DE69010459T2 - Ester von L-Carnitin mit gamma-Hydroxybuttersäure und diesen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen zur Hemmung neuronaler Degeneration und zur Behandlung von Koma. - Google Patents
Ester von L-Carnitin mit gamma-Hydroxybuttersäure und diesen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen zur Hemmung neuronaler Degeneration und zur Behandlung von Koma.Info
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Description
- Diese Erfindung betrifft den L-carnitin-Ester mit gamma- Hydroxybuttersäure und seine pharmakologisch akzeptablen Salze der Formel
- worin X&supmin; das Anion eines pharmakologisch akzeptablen Salzes, z.B. Chlorid, Bromid, Orotat, Säureaspartat, Säurezitrat, Säurephosphat, Säurefumarat, Lactat, Säuremaleat, Säureoxalat, Säuresulfat und Glucosephosphat ist.
- Diese Verbindungen sind zum Inhibieren von neuronaler Degenerierung (wie sie bei Alzheimers seniler Demens und der Parkinsonschen Erkrankung auftritt) und bei der Behandlung von Koma wirksam.
- Diese Erfindung betrifft ebenfalls oral oder parenteral verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung der oben genannten Pathologien, die eine der Verbindungen der Formel (I) als aktiven Bestandteil enthalten.
- Während theoretisch gesehen von Carnitin und gamma-Hydroxybuttersäure drei verschiedene Verbindungen erhalten werden können, nämlich:
- (i) das Salz,
- (ii) ein erster Ester, durch Kondensation des Säure-OH mit der Carnitincarboxylgruppe und
- (iii) ein zweiter Ester durch Kondensation der Säurecarboxylgruppe mit dem Carnitin-OH,
- ist die Verbindung dieser Erfindung der Ester (ii), d.h. die Verbindung, worin die Esterbindung durch die Carnitincarboxylgruppe gebildet wird.
- Ester von Carnitin mit hydroxysubstituierten gesättigten organischen Säuren (z.B. 2-Hydroxybutter-, 2-Hydroxy-2-methylbutter- und 2-Methyl-3- hydroxypropionsäure) sind bereits bekannt; vgl. US-Patent 4.766.222, übertragen auf Sigma-Tau Industrie Farmazeutiche Riunite S.p.A. Diese Verbindungen sind jedoch O-Ester (d.h. Ester an der Carnitin-Hydroxylgruppe vom Typ (iii)) und weisen pharmakologische Eigenschaften auf, die von den Eigenschaften des erfindungsgemäßen Esters verschieden sind und in keiner Weise damit in Beziehung stehen.
- Ester an der Carnitin-Carboxylgruppe sind in Z. Physiol. Chem., 295, 377, 1953 e Z. Physiol. Chem., 346, 314, 1966 beschrieben. Diese sind jedoch Ester von Carnitin mit aliphatischem Alkohol, wie Methanol, Ethanol und Butanol, oder mit aromatischen Alkoholen wie Benzylalkohol, nicht mit Hydroxysäuren.
- Das folgende Beispiel zeigt die Herstellung des Esters von L- Carnitinchlorid mit gamma-Hydroxybuttersäure durch das Syntheseschema, das auf Seite 5 erläutert ist.
- Gamma-Brombuttersäure (3,3 g; 0,02 Mol) wurde in Benzylalkohol (15 ml) suspendiert. Die resultierende Suspension wurde auf 0ºC gekühlt, und Thionylchlorid (8 ml; 0,01 Mol) wurde langsam tropfenweise dazugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden gehalten, dann im Vakuum konzentriert, zur Entfernung von Thionylchlorid, und zur Entfernung von Benzylalkohol destilliert. Es zeigte sich, daß der Destillationsrest die Zielverbindung war.
- TLC Hexan 6-AcOEt4 Rf = 0,8
- NMR CDCl&sub3; δ ((7,2 (5H, 2, aromatisch); 5,0 (2H, s, Benzyl CH&sub2;) 3,3 (2H, t, CH&sub2;COO); 2,6-2,0 (4H, m, BrCH&sub2;CH&sub2;)
- Das innere Salz von Carnitin (0,8 g; 0,005 Mol) wurde in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert. Zu der Suspension wurde gamma- Brombuttersäurebenzylester (1,3 g; 0,005 Mol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter rühren 48 Stunden bei 60ºC unter einem Stickstoffstrom gehalten und dann unter Vakuum destilliert, um das Lösungsmittel vollständig zu entfernen; 1,3 g des Restes wurden somit erhalten, was sich als das Zielprodukt herausstellte.
- TLC CHCl&sub3; 4,2-H&sub2;O 1,1-Isopr OH 0,7-CH&sub3;COOH 1,1 MetOH 2,8 Rf = 0,8
- NMR D&sub2;O δ 7,4 (5H, s, aromatisch) ; 5,2 (2H, s, Benzyl CH&sub2;) ; 4,6 (1H, m, CHOH) 4,2 (2H, m, O-CH&sub2;); 3,6 (2H, m, N&spplus;CH&sub2;) ; 3,3 (9H, s, (CH&sub3;)&sub3;N&spplus;; 3,0 (2H, d, CH-CH&sub2;COO); 2,6 (2H, m, CH&sub2;CH&sub2;COO); 2,0 (2H, m, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;)
- Das Produkt von Schritt B (1,3 g) wurde in 20 ml einer H&sub2;O-Ethanol (1:1 bezogen auf das Volumen) Mischung aufgelöst. Die Lösung wurde in der Gegenwart von 150 mg 10% Pd/C bei 3 Atmosphären Wasserstoff 2 Stunden lang hydriert. Die Mischung wurde filtriert und unter Vakuum konzentriert. Ein Gramm des Zielproduktes wurde erhalten.
- TLC wie bei Schritt B Rf = 0,6
- Das Produkt von Schritt C (1 g) wurde über 30 ml Amberlite IRA 402, stark basisches Harz, zur Cl&supmin;-Form Aktiviert, eluiert. Das Eluat wurde lyophilisiert. Ein extrem hygroskopisches festes Produkt wurde erhalten.
- NMR (D&sub2;O) : δ 4,2 (2H, t,-CH&sub2;O-) ; 3,5 (2H, d, -N&spplus;CH&sub2;-) ; 3,2 (9H, s, (CH&sub3;)&sub3;N&spplus;); 2, (2H, d, CH&sub2;COO); 2,4 (2H, m, CH&sub2;COOH); 2,0 (2H, m, CH&sub2;- CH&sub2;COOH)
- [α]D&sub2;&sub5; = -13,2 (c = 1,H&sub2;O)
- HPCL
- Spherisorb-Säule SCX5M
- Eluent: 0,005 M KH&sub2;PO&sub4; - CH&sub3;CN (35-65); pH = 4,2
- Flußrate: 1 ml/min.
- Detektor: UV 205 nm
- St701 Rf = 7,8
- Carnitin RT = 10,02 0,5% Syntheseschema von L-Carnitinchlorid mit gamma-Hydroxybuttersäure ST 701)
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden Oral oder parenteral in irgendeiner der üblichen pharmazeutischen Formen verabreicht, die durch konventionelle Vorgehensweisen hergestellt werden, die dem Fachmann der pharmazeutischen Technologie bekannt sind. Diese Formen umfassen feste und flüssige orale Einheitsdosierungsformen wie Tabletten, Kapseln, Lösungen, Sirupe und dergleichen, ebenso wie injizierbare Formen, sterile Lösungen für Ampullen und Phiolen.
- Für diese pharmazeutischen Formen werden die üblichen Lösungsmittel, Verdünnungsmittel und Exzipienten verwendet. Wahlweise können ebenfalls Süßmittel, Geschmacksmittel und Konservierungsmittel vorhanden sein. Nicht beschränkende Beispiele derartiger Mittel sind Natriumcarboxymethylcellulose, Polysorbat, Mannit, Sorbit, Stärke, Avicel, Talkum und andere Mittel, die dem Fachmann der pharmazeutischen Technologie offenbar sind.
- Die Dosis, die verabreicht wird, hängt von dem behandelnden Arzt im Hinblick auf das Alter, dem Gewicht und dem allgemeinen Zustand des Patienten ab, wobei die professionelle Beurteilung angewandt wird. Obwohl effektive Ergebnisse bei Dosierungen von täglich nur 5 bis 8 mg/kg Körpergewicht beobachtet werden können, ist eine Dosis von etwa 10 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht bevorzugt. Wenn es erforderlich ist, können größere Dosen im Hinblick auf die niedrige Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen sicher verabreicht werden.
- Als nicht beschränkende Beispiele und in Abhängigkeit von der spezifischen pharmazeutischen Form der Verabreichung können die folgenden Dosierungen angezeigt werden:
- Für die Phiolen: von 5 bis 500 mg
- Für die Kapseln: von 15 bis 50 mg
- Für die Tabletten: von 15 bis 500 mg
- Für die oralen Lösungen: von 15 bis 50 mg.
Claims (5)
1. L-Carnithin-Ester mit gamma-Hydroxybuttersäure und seine
pharmakologisch akzeptablen Salze der Formel (I)
worin X&supmin; das Anion eines pharmakologisch akzeptablen Salzes ist.
2. Ester nach Anspruch 1, worin X&supmin; ausgewählt ist aus Chlorid,
Bromid, Orotat, Säureaspartat, Säurezitrat, Säurephosphat, Säurefumarat,
Lactat, Säuremaleat, Säureoxalat, Säuresulfat und Glucosephosphat.
3. Oral oder parenteral verabreichbare Zusammensetzung, umfassend
den Ester von L-Carnitin, mit gamma-Hydroxybuttersäure und einen
pharmakologisch akzeptables Salz davon als Hauptbestandteil.
4. Oral oder parenteral verabreichbare Zusammensetzung zum
Inhibieren von neuronaler Degenierung und für die Behandlung von Koma,
umfassend den Ester von L-Carnitin mit gamma-Hydroxybuttersäure und einen
pharmakologisch akzeptablen Exzipienten dafür.
5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, in Einheitsdosierungsform,
umfassend zwischen etwa 5 und etwa 500 mg L-Carnitinester mit gamma-
Hydroxybuttersäure oder eine äquivalente Menge eines pharmakologisch
akzeptablen Salzes davon.
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