DE69015756T2 - 1,4-Dihydro-4-oxo-3-chinolinderivate als antibakterielle Wirkstoffe für Säugetieren mit selektiver Toxizität. - Google Patents

1,4-Dihydro-4-oxo-3-chinolinderivate als antibakterielle Wirkstoffe für Säugetieren mit selektiver Toxizität.

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Description

90310576.5
Pfizer Inc.
l,4-Dihydro-4-oxo-3-chinolinderivate als antibakterielle Wirkstoffe für Säugetiere mit selektiver Toxizität
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1,4-Dihydro-4-oxo-3-chinolinderivate, die antibakterielle Mittel, geeignet zur Behandlung von bakteriellen und Mykoplasmainfektionen bei Säugern, einschließlich Menschen, sind. Die Verbindungen der Erfindung zeigen unerwartet günstige Selektivität gegen prokaryotische Zellen, wie durch ihre Aktivität gegen prokaryotische DNA-Gyrase gegenüber Säugertopoisomerase II gemessen.
US-Patentschriften 4 775 668 und 4 861 779 berichten über antibakterielle Verbindungen mit der Formel
worin R·^ Wasserstoff, ein pharmazeutisch verträgliches Kation oder Alkyl bedeutet; A CH, CF, CCl oder N darstellt; Y Alkyl, Halogenalkyl, Cyclopropyl, Vinyl, Methoxy, N-Methylamino, p-Fluorphenyl, p-Hydroxyphenyl oder p-Aminophenyl bedeutet; oder A Kohlenstoff darstellt und zusammengenommen wird mit Y und den Kohlenstoff- und Stickstoffatomen, an die A und Y zur Bildung eines fünf- oder siebengliedrigen Rings, der gegebenenfalls substituiert ist, gebunden sind; und R^ eine überbrückte Diazabicycloalkylgruppe bedeutet .
Derwent anonymous research disclosure Nr. 88-287037 betrifft Verbindungen der Formel
worin R1 (C1-C3J-AlKyI, Cyclopropyl, Vinyl, Hydroxyethyl, Fluorethyl, Methoxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Phenyl, 4-Fluorphenyl oder 2,4-Difluorphenyl bedeutet; R2 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder 5-Methyl-2-oxol,3-dioxol-4-ylmethyl darstellt, R3 Methyl oder eine von elf cyclischen Aminogruppen bedeutet, worin eine der elf cyclischen Aminogruppen
bedeutet; R4 Wasserstoff, (C1-C4J-AIlCyI, Hydroxyethyl, Allyl, Propargyl, CH2COCH3, Phenacyl, CHO, SCFCI2, SO2CFCl2, SCOOMe, Benzyl, 4-Aminobenzyl oder 5-Methyl-2-oxol,3-dioxo-4-ylmethyl darstellt; R^ Wasserstoff oder Methyl bedeutet; R6 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, Phenyl oder CH2OCH2Ph darstellt, R7 Wasserstoff, Amino, Methylamino, Ethylamino, Aminomethyl, Methylaminomethyl, Ethylaminomethyl,
Dimethylaminomethyl, Hydroxy oder Hydroxymethyl darstellt; R° Methyl, Ethyl oder Chlor bedeutet; X Fluor, Chlor oder Nitro darstellt; Y Wasserstoff, Fluor oder Amino bedeutet; A Stickstoff oder CR9 darstellt; und R9 Wasserstoff, Alkoxy, (C1-C3)-Alkylthio, Halogen, Methyl oder Nitro bedeutet; oder R1 und R9 OCH2CH(Me), SCH2CH(Me), COCH2CH(Me) oder CH3CH2CH(Me) darstellen. Diese breite allgemeine Offenbarung schließt verschiedene Verbindungen der vorliegenden Erfindung ein, jedoch lehrt sie nicht deren überraschende und günstige Selektivität als antibakterielle Mittel gegen prokaryotische gegenüber eukaryotischen Zellen vor oder schlägt dies vor.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
worin Q Methyl, Ethyl, Hydroxyethyl oder Wasserstoff bedeutet; R Wasserstoff, (C1-C3J-AIlCyI, Benzyl, (C1-C3)-Alkanoyloxyinethyl, (C1-C3)-Alkanoyloxyethyl, Benzoyloxymethyl, Benzoyloxyethyl oder 5-[(C1-C3)-Alkyl]-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ylmethyl bedeutet; und Y Cyclopropyl oder substituiertes Cyclopropyl bedeutet, worin das substituierte Cyclopropyl mit einem bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C3)-Alkyl, Halogen, Hydroxy oder (C1-C3J-AIkOXy, substituiert ist; oder
die pharmazeutisch verträglichen Salze oder Hydrate der Verbindungen.
Sofern nicht anders ausgewiesen, schließt der hier verwendete Begriff "Halogen" Fluor, Chlor, Brom und Jod ein.
Beispiele pharmazeutisch verträglicher Salze von Verbindungen der Formel I sind Säureadditionssalze von Essig-, Milch-, Bernstein-, Malein-, Wein-, Zitronen-, Glucon-, Ascorbin-, Benzoe-, Methansulfon-, Zimt-, Fumar-, Phosphor-, Salz-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff- und Sulfonsäuren ein und kationische Salze von Alkalimetallen, wie Natrium oder Kalium, Erdalkalimetalle, wie Magnesium oder Calcium, Ammonium und organische Amine, wie Diethanolamin und N-Methylglucamin.
Der hier verwendete Begriff "pharmazeutisch verträgliche Salze und Hydrate" schließt pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate, pharmazeutisch verträgliche Salze von Hydraten und Hydrate solcher Salze ein.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls eine pharmazeutisch verträgliche Zusammensetzung, umfassend eine antibakteriell wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Verbindungen der Formel I, worin R (C1-C3)-Alkyl, Benzyl, (C1-C3)-Alkanoyloxymethyl, (C1-C3)-Alkanoyloxyethyl, (C1-C3)-Benzyloxymethyl, (C1-C3)-Benzyloxyethyl oder 5-[(C1-C3)-Alkyl]-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ylmethyl darstellt, sind Prodrugs von Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet .
Die Verbindungen der Formel I können chirale Zentren aufweisen und können in verschiedenen stereoisomeren Formen existieren. Diese Erfindung schließt alle Stereoisomeren der Verbindungen der Formel I und deren Gemische ein.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind 1-Cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-7-(IS,4S)-5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
und die pharmazeutisch verträglichen Salze und Hydrate davon ein.
Verbindungen der Formel I können wie in dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden.
Schema 1
Hai
OCH. II
III
Bezugnehmend auf das vorstehende Reaktionsschema können Verbindungen der Formel I, worin Q Wasserstoff darstellt
und R und Y wie vorstehend definiert sind, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel II, worin R und Y wie vorstehend definiert sind und Hai Chlor, Brom, Fluor oder Jod darstellt, mit einer Verbindung der Formel III hergestellt werden.
Die Reaktion kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines polaren, reaktionsinerten Lösungsmittels, wie Acetonitril, Tetrahydrofuran, Ethanol, Chloroform, Dimethylformamid, Pyridin oder Wasser oder Gemischen davon, ausgeführt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie einem Alkalimetall- oder einem Erdalkalimetallcarbonat oder -bicarbonat oder einem sekundären oder tertiären Amin, wie Triethylamin, Pyridin oder Picolin, ausgeführt werden. Die bevorzugte Reaktionstemperatur ist von etwa 60 bis etwa 1000C, jedoch sind Temperaturen von etwa 10 bis etwa 1500C im allgemeinen geeignet.
Die Ausgangsmaterialien der Formel II sind im Stand der Technik bekannt, beispielsweise wie offenbart in der EP-A2-0 230 295.
Verbindungen der Formel III, worin Q Wasserstoff bedeutet, können wie in der US-Patentschrift 3 947 445 und in J. Org. Chem., 31, 1059 (1966) beschrieben, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel I, worin Q Methyl darstellt, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin Q Wasserstoff darstellt, durch übliche Methylierungsverfahren hergestellt werden. Beispielsweise ein Standardmethylierungsverfahren, das im Stand der Technik bekannt ist, schließt die Verwendung von Ameisensäure und Paraformaldehyd ein. Gemäß diesem Verfahren werden ein Gemisch von Alkalioder Erdalkalimetallformiat (vorzugsweise Natriumformiat), Ameisensäure (vorzugsweise 87 %-ige Ameisensäure), Formalin (vorzugsweise 37 %-iges Formalin) und einer Verbindung der Formel I, worin Q Wasserstoff bedeutet, unter Erhalt einer Verbindung der Formel I, worin Q Methyl bedeutet, umgesetzt. Die Reaktion wird typischerweise durch Rühren der Reaktanten für etwa 0,5 bis 24 Stunden, vorzugsweise etwa 2 Stunden, bei einer Temperatur von etwa 80 bis etwa 1500C, vorzugsweise von 100 bis 1200C, ausgeführt. Die so hergestellten Verbindungen
der Formel I können durch übliche Reinigungstechniken isoliert werden.
Verbindungen der Formel I, worin Q Ethyl oder Hydroxyethyl ist, können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel I, worin Q Wasserstoff darstellt, mit Ethyljodid bzw. 2-Bromphenol hergestellt werden. Diese Reaktion wird im allgemeinen in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran (THF) oder Dimethylformamid (DMF), und in Gegenwart einer organischen Base, wie Triethylamin, bei einer Temperatur von etwa 50 bis 1500C, vorzugsweise etwa 1000C, für ungefähr 24 Stunden ausgeführt. Die so hergestellte Verbindung der Formel I kann durch übliche Reinigungstechniken isoliert werden.
In jeder der vorstehend beschriebenen Reaktionen ist der Druck nicht ausschlaggebend. Drücke von etwa 0,5 bis etwa 3 Atmosphären sind im allgemeinen geeignet und Umgebungsdruck ist aus Gründen der Zweckmäßigkeit bevorzugt.
Die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I können in üblicher Weise durch Behandeln einer Lösung oder Suspension der freien Base der Formel I mit etwa einem chemischen Äquivalent einer pharmazeutisch verträglichen Säure hergestellt werden. Übliche Einengungs- und Umkristallisationstechniken werden zur Isolierung der Salze angewendet.
Die pharmazeutisch verträglichen kationischen Salze der Verbindungen der Formel I können durch übliche Verfahren aus den entsprechenden Säuren, beispielsweise durch Reaktion mit etwa einer äquimolaren Menge einer Base, hergestellt werden.
Die neuen Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon sind bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen eines breiten Spektrums, insbesondere bei der Behandlung von grampositiven bakteriellen Infektionen, verwendbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein verabreicht werden, werden jedoch im allgemeinen in Anmischung mit einem pharmazeutischen Träger, ausgewählt mit Bezug auf den beabsichtigten Verabreichungsweg und pharmazeutischer
Standardpraxis, verabreicht. Sie können beispielsweise oral in Form von Tabletten, die solche Exzipienten, wie Stärke oder Lactose, enthalten oder in Kapseln entweder allein oder in Anmischung mit Exzipienten oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die Aroma- oder Färbemittel enthalten, verabreicht werden. In dem Fall von Tieren können sie vorteilhafterweise in das Tierfutter oder Trinkwasser in einer Konzentration von etwa 5 bis etwa 5000 ppm, vorzugsweise etwa 25 bis etwa 500 ppm, enthalten. Sie können parenteral injiziert werden, beispielsweise intramuskulär, intravenös oder subcutan. Zur parenteralen Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wässerigen Lösung, die andere gelöste Stoffe, beispielsweise ausreichend Salz oder Glucose, um die Lösung isotonisch zu machen, enthalten können, verwendet. Bei Tieren können die Verbindungen intramuskulär oder subcutan in Dosierungshöhen von etwa 0,1 bis etwa 50 mg/kg/Tag, vorzugsweise etwa 0,2 bis etwa 10 mg/kg/Tag, gegeben in einer einzelnen täglichen Dosis oder bis zu 4 verteilten Dosen, verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können an den Menschen zur Behandlung von bakteriellen Erkrankungen durch entweder die oralen oder parenteralen Wege verabreicht werden und können oral bei Dosierungshöhen von etwa 0,1 bis etwa 500 mg/kg, vorteilhafterweise etwa 0,5 bis etwa 50 mg/kg/Tag, gegeben in einer einzelnen Dosis oder bis zu 4 verteilten Dosen, verabreicht werden. Zur intramuskulären oder intravenösen Verabreichung sind die Dosierungshöhen etwa 0,1 bis etwa 200 mg/kg/Tag, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 50 mg/kg/Tag. Obwohl die intramuskuläre Verabreichung in einer einzelnen Dosis oder in bis zu 4 verteilten Dosen erfolgen kann, kann intravenöse Verabreichung einen kontinuierlichen Tropf einschließen. Schwankungen treten notwendigerweise in Abhängigkeit von dem Gewicht und dem Zustand des zu behandelnden Patienten und dem vom Arzt bestimmten Verabreichungsweg, auf.
Die antibakterielle Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch Testen gemäß den Steer'sehen Replikatortechniken, die ein bakterielles in vivo-Standardverfah-
ren darstellen, beschrieben von E. Steers et al., Antibiotics and Chemotherapy, 9., 307 (1959), bestimmt werden. Die selektive antibakterielle Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I gegen prokaryotische gegenüber eukaryotischen Zellen kann durch Vergleich ihrer Wirkung gegenüber prokaryotischer DNA-Gyrase gegen Säugertopoisomerase II gemäß dem Verfahren von Barett et al., Antimikrobial Agents and Chemotherapy, 33 (10) (Oktober 1989), bestimmt werden.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur Erläuterung, jedoch nicht zur Begrenzung der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 1
a. Ethyl-3-methoxy-2,4,5-trifluorbenzoylacetat Dianion von Monoethylmalonat; Zu einer Lösung von Monoethylmalonsäure (9,8 g, 73 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (350 ml) bei -78°C wurde n-Butyllithium (50 ml, 80 mMol, 1,6 M, 1,1 Äquiv.) gegeben. Die Reaktionstemperatur wurde dann auf -50C ansteigen lassen und weiteres n-Butyllithium (50 ml, 80 mMol, 1,6 M, 1,1 Äquiv.) wurde tropfenweise dazugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für eine weitere Stunde bei -5°C rühren lassen und anschließend auf 78°C abgekühlt.
Addition von Säurechlorid: 3-Methoxy-2,4,5-trifluorbenzoylchlorid (6,38 g, 24 mMol), hergestellt aus 3-Methoxy-2,4,5-trifluorbenzoesäure (5,0 g, 24 mMol) und überschüssigem Thionylchlorid unter Rückfluß für 2 Stunden, gefolgt von Entfernen des überschüssigen Thionylchlorids im Vakuum, wurde tropfenweise zu einer Lösung in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) zu dem Dianion von Monoethylmalonat bei -78°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen lassen und durch Gießen in IN Salzsäure gestoppt. Die wässerige Schicht wurde mit Diethylether (3 &khgr; 150 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt unter Erhalt von 5,15 g, 75 % Ausbeute eines weißen Feststoffes nach Umkristallisation aus Hexan, Fp. 42-44°C.
Analyse: berechnet für ci2HnF3°4: C' 52,20; H, 3,90.
Gefunden: C, 52,18; H, 3,85.
MS (geringe Auflösung) M+ = 276.
b. Ethyl-2-(3-methoxy-2,4,5-trifluorbenzovl)-3-ethoxyacrylat
Ein Gemisch von Ethyl-3-methoxy-2,4,5-trifluorbenzoylacetat (500 mg, 1,8 mMol), Orthoameisensäureethylester (0,45 ml, 2,72 mMol) und Essigsäureanhydrid (460 mg, 4,5 mMol, 2,5 Äquiv.) wurde bei 1100C für 12 Stunden gerührt und die überschüssigen Reagenzien wurden durch Destillation unter Hochvakuum (0,1 mmHg) entfernt zu 590 mg eines gelborangen Öls. Dieses Material wurde direkt im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung oder Charakterisierung verwendet.
c. Ethyl-2-(3-methoxy-2,4,5-trifluorbenzoyl)-3-cyclopropylaminoacrvlat
Zu einer Lösung von Ethyl-2-(3-methoxy-2,4,5-trifluorbenzoyl)-3-ethoxyacrylat (590 mg, 1,8 mMol) in Methylenchlorid wurde bei 0°C eine Lösung von Cyclopropylamin (114 mg, 1,98 mMol, 1,2 Äquiv.) in Methylenchlorid (5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und für 2 Stunden rühren lassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das rohe Konzentrat wurde durch Blit&zgr;Chromatographie an Kieselgel (Methylenchlorid/Essigsäureethylester 50:1, Vol./Vol.) gereinigt unter Bereitstellung von 438 mg, 62 % Ausbeute über zwei Schritte, eines gelben Öls.
d. Ethyl-S-methoxy-l-cyclopropyl-e^-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat
Zu einer Lösung von Ethyl-2-(3-methoxy-2,4,5-trifluorbenzoyl)-3-cyclopropylaminoacrylat (440 mg, 1,29 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (15 ml) wurde bei 00C Natriumhydrid (62 mg, 1,5 mMol, 1,1 Äquiv., 60 % in Mineralöl) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 500C für 12 Stunden rühren lassen. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Die Mutterlauge wurde eingeengt und ein weißer Feststoff bildete sich. Das Material wurde durch Saugfiltration gesammelt und luftgetrocknet zu 312 mg, 75 % Ausbeute, eines reinweißen Feststoffs, Fp. 178-181°C.
e. l-Cyclopropyl-6,7-difluor-8-methoxv-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
Ein Gemisch von Ethyl-l-cyclopropyl-6,7-difluor-8-methoxy-l/4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure (500 mg, 1,55 mMol), Eisessig (5 ml) und IN Salzsäure (1 ml) wurde für 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und in Eiswasser gegossen. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Saugfiltration gesammelt und mit destilliertem Wasser und Diethylether gewaschen zu 420 mg, 91 % Ausbeute, eines weißen Feststoffes, Fp. 187-189°C.
f . l-Cyclopropvl-6-fluor-8-methoxy-7-&Ggr;(IS,4S)-5-methvl-2,5-diazabicvclo &Ggr; 2.2.11hept-2-yl]-1,4-dihvdro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
Ein Gemisch von l-Cyclopropyl-6,7-difluor-8-methoxyl,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure (400 mg, 1,4 mMol), (IS,4S)-2-Methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptandihydrochlorid
(300 mg, 1,63 mMol, 1,2 Äquiv.) und 1,8-Diazabicyclo-[5.4.0]undec-7-en (710 ml, 4,75 mMol, 3,4 Äquiv.) in wasserfreiem Dimethylsulfoxid (25 ml) wurde für 18 Stunden auf 750C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in destilliertes Wasser, pH = 7,4 mit gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat eingestellt, gegossen. Die wässerige Phase wurde einige Male mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde anschließend mit IN HCl extrahiert und die saure wässerige Schicht wurde mit Chloroform zurückextrahiert. Die wässerige Schicht wurde mit gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat auf pH = 7,4 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem dunklen Öl eingeengt, das durch Blitzchromatographie (Chloroform/Methanol 10:1, Vol./Vol.) gereinigt wurde zu 65 mg, 12 % Ausbeute, eines weißen Feststoffs, Fp. 190-2120C unter Zersetzung.
Analyse: berechnet für C2oH22FN3°4'0'5 H20: C' 6Or6O'r H, 5,80; N, 10,60; gefunden: C, 60,57; H, 5,70; N, 10,59.

Claims (9)

90310576.5 Pfizer Inc. Patentansprüche
1. Verbindung der Formel
OCH,
worin Q Methyl, Ethyl, Hydroxyethyl oder Wasserstoff bedeutet; R Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl, Benzyl, (C1-C3)-Alkanoyloxymethyl, (C1-C3)-Alkanoyloxyethyl, Benzoyloxymethyl, Benzoyloxyethyl oder 5-[(C1-C3)-Alkyl]-2-oxo-l,3-dioxolen—4-ylmethyl bedeutet; und Y Cyclopropyl oder substituiertes Cyclopropyl bedeutet, worin das substituierte Cyclopropyl mit einem bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C3)-Alkyl, Halogen, Hydroxy oder (C1-C3)-Alkoxy, substituiert ist; oder
ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat der Verbindung.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Q Wasserstoff bedeutet.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin Q Methyl bedeu-
4. Verbindung nach Anspruch 1, worin Q Ethyl bedeu-
5. Verbindung nach Anspruch 1, worin Q Hydroxyethyl bedeutet.
6. Verbindung nach Anspruch 1, worin Y Cyclopropyl bedeutet.
7. Verbindung nach Anspruch 1, worin R Wasserstoff bedeutet.
8. Verbindung nach Anspruch 1, worin Q Methyl bedeutet, Y Cyclopropyl bedeutet und R Wasserstoff bedeutet.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine antibakteriell wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutischen Träger.
DE69015756T 1989-10-06 1990-09-27 1,4-Dihydro-4-oxo-3-chinolinderivate als antibakterielle Wirkstoffe für Säugetieren mit selektiver Toxizität. Expired - Fee Related DE69015756T2 (de)

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WO (1) WO1991004972A1 (de)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080139574A1 (en) 2006-11-30 2008-06-12 Cadila Healthcare Limited Novel quinoline derivatives
US7902227B2 (en) * 2007-07-27 2011-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv. C-7 isoxazolinyl quinolone / naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4571396A (en) * 1984-04-16 1986-02-18 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
IN166416B (de) * 1985-09-18 1990-05-05 Pfizer
JPH089597B2 (ja) * 1986-01-21 1996-01-31 杏林製薬株式会社 選択毒性に優れた８‐アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法
DE3601567A1 (de) * 1986-01-21 1987-07-23 Bayer Ag 7-(azabicycloalkyl)-chinoloncarbonsaeure- und -naphthyridon-carbonsaeure-derivate
JPS63198664A (ja) * 1986-03-31 1988-08-17 Sankyo Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
NO871333L (no) * 1986-03-31 1987-10-01 Sankyo Co Kinolin-3-karboksylsyrederivater, fremgangsmaate til fremstilling og anvendelse derav.
DE3641312A1 (de) * 1986-12-03 1988-06-09 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von chinolincarbonsaeuren
DE3711193A1 (de) * 1987-04-02 1988-10-13 Bayer Ag 5-substituierte chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate
DE3713672A1 (de) * 1987-04-24 1988-11-17 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von parenteral verabreichbaren chinoloncarbonsaeuren
US4851418A (en) * 1987-08-21 1989-07-25 Warner-Lambert Company Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent

Also Published As

Publication number Publication date
DK0421668T3 (da) 1995-03-20
PT95519A (pt) 1991-08-14
WO1991004972A1 (en) 1991-04-18
DE69015756D1 (de) 1995-02-16
CA2026972A1 (en) 1991-04-07
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IE903566A1 (en) 1991-04-10
FI921475A0 (fi) 1992-04-03
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