritischen Flüssigkeit bekannt ist, angewendet werden kann.
Die Erfindung wird im Zusammenhang mit den folgenden Beispielen, die nur als Beispiel dienen und keine Begrenzung der Erfindung darstellen, besser zu verstehen sein.

Beispiel 1

108,6 kg Metoprololfumaratpulver und 5,4 kg Hydroxyprolylmethylcellulose werden miteinander gemischt. Das Gemisch wird danach granuliert mit 17,9 kg einer Lösung aus wasserfreiem Ethanol SD 3A und Wasser im Mischungsverhältnis von 65:35 Gew./Gew., in der 5,4 kg Povidon gelöst waren. Das Naßgranulat wird dann mit Hilfe einer Fitzpatrick-Zerkleinerungsvorrichtung gemahlen. Die Mischung wird danach erneut granuliert mit 8,7 kg einer Lösung aus wasserfreiem Ethanol SD 3A und Wasser im Mischungsverhältnis von 65:35 Gew./Gew. und erneut gemahlen. Das Naßgranulat wird für die Dauer von etwa 16 h bei 40ºC getrocknet. Das getrocknete Granulat wird dann gemahlen und mit 3,4 kg Magnesiumstearat gemischt. Die entstehende Mischung wird dann zu Tablettenkernen von 430 mg verpreßt.
Ein Überzug aus 5 mg Hydroxypropylmethylcellulose je Tablette wird dann dadurch auf die Tablettenkerne aufgetragen, daß ein Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol im Mischungsverhältnis von 63:37 Gew./Gew., das 2,5 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose enthält, aufgesprüht wird. Ein Laminat von 40 mg je Tablette, das 85 % Celluloseacetat, 11 % Hydroxypropylmethylcellulose und als Rest Polyethylenglycol enthält, wird dann auf ähnliche Weise unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches aus Methylenchlorid und Methanol im Mischungsverhältnis 80:20 Gew./Gew. aufgetragen. Das Auftragen der Überzüge erfolgt in einem Glatt Wurster Coater (Wirbelschichtverfahren). In den mit einem Überzug versehenen Tabletten wird dann eine Bohrung mit einem Durchmesser von etwa 0,3 mm hergestellt, durch die der innere Tablettenkern mit der äußeren Atmosphäre verbunden ist.
Durch das Auftragen der Überzüge im Sprühverfahren enthalten die mit einem Überzug versehenen Tabletten etwa 0,4 Gew.-% Methylenchlorid und 0,16 Gew.-% Methanol. Die Tabletten werden dann CO&sub2; unter einem Druck von 111 bar bei 60ºC für die Dauer von 8 h ausgesetzt. Der Lösungsmittelgehalt der mit einem dünnen Überzug versehenen Tabletten besteht nach der Extraktion aus etwa 0,005 Gew.-% Methylenchlorid und etwa 0,01 Gew.-% Methanol.
Die verwendete Versuchseinrichtung ist ein Milton Roy Supercritical Extraction Screener (Einrichtung zur Extraktion von Stoffen unter Verwendung von überkritischen Flüssigkeiten), der im wesentlichen folgende Bestandteile besitzt: eine Hochdruckkolbenpumpe mit einer Förderleistung von 160ml/h, ein 250-ml-Extraktionsgefäß mit einem Bodenzuführungsanschluß, einem Temperaturregler und einem Heizmantel, zwei Druckreduzierungsbehälter (die für diese Anwendung nicht unbedingt notwendig sind) und schließlich ein Trockeneisabscheider. Verschiedene Ventile, Druckregler und -ventile sind ebenfalls erforderlich, um den gewünschten Extraktionsdruck aufrechtzuerhalten. Die Analyse des Lösungsmittelgehaltes erfolgt durch Gaschromatographie.

Beispiel 2

Unter Anwendung im wesentlichen des gleichen Verfahrens, wie es im Beispiel 1 zur Herstellung der Tablettenkerne beschrieben wurde, werden 107,7 kg Metoprololfumarat mit 12,6 kg Povidon in einer Lösung aus wasserfreiem Ethanol SD 3A und Wasser im Mischungsverhältnis von 65:35 Gew./Gew. granuliert. Nach dem Mahlen und Trocknen werden 3,3 kg Magnesiumstearat mit dem Granulat gemischt. Danach wird die Mischung zu Tablettenkernen von 190 mg verpreßt.
Unter Anwendung im wesentlichen des gleichen Verfahrens, wie es im Beispiel 1 zum Auftragen von Überzügen auf Tablettenkerne beschrieben wurde (mit der Ausnahme, daß nur ein Überzug aufgetragen wird) werden 21 mg pro Tablettenlaminat angewendet, das 84 % Celluloseacetat und 8 % einer Lösungsmittelmischung aus Methylenchlorid und Methanol im Mischungsverhältnis von 80:20 Gew./Gew. enthält. In die mit einem Überzug versehenen Tabletten wird dann eine Bohrung mit einem Durchmesser von etwa 0, 3 mm hergestellt, durch die der innere Tablettenkern mit der äußeren Atmosphäre verbunden ist.
Durch das Auftragen der Überzüge im Sprühverfahren enthalten die mit einem Überzug versehenen Tabletten etwa 0,76 Gew.-% Methylenchlorid und 0,44 Gew.-% Methanol. Die Tabletten werden dann CO&sub2; unter einem Druck von 208 bar bei 50ºC für die Dauer von 4,5 h in einem Milton Roy Supercritical Extraction Screener ausgesetzt. Der Lösungsmittelgehalt der filmbeschichteten Tabletten beträgt nach der Extraktion etwa 0,095 Gew.-% Methylenchlorid und 0,11 Gew.-% Methanol.

Beispiel 3

Unter Verwendung der mit einem dünnen Film versehenen Tabletten, die in der gleichen Art und Weise wie in Beispiel 2 hergestellt wurden, wurde der Methylenchlorid- und Methanolgehalt von etwa 0,23 Gew.-% bzw. 0,10 Gew.-% auf etwa 0,06 Gew.-% Methylenchlorid und 0,05 Gew.-% Methanol dadurch verringert, daß die Tabletten CO&sub2; unter einem Druck von 49 bar bei 21ºC für die Dauer von 8 h in einem Milton Roy Supercritical Extraction Screener ausgesetzt wurden.

Beispiel 4

36,0 kg Dextromethorphanhydrobromid, 6,3 kg Hydroxypropylmethylcellulose, 98,1 kg Mannitol und 1,35 kg Stearinsäure werden miteinander gemischt. Die Mischung wird dann granuliert mit etwa 16,0 kg einer Lösung aus wasserfreiem Ethanol SD 3A und Wasser im Mischungsverhältnis von 50:50 Gew./Gew., in die 0,036 kg FD & C Red #3 gelöst worden sind. Das Naßgranulat wird dann mit Hilfe einer Fitzpatrick-Zerkleinerungsvorrichtung gemahlen. Das Naßgranulat wird dann für die Dauer von etwa 16 h bei 40ºC getrocknet. Das getrocknete Granulat wird dann gemahlen und mit 0,9 kg Magnesiumstearat und 1,35 kg Stearinsäure gemischt. Die dabei entstehende Mischung wird dann zu Tablettenkernen von 75 mg verpreßt.
Ein Überzug von 7,2 mg je Tablette, der aus 82 % Celluloseacetat und 18 % Polyethylenglycol besteht, wird dadurch auf die Tablettenkerne aufgetragen, daß ein Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol im Mischungsverhältnis von 63:37 Gew./Gew., das 3 Gew.-% gelöste Feststoffe enthält, aufgesprüht wird. Ein Laminat von 12,5 mg je Tablette, das 80 % Dextromethorphanhydrobromid und 20 % Hydroxypropylmethylcellulose enthält, wird dann in ähnlicher Weise unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches aus Methylenchlorid und Methanol im Mischungsverhältnis von 63:37 Gew./Gew. aufgetragen. Ein drittes Laminat (2,2 mg je Tablette), das 73 % Hydroxypropylmethylcellulose und 27 % Farbstoff enthält, wird dann in ähnlicher Weise unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches aus Methylchlorid und Methanol im Mischungsverhältnis von 63:37 Gew./Gew. aufgetragen. Das Auftragen der Überzüge erfolgt in einem Glatt Wurster Coater (Wirbelschichtverfahren). Danach wird bei einem Teil der mit einem Überzug versehenen Tabletten eine Bohrung mit einem Durchmesser von etwa 0,3 mm hergestellt, durch die der innere Tablettenkern mit der äußeren Atmosphäre verbunden ist.
Durch das Auftragen der Überzüge im Sprühverfahren enthalten die mit einem Überzug versehenen Tabletten etwa 0,24 Gew.-% Methylenchlorid und 0,08 Gew.-% Methanol. Sowohl die mit einer Bohrung versehenen Tabletten als auch die Tabletten ohne Bohrung werden dann Kohlendioxid unter einem Druck von 111 bar bei 40ºC für die Dauer von 8, 0 h mit einem Milton Roy Supercritical Extraction Screener ausgesetzt. Der Lösungsmittelgehalt der filmbeschichteten Tabletten sowohl mit als auch ohne Bohrung ist danach geringer und beträgt weniger als 0,005 Gew.-% Methylenchlorid und 0,005 Gew.-% Methanol.

Beispiel 5

102,9 kg Phenylpropanolaminhydrochlorid und 23,0 kg Hydroxypropylmethylcellulose werden miteinander gemischt. Das Gemisch wird dann mit etwa 17,8 kg einer Lösung aus wasserfreiem Ethanol SD 3A und Wasser im Mischungsverhältnis von 67:33 Gew./Gew. granuliert. Das Naßgranulat wird dann mit Hilfe einer Fitzpatrick-Zerkleinerungsvorrichtung gemahlen. Das Naßgranulat wird anschließend für die Dauer von etwa 16 h bei 40ºC getrocknet. Das getrocknete Granulat wird dann gemahlen und mit 1,3 kg Stearinsäure gemischt. Die dabei entstehende Mischung wird dann zu Tablettenkernen von 80 mg verpreßt.
Ein Film von 6,5 mg je Tablette, der aus 90 % Celluloseacetat und 10 % Hydroxypropylmethylcellulose besteht, wird dadurch auf die Tablettenkerne aufgetragen, daß ein Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol im Mischungsverhältnis von 63:37 Gew./Gew., das 3 Gew.-% gelöste Feststoffe enthält, aufgesprüht wird. Ein Laminat von 12,5 mg je Tablette, das 80 % Phenylpropanolaminhydrochlorid und 20 % Hydroxypropylmethylcellulose enthält, wird dann in ähnlicher Weise unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches aus Methylenchlorid und Methanol im Mischungsverhältnis von 63:37 Gew./Gew. aufgetragen. Ein drittes Laminat (2,3 mg je Tablette), das 70 % Hydroxypropylmethylcellulose und 30 % Farbstoff enthält, wird dann in ähnlicher Weise unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches aus Methylenchlorid und Methanol im Mischungsverhältnis von 63:37 Gew./Gew. aufgetragen. Das Auftragen der Überzüge erfolgt in einem Glatt Wurster Coater (Wirbelschichtverfahren). Danach wird bei einem Teil der filmbeschichteten Tabletten eine Bohrung mit einem Durchmesser von etwa 0,3 mm hergestellt, durch die der innere Tablettenkern mit der äußeren Atmosphäre verbunden ist.
Durch das Auftragen der Überzüge im Sprühverfahren enthalten die filmbeschichteten Tabletten, bei denen eine Bohrung hergestellt wurde, etwa 0,65 Gew.-% Methylenchlorid und 0,61 Gew.-% Methanol und die filmbeschichteten Tabletten, bei denen keine Bohrung hergestellt wurde, etwa 0,74 Gew.-% Methylenchlorid und 0,71 Gew.-% Methanol. Die Tabletten sowohl mit als auch ohne Bohrung werden dann N&sub2;O unter einem Druck von 111 bar bei 40ºC für die Dauer von 8,0 h in einem Milton Roy Supercritical Extraction Screener ausgesetzt. Der Methylenchloridgehalt der filmbeschichteten Tabletten sowohl mit als auch ohne Bohrung ist nach der Extraktion geringer und beträgt weniger als 0,01 Gew.-% Methylenchlorid. Der Methanolgehalt der filmbeschichteten Tabletten sowohl mit als auch ohne Bohrung wird nach der Extraktion auf etwa 0,28 Gew.-% bzw. 0,30 Gew.-% verringert.

Beispiel 6

Wenn die filmbeschichteten Tabletten, die in der gleichen Art und Weise wie im Beispiel 5 hergestellt wurden, verwendet werden, dann enthalten die filmbeschichteten Tabletten, bei denen eine Bohrung hergestellt wurde, etwa 0,55 Gew.-% Methylenchlorid und 0,52 Gew.-% Methanol und die filmbeschichteten Tabletten, bei denen keine Bohrung hergestellt wurde, etwa 0,62 Gew.-% Methylenchlorid und 0,59 Gew.-% Methanol. Es werden dann Tabletten sowohl mit als auch ohne Bohrung Kohlendioxid unter einem Druck von 111 bar bei 50ºC für die Dauer von 8,0 h in einem Milton Roy Supercritical Extraction Screener ausgesetzt. Der Lösungsmittelgehalt der filmbeschichteten Tabletten sowohl mit als auch ohne Bohrung wird nach der Extraktion auf etwa 0,01 Gew.-% Methylenchlorid und 0,18 Gew.-% Methanol verringert.

Claims

1. Verfahren zur Extraktion von Lösungsmittelrückständen aus einer geformten, gepreßten, beschichteten, pharmazeutischen Tablette, das darin besteht, die Tablette einer inerten Phase einer Flüssigkeit unter überkritischen Bedingungen auszusetzen, einen Teil der Lösungsmittelrückstände aus der Tablette in die inerte Phase der Flüssigkeit zu übertragen und die mit Lösungsmittel angereicherte inerte Phase zu entfernen.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine filmbeschichtete Tablette angewendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die filmbeschichtete Tablette ein orales Osmosesystem darstellt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Filmbeschichtung aus Celluloseestern ausgewählt ist.

5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß das orale Osmosesystem Metoprololfumarat, Dextromethorphanhydrobromid oder Phenylpropanolaminhydrochlorid enthält.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß ein organisches Lösungsmittel als Lösungsmittelrückstand extrahiert wird.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß Methylenchlorid und/oder Methanol als Restlösungsmittel aus dem Lösungsmittelrückstand extrahiert wird.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß Kohlendioxid oder Stickstoff-(I)- oxid als Fluid verwendet wird.