DE69016683T2 - Natrium-N-acetylneuraminat-trihydrat und Verfahren zu dessen Herstellung. - Google Patents
Natrium-N-acetylneuraminat-trihydrat und Verfahren zu dessen Herstellung.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Natrium-N-acetylneuraminat-trihydrat. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Natrium-N-acetylneuraminat-trihydrat, das eine geringe Hygroskopizität und eine hohe Lagerungsfähigkeit besitzt sowie ein Verfahren zu dessen Herstellung.
- N-Acyl- und O-Acyl-Derivate von Polyhydroxy-monoaminocarbonsäuren (Neuraminsäuren) werden als Sialsäuren bezeichnet und sind als Bestandteile von Mucopolysacchariden, Glykoproteinen und Glykolipiden überall in den lebenden Körpern von Tieren weit verbreitet.
- Die Sialsäuren sind in großer Menge an den Enden der Zuckerketten von Glykoproteinen und Glykolipiden tierischer Zellmembranen vorhanden, tragen zur Erscheinung von negativen Ladungen an der Zelloberfläche bei und spielen eine wichtige Rolle bei spezifischen Erkennungsmechanismen der Zelle.
- Wie bereits oben beschrieben, wirken die Sialsäuren aufgrund ihrer Carboxylgruppen als Säuren. Demzufolge können sie auf einfache Weise in Alkahnetallsalze oder Erdalkalimetallsalze umgewandet werden.
- N-Acetylneuraminsäure (der Einfachheit halber nachstehend als "NANA" bezeichnet) ist eine bekannte Verbindung und ein typisches Beispiel für eine Sialsäure. Außerdem wird in JP-B-63-28 411, jetzt Japanisches Patent Nr. 1.478.542, ein Expektorans offenbart, das als Wirkstoff eine Verbindung, der folgenden allgemeinen Formel, enthält:
- (wobei, falls n = 1, Z ein Wasserstoff-, Lithium-, Kalium- oder Natriumatom oder einen Ammonium- oder einen organischen Ammoniumrest ist, oder falls n = 2, Z ein Calcium-, Barium- oder Magnesiumatom ist.)
- Jedoch sind die N-Acetylneuraminate (Salze) im allgemeinen hygroskopisch und es ist schwierig, sie in Pulverform handzuhaben. Daher sind ihre Konservierung und Lagerung entsprechend sehr schwierig.
- Demgeinäß ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein N-Acetylneuraminsäure- Derivat mit einer geringen Hygroskopizität und guten Gebrauchseigenschaften bereitzustellen.
- Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung eines solchen Derivates von NANA bereitzustellen.
- Überraschenderweise wurde nunmehr festgestellt, daß die vorstehenden Nachteile herkömmlicher NANA-Salze durch die Umwandlung der Salze in ihre Hydrate wirkungsvoll beseitigt werden können.
- Die vorstehenden Aufgaben der vorliegenden Erfindung können durch die Bereitstellung eines neuen Natrium-N-acetylneuraminat-trihydrats (im folgenden, falls nötig, auch als "NANA-Na 3 H&sub2;O" bezeichnet) und im besonderen durch ein Natrium-N-acetylneuraminat- trihydrat, welches eine geringe Hygroskopizität aufweist und deshalb in Pulverform (feines Pulver) einfach handzuhaben ist, wirksam gelöst werden. Insbesondere wird durch die vorliegende Erfindung Natrium-N-acetylneuraminat-trihydrat bereitgestellt, welches ohne die Verwendung jeglicher herkömmlich bekannter Trocknungsmittel oder ähnlichem gelagert oder konserviert werden kann, sowie ein einfaches Verfahren zur Herstellung von NANA-Na 3 H&sub2;O.
- Die Abbildung ist eine graphische Darstellung, welche die stereostrukturelle Formel des Moleküls NANA-Na 3 H&sub2;O, wie sie aus einer Röntgenstrukturanalyse erhalten wurde, zeigt, wobei auch die fortlaufende Nummer jedes Atoms ausgewiesen wird.
- Das Natrium-N-acetylneuraminat-trihydrat der vorliegenden Erfindung wird im folgenden ausführlicher beschrieben.
- Das NANA-Na 3 H&sub2;O der vorliegenden Erfindung wird durch die folgende Strukturformel wiedergegeben:
- N-Acetylneuramin-anhydrid ist eine an sich bekannte Verbindung. Sein Natriumsalz kann zum Beispiel durch Neutralisieren des Anhydrids mit einer wäßrigen Lösung einer Natriumverbindung, wie Natriumhydroxid oder Natriumcarbonat, und dann durch geeignetes Abtrennen des gebildeten Natriumsalzes erhalten werden.
- Das so erhaltene NANA-Na wird genügend getrocknet, dann in ein feines Pulver verteilt und derart in den üblichen Anwendungen verwendet.
- Pulver von herkömmlich hergestelltem Natrium-N-acetylneuraminat leidet unter verschiedenen, wie vorstehend ausgeführten Mängeln, aber diese Nachteile können wirksam beseitigt werden, wenn das Salz in sein Hydrat umgewandelt wird.
- Das Natrium-N-acetylneuraminat-trihydrat der vorliegenden Erfindung kann nach einer Vielzahl von Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel kann es hergestellt werden, indem man Natrium-N-acetylneuraminat in Wasser oder in einem Gemisch von Wasser mit einem organischen Lösemittel im gewünschten Verhältnis und Erhitzen des Gemischs falls nötig auflöst, dann läßt man die Lösung oder das Gemisch für 2 bis 3 Tage bei, z.B. Zimmertemperatur stehen und trennt die gebildeten Kristalle in geeigneter Weise, wie Ausfallen durch Zugabe eines schlechten Lösemittels, gefolgt von Zentifugation, Filtration oder Abdampfen des Lösemittels ab. Die Kristalle werden dann unter vermindertem Druck getrocknet.
- Bevorzugte Beispiele für das organische Lösemittel schließen mit Wasser mischbare polare organische Lösemittel wie Ethanol, Aceton, Acetonitril, Tetrahydrofuran und Dioxan ein. Diese organischen Lösemittel sind vorzugsweise schlechte Lösemittel für NANA-Na. Ethanol ist das am meisten bevorzugte, welches in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, da es auf einfache Weise von dem sich ergebenden Trihydrat entfernt werden kann und für den menschlichen Körper ungefährlich ist. Das Verhältnis (Vol./Vol.) von Wasser zu einem organischen Lösemittel und das von Natrium-N-acetylneuraminat zu dem gemischten Lösemittel sind in der vorliegenden Erfindung nicht kritisch, aber das gemischte Lösemittel enthält vorzugsweise mehr als 50% und weniger als 80% des organischen Lösemittels und das Verhältnis von NANA-Na zu gemischtem Lösemittel liegt vorzugsweise im Bereich von etwa 2:5 bis etwa 1:40 um das gewünschte Trihydrat in hoher Ausbeute zu erhaften. Desgleichen ist in dieser Erfindung die Zeit, in der man die Lösung stehen läßt und in der man die entstandenen Kristalle trocknet, nicht kritisch.
- Das Trihydrat der vorliegenden Erfindung kann auch durch Auflösen von Natrium-N- acetylneuraminat in einer geringen Menge Wasser (das Gewichtsverhältnis NANA-Na/Wasser beträgt nicht mehr als etwa 1) und dann durch Trocknen der gebildeten wäßrigen Lösung, wodurch Trihydrat-Kristalle wachsen, hergestellt werden.
- Gegebenenfalls kann das Trihydrat durch Lagern des Natrium-N-acetylneuraminats in einem verschlossenen Behälter, in welchem die relative Feuchtigkeit auf dem gewünschten Niveau gehalten wird, hergestellt werden. Um eine industriell tragbare Kristallwachstumsrate zu erreichen, ist es wünschenswert, daß sich die relative Feuchtigkeit in dem Behälter auf 60 bis 80% beläuft.
- Das Verfahren zur Herstellung des NANA-Na 3 H&sub2;O nach der vorliegenden Erfindung wird nachstehend im einzelnen unter Hinweis auf die folgenden nicht-begrenzenden Beispiele beschrieben. Die praktischen Vorteile der Erfindung werden in Verbindung mit den Vergleichsbeispielen auch diskutiert.
- Das Trihydrat des Natrium-N-acetylneuraminats gemäß vorliegender Erfindung wurde unter verschiedenen Kristallisationsbedingungen, die in der folgenden Tabelle ausgeführt sind, hergestellt. In anderen Worten, zu A g Natrium-N-acetylneuraminat wurden C ml eines gemischten Lösemittels von B% Ethanol und Wasser hinzugegeben, das Gemisch wurde auf 60 bis 70ºC erhitzt um das Natriumsalz zu lösen, bei Zimmertemperatur für 2 bis 3 Tage stehengelassen und die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Darauf wurden die Kristalle mit derselben oben angegebenen gemischten Ethanol-Wasser-Lösung gewaschen und 24 Stunden lang unter vermindertem Druck getrocknet um das gewünschte Natrium-N-acetylneuraminat-trihydrat in einer Ausbeute von D%, wie in der folgenden Tabelle aufgeführt, zu ergeben. Ethanol
- Die physikalischen Eigenschaften des gebildeten Produktes (NANA-Na 3 H&sub2;O) sind wie folgt:
- IR νmax(KBr)cm&supmin;¹: 3325, 1666, 1620, 1551, 1113, 1043
- Elemtaranalyse (für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub8;NNaO&sub9; 3 H&sub2;O)
- gefunden (%): C 34,14; H 6,26; N 3,62
- berechnet (%): C 34,29; H 6,28; N 3,64
- Schmelzpunkt (Smp.): 98 101ºC
- kristallographische Daten:
- Summenformel: C&sub1;&sub1;H&sub2;&sub4;O&sub1;&sub2;NNa
- Molekulargewicht: 385,30
- Gitterkonstanten: a 7,501 Å
- b 7,501 Å
- c 29,363 Å
- Kristallsystem: tetragonal
- Raumgruppe: P4&sub1;
- Volumen der Einheitszelle: 1652,1 ų
- Anzahl der Moleküle pro Einheitszelle: 4
- Dichte (berechnet): 1,549 g/cm³
- Dichte (gefunden): 1,54 g/cm³
- R=4,7%
- Außerdem wurde die stereostrukturelle Formel des Natrium-N-acetylneuraminat- trihydrat-Moleküls in Form einer Röntgenkristallstrukturanalyse bestimmt und ist in Abbildung 1 wiedergegeben. Wie der Abbildung zu entnehmen ist, besitzen die isomeren Kohlenstofftome folgende Stereo-Konfigurationen: C&sub2; ist S, C&sub4; ist S, C&sub5; ist R, C&sub6; ist R, und C&sub8; ist K.
- Andererseits wurden zu Vergleichszwecken die folgenden Experimente an NANA-Na- Anhydrid durchgeführt.
- 500 g N-Acetylneuraminat wurden in 5000 ml Wasser aufgelöst, 5 g Aktivkohle wurden zugefügt und 1617 ml einer 1N Natrium-Hydroxidlösung wurden im Stickstoftstrom zugegeben, um den pH-Wert auf 7,8 einzustellen. Die Reaktionslösung wurde durch einen 2 um-Filter filtriert, und das Filtrat wurde gefriergetrocknet, um 535 g (konstante Menge) Natrium-N-acetylneuraminat als farbloses Pulver zu ergeben.
- Die physikalischen Eigenschaften des gebildeten Produktes sind wie folgt:
- IR νmax(KBr)cm&supmin;¹: 3370, 1628, 1153, 1129, 1031
- Elemtaranalyse (für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub8;NNaO&sub9;)
- gefunden (%): C 39,88; H 5,48; N 4,23
- berechnet (%): C 39,81; H 5,77; N 4,21
- Schmelzpunkt (Zersetzungspunkt):
- Das Produkt schäumte von 138 bis 157ºC auf.
- Das Produkt verfärbte sich bei 168 bis 175ºC.
- Das Aufschäumen hörte bei 181 bis 187ºC auf.
- Probe: NANA-Na 3 H&sub2;O
- Chromtrioxid, garantiertes Reagenz (erhältlich von WACO PURE CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.)
- Natriumbromid, garantiertes Reagenz (erhählich von WACO PURE CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.)
- Ammoniumsulfit, garantiertes Reagenz (erhäftlich von WACO PURE CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.)
- Ammoniumphosphat, garantiertes Reagenz (erhältlich von WACO PURE CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.)
- Waage: 2004 MP6E (erhältlich von ZARTRIUS CO., LTD.)
- Wärmeschrank: IB-81 (erhältlich von YAMATO KAGAKU CO., LTD.)
- Ruhrer: PC-351 (erhältlich von IWAKI GLASS CO., LTD.)
- Eine gesättigte Lösung der Standardsubstanz wurde für eine vorbestimmte Zeit in einer Umgebung mit wechselnder Feuchtigkeit stehengelassen. Die relative Feuchtigkeit bei welcher die Standardsubstanz keine Zunahme oder Abnahme in ihrem Gewicht zeigte, wurde nach dem Interpolationsverführen berechnet, und der Wert der relativen Feuchtigkeit wurde als die KRF der Substanz definiert.
- Dieses Experiment wurde unter den drei in der folgenden Tabelle aufgeführten Bedingungen durchgeführt. Bedingung Lösung zum Einstellen einer konst. Feuchtigkeit Zeit (Stunden) des Stehenlassens Lösung a: Eine gesättigte Lösung von Chromtrioxid. Lösung b: Eine gesättigte Lösung von Ammoniumsulfat. Lösung c: Eine gesättigte Lösung von Ammoniumphosphat. Lösung d: Eine gesättigte Lösung von Natriumbromid.
- Die derart erhahenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt. Bedingung Lösung Feuchtigkeit durchschnittl. Gew.-veränderung Regressionsgerade KRF ¹ Die relative Feuchtigkeit (angegeben in der Literatur) jeder Lösung zum Aufrechterhaken einer konstanten Feuchtigkeit bei 22,8ºC. ² Gewichtsveränderung (%) = (Gewichtsunterschied)/(Gewicht der gesättigten Lösung der jeweiligen Standardsubstanz) x 100.
- Aus den vorstehenden Ergebnissen kann entnommen werden, daß die KRF von NANA- Na 3 H&sub2;O bei 22,8ºC etwa 87% beträgt.
- Dasselbe Verfahren wurde mit der Vergleichsprobe, NANA-Na, wiederholt und die KRF hierfür wurde auf etwa 26% bestimmt.
- Im allgemeinen ist erwünscht, daß die Feuchtigkeit der Umgebung, in welcher das Agens dieser Art gehandhabt wird, um 20 bis 30% niedriger ist als die KRF.
- Demzufolge kann geschlossen werden, daß eine Substanz mit einem KRF-Wert in einer Größe von 87% in einer Umgebung, bei der Zimmertemperatur und normale Bedingungen der relativen Feuchtigkeit bestehen, Feuchtigkeit nicht länger absorbiert.
- Ein Gramm Natrium-N-acetylneuraminat wurde in 1 ml Wasser gelöst und dann in einem Exsikkator (Trockenmittel: Silicagel) 2 Tage lang getrocknet. Als Ergebnis wurde Natrium-N-acetylneuraminat-trihydrat in einer Ausbeute von 100% erhalten.
- 10 g Natrium-N-acetylneuraminat wurden in 20 ml Wasser gelöst und dann unter vermindertem Druck eingedickt. Nachdem daraus ein Kristall wuchs, wurde eine 80%ige wäßrige Ethanollösung der Lösung zugegeben, um Kristalle auszufällen und die Kristalle wurden abfiltriert. Die gebildeten Trihydrat-Kristalle wurden mit einer 80%igen wäßrigen Ethanollösung gewaschen und dann unter vermindertem Druck getrocknet (Ausbeute an NANA-Na Trihydrat = 82%).
- Ein Gramm Natrium-N-acetylneuraminat wurde in einem Behältnis, in welchem eine konstante Feuchtigkeit von 75% rF aufrechterhalten wurde, gelagert. 3 Tage danach war die Kristallisation des Trihydrats vollständig (Ausbeute an NANA-Na Trihydrat = 100%).
Claims (10)
1. Natrium-N-acetylneuraminat-trihydrat der folgenden Formel:
2. Verfahren zur Herstellung von Natrium-N-acetylneuraminat-trihydrat, umfassend die
Schritte: Auflösen von Natrium-N-acetylneuraminat in Wasser oder in einem Gemisch
aus Wasser und einem organischen Lösemittel; Stehenlassen der entstandenen Lösung;
Ausfallen und Abtrennen der gebildeten Kristalle von Natrium-N-acetylneuraminat-
trihydrat; und dann Trocknen der abgetrennten Kristalle.
3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Natrium-N-acetylneuraminat-trihydrat durch
Zugabe eines schlechten Löseinittels auskristallisiert wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei das schlechte Lösemittel Ethanol oder ein
Ethanol/Wasser-Gemisch ist.
5. Verfahren zur Herstellung von Natrium-N-acetylneuraminat-trihydrat, umfassend die
Schritte: Auflösen von Natrium-N-acetylneuraminat in Wasser und dann Trocknen der
Lösung, wodurch Kristalle des Hydrats des Natriumsalzes wachsen und Natrium-
N-acetylneuraminat-trihydrat erhahen wird.
6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei die wäßrige Lösung des
Natrium-N-acetylneuraminats eingedickt wird, dann das Natrium-N-acetylneuraminat-trihydrat vor dem
Trocknen ausgefallt und abgetrennt wird.
7. Natrium-N-acetylneuraminat-trihydrat nach Anspruch 1 mit Gitterkonstanten von
a = 7,501(2) Å; b = 7,501(2) Å und c = 29,363(5) Å in einem tetragonalen System der
Raumgruppe P4&sub1;.
8. Natrium-N-acetylneuraminat-trihydrat nach Anspruch 1, wobei C&sub2; S-Konfiguration, C4
S-Konfiguration, C5 R-Konfiguration, C6 R-Konfiguration, und C8 R-Konfiguration
besitzt.
9. Verfahren zur Herstellung von Natrium-N-acetylneuraminat-trihydrat, umfassend
Lagern von Natrium-N-acetylneuraminat in einer Atmosphäre hoher Feuchtigkeit über
eine Zeitdauer, welche zur Herstellung des Trihydrats genügt.
10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei der Schritt des Lagerns in einem geschlossenen
Behältnis durchgeführt wird.
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