DD296612A5 - Ueberkritische fluessigkeit und kritische gasextraktion von oranischen loesungsmitteln aus gebildeten artikeln - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Extraktion organischer Loesungsmittelrueckstaende aus gepreszten Formartikeln, wie z. B. Tabletten, das darin besteht, den gepreszten Artikel, der die Loesungsmittelrueckstaende enthaelt, einer Fluessigkeit unter ueberkritischen Bedingungen oder einem Gas unter nahezu kritischen Bedingungen auszusetzen, wodurch die Loesungsmittelrueckstaende aus dem loesungsmittelhaltigen festen Artikel in die ueberkritische Fluessigkeit oder das nahezu kritische Gas uebertragen werden. Der an Loesungsmittelrueckstaenden arme gepreszte Artikel wird dann von der ueberkritischen Fluessigkeit oder dem nahezu kritischen Gas, die bzw. das mit Loesungsmitteln angereichert ist, getrennt.{Extraktion; Verfahren; organische Loesungsmittel; Loesungsmittelrueckstaende; gepreszte Formartikel; Tabletten; Fluessigkeiten; Gase; ueberkritische Bedingungen; nahezu kritische Bedingungen}
Description
Oie Entfernung von Lösungsmittelrückständen aus einem gepreßten Formartikel, wie z.B. Tabletten ohne oder mit Überzug,
kann äußerst schwierig sein. Die Entfernung von Lösungsmittelrückständen aus Tabletten, die mit einem Überzug versehen
sind, erfordert die vollständige Verdampfung des Lösungsmittels aus dem dünnen Überzug und den davon eingeschlossenen gepreßten Tablettenkern.
Die zunehmende Forderung nach einem äußerst geringen Lösungsmittelgehalt in pharmazeutischen Arzneiformen, wie z.B.
Tabletten mit Überzug, kann dazu führen, daß keine der vorhergehenden herkömmlichen Verfahren zur Entfernung von Lösungsmittelrückständen zufriedenstellend ist.
Die Extraktion von Lösungsmittelrückständen, bei der der Artikel, der frei von Lösungsmittelrückständen werden soll, einer inerten Phase einer Flüssigkeit unter überkritischen Bedingungen oder einer inerten Phase eines Gases unter nahezu kritischen Bedingungen ausgesetzt wird, ist ein weiteres bekanntes Verfahren, das bei Feststoffen, wie z. B. losen Stoffen, angewendet worden ist. Dieses Verfahren ist besonders in der Nahrungsmittelindustrie angewendet worden, um Koffein ausrgrünem Kaffee oder Nikotin und flüssige Zusätze aus Tabak zu entfernen. Dieses Verfahren kann dann angewendet werden, wenn ästhetische Eigenschaften, die mit dem lösungsmittelfreien Artikel verbunden sind, wie z.B. Form, Farbe, Oberflächenbeschaffenheit oder äußeres Aussehen, von geringer Bedeutung sind.
Es ist vorher nicht versucht worden, feste Artikel, wie z. B. gepreßte Tabletten, die auch Lösungsmittelrückstände enthalten.
Flüssigkeiten unter überkritischen Bedingungen oder Gasen unter nahezu kritischen Bedingungen auszusetzen.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein verbessertes Verfahren zur Entfernung von
Lösungsmittelrückständen aus einem gepreßten Formartikel, wie z. B. Granulate oder Tabletten mit oder ohne Überzug, ohne
?· daß das Aussehen und/oder die Beständigkeit dieses festen Artikels sowie die pharmakologischen Eigenschaften, wie z. B. die Wirkstofffreisetzungsgeschwindigkeiten, beträchtlich verändert oder verschlechtert werden.
j Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Rückgewinnung von Lösungsmittelrückständen aus dem festen Artikel.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Extraktion von Losungsmittelrückständen aus einem festen Artikel, das darin besteht, diesen festen Artikel einer inerten Phase einer Flüssigkeit unter überkritischen Bedingungen oder eines Gases unter nahezu kritischen Bedingungen auszusetzen, einen Teil der Lösungsmittelrückstände aus dem festen Artikel in die inerte Phase der Flüssigkeit oder des Gases zu übertragen und die mit Lösungsmittel angereicherte inerte Phase aus dem dann lösungsmittetarmen festen Artikel zu entfernen, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösungsmittelrückstände aus einem gepreßten Formartikel entfernt werden.
Der Begriff „Lösungsmittelrückstände" bezieht sich auf Wasser oder organische Lösungsmittel, die als Verunreinigungen in festen Artikeln, wie z. B. Tabletten ohne oder mit Überzug, durch die Verwendung dieser Lösungsmittel in einem vorhergehenden Schritt, wie z.B. bei der Herstellung von Naßgranulaten oder Auftragung von Überzügen aus organischen Flüssigkeiten, vorhanden sind. Das Vorhandensein von organischen Lösungsmittelrückständen, wie z.B. Methanol oder Methylenchlorid, ist
j aufgrund ihrer Toxizität besonders unerwünscht.
Der Begriff „fester Artikel" bezieht sich auf gepreßte Formartikel, aus denen die Lösungsmittelrückstände entfernt werden. Dieser Begriff umfaßt vorzugsweise: Tabletten mit oder ohne Überzug, Granulate oder Pillen oder Suppositorien. Er bezieht sich dabei auf oben erwähnten gepreßten Artikel, die nach normalen pharmakologischen Verfahren erhalten werden können, wie z. B. Tabletten, die durch die sogenannte Naßgranulierung hergestellt werden. Er bezieht sich dabei besonders auf Tabletten mit Überzug, insbesondere die Tabletten, die in der pharmazeutischen Industrie unter dem Begriff „orales Osmosesystem" bekannt sind.
Der gepreßte Formartikel Ist dabei am besten eine mit einem dünnen Überzug versehene Tablette. Die am besten geeignete Art einersolchen Tablette ist eine Tablette mit einem dünnen Überzug in der Art, die als oral zu verabreichende Osmosearzneiformen (OROS™Alza) bekannt ist, wobei eine Reihe solcher Arzneiformen in den US PS 4326525,4439195,4455143 und 3916899 usw. beschrieben werden. Einige dieser Arzneiformen sind im Handel erhältlich.
Für den dünnen Überzug werden bei den mit einem Überzug versehenen Tabletten vorzugsweise Celluloseether und -ester, wie z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Celluloseacetate, einschießlich Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Gelatine, pharmazeutische Glasur, Polyethylenglycol, Polyvinylacetatphthalat, Sucrose, Karnaubawachs, Microcrystalline Wachs, Acryl- und/oder Methacrylester und Acryl- und/oder Methacrylsäurecopolymere, andere Vinylpolymere und -copolymere, wie z. B. Polyvinylpyrrolidon, mit oder ohne Plastifiziermitteln, bei denen im typischen Fall Rizinusöl, Biacetylmonoglyceride, Diethylphthalat, Glycerin, Mono- und Biacetylmonoglyceride, Polyethylenglycol, Propylenglycol und Triacetin, Citratester, Phthalatester, Mineralöl und Pflanzenöle verwendet werden, und außerdem mit oder ohne Farbstoffe und besser noch Celluloseether, Celluloseacetate, Vinylpolymere, Acrylester und -copolymere, Polyglycole mit oder ohne Farbstoffe und am besten Celluloseether, Celluloseacetate, Polyglycole, Acrylester und -copolymere mit oder ohne Farbstoffe verwendet. Diese Überzugsstoffe werden aus organischen Lösungen nach Verfahren, die in der pharmazeutischen Technik bekannt sind, wie z. B. durch Spritzverfahren ζ,Β.ϊη einer Wirbelschicht oder in einem Spritzkessel, auf die Tablettenkerne aufgetragen. Eine inerte Phase einer Flüssigkeit unter überkritischen Bedingungen enthält eine reine Komponente oder eine Mischung von Komponenten über ihrer kritischen Temperatur und ihrem kritischen Druck. Für eine reine Komponente besteht eine bestimmte Temperatur, über der die Anwendung von Druck nicht zu einer kondensierten (flüssigen oder festen) Phase führt. Diese Temperatur ist die kritische Temperatur für diese Komponente. Der Druck bei der kritischen Temperatur, der zuerst eine kondensierte Phase entstehen läßt, wird als kritischer Druck bezeichnet. Die kritische Temperatur und der kritische Druck bestimmen den kritischen Punkt. Während der kritische Punkt für jede reine Komponente feststeht, ist der kristische Punkt einer Mischung von der Zusammensetzung der Mischung abhängig und je nach dem Molenbruch jeder Komponente verschieden.. Flüssigkeiten unter überkritischen Bedingungen weisen Eigenschaften auf, die sowohl Flüssigkeiten als auch Gase besitzen. Die sogenannten überkritischen Flüssigkeiten besitzen z. B. eine Dichte und ein Lösungs- oder Sol vatisierungsvermögen, wie sie bei Flüssigkeiten zu beobachten sind, während sie gleichzeitig Diffusionsgeschwindigkeiten aufweisen, wiesie bei Gasen zu finden sind. Eine weitere Eigenschaft, die mit überkritischen Flüssigkeiten verbunden ist, besteht darin, daß kleine Veränderungen der Temperatur und/oder des Drucks zu beträchtlichen Veränderungen bei den Eigenschaften, wie z. B. bei der Dichte oder dem Solvatisierungspotential, führen. Diese Eigenschaften werden dadurch verändert, daß die Temperatur und/oder der Druck verändert werden.
Verfahren zur Extraktion organischer Lösungsmittel aus Formartikeln
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Extraktion von Lösungsmittelrückständen aus gepreßten Formartikeln, wie z. B.Tabletten. Das Verfahren besteht darin, die gepreßten Formartikel einerinerten Phase einer Flüssigkeit unter überkritischen Bedingungen oder einer inerten Phase eines Gases unter nahezu kritischen Bedingungen auszusetzen. Das Lösungsmittel wird aus dem gepreßten Formartikel in die inerte Phase übertragen.
Es sind viele Verfahren zur Entfernung von flüchtigen Lösungsmitteln aus losen Stoffen bekannt. Die Lufttrocknung ist aus verschiedenen Gründen oftmals unzufriedenstellend. Wenn sich lösungsmittelarmetrockene Luft über einen lösungsmittelreichen Bereich bewegt, dann verdampft ein Teil des Lösungsmittels, wenn der Gleichgewichtszustand erreicht wird. Wenn die mit Lösungsmittel angereicherte Luft (durch normale Luftströmungen oder auf andere Weise) abgeführt wird, dann wird sie durch weitere lösungsmittelarme Luft ersetzt und weiteres Lösungsmittel abgegeben. Der Vorgang setzt sich so langefort, bis ein Gleichgewichtszustand erreicht und das Lösungsmittel vollständig oder größtenteils entfernt wordenist. Unter bestimmten Bedingungen (d. h. hohe Flüchtigkeit des Lösungsmittels, minimale Affinität zwischen Lösungsmittel und Substrat, hohe Diffusionsgeschwindigkeiten usw.) kann ein solcher Vorgang schnell innerhalb von Minuten stattfinden, während in anderen Fällen dieser Lösungsmittelverlust durch eine geringe Flüchtigkeit des Lösungsmittels, eine starke Haftung zwischen Lösungsmittel und Substrat oder langsame Diffusionsgeschwindigkeiten gehemmt wird. In vielen Fällen erfolgt die Verdampfung viel zu langsam.
Es sind viele alternative Verfahren und Verbesserungen bekannt. So wird z.B. Wärme zugeführt, um die Verdampfung zu beschleunigen, oder der Druck verringert oder eine Kombination aus Wärme und niedrigem Druck angewendet. Ein Austausch durch flüssige Lösungsmittel (Extraktion von Feststoffen durch Auslaugen) wird ebenfalls angewendet. Bei diesem Verfahren wird der Feststoff, der die Lösungsmittelrückstände enthält, einer anderen Flüssigkeit ausgesetzt, die eine geringere Löslichkeit für den Feststoff, aus dem die Lösungsmittelrückstände entfernt werden sollen, jedoch eine größere Löslichkeit für die Lösungsmittelrückstände besitzt. Die Lösungsmittelrückstände werden dann aus dem Feststoff in die andere Flüssigkeit übertragen, und die mit Lösungsmittel angereicherte Flüssigkeit wird dann vom Feststoff getrennt.
Eine inerte Phase eines Gases unter nahezu kritischen Bedingungen enthält ein Gas oder eine Mischung von Gasen, wenn die Temperatur geringfügige über der kritischen Temperatur liegt, der Druck jedoch geringfügig niedriger als der kritische Druck ist, oder wenn die Temperatur geringfügig unter der kritischen Temperatur liegt und der Druck geringfügig niedriger als der Verflüssigungsdruck bei dieser Temperatur ist.
Eine geeignete sogenannte überkritische Flüssigkeit oder ein geeignetes sogenanntes nahezu kritisches Gas ist inert gegenüber dem festen Artikel, aus dem das Lösungsmittel entfernt werden soll. Die Flüssigkeit oder das Gas ist besonders inert gegenüber dem Wirkstoff im festen Artikel und auch inert gegenüber den Zusätzen und Trägerstoffen, wie sie darin enthalten sind. Es ist unbedingt erforderlich, daß keine signifikante chemische Reaktion mit irgendeinem der Ingredienzien des festen Artikels erfolgt. Das äußere Aussehen, wie z. 8. Form, Härte, Brüchigkeit oder Farbe, bleibt während des Verfahrens erhalten. Eine geeignete sogenannte überkritische Flüssigkeit oder ein geeignetes sogenanntes nahezu kritisches Gas ist eine Flüssigkeit oder ein Gas, die bzw. das einer Temperatur- und/oder Druckerhöhung über Ihren kritischen Punkt oder fast bis zu ihrem kritischen Punkt ausgesetzt werden kann, ohne daß es dabei zu einer Zersetzung kommt und diese Temperatur und dieser Druck den festen Artikel nachteilig beeinflussen oder zerfallen lassen. Die folgenden überkritischen Flüssigkeiten und nahezu kritischen Gase mit ihren kritischen Temperaturen und Drücken sind typische Beispiele, ohne jedoch nur darauf begrenzt zu sein:
a) Ammoniak (132,5°C,112,5at), Schwefelhexafluorid (45,6oC,37,7at), Argon (-122,30C,48at), Kohlendioxid (310C, 72,9at). Deuterium (-234,8"C, 16,4at), Helium (-267,9"C, 2,26at), Wasserstoff (-239,9°C, 12,8at), Krypton (-63,80C, 54,3at). Neon (-228,70C, 26,9at),Stickstoff (-147°C,33,5at), Stickstoffoxid (36,5°C,71,7at) und Xenon (16,6°C, 58at) sowie - '
b) Chlorodifluormethane (96°C,48,5at), Fluormethan (44,6°C,58at), Methan (-82,1 °C45,8at), Bromotrifluormethan (67°C, ' 50,3at), Chlorotrifluormethan (28,85°C,38,2at), Dichlorodifluormethan (111,5°C.39,6at). CF4 (-45,7°C,41,4at), Ethyn (35,5°C, 61,6at), Ethen (9.9°C,50,5at), Fluorethan (102,16°C, 49,6at), Ethan (32,2°C,48,2at), Methylether (127°C, 52,5at), Propadien (120°C,43,6at),Propyn(127,8°C,52,8at), Propan (96,8°C,42at),n-Buten(1460C,39,7at),i-Butan(135°C,36at),Perfluoro-n-Butan (113,2°C,23at). - " Von diesen Gasen oder Flüssigkeiten werden vorzugsweise die Gase oder Flüssigkeiten mit einer kritischen Temperatur unter etwa 1500C, jedoch besser noch die Gase oder Flüssigkeiten mit einer kritischen Temperatur unter etwa 1000C verwendet. Es werden hauptsächlich vorzugsweise CO2, Argon, Helium, Neon, Stickstoffoxid, Stickstoff und Methan/besser noch Stickstoffoxid und CO2 und am besten CO2 verwendet.
Das nahezu kritische Gas ist zweckmäßigerweise ein Gas im Bereich von etwa 80% der kritischen Temperatur bis gerade unterhalb der kritischen Temperatur, jedoch vorzugsweise von wenigstens 85%, besser noch von wenigstens 90 % und am besten von wenigstens 95% der kritischen Temperatur und von über 90% bis unter 100% seines Verflüssigungsdrucks bei dieser Temperatur oder einer Temperatur, die der kritischen Temperatur entspricht oder darüber liegt, und bei einem Druck, der im Bereich von etwa 80% des kritischen Drucks bis gerade unterhalb des kritischen Drucks,.jedoch vorzugsweise von wenigstens 85%, besser noch von wenigstens 90% und am besten von wenigstens95% des kritischen Drucks liegt. DieTemperatur wird für die vorliegenden Zwecke nicht in "C, sondern vielmehr in Grad Kelvin ("K) ausgedrückt so daß bei CO2 mit einer kritischen Temperatur von 31 "C 80% der kritischen Temperatur 263,2°K (-34,8"C) betragen.
Vorteilhafte Bedingungen für die Verwendung von CO2 bei der vorliegenden Erfindung sind eine Temperatur von 20°C bis 65°C, besser noch von etwa 25°C bis 65°C, und ein Druck von 40 bär bis 1000 bar, besser noch von etwa 40 bar bis 100 bar. Die Länge | e des Zeitraumes, für den der gepreßte feste Formartikel dem Extraktionsmedium ausgesetzt werden muß, ist von dem zu f
entfernenden Lösungsmittel» möglicherweise vorhandenen Überzügen von Tabletten, die durchdrungen werden müssen, und ί c dem verwendeten Extraktionsmedium abhängig. j ^
Die Extraktionsbedingungen können für einen Zeitraum von unter 10min bis über 24h aufrechterhalten werden, um die | "
Entfernung des Lösungsmittels zu gewährleisten. Vorzugsweise werden die Extraktionsbedingungen jedoch für einen Zeitraum ] Y. von etwa 15 min bis zu etwa 16h, besser noch von etwa 30min bis zu etwa 12h und noch besser von etwa 4h bis zu etwa 8h _ *
aufrechterhalten. h
Bevorzugte Lösungsmittel, die aus den gepreßten Formartikeln nach der vorliegenden Erfindung entfernt werden können, sind: | D Wasser und organische Verbindungen mit einem Dampfdruck von über 1 mm Hg bei 200C. Noch besser sind Aceton, Ethanol, | * Amylenhydrat, Benzylbenzoat, Butylalkohol, Kohlenstofftetrachlorid, Chloroform, Maiskeimöl, Baumwollsamenöl, Glycerin, J" n Isopropylalkohol, Methylalkohol, Methylenchlorid, Methylisobutylketon, Mineralöl, Erdnußöl, Polyethyleqgly.cql, | ^
Polypropylenglycql, Propylenglycol und Sesamöl. Am besten sind Methylalkohol, Methylenchlorid, Aceton und Wasser. Der Lösungsmittelgehalt, der nach einer Behandlung gemäß der vorliegenden Erfindung zurückbleibt, ist beträchtlich geringer alsderLösungsmittelrückstand vor einersolchen Behandlung und beträgt wenigstens unter 50%, besser unter 30%, noch besser f unter 20% und am besten unter etwa 7% gegenüber dem Lösungsmittelrückstand vor einer solchen Behandlung. f
Der Lösungsmittelgehalt des gepreßten Formartikels wird auf Bereiche von etwa 1,0Ma.-% bis 0,001 Ma.-% und im besonderen f von 0,01 Ma.-% bis 0,001 Ma.-% des Artikels verringert. Dieser äußerst niedrige Lösungsmittelgehalt, der nach dem Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung erhalten wird, übertrifft die Forderungen, die an die Herstellung von pharmazeutischen Produkten gestellt werden und in den betreffenden Herstellungsnormen (GMP-Abk. f. „Good Manufacturing Practise") ihren Ausdruck finden.
Falls unerwünscht, kann die sogenannte überkritische Flüssigkeit oder das sogenannte nahezu kritische Gas, die bzw. das mit Lösungsmittel angereichert ist, vom gepreßten Formartikel so getrennt werden, daß das Lösungsmittel daraus zurückgewonnen wird. Die einfache Senkung des Drucks unter den kritischen Punkt ist im typischen Fall alles, was notwendig ist, obwohl jedes Verfahren, das in der Technik bekannt ist, zur Abscheidung einer Verbindung aus einer überkritischen Flüssigkeit oder einem nahezu kritischen Gas angewendet werden kann. -
Die Erfindung betrifft im besonderen ein Verfahren zur Extraktion von organischen Lösungsmittelrückständen aus einem festen Artikel, das darin besteht, diesen festen Artikel einer inerten Phase von Kohlendioxid oder Stickstoffoxid unter nahezu kritischen F:
oder überkritischen Bedingungen auszusetzen, einen Teil des organischen Lösungsmittels aus dem im festen Artikel in die inerte "
Phase zu übertragen und die mit organischem Lösungsmittel angereicherte inerte Phase aus dem dann lösungsmittelarmen ^
festen Artikel zu entfernen, dadurch gekennzeichnet, daß das organische Lösungsmittel ausTabletten mit Überzug entfernt wird. Diese bevorzugte Verfahrensvariante wird nach den oben erwähnten bevorzugten Ausführungsformen angewendet. V(
Die Erfindung wird im Zusammenhang mit den folgenden Beispielen, die nur als Beispiel dienen und keine Begrenzung oder Einschränkung des Schutzumfangs der Erfindung darstellen, besser zu verstehen sein.
108,6kg Metoprololfumaratpulvervon 5,4 kg HydroxyprOlylmethylcellulose werden miteinander gemischt. Oas Gemisch wird danach granuliert mit 17,9 kg einer Lösung aus wasserfreiem Ethanol SD 3 A und Wasser im Mischungsverhältnis von 65:35 Massenanteilen, in die5,4kg Povidon gelöst worden sind. Oas Naßgranulat wird dann mit Hilfe einer Fitzpatrick-Zerkleinerungsmaschine gemahlen. Die Mischung wird dann erneut granuliert mit 8,7kg einer Lösung aus wasserfreiem Ethanol SD 3 A und Wasserim Mischungsverhältnis von 65:35 Masseanteilen und erneut gemahlen. Das Naßgranulat wird fürdie Dauer von etwa 16 H bei 40°C getrocknet. Das getrocknete Granulat wird dann gemahlen und mit 3,4kg Magnesiumstearat gemischt. Die entstehende Mischung wird dann zu Tablettenkernen von 430mg gepreßt.
Ein Überzug aus5mg Hydroxypropylmethylcellulose je Tablette wird dann dadurch auf die Tablettenkerneaufgetragen, daß ein Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol im Mischungsverhältnis von 63:37 Masseanteilen, das 2.5 Ma.-% Hydroxypropylmethylcellulose enthält, aufgespritzt wird. Ein Laminat von 40mg je Tablette, das 85% Celluloseacetat, 11% Hydroxypropylmethylceliulose und als Rest Polyethylglycol enthält, wird dann auf ähnliche Weise unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches aus Methylenchlorid und Methanol im Mischungsverhältnis 80:20 Masseanteilen aufgetragen. Die Auftragung der Überzüge erfolgt in einem Glatt Wurster Coater® (Wirbelschichtverfahren). In den mit einem Überzug versehenen Tabletten wird dann eine Bohrung mit einem Durchmesser von etwa 0,3 mm hergestellt, durch die der innere Tablettenkern mit der äußeren Atmosphäre verbunden ist.
Durch das Auftragen der Überzüge Im Spritzverfahren enthalten die mit einem Überzug versehenen Tabletten etwa Q,4 Ma.-% Methylenchlorid und 0,16 Ma.-% Methanol. Die Tabletten werden dann CO2 untereinem Druck von 111 bar bei 600C für die Dauer von 8 h ausgesetzt. Der Lösungsmittelgehalt der mit einem dünnen Überzug versehenen Tabletten besteht nach der Extraktion aus etwa 0,005 Ma.-% Methylenchlorid und etwa 0.01 Ma.-% Methanol.
Die verwendete Versucheinrichtung ist ein Miiton Roy Supercritical Extraction Screener (Einrichtung zur Extraktion von Stoffen unter Verwendungvon überkritischen Flüssigkeiten), der im wesentlichen folgende Bestandteile besitzt: eine Hochdruckkolbenpumpe mit einer Förderleistung von 160mf/h, ein 250-ml-Extraktionsgefäß mit einem Bodenzuführungsanschluß, einem Temperaturregler und einem Heizmantel, zwei Druckreduzierungsbehälter (die für diese Anwendung nicht unbedingt notwendig sind) und schließlich ein Trockeneisabscheider. Verschiedene Ventile, Druckregler und -ventile sind ebenfalls erforderlich, um den gewünschten Extraktionsdruck aufrechtzuerhalten. Die Analyse des Lösungsmittelgehaftes erfolgt durch Gaschromatographie-Beispiel 2
Unter Anwendung im wesentlichen desgleichen Verfahrens, wieesim Beispiel 1 zurHerstellung der Tablettenkerne beschrieben wurde, werden 107,7kg Metoprolotfumaratmit12,6kg Povidon in einer Lösung aus wasserfreiem Ethanol SD 3 Aund Wasser im Mischungsverhältnis von 65:35 Masseanteilen granuliert. Nach dem Mahlen undTrocknen werden 3,3 kg Magnesiumstearat mit dem Granulat gemischt. Danach wird die Mischung zu Tablettenkernen von 190 mg gepreßt.
Unter Anwendung im wesentlichen des gleichen Verfahrens, wie es im Beispiel 1 zum Auftragen von Überzügen auf Tablettenkernen beschrieben wurde (mit der Ausnahme, daß nurein Überzug aufgetragen, das 84% Celluloseacetat und 8% einer Lösungsmittelmischung aus Methylenchlorid und Methanol im Mischungsverhältnis von 80:20 Masseanteilen enthält In den mit einem Überzug versehenen Tabletten wird dann eine Bohrung mit einem Durchmesser von etwa 0,3mm hergestellt, durch die der innere Tablettenkern mit der äußeren Atmosphäre verbunden ist.
Durch das Auftragen der Überzüge im Spritzverfahren enthalten die mit einem Überzug versehenen Tabletten etwa 0.76Ma.-% Methylenchlorid und 0,44 Ma.-% Methanol. Die Tabletten werden dann CO2 untereinem Druck von 208barbei50°Cfürdie Dauer von 4,5 h in einem Miiton Roy Supercritical Extraction Screener ausgesetzt. Der Lösungsmittelgehalt der mit einem dünnen Überzug versehenen Tabletten beträgt nach der Extraktion etwa 0,095Ma.-% Methylenchlorid und 0,11 Ma.-% Methanol.
Unter Verwendung der mit einem dünnen Überzug versehenen Tabletten, die in dergleichen Art und Weise wie im Beispiel 2 hergestellt wurden, wurde der Methylenchlorid-und Methanolgehalt von etwa 0,23 Ma.-% bzw. 0,10 Ma.-% auf etwa 0,06Ma.-% Methylenchlorid und 0,05 Ma.-% Methanol dadurch verringert, daß die Tabletten CO2 unter einem Druck von 49t>art>ei 21 "C für die Dauer von 8 h in einem Miltori Roy Supercritical Extraction Screener ausgesetzt wurden.
36,0 kg Dextromethorphanhydrobromid,6,3kg Hydroxypropylmethylcellulose, 98,1 kg Mannitol und 1,35kg Stearinsäure werden miteinander gemischt. Die Mischung wird dann granuliert mit etwa 16,0 kg einer Lösung aus wasserfreiem Ethanol SD 3 A und Wasser im Mischungsverhältnis von 50:50 Masseanteilen, in die 0,036kg FD & C Red #3 gelöstworden sind. Das Naßgranulatwird dann mit Hilfe einer Fitzpatrick-Zerkleinerungsmaschine gemahlen. Das Naßgranulat wird dann fürdie Dauer von etwa 16h bei 400C getrocknet Das getrocknete Granulat wird dann gemahlen und mit 0,9 kg Magnesiumstearat und 1,35kg Stearinsäure gemischt. Die dabei entstehende Mischung wird dann zu Tablettenkernen von 75 mg gepreßt.
Ein Überzug von 7,2mg je Tablette, der aus 82% Celluloseacetat und 18% Polyethylenglycol besteht, wird dadurch auf die Tablettenkerne aufgetragen, daß ein Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol im Mischungsverhältnis von 63:37 Masseanteilen, das3Ma.-% gelöste Feststoffeenthält, aufgespritzt wird. Ein Laminat von 12,5 mg je Tablette, das 80% Dextromethorphanhydrobromid und 20% Hydroxydpropylmethylcellulose enthält, wird dann in ähnlicher Welse unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches aus Methylenchlorid und Methanol im Mischungsverhältnis von 63:37 Masseanteilen aufgetragen. Bn drittes Laminat (2,2mg Je Tablette), das73%HydroxypropylmethyIcellulose und 27% — Farbstoff enthält, wird dann in ähnlicher Weise unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches aus Methylchlorid und Methanol im Mischungsverhältnis von 63:37 Masseanteilen aufgetragen. Die Auftragung der Überzüge erfolgt in einem Glatt Wurster coater* (Wirbelschichtverfahren). Danach wird bei einem Teil der mit einem Überzug versehenen Tabletten eine Bohrung mit einem Durchmesser von etwa 0,3 mm hergestellt, durch die der innere Tablettenkern mit der äußeren Atmosphäre verbunden ist.
Durch das Auftragen der Überzüge im Spritzverfahren enthalten die mit einem Überzug versehenen Tabletten etwa 0,24 Ma.-% Methylenchlorid und 0,08 Ma.-% Methanol. Sowohl die mit einer Bohrung versehenen Tabletten als auch die Tabletten ohne Bohrung werden dann CO2 unter einem Druck von 111 bar bei 40°C für die Dauer von 8,0 h mit einem Milton Roy Supercritical Extraction Screener ausgesetzt. Der Lösungsmittelgehalt der mit einem dünnen Überzug versehenen Tabletten sowohl mit als auch ohne Bohrung ist danach geringer und beträgt weniger als 0,005 Ma.-% Methylenchlorid und 0,005Ma.-% Methanol.
102,9kg Phenylpropanolaminhydrochlorid und 23,0kg Hyroxypropylmethylcellulose werden miteinander gemischt. Das Gemisch wird dann mit etwa 17,8kg einer Lösung aus wasserfreiem Ethanol SD 3 A und Wasser im Mischungsverhältnis von 67:33 Masseanteilen granuliert. Das Naßgranulat wird dann mit Hilfe einer Fitzpatrick-Zerkleinerungsmaschine gemahlen. Das Naßgranulat wird anschließend für die Dauer von etwa 16h bei 40°C getrocknet. Das getrocknete Granulat wird dann gemahlen
und mit 1,3kg Stearinsäure gemischt. Die dabei entstehende Mischung wird dann zu Tablettenkernen von 8X) mg gepreßt. T
Ein Überzug von 6,5mg je Tablette, der aus 90% Celluloseacetat und 10% Hydroxypropylmethylcellulose besteht, wird dadurch | auf die Tablettenkerne aufgetragen, daß ein Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol im Mischungsverhältnis von
63:37 Masseanteilen, das 3 Ma.-% gelöste Feststoffe enthält, aufgespritzt wird. Ein Laminat von 12,5 mg je Tablette, das 80% j
Phenylpropanolaminhydrochlorid und 20% Hydroxypropylmethylcellulose enthält, wird dann in ähnlicher Weise unter Verwendung eines Lösungsmittelgemischesaus Methylenchlorid und Methanol im Mischungsverhältnis von 63:37 Masseanteilen aufgetragen. Ein drittes Laminat (2,3mg je Tablette), das 70% Hydroxypropylmethylcellulose und 30% Farbstoff enthält, wird dann in ähnlicher Weise unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches aus Methylenchlorid und Methanol im Mischungsverhältnis von 63:37 Masseanteilen aufgetragen. Die Auftragung der Überzüge erfolgt in einem Glatt Wurster Coater® (Wirbelschichtverfahren). Danach wird bei einem Teil der mit einem Überzug versehenen Tabletten eine Bohrung mit einem Durchmesser von etwa 0,3 mm hergestellt, durch die der innere Tablettenkern mit der äußeren Atmosphäre verbunden ist.
Durch das Auftragen der Überzüge im Spritzverfahren enthalten die mit einem Überzug versehenen Tabletten, bei denen eine Bohrung hergestellt wurde, etwa 0,65 Ma.-% Methylenchlorid undO,61 Ma.-%Methanol und diemit einem Überzug verbundenen Tabletten, bei denen keine Bohrung hergestellt wurde, etwa 0,74 Ma.-% Methylenchlorid und 0,71 Ma.-% Methanol. Die Tabletten sowohl mit als auch ohne Bohrung werden dann N2O unter einem Druck von 111 bar bei 400C für die Dauervon 8,0 h in einem Milton Roy Supercritical Extraction Screener ausgesetzt. Der Methylenchloridgehalt der mit einem dünnen Überzug versehenen Tabletten sowohl mit als auch ohne Bohrung ist nach der Extraktion geringer und beträgt weniger als 0,01 Ma.-% Methylenchlorid. Der Methanoigehalt der mit einem dünnen Überzug versehenen Tabletten sowohl mit als auch ohne Bohrung wird nach der Extraktion auf etwa 0,28 Ma.-% bzw. 0,30Ma.-% verringert.
Wenn die mit einem dünnen Überzug versehenen Tabletten, die in der gleichen Art und Weise wie im Beispiel 5 hergestellt wurden, verwendet werden, dann enthalten die mit einem Überzug versehenen Tabletten, bei denen eine Bohrung hergestellt wurde, etwa 0,55 Ma.-% Methylenchlorid und 0,52 Ma.-% Methanol und die mit einem Überzug versehenen Tabletten, bei denen keine Bohrung hergestellt wurde, etwa 0,62Ma.-% Methylenchlorid und 0,59 Ma.-% Methanol.
Es werden dann Tabletten sowohl mit als auch ohne Bohrung CO2 unter einem Druckvon 111 bar bei 50°Cfürdie Dauervon 8,0h in einem Milton Roy Supercritical Extraction Sreener ausgesetzt. Der Lösungsmittelgehalt der mit einem dünnen Überzug versehenen Tabletten sowohl mit als auch ohne Bohrung wird nach der Extraktion auf etwa 0,01 Ma.-% Methylenchlorid und 0,18Ma.-% Methanol verringert.
Claims (10)
1. Verfahren zur Extraktion von Lösungsmittelrückständen aus einem festen Artikel, das darin | * besteht, diesen festen Artikel einer inerten Phase einer Flüssigkeit unter überkritischen f ϊ Bedingungen oder eines Gases unter nahezu kritischen Bedingungen auszusetzen, einen Teil der '. ι Lösungsmittelrückstände aus dem festen Artikel in die inerte Phase der Flüssigkeit oder des Gases : l zu übertragen und die mit Lösungsmittel angereicherte inerte Phase aus dem dann ! lösungsmittelarmen festen Artikel zu entfernen, dadurch gekennzeichnet, daß die ( Lösungsmittelrückstände aus einem gepreßten Formartikel entfernt werden. . ,
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösungsmittelrückstände aus · Tabletten ohne oder mit Überzug entfernt werden.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösungsmittelrückstände aus mit einem dünnen Überzug versehenen Tabletten entfernt werden.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösungsmittelrückstände aus oralen Osmosesystemen entfernt werden.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösungsmittel rückstände aus oralen Osmosesystemen entfernt werden, die Metoprololfumarat, Dextromethorphanhydrobromid oder Phenylpropanolaminhydrochlorid enthalten.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß organische Lösungsmittel entfernt werden.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß Methylenchlorid und/oder Methanol entfernt werden.
8. VerfahrenzurExtraktion von organischenLösungsmittelrückständen aus einem festen Artikel, das darin besteht, diesen festen Artikel einer inerten Phase von Kohlendioxid oder Stickstoffoxid unter nahezu kritischen Bedingungen auszusetzen, einen Teil des organischen Lösungsmittels aus dem festen Artikel in die inerte Phase zu übertragen und die mit organischem Lösungsmittel angereicherte inerte Phase aus dem dann lösungsmittelarmen festen Artikel zu entfernen, dadurch gekennzeichnet, daß dasorganische Lösungsmittel aus mit einem Überzug versehenen Tabletten entfernt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das organische Lösungsmittel aus Tabletten, die mit einem Überzug aus Celluloseestern versehen sind, entfernt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß das organische Lösungsmittel aus oralen Osmosesystemen, die mit einem Überzug aus Celluloseestern versehen sind, entfernt wird.
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