DE69003632T2

DE69003632T2 - Pflaster sowie dessen herstellung.

Info

Publication number: DE69003632T2
Application number: DE90903953T
Authority: DE
Inventors: Osafumi Hidaka; Toshiyuki Kato; Osam Magoshi; Michisuke Ohe; Tomoki Sakai
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1989-02-28
Filing date: 1990-02-28
Publication date: 1994-02-17
Anticipated expiration: 2010-03-01
Also published as: KR920700027A; KR930001804B1; US6497897B2; EP0413034B1; ES2060148T3; EP0413034A4; US20020014307A1; AU5168190A; AU633887B2; ATE95059T1; DE69003632D1; US6294045B1; WO1990009784A1; DK0413034T3; EP0413034A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Pflastermaterial mit einem Depot-Arzneimittel zur perkutanen Verabreichung und ein Verfahren zur Herstellung desselben. Im einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung ein Pflastermaterial, welches eine gestrickte Textilie bzw. einen gewirkten Stoff mit spezifischen Hohlfasern und eine ein Heilmittel oder Arzneimittel und eine Folie umfassende Haftmittelschicht (oder Klebeschicht) umfaßt und welches einen hohen Sicherheitsfaktor, ausgezeichnetes sukzessives Freisetzungsvermögen und einfache Handhabung aufweist, sowie ein Verfahren zur effizienten Herstellung desselben.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Salpetersäureester-enthaltendes Pflastermaterial, welches für die Prophylaxe und Besserung von Kreislauferkrankungen, insbesondere Herzkrankheiten wie Angina pectoris und Rhythmusstörungen (Arrhythmie) von Nutzen ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem ein Östradiol-enthaltendes Pflastermaterial, welches für die Prophylaxe und Besserung von Störungen, wie sie häufig bei Frauen nach den Wechseljahren beobachtet werden, wie beispielweise klimakterische Beschwerden, Osteoporose und Alzheimersche Krankheit, nützlich ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Buprenorphinenthaltendes Pflastermaterial, welches für die Linderung von Schmerzen nach Operationen, aufgrund verschiedener Arten von Krebs, und aufgrund von Herzinfarkten, und ferner von Hexenschuß, chronischem Gelenkrheumatismus, Trauma und Zahnextraktion verursachten und insbesondere verschiedene Arten von Krebs begleitenden Schmerzen, sowie als ein Hilfsmittel bei der Anästhesie von Nutzen ist.

ALLGEMEINER STAND DER TECHNIK

Bei der Entwicklung von Arzneimitteln, parallel zu der Entwicklung neuartiger Verbindungen mit ausgezeichneten pharmakologischen Wirkungen, sind verschiedene Forschungen auf dem Gebiet der Veränderungen der Dosierungsformen und einer Optimierung der Verabreichungsformen betrieben worden, um die Wirkungen dieser neuartigen Verbindungen oder von bereits als Arzneimittel verwendeten Verbindungen zu verbessern.
Beispielsweise wurden zur Verlängerung der anhaltenden Wirkung eines Arzneimittels mit kurzer Halbwertszeit, welche auch einen Parameter für die effektive Halbwertszeit eines Arzneimittels im Körper darstellt, Präparate mit langsamer Freisetzung entwickelt, welche den pharmakologisch wirksamen Bestandteil befähigt, vom menschlichen Körper im minimal wirksamen oder höheren Ausmaß und dem maximal sicheren oder niedrigeren Ausmaß, d.h. auf dem wirksamen Niveau im Blut über einen langen Zeitraum aufgenommen zu werden.
Als Beispiele für Präparate mit langsamer Freisetzung sind Präparate zur perkutanen Resorption (Aufnahme durch die Haut) wie Salben, Sprays und Beschichtungen bekannt. Diese Präparate werden von Hand auf die Haut aufgetragen und daher ist die Dosis nicht gleichbleibend und ferner tritt das Problem auf, dar die Salbe an der Kleidung des Patienten kleben und sie dadurch verunreinigen kann.
Als Maßnahmen zur Verminderung dieser Nachteile sind Verbandund Pflastermaterialien bekannt, welche eine vorbestimmte Menge eines Heilmittels enthalten und zu einer vorbestimmten Größe geformt sind (siehe z.B. die Offenlegungsschriften der japanischen Patentanmeldungen (Kokai) Nr. 57-116011, 58-134020), und die Anwendung der Verband- und Pflastermaterialien verwendenden Methode kann viele von der Verwendung einer Salbe oder einer aufgesprühten Beschichtung herrührenden Probleme lösen.
Außerdem ist bekannt, daß bei der perkutanen Verabreichung eines Heilmittels das Verhältnis des Leberstoffwechsels, durch welches Phänomen die pharmakologische Wirkung nach Erhalten des Metabolismus des Arzneimittels in der Leber verschwindet, im Vergleich zu einem Fall der oralen Verabreichung merklich gebessert werden kann, und daher ist ein Verband- und Pflastermaterial (im folgenden als Pflastermaterial bezeichnet) eine ausgezeichnete Verabreichungsform eines Heilmittels, wobei das Heilmittel durch die Haut aufgenommen werden kann.
Nichtsdestotrotz hat die häufige Anwendung eines solchen Pflastermaterials gezeigt, dar mit dem herkömmlichen Pflastermaterial einige Probleme auftreten.
Das häufigste solcher Probleme ist ein an der Stelle verursachter Hautausschlag, an welcher der Patient mit dem Pflastermaterial bepflastert ist. Normalerweise wird ein Depot- Präparat häufig einem Patienten mit chronischen Erkrankungen verabreicht und daher wird das Pflastermaterial häufig über einen langen Zeitraum hinweg verwendet, wodurch oft ein Hautausschlag verursacht wird. Ferner tritt das Problem auf, dar wenn ein Hautausschlag einmal verursacht worden ist, die betroffene Stelle für das Entstehen des Ausschlags empfindlich bleibt. Nach der Statistik tritt bei 20 bis 50 % aller Patienten ein Hautausschlag auf.
Ein anderes Problem bei dem Pflastermaterial ist die Veränderung der Heilmittelkonzentration im Blut. Die Faktoren, welche Veränderungen dieser Konzentration im Blut bewirken, sind kompliziert und schliefen das Pflastermaterial, die Haut und die menschlichen Stoffwechsel funktionen mit ein, und daher ist es nicht einfach, die Heilmittelkonzentration im Blut auf einem gleichbleibenden Niveau zu halten.
Noch ein weiteres Problem betrifft die Handhabung. Im einzelnen bedeutet das, dar ein Hautausschlag mehr oder weniger gelindert werden kann, indem der Träger des Pflastermaterials möglichst dünn ausgebildet, die Flexibilität verbessert und das Pflastermaterial kleiner gemacht wird, um einen durch das Pflastermaterial verursachten Hautausschlag zu lindern, doch tritt ein weiteres Problem dadurch auf, dar es sehr schwierig ist, das Pflastermaterial genau auf der richtigen, vorher bestimmten Stelle auf dem Patienten anzubringen. Beispielsweise werden in letzter Zeit Pflastermaterialien mit Salpetersäureestern als wirksame Bestandteile weitverbreitet als Behandlungsmittel bei Kreislauferkrankungen wie Angina pectoris verwendet, doch die obengenannten verschiedenen Probleme, insbesondere die Probleme bezüglich der Hautausschläge, bleiben bestehen, und daher werden Pflastermittel mit der Fähigkeit, die Konzentration von Heilmitteln im Blut stabil zu halten, und ohne die obengenannten Probleme, in diesem Bereich gebraucht.
Andererseits wird als Ursache klimakterischer Beschwerden, Osteoporose und Alzheimerscher Krankheit, welche häufig bei Frauen nach den Wechseljahren beobachtet werden, die mit dem Klimakterium einhergehende Verringerung von Östrogen als bedeutsam betrachtet, und Östradiol, Östriol und Derivate derselben sind klinisch primär auf dem oralen Weg und als Injektionen angewendet worden.
Bei häufiger Anwendung von Östrogen werden jedoch Nebenwirkungen wie ein Ansteigen der Fälle von Gebärmutterkrebs beobachtet und daher ist es notwendig, während der Anwendung die biologische Wirksamkeit (im folgenden zu BA abgekürzt) so weit wie möglich zu verbessern, wobei die kleinste erforderliche Dosis gegeben wird, und gleichzeitig eine beständig gleichbleibende Konzentration des Heilmittels im Blut beizubehalten.
Unter den verschiedenen klinisch verwendeten Östrogenen ist Östradiol eines der natürlichen Östrogene, welche im lebenden Körper selbst hergestellt und eingesetzt werden; es besitzt eine hohe pharmakologische Aktivität, und obwohl es unter dem Gesichtspunkt der Sicherheit als das zur Verwendung als ein Arzneimittel geeignetste Östrogen angesehen wird, ist es bislang kaum angewendet worden. Das liegt daran, daß Östradiol bei oraler Verabreichung in den Verdauungsorganen und der Leber rasch umgesetzt wird und die BA gesenkt wird. Um die erforderliche Arzneimittelkonzentration im Blut beizubehalten, muß eine grobe Menge Östradiol verabreicht werden, doch das bedeutet, daß eine unerwünscht grobe Menge von schädlichen Stoffwechselnebenprodukten im Blut erzeugt werden.
Der Verlust der BA des Östradiols kann durch perkutane Verabreichung merklich verbessert und eine beständig gleichbleibende Arzneimittelkonzentration im Blut kann dennoch beibehalten werden.
Östradiol und Derivate hiervon, wie Ester, werden bekanntlich durch die Haut aufgenommen, wie in der japanischen Patentschrift (Kokoku) Nr. 46-5427, der Offenlegungsschrift der japanischen Patentanmeldung (Kokai) Nr. 57-154122 usw. offenbart. Besonders das in der Offenlegungsschrift der japanischen Patentanmeldung (Kokai) Nr. 57-154122 offenbarte Pflastermaterial stellt eine ausgezeichnete Verbesserung der BA und Stabilisierung der Arzneimittelkonzentration im Blut dar. Obwohl das Östradiol-enthaltende Pflastermaterial eine mit den Wechseljahren einhergehende Östrogen-Verringerung kompensiert, kann dennoch der Behandlungszeitraum über mehrere Monate bis mehrere Jahre dauern und daher ist die zuverlässige Kooperation des Patienten unbedingt erforderlich. Besonders, da bei der Anwesenheit eines Pflastermaterials das Auftreten eines Hautausschlags ein ernstliches Problem ist, obwohl häufig ein unangenehmes Gefühl während des Pflaster-Tragens besteht, wurde diesem Punkt in der herkömmlichen Technik nur unzureichende Beachtung geschenkt.
Nach dem bekannten Stand der Technik, wie oben beschrieben, ist im Fall eines oral anzuwendenden Mittels, welches eine verhältnismäßig geringere Kooperation des Patienten erfordert, die BA niedriger, und das Auftreten von Nebenwirkungen stellt ein ernstliches Problem dar, doch im Falle eines Pflastermaterials mit perkutaner Resorption mit hoher BA und einer gleichbleibend beständigen Heilmittelkonzentration im Blut bleiben die Probleme bezüglich Unbehaglichkeit und Auftreten eines Hautausschlags bestehen.
Zur Linderung des Unbehaglichkeitsgefühls, welches einer der Nachteile der herkömmlichen Technik ist, werden vorzugsweise die Flexibilität des Pflastermaterials so weit wie möglich verbessert und seine Maße verringert. Falls die Flexibilität zu stark erhöht wird, wird die Handhabung des Pflastermaterials sehr schwierig und dadurch die praktische Anwendbarkeit desselben gemindert. Da die Größe des Pflastermaterials zu der Menge des aufgenommenen Heilmittels proportional ist, d.h. zu der Heilmittelkonzentration im Blut, falls die erforderliche Heilmittelkonzentration im Blut bestimmt wird, ist andererseits irgendein Mittel zur Verbesserung der perkutanen Aufnahmefähigkeit bei der Verkleinerung der Male des Pflastermaterials unerläßlich. Folglich gibt es bei der Verwendung eines Resorptionsbeschleunigers zur Verbesserung der perkutanen Aufnahmefähigkeit des Heilmittels insofern ein Problem, als daß dabei häufiger ein Hautausschlag auftritt. Andererseits wurde nach dem gegenwärtigen Stand der Technik zur Linderung des Hautausschlags eine geeignete Auswahl des Haftmittels und eine Verringerung des Restmonomers bzw. Lösemittelrückstands in dem Haftmittel erforscht, doch grundsätzlich ist die Verbesserung der Wasserverdunstbarkeit oder die Gasdurchlässigkeit von Sauerstoff und Kohlendioxid des Pflastermaterials vorzuziehen. Die bloße Verbesserung der Wasserverdunstbarkeit oder der Gasdurchlässigkeit des Sauerstoffs kann jedoch das Abdichtungsvermögen des Pflastermaterials vermindern und dadurch die perkutane Aufnahmefähigkeit des Heilmittels verringern.
Es wird angenommen, dar 80 % der Patienten mit Krebs im Spätstadium unerträgliche Schmerzen erleiden und dar gegenwärtig 50 bis 80 % davon zur Beseitigung der Schmerzen in Behandlung sind.
In letzter Zeit wird die Überzeugung vertreten, dar Patienten mit Krebs im Spätstadium, wo es im wesentlichen keine Hoffnung auf heilende Behandlung mehr gibt, die ihnen verbliebene Zeit zuhause mit ihren Familien verbringen sollten, und demgemäß ist ein leicht zu verabreichendes Analgetikum mit der erforderlichen Wirkung und wenigen Nebenwirkungen entwickelt worden.
Im allgemeinen wird die Behandlung von Schmerzen auf drei Stufen der von der Weltgesundheitsorganisation WHO festgelegten Abstufung der Krebs begleitenden Schmerzen durchgeführt. Das heißt, wenn Schmerzen auftreten, wird zuerst ein opiumfreies Analgetikum verwendet, und wenn dies nicht ausreicht, wird ein opiumhaltiges Betäubungsmittel mit schwacher Wirkung verwendet, und wenn selbst dieses nicht mehr ausreicht, wird ein starkes Opiumpräparat verwendet. Die von den Patienten mit Krebs im Spätstadium erlittenen unerträglichen Schmerzen gehören zu der zweiten und dritten Stufe, und als Arzneimittel verwendende Methode zur Behandlung derselben werden opiumhaltige Betäubungsmittel angewendet.
Ein typisches betäubendes Arzneimittel der schwachen Opiate ist Kodein, und ein typisches betäubendes Arzneimittel der starken Opiate ist Morphium. Die Stärke der Wirkung desselben bestimmt die Zuordnung eines Arzneimittels zu den schwachen Opiaten oder den starken Opiaten, doch dabei werden auch verschiedene Nebenwirkungen berücksichtigt. Die Nebenwirkungen von opiumhaltigen Betäubungsmitteln umfassen Übelkeit, Erbrechen, Schläfrigkeit, Verstopfung und geistige Störungen, und ferner tritt im Laufe ihrer Anwendung eine Arzneimittelresistenz oder -sucht auf und vermindert die Wirkung desselben. Angesichts der Schwere solcher Nebenwirkungen muß die Verwendung solcher opiumhaltiger Betäubungsmittel, selbst wenn die schmerzlindernde Wirksamkeit derselben hoch ist, in der gegenwärtigen Lage sorgfältig überlegt werden.
Zur Lösung der Probleme von opiumhaltigen Betäubungsmitteln werden seit vielen Jahren Versuche zur Minderung der Nebenwirkungen durch Verbesserung der schmerzlindernden Wirkung durch eine chemische Modifizierung der opiumhaltigen Betäubungsmittel gemacht.
Eines der aufgrund solcher Forschung entwickelten synthetischen Analgetika ist Buprenorphin. Bekanntlicherweise besitzt Buprenorphin eine schmerzlindernde Wirkung, die um ein 25 bis 50faches stärker ist als die von Morphium, und weist kaum benwirkungen wie geistige Störungen usw. auf. Buprenorphin ist in diesem Land (Japan) als Injektion im Handel erhältlich, und Zäpfchen sind ebenfalls entwickelt worden. Ferner sind in anderen Ländern sublinguale Tabletten (unter die Zunge zu legende Tabletten) im Handel erhältlich. Forschungen bezüglich seiner Entwicklung als Salbe sind auch durchgeführt worden.
Nichtsdestoweniger treten bei den Präparaten nach dem vorbekannten Stand der Technik insofern Probleme auf, als daß die Anzahl der Verabreichungen sehr hoch ist und daher die Schmerzen wieder auftreten, wenn das Arzneimittel nicht zur rechten Zeit gegeben wurde, und ferner ist die Verabreichungsmethode umständlich. Außerdem gibt es bei der herkömmlich bekannten Verabreichungsmethode grobe Veränderungen bei der Arzneimittelkonzentration im Blut.
Buprenorphin ist ein bevorzugtes Arzneimittel mit weniger Nebenwirkungen als Morphium, doch bei seiner kontinuierlichen Anwendung über einen längeren Zeitraum treten Nebenwirkungen ähnlich denen von Morphium auf.
Die Vorgänge, durch welche Nebenwirkungen verursacht werden, sind noch nicht geklärt worden, doch angesichts der Dosis-Abhängigkeit sollte die Konzentration im Blut vorzugsweise nicht mehr als notwendig gesteigert werden. Bei kontinuierlicher Verwendung über einen langen Zeitraum hinweg besteht bei einem Zustand, in welchem die Konzentration im Blut höher als notwendig wird, nicht nur eine erhöhte Wahrscheinlichkeit, daß dies zu ernstlichen Nebenwirkungen führt, sondern auch die Befürchtung, daß selbst innerhalb eines kurzen Zeitraums eine schwere Nebenwirkung, wie beispielsweise die Unterdrückung der Atmung, herbeigeführt werden kann.
In EP-A-0227836 wird ein Heftpflaster mit kontinuierlicher Freisetzung offenbart, welches aus einer Folienschicht, einer Haftmittelschicht und einer aus Hohlfasern gewirkten Stoffschicht mit einem Arzneimittel in den Hohlfasern zusammengesetzt ist.

OFFENBARUNG DER ERFINDUNG

Demgemäß ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung die Beseitigung der obengenannten Probleme der vorbekannten Technik durch die Schaffung eines Pflastermaterials mit einem hohen Sicherheitsfaktor, ausgezeichnetem langsamen Freisetzungsvermögen und einfacher Handhabung, sowie eines Verfahrens zur effizienten Herstellung desselben.
Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines Salpetersäureester-enthaltenden Pflastermaterials mit hoher BA, einer beständig gleichbleibenden Arzneimittelkonzentration im Blut und mit einem hohen Grad der Akzeptanz der Patienten durch beträchtliches Vermindern der Nachteile, d.h. des durch herkömmliche Salpetersäureester-enthaltende Pflastermaterialien verursachten Gefühls der Unbehaglichkeit und des Auftretens eines Hautausschlags.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines Östradiol-enthaltenden Pflastermaterials mit einer hohen BA, einer beständig gleichbleibenden Arzneimittelkonzentration im Blut und mit einem hohen Grad der Akzeptanz der Patienten durch beträchtliches Vermindern der Nachteile, d.h. des durch herkömmliche Östradiol-enthaltende Pflastermaterialien verursachten Gefühls der Unbehaglichkeit und des Auftretens eines Hautausschlags.
Noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines Buprenorphin-Präparats welches durch eine einfache Methode verabreicht werden kann und eine beständig gleichbleibende Arzneimittelkonzentration im Blut besitzt.
Andere Aufgaben und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden aus den folgenden Beschreibungen ersichtlich.
Im Einklang mit der vorliegenden Erfindung wird ein Pflastermaterial geschaffen, umfassend
eine wasserundurchlässige oder wasserhalbdurchlässige Folie (Schicht a),
eine auf eine Oberfläche der Folie auflaminierte Haftmittelschicht (Schicht b), und
eine weitere Haftmittelschicht (Schicht d), welche auf die Schicht b mittels eines dazwischen angeordneten, gestrickten bzw. gewirkten Stoffs mit einem Einheitsflächengewicht von 10 bis 100 g/m² (Schicht c) auflaminiert ist, welchletztere Hohlfasern mit Poren umfaßt, welche sich hierdurch in der äußeren Umfangsrichtung erstrecken und welche darin im wesentlichen kein Arzneimittel enthalten, und mindestens eine der Schichten b und d enthält ein verdampfbares oder nicht verdampfbares Heilmittel.

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

Figur 1 zeigt eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung und ist eine schnittansicht des in den Beispielen 1-1, 2-1, 3-1, 4-1 und 5-1 erhaltenen Pflastermaterials mit kontinuierlicher Freisetzung.
Fig. 1 stellt a eine Folienschicht, b eine Haftmittelschicht, c eine aus Hohlfasern gewirkte Stoffschicht, d eine Haftmittelschicht und e eine ablösbare Schicht dar.
Fig. 2 und Fig. 3 sind bevorzugte Beispiele der Textur der erfindungsgemäßen, aus Hohlfasern gewirkten Schicht, wobei Fig. 2 je 5 beziehungsweise 7 Schlingen in Längs- beziehungsweise in Querrichtung umfaßt und der gewirkte Stoff in Fig. 3 je 4 beziehungsweise 6 Schlingen in Längs- beziehungsweise in Querrichtung umfaßt.

DIE BESTE METHODE ZUR AUSFÜHRUNG DER ERFINDUNG

Wie im obenstehenden erwähnt, kann gemäß der ersten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung die Aufgabe der vorliegenden Erfindung durch Verwenden eines gewirkten Stoffs, welcher Hohlfasern mit Poren umfaßt, welchletztere sich hierdurch in den äußeren Umfangsbereich erstrecken und welche darin im wesentlichen keine Arzneimittelmenge enthalten, einer ein Arzneimittel enthaltenden Haftmittelschicht, und einer wasserundurchlässigen oder wasserhalbdurchlässigen Folie gelöst werden, wobei dieselben fachgerecht verwendet werden und dadurch die vorliegende Erfindung erzielt wird.
Genauer ausgedrückt darf zur Vermeidung eines Hautausschlags, welcher das größte bei der Verwendung eines Pflastermaterials auftretende Problem ist, und zur Gewährleistung, daß zumindest in dem Pflastermaterial kein oder im wesentlichen kein bei den Herstellungsschritten verwendetes Lösemittel verbleibt, und daß die durch das verwendete Haftmittel verursachte Hautreizung verringert wird, die bepflasterte Stelle nicht zu sehr von der frischen Luft abgeschlossen sein und Sauerstoff muß der bepflasterten Stelle zugeführt werden, damit die aufgrund der Hautphysiologie an dieser Stelle erzeugten Kohlenstoffdioxid- und Ammoniakgase durchdringen können.
Insbesondere ist die Verhütung der Bildung von übermäßig stikkiger Luft an der bepflasterten Stelle wichtig, da dies als mit der Schwierigkeit des Durchdringens von beispielsweise Sauerstoff, Kohlenstoffdioxid und Ammoniak verbunden betrachtet wird.
Trotzdem ist vom Standpunkt, daß die perkutane Resorption einer ausreichenden Menge eines Arzneimittels ermöglicht werden soll, was die eigentliche Aufgabe eines Pflastermaterials darstellt, aus eine gewisse Stickigkeit aufgrund des Abdichtens der bepflasterten Stelle unabdingbar, und dies stellt ein Problem bei der Erfüllung der Aufgabe der vorliegenden Erfindung dar.
Die betreffenden Erfinder führten intensive Forschungen über den stickigen Zustand, bei welchem ein Hautausschlag auftritt, und den zur perkutanen Resorption des Arzneimittels erforderlichen stickigen Zustand durch, wobei sie herausfanden, daß eine perkutane Aufnahme eines Arzneimittels nicht rascher vonstatten geht, auch wenn die Stickigkeit bis zu einem gesättigten Wassergehalt der Hornschicht der Haut an der bepflasterten Stelle zunimmt (zu diesem Zeitpunkt bildet Wasser kleine Tröpfchen an der Berührungsstelle zwischen der Haut und dem Pflastermaterial), und daß umgekehrt der Hautausschlag sich verstärkt, wenn der Wassergehalt der Hornschicht den Sättigungspunkt überschreitet. Von diesem Faktor aus wurde geschlossen, daß ein bevorzugtes Abdichtungsvermögen des Pflastermaterials die Hornschicht der Haut an der bepflasterten Stelle nahe an dem gesättigten Wassergehalt erhält, und die betreffenden Erfinder betrieben intensive Forschungen auf dem Gebiet der Dosierform des Pflastermaterials und erzielten dadurch die vorliegende Erfindung.
Das heißt, die vorliegende Erfindung schafft ein Pflastermaterial umfassend
eine wasserundurchlässige oder wasserhalbdurchlässige Folie (Schicht a),
eine auf eine Oberfläche der Folie auflaminierte Haftmittelschicht (Schicht b), und
eine weitere Haftmittelschicht (Schicht d), welche auf die Schicht b mittels eines dazwischen angeordneten, gestrickten bzw. gewirkten Stoffs mit einem Einheitsflächengewicht von 10 bis 100 g/m² (Schicht c) auf laminiert ist, welchletztere Hohlfasern mit Poren umfaßt, welche sich hierdurch in der äußeren Umfangsrichtung erstrecken und welche darin im wesentlichen kein Arzneimittel enthalten, und mindestens eine der Schichten b und d enthält ein verdampfbares oder nicht verdampfbares Arzneimittel.
Erstaunlicherweise kann mit dem Pflastermaterial der vorliegenden Erfindung der Wassergehalt der Hornschicht der Haut an der bepflasterten Stelle im wesentlichen auf demselben Niveau gehalten werden, selbst wenn das Ausmaß der Transpiration der Haut in Abhängigkeit von der äußeren Umgebung und den Bewegungen des mit dem Pflaster beklebten Patienten variiert.
Um einen Hautausschlag zu vermeiden, sollte die Menge des Lösemittelrückstands in dem Pflastermaterial möglichst gering sein, spezifisch 100 ppm oder weniger, noch bevorzugter 50 ppm oder weniger, der verbleibenden Menge des insgesamt zur Herstellung des Pflastermaterials verwendeten Lösemittels, bezogen auf das Gewicht des Haftmittels. Bei dem Pflastermaterial bleiben die meisten dieser Lösemittelrückstände bei der Herstellung der Haftmittelschicht aus einer Haftmittellösung erhalten, und als Methode zur Verringerung dieser Lösemittelrückstände können das Verfahren des Erhitzens bei hohen Temperaturen, das Verfahren des Absaugens im Vakuum unter Erhitzen, das Verfahren des Waschens und der Extraktion der klebrigen Schicht mit einem Lösemittel wie Wasser, Methanol und Ethanol verwendet werden; in der Industrie wird am häufigsten das Erhitzen bei hohen Temperaturen angewendet. Nichtsdestoweniger ist es notwendig, sehr strenge Trocknungsbedingungen anzuwenden, um eine Haftmittelschicht mit einer Lösemittelrückstandsmenge von 100 ppm oder weniger von einer Haftmittelschicht (Polymerschicht) mit einer bestimmten Dicke zu erhalten und welche als die Haftmittelschicht des Pflastermaterials verwendet werden kann.
Wenn ein Arzneimittel mit der Haftmittelschicht vermischt ist, kann die Anwendung solch strenger Bedingungen eine Denaturierung oder den Zerfall des Arzneimittels bewirken und häufig Probleme verursachen, und bei der Verwendung eines verdampfbaren Arzneimittels als dem Arzneimittel wird das Arzneimittel bei einer hohen Temperatur verdampft. Daher müssen bei der Verwendung eines solchen verdampfbaren Arzneimittels eher milde als herkömmliche Trocknungsbedingungen angewendet werden, doch es ist schwierig, dadurch ein sicheres und wenig Lösemittelrückstand enthaltendes Pflastermaterial zu erhalten.
Der Lösemittelrückstand wird aus der Haftmittelschicht nur äußerst langsam entfernt, wenn die Haftmittelschicht eine grope Dicke aufweist, doch er kann verhältnismäßig leicht entfernt werden, wenn die Dicke der Haftmittelschicht gering ist. Folglich umfaßt bei der vorliegenden Erfindung die das Arzneimittel enthaltende Haftmittelschicht zwei Haftmittelschichten. Das folgende erfindungsgemäße Pflastermaterial wird unter Bezugnahme auf die Herstellungsprozesse desselben beschrieben.
Das erste Verfahren zur Herstellung des Pflastermaterials der vorliegenden Erfindung umfaßt:
Laminieren einer Haftmittelschicht (Schicht b), eines gestrickten bzw. gewirkten Stoffs mit einem Einheitsflächengewicht von 10 bis 100 g/m² (Schicht c), welcher Hohlfasern mit sich durch diese in der äußeren Umfangsrichtung erstrekkenden, im wesentlichen kein Arzneimittel enthaltenden Poren umfaßt, und einer weiteren Haftmittelschicht (Schicht d) auf eine Oberfläche einer wasserundurchlässigen oder einer wasserhalbdurchlässigen Folie in der Reihenfolge der Schichten a, b, c, d, und unter Verwendung einer Haftmittelschicht welche ein verdampfbares oder nicht-verdampfbares Arzneimittel enthält, für mindestens eine der Schichten b und d.
Das zweite Herstellungsverfahren umfaßt:
(1) Imprägnieren der Oberfläche der Schicht c eines Laminats mit einer durch Auflösen des verdampfbaren Arzneimittels in einem flüchtigen Lösungsmittel erhaltenen Arzneimittellösung, wobei das Laminat eine wasserundurchlässige oder wasserhalbdurchlässige Folie (Schicht a), eine Haftmittelschicht (Schicht b), welche im wesentlichen keine oder eine geringe Menge eines verdampfbaren Arzneimittels enthält und auf die Oberfläche der Schicht a auflaminiert ist, und einen gestrickten bzw. gewirkten Stoff umfaßt, welcher ein Einheitsflächengewicht von 10 bis 100g/m² (Schicht c) aufweist und Poren umfaßt, welche sich hierdurch in der äußeren Umfangsrichtung erstrecken und im wesentlichen kein Arzneimittel beinhalten, und welcher auf die Schicht b auflaminiert ist;
(2) Aufheizen des Laminats, wobei die Oberfläche der Schicht c nicht in Kontakt mit der Luft steht, um hierdurch eine Wanderung des verdampfbaren Arzneimittels aus dem gestrickten bzw. gewirkten Stoffbereich in die Schicht b zu bewirken;
(3) Laminieren der anderen Haftmittelschicht (Schicht d), welche ebenfalls das verdampfbare Arzneimittel enthalten kann, auf die Schicht c.
Das dritte Herstellungsverfahren umfaßt:
(1) Imprägnieren der Oberfläche der Schicht c eines Laminats mit einer durch Auflösen des verdampfbaren Arzneimittels in einem flüchtigen Lösungsmittel erhaltenen Arzneimittellösung, wobei das Laminat eine wasserundurchlässige oder wasserhalbdurchlässige Folie (Schicht a), eine Haftmittelschicht (Schicht b), welche im wesentlichen keine oder eine geringe Menge eines verdampfbaren Arzneimittels enthält und auf die Oberfläche der Schicht a auflaminiert ist, und einen gestrickten bzw. gewirkten Stoff umfaßt, welchem ein Einheitsflächengewicht von 10 bis 100 g/m² (Schicht c) aufweist und Poren umfaßt, welche sich hierdurch in der äußeren Umfangsrichtung erstrecken und im wesentlichen kein Arzneimittel enthalten, und welcher auf die Schicht b auflaminiert ist;
(2) Laminieren der anderen Haftmittelschicht (Schicht d), welche ebenfalls das verdampfbare Arzneimittel enthalten kann, auf die Schicht c zur Bildung eines Laminats;
(3) Aufheizen des Laminats, um hierdurch eine Wanderung des verdampfbaren Arzneimittels aus dem gestrickten bzw. gewirkten Stoffbereich zu der Schicht b und/oder der Schicht d zu bewirken.
Die Schicht d und die Schicht b können dieselbe oder unterschiedliche Dicken aufweisen. Da die Dicke beider Schichten geringer ist als diejenige der gesamten Haftmittelschicht des fertigen Pflastermaterials und da strenge Trocknungsbedingungen angewendet werden können, wenn kein verdampfbares Arzneimittel darin enthalten ist, kann der Gehalt an Lösemittelrückstand leicht auf 100 ppm oder weniger, oder auf 50 ppm oder weniger gebracht werden. Ferner kann, falls erforderlich, der Lösemittelrückstand durch Anwendung von Hitze oder Absaugen im Vakuum, oder durch Extraktion und Waschen verringert werden. Außerdem kann als weiteres Verfahren zur Verringerung von Lösemittelrückständen die Herstellung der Schichten d und b durch Bedecken mit zwei oder mehreren vorher hergestellten dünneren Haftmittelschichten erfolgen.
Das erste Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung wird im folgenden genauer beschrieben.
Zuerst wird die Schicht b auf eine Oberfläche einer wasserdurchlässigen oder wasserhalbdurchlässigen Folie auflaminiert.
Die Schicht b kann darauf beispielsweise durch Auftragen einer Haftmittellösung auf diese Folie oder durch Aufbringen der Folienschicht mittels Druck auf eine Oberfläche der Schicht b auflaminiert werden, wodurch ein die Folie und die Schicht b umfassendes Laminat erhalten wird.
Als nächstes wird ein gestrickter bzw. gewirkter Stoff, welcher Hohlfasern mit Poren umfaßt, welche sich hierdurch in der äußeren Umfangsrichtung erstrecken und im wesentlichen kein Arzneimittel enthalten, auf die Schicht b auflaminiert.
Danach wird die Schicht d (das Pflasterausgangsmaterial genannt) auf den gestrickten bzw. gewirkten Stoff auflaminiert. Die Schichten d und b können nacheinander wie oben beschrieben auf den gestrickten bzw. gewirkten Stoff laminiert werden, um ein Pflastermaterial mit einer stabileren Gestalt zu ergeben, doch die drei aus der Schicht d, dem aus Hohlfasern gestrickten bzw. gewirkten Stoff und der Schicht b bestehenden Schichten können auch gleichzeitig laminiert werden.
Die in dem ersten Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung zu verwendenden Schichten d und b enthalten ein verdampfbares oder nicht-verdampfbares Arzneimittel in wenigstens einer der Schichten.
Die Verfahren der zweiten und dritten Herstellungsweise werden im untenstehenden genauer beschrieben.
(1) Sowohl bei dem zweiten als auch bei dem dritten Herstellungsverfahren wird zuerst ein Laminat hergestellt, welches eine Folie, eine Haftmittelschicht und einen aus Hohlfasern gestrickter bzw. gewirkter Stoff umfaßt, wobei die Oberfläche des gestrickten bzw. gewirkten Stoffs mit einer Arzneimittellösung imprägniert ist.
Zuerst wird die im wesentlichen kein oder nur eine kleine Menge eines Arzneimittels enthaltende Schicht b auf eine Oberfläche einer wasserundurchlässigen oder wasserhalbdurchlässigen Folie laminiert. Das Laminierverfahren kann durch Beschichten oder durch Aufbringen der wie oben beschrieben separat hergestellten Schicht b mittels Druck durchgeführt werden. Die Arzneimittelmenge in der Schicht b kann angesichts der Wanderung des Arzneimittels aufgrund einer späteren Erhitzung im wesentlichen auf Null oder auf lediglich eine kleine Menge beschränkt werden.
Nachfolgend wird auf die Schicht b ein gestrickter bzw. gewirkter Stoff mit Poren, welche sich hierdurch in der äußeren Umfangsrichtung erstrecken und im wesentlichen kein Arzneimittel enthalten, mittels Druck-Anhaften auflaminiert, wobei ein drei Schichten, bestehend aus einer Folie, der Schicht b und einem gestrickten bzw. gewirkten Stoff, umfassendes Laminat (im folgenden Hohlfaserwirkstoff-Laminat genannt) erhalten wird.
Ferner wird eine ein verdampfbares Arzneimittel der vorliegenden Erfindung enthaltende Arzneimittellösung in einem flüchtigen Lösemittel wie beispielsweise Aceton, Methanol, Ethanol und Chloroform gelöst (im folgenden Arzneimittellösung genannt).
Nachfolgend wird die Oberfläche des gestrickten bzw. gewirkten Stoffs des Hohlfaserwirkstoff-Laminats, wie oben beschrieben, mit einer vorbestimmten Menge einer Arzneimittellösung imprägniert. Das flüchtige Lösemittel kann entfernt werden, indem das Laminat beispielsweise bei Raumtemperaturbedingungen stehengelassen wird, kann aber auch unter Bedingungen wie Erhitzen oder Kühlen entfernt werden, falls erforderlich.
Um ein Pflastermaterial zu erhalten, welches ein Arzneimittel gleichmäßig verteilt enthält, wird vorzugsweise der gestrickte bzw. der gewirkte Stoff mit einer Arzneimittellösung imprägniert, und demgemäß können das Verfahren der Bemessung und tropfenweisen Zugabe einer Arzneimittellösung, das Verfahren des Imprägnierens eines Hohlfaserwirkstoff-Laminats über eine vorbestimmte Fläche mit einer vorbestimmten Menge einer Arzneimittellösung, das Verfahren des kontinuierlichen Dosierens einer Arzneimittellösung mittels eines kleinen Bechers oder einer Pumpe gemäß bekannter Methoden, während das Hohlfaserwirkstoff-Laminat bei einer konstanten Geschwindigkeit weitertransportiert wird und eine Wanderung desselben während der Berührung mit dem gewirkten Stoff ermöglicht wird und dasselbe tröpfchenweise zugegeben oder aufgesprüht wird, verwendet werden.
Auf das zur Arzneimittellösung-Imprägnierung in den Verfahren des zweiten und dritten Herstellungsprozesses der vorliegenden Erfindung zu verwendende Hohlfaserwirkstoff-Laminat wird eine Folie wie oben beschrieben auflaminiert. Anzumerken ist, daß selbst ohne das Auflaminieren einer Folie ein nur den gewirkten Stoff umfassendes Laminat imprägniert werden kann. Nichtsdestoweniger verleiht im Fall, daß eine Folie hierauf auflaminiert wurde, ungeachtet der Dehnbarkeit und Flexibilität des gewirkten Stoffs, die Folie nicht nur ein gutes Abdichtungsvermögen und bewirkt, daß das Arzneimittel nicht in das Pflastermaterial entweichen kann, sondern trägt auch dazu bei, daß der gewirkte Stoff eine gleichbleibende Form beibehält, wodurch das konstante und gleichmäßige Imprägnieren des gewirkten Stoffs mit einer Arzneimittellösung erleichtert wird, und eignet sich auch für die industrielle Herstellung.
Ferner kann auch zur Verbesserung der Gleichförmigkeit der Hohlfasern umfassenden gewirkten Stoffe wie unten beschrieben ein gewirktes Tuch mit ausschließlich längsweiser Wirkung und/oder Verstärkung zur Beibehaltung einer gleichbleibenden Form verwendet werden.
Das heißt, ein mit einer Arzneimittellösung imprägniertes Hohlfaserwirkstoff-Laminat wird erhalten.
(2) Bei dem zweiten Herstellungsprozess der vorliegenden Erfindung wird ein solchermaßen erhaltenes Laminat erhitzt, während die Oberfläche des gewirkten Stoffs nicht mit der Luft in Berührung ist, um die Wanderung des im gewirkten Stoff enthaltenen Arzneimittels in die Schicht b zu verursachen, und danach wird die Schicht b, welche auch das Arzneimittel enthalten kann, auf den gewirkten Stoff laminiert.
Hier bedeutet der Zustand, in welchem die Oberfläche des gewirkten Stoffs nicht mit der Luft in Berührung ist, ausdrücklich, daß das Arzneimittel in einem Zustand ist, in welchem es nicht aus dem Laminat entweichen kann. Ein solcher Zustand kann beispielweise den gerollten Zustand, worin die
Folie auf der Außenseite und der gewirkte Stoff innen ist, den gefalteten Zustand, oder das Verfahren zur Abdeckung oder Verpackung des Laminats umfassen.
Unter diesen wird das Verfahren, bei welchem das Laminat als langes Band mit einer Breite von 80 bis 1000 mm hergestellt und eng in eine Rolle aufgerollt wird, wobei sich die Folie auf der Außenseite befindet, besonders bevorzugt, da das Arzneimittel nur schwer daraus entweichen kann.
Die Erhitzungsbedingungen umfassen vorzugsweise eine über mehrere Stunden bis mehrere Tage beibehaltene Temperatur von 40 bis 80º C. Aufgrund dieses Erhitzens wird bewirkt, daß das Arzneimittel aus dem Bereich des gewirkten Stoffs in die Schicht b wandert, wodurch eine ein verdampfbares Arzneimittel enthaltende Schicht b und ein im wesentlichen kein Arzneimittel enthaltender Hohlfaserwirkstoff erhalten werden.
Außerdem wird aufgrund des Erhitzens die Schicht b mit dem Arzneimittel im allgemeinen innerhalb von 1 bis 2 Tagen gesättigt, und selbst bei der Verlängerung des Aufheizzeitraums wird die Menge des Arzneimittels in der Schicht b nicht vermehrt. Natürlich können die Bedingungen des Erhitzens je nach Art des Arzneimittels gesteuert werden, beispielsweise durch das Erhöhen der Temperatur, wodurch das Ausmaß der Wanderung in die Schicht b gesteigert werden kann.
(3) Die Schicht d, welche ebenfalls das verdampfbare Arzneimittel enthalten kann, wird auf den gewirkten Stoff des solchermaßen erhaltenen Laminats durch Druck-Anhaften auflaminiert, wodurch ein Pfasterausgangsmaterial erhalten wird.
Folglich kann das mittels des ersten bis dritten Herstellungsprozesses der vorliegenden Erfindung erhaltene Pflasterausgangsmaterial, falls nötig, geschnitten und danach versiegelt und verpackt werden, um dadurch ein Pflastermaterial als Präparat herzustellen. Wenn erforderlich ist, daß die perkutane Resorption des Arzneimittels beschleunigt wird, sobald der Patient mit dem Pflastermaterial bepflastert worden ist, um dadurch die Wirkung durch eine erhöhte Arzneimittelkonzentration im Blut zu Beschleunigen, wird das versiegelte und verpackte Pflastermaterial bei einer Temperatur von 40 bis 800º C mehrere Stunden bis mehrere Tage lang, wie erforderlich, aufgeheizt. Falls die Bedingungen für das Erhitzen ungefähr dieselben sind wie die beim Erhitzen des mit dem Arzneimittel imprägnierten Wirkstofflaminats angewendeten Bedingungen, werden die Konzentrationen in der Schicht d und in der Schicht b im wesentlichen dieselben sein. Ferner verringert sich mit milderen Bedingungen für das Erhitzen die ursprünglich in der Schicht b vorhandene Arzneimittelkonzentration auf ein Niveau unter dem der Arzneimittelkonzentration in der Schicht b, wodurch die Wirkung auf die Arzneimittelkonzentration im Blut langsamer eintritt, und so wird das Arzneimittel langsamer freigesetzt. Daher ist es gemäß dem Herstellungsprogress der vorliegenden Erfindung leichter, ein bevorzugtes Depot-Präparat zu entwerfen.
Anstatt das Pflasterausgangsmaterial durchzuschneiden und nachfolgend vor der Wärmebehandlung zu versiegeln und zu verpacken, ist das direkte Erhitzen des Pflasterausgangsmaterials ebenfalls möglich, um eine Wanderung des Arzneimittels aus der Schicht b in einer erforderlichen Menge in die klebende Schicht d zu bewirken.
(2)' Ferner wird gemäß dem dritten Herstellungprozess der vorliegenden Erfindung die Schicht d, welche ebenfalls das verdampfbare Arzneimittel enthalten kann, auf das wie in (1) oben beschrieben erhaltene Hohlfaserwirkstoff-Laminat auflaminiert, um ein Laminat zu erhalten, und (3)' wird das erhaltene Laminat dann aufgeheizt, um eine Wanderung des Arzneimittels im Bereich des gewirkten Stoffs in die Schicht b und/oder die Schicht d zu bewirken, und solchermaßen wird auf ähnliche Weise ein Pflasterausgangsmaterial erhalten.
Anzumerken ist, daß die Bedingungen für das Erhitzen in diesem Fall dieselben sind wie im oben beschriebenen zweiten Herstellungsprozess.
Anstatt den Pflasterausgangsmaterial dadurch zu erhalten, daß durch Erhitzen die Wanderung eines Arzneimittels aus dem Bereich des gewirkten Stoffs in die Schicht b und/oder die Schicht d bewirkt wird, nachdem das Plasterausgangsmaterial geschnitten und eingesiegelt wurde, kann auch die Wanderung des Arzneimittels in die Schicht b und/oder Schicht d ermöglicht werden.
Gemäß dem zweiten und dritten Herstellungsprozess zum Beispiel, ist die Wanderung in die Schicht d der letzte der Vorbereitungsschritte, wodurch eine Steuerung der kontinuierlichen Freisetzung des verdampfbaren Arzneimittels leicht erlangt werden kann. Ferner wird im Fall des Laminierens der Schicht d nach einer Wanderung des Arzneimittels aus dem Bereich des gewirkten Stoffs in die Schicht b insofern ein Vorteil gewonnen, als das Laminieren ohne Beeinflussung durch das Arzneimittel durchgeführt werden kann.
Bei der vorliegenden Erfindung können der in der Schicht b und in der Schicht d jeweils enthaltene Gehalt an Arzneimitteln und ferner auch ihre Zusammensetzung und Zusatzstoffe verschieden sein.
Außerdem treten bei der vorliegenden Erfindung um den in der Mitte des erhaltenen Pflastermaterials geschaffenen Hohlfaserwirkstoff eine geeignete Anzahl von Hohlräumen auf, wenn die Schicht d und die Schicht b einer spezifischen Dicke verwendet werden und wenn der gestrickte bzw. gewirkte Stoff aus Hohlfasern ein bestimmtes Einheitsflächengewicht hat, und durch eine gegenseitige Wechselwirkung zwischen den Hohlräumen und den Hohlfasern mit Poren, welche sich hierdurch in die äußere Umfangsrichtung erstrecken, wird vorzugsweise ein Pflastermaterial geschaffen, welches keine übermäßige Stickigkeit an der bepflasterten Stelle aufweist und ein gutes Abdichtungsvermögen besitzt und wodurch ein Arzneimittel, wie von der vorliegenden Erfindung beabsichtigt, resorbiert wird.
Außerdem haben aufgrund der Vorgabe der Anzahl der Schlingen des gestrickten bzw. gewirkten Stoffs aus Hohlfasern die Schicht b und die Schicht d eine gute Berührung miteinander, wodurch auch in dem Fall, daß die Schicht d kein Arzneimittel enthält, das Arzneimittel aus der Schicht b zu der Schicht d wandert und dort freigesetzt wird, und somit eine bevorzugte Depot-Wirkung erhalten wird.
Das erfindungsgemäße Pflasterausgangsmaterial kann jede gewünschte Größe von 3 bis 100 cm² besitzen und kann in jede gewünschte Form geschnitten werden, beispielsweise rund, quadratisch oder rechteckig, und kann nach einem bekannten Verfahren verpackt werden, wodurch ein Pflastermaterial für die medizinische Verwendung gebildet wird.
Die bei der vorliegenden Erfindung zu verwendenden Hohlfasern müssen Poren aufweisen, welche sich hierdurch in die äußere Umfangsrichtung erstrecken, und im wesentlichen kein Arzneimittel enthalten. Im vorliegenden Fall sind die Hohlfasern mit Poren, welche sich hierdurch in die äußere Umfangsrichtung erstrecken, vorzugsweise Hohlfasern mit feinen Poren, welche über den gesamten Querschnitt der Hohlfaser verteilt vorliegen und in der Richtung der Faserachse angeordnet sind, und von welchen wenigstens ein Teil mit dem hohlen Bereich verbunden ist.
Die äußere Gestalt und die Gestalt des hohlen Bereichs im seitlichen Querschnitt der erfindungsgemäßen Hohlfaser kann wie gewünscht sein. Zum Beispiel sind die äußere Gestalt und der hohle Bereich ungefähr kreisförmig, dabei ist entweder die äußere Form oder der hohle Bereich ungefähr kreisförmig und die andere Form deformiert, oder die äußere Form und der hohle Bereich sind beide ähnlich oder weisen einander unähnliche deformierte Formen auf. Die Größe der äußeren Gestalt ist nicht besonders eingeschränkt.
Die Dicke einer solchen Hohlfaser beträgt vorzugsweise 0,2 bis 20 den, bevorzugt 1 - 5 den oder mehr. Wenn die Dicke 20 den oder mehr beträgt, ist die Hautreizung sehr stark, doch eine Hohlfaser mit einer Dicke von 0,2 den oder weniger besitzt schlechte Handhabungseigenschaften.
Der Anteil an Hohlraum der erfindungsgemäßen Hohlfasern kann beliebig gewählt Sein, doch ist 5 % oder mehr besonders bevorzugt, und der Anteil der Poren, welche sich in der äußeren Umfangsrichtung im seitlichen Querschnittsbereich mit Ausnahme des hohlen Bereichs erstrecken, ist vorzugsweise 0,01 bis 70 %, Bevorzugter 0,01 bis 50 %, und am bevorzugtesten 1 bis 50 %.
Bei der vorliegenden Erfindung müssen die Hohlfasern in der Form eines gestrickten bzw. gewirkten stoffs vorliegen. Der gewirkte Stoff kann primär aus den oben beschriebenen Hohlfasern gebildet sein, doch können teilweise auch andere Fasern als derartige Hohlfasern darin vermischt sein, solange die von der Erfindung beabsichtigte Wirkung nicht beeinträchtigt wird.
Die Gestalt der Fasern kann allgemein in Webstoffe, Wirkstoffe und nichtgewebte oder Vliesstoffe eingeteilt werden, und Substrate wie Mull und ein Heftpflaster usw., welche in der vorbekannten Technik für medizinische Zwecke verwendet worden sind, sind gewebte Stoffe. Dies liegt in erster Linie daran, daß gewebte Stoffe eine gute Formbeständigkeit besitzen und leicht zu handhaben sind. Nichtsdestoweniger verursachen gewebte Stoffe in der Gestalt von Pflastermaterial erhebliche Hautreizungen. Im Gegensatz dazu bewirken gewirkte Stoffe kaum Hautreizungen, und ein dünner gewirkter Stoff verursacht noch geringere Hautreizungen. Besonders ein dünner gewirkter Stoff, der Hohlfasern mit Poren umfaßt, welche sich hierdurch in die äußere Umfangsrichtung erstrecken, ist extrem flexibel und verursacht im wesentlichen keine Hautreizung. Überraschenderweise tritt selbst durch Auflaminieren einer dünnen Folie mit geringer Dehnbarkeit auf einen solchen gewirkten Stoff im wesentlichen kein Verlust an Flexibilität auf. Dies kann daran liegen, daß eine schwache Toleranz innerhalb der Fasertextur von außen einwirkende Beanspruchung aufnimmt.
Das Einheitsflächengewicht des erfindungsgemäßen gewirkten Stoffs aus Hohlfasern beträgt vorzugsweise 10 g/m² bis 100 g/m². Wenn das Einheitsflächengewicht zu groß ist, verschlechtert sich das Abdichtungsvermögen des Pflastermaterials und deshalb ist das perkutane Resorptionsvermögen des Arzneimittels gering. Im Gegensatz dazu treten im Fall, daß das Einheitsflächengewicht zu niedrig ist, verschiedene Probleme auf, d.h. ist das Einheitsflächengewicht zu klein, so ist der gewirkte Stoff schwierig zu handhaben und manchmal tritt mit dem kleiner werdenden Einheitsflächengewicht ein übermäßiges Abdichtungsvermögen auf.
Ferner ist der gewirkte stoff aus den erfindungsgemäßen Hohlfasern vorzugsweise so gewirkt bzw. gestrickt, daß er eine Schlingen- bzw. Maschenzahl von 3 bis 22/cm in den Längs- und Querrichtungen aufweist, wobei die Summe derselben 15 bis 37/cm beträgt, wenn ein Rahmen mit einer quadratischefl Öffnung von 1 cm x 1 cm in seiner Mitte auf den gewirkten stoff gelegt und die Schlingen bzw. Maschen des gewirkten bzw. gestrickten Stoffs gezählt werden.
Hinsichtlich der Textur des gewirkten bzw. gestrickten Stoffs kann auf "Meriyasu Gijutsu Hikkei" (Society of Fiber Machinery of Japan, 10. August 1982) verwiesen werden. Anzumerken ist, daß Fig. 6.2 auf Seite 199 und Fig. 4.17 auf Seite 109 in dieser Zeitschrift hier als Fig. 2 und Fig. 3 gezeigt sind. In Fig. 2 beträgt die Maschen- bzw. Schlingenzahl der Längs- bzw. Querrichtungen 7 bzw. 5, und in Fig. 3 gibt es 4 Maschen bzw. Schlingen in der Längsrichtung und 6 in der Querrichtung. Bei den Figuren 2 und 3 ist die Maschen- bzw. Schlingenzahl pro Einheitslänge unklar, da keine praktischen Dimensionen angegeben sind, doch die Summen der Maschen- bzw. Schlingenzahl pro betrugen für die Längs- bzw. Querrichtung 24/cm bzw. 20/cm bei einer Länge der Längs- und Querseiten von 0,5 cm x 0,5 cm. - Falls die gesamte Maschen- bzw. Schlingenzahl bei der vorliegenden Erfindung 37/cm oder mehr beträgt, wird zusätzlich zu dem Problem eines schlechten Abdichtungsvermögens des Pflastermaterials die Beständigkeit des Präparats, wenn das Pflastermaterial auf dem Patienten angebracht ist, insofern schlechter, als zwischen der Haftmittelschicht und dem Stoff ein Ablösen der Schichten voneinander auftritt.
Besonders bevorzugt ist eine Gesamtmaschen- bzw. Schlingenzahl von 26/cm oder weniger. Wenn die Summe der Maschen bzw. Schlingen 15/cm oder weniger bei einem verhältnismäßig kleineren Einheitsflächengewicht des gestrickten bzw. gewirkten Stoffs beträgt, wird die Schicht b durch die Maschen des gestrickten bzw. gewirkten Stoffs hindurch hinausgedrückt, wodurch das Haftmittel unerwünschterweise an den Maschinen und Arbeitern, die das Hohlfaserwirkstoff-Laminat handhaben, klebt. Andererseits werden die Hohlstellen um den gewirkten bzw. gestrickten Stoff aus Hohlfasern zu groß und das Abdichtungsvermögen schlecht, wenn das Einheitsflächengewicht verhältnismäßig größer wird. Selbst wenn die Maschenzahl dieselbe ist, kann das Einheitsflächengewicht durch Verändern der Anzahl der für die Bildung einer Masche bzw. Schlinge verwendeten Hohlfasern frei abgeändert werden, doch bei der vorliegenden Erfindung beträgt das Einheitsflächengewicht vorzugsweise 10 bis 100 g/m² und die Summe der Maschen bzw. Schlingen vorzugsweise 15 bis 37/cm; am bevorzugtesten beträgt das Einheitsflächengewicht 20 bis 60 g/m² und die Summe der Maschen bzw. Schlingen 15 bis 26/cm. Insbesondere wird bei der Verwendung eines gewirkten bzw. gestrickten Stoffs, welcher durch Dehnen eines Hohlfaserwirkstoffs, so daß die Anzahl der Schlingen oder Maschen in der Längsrichtung 1,5fach oder größer als die Maschenzahl in der Querrichtung anstatt derselben Maschenzahl sowohl in der Längs- als auch in der Querrichtung ist, erhalten wurde, die Handhabung des aus Hohlfasern gewirkten bzw. gestrickten Stoffs in hohem Maß verbessert und solchermaßen ein Pflastermaterial mit beständiger Qualität und einer ausgezeichneten kontinuierlichen Freisetzung erhalten.
Als Material für die bei der vorliegenden Erfindung verwendbare Hohlfaser kann jedes Material gewählt werden, welches beispielsweise umfaßt:
Polyester wie Polyethylenterephthalat;
Polyolefine wie Polyethylen, Polypropylen;
Polyamide wie Nylon 6, Nylon 66;
Polyurethan, Celluloseacetat, Polyacrylnitril,
Polyvinylchlorid, Polyvinylacetat.
Unter diesen werden Polyester bevorzugt, und besonders bevorzugt wird Polyethylenterephthalat aufgrund seiner für Menschen hohen Verträglichkeit, ausgezeichneten Beständigkeit gegen Wärme, Licht und Feuchtigkeit, geringen gegenseitigen Wechselwirkung mit Arzneimitteln, und der Schwierigkeit, unter welcher es durch ein beim Imprägnieren einer Hohlfaser mit einem Arzneimittel verwendetes Lösemittel modifiziert werden kann.
Die bei der vorliegenden Erfindung verwendbare Hohlfaser kann gemäß der zum Beispiel in den Offenlegungsschriften der japanischen Patentanmeldungen (Kokai) Nr. 56-20612, 56-20613 und 56-43420 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Bei der vorliegenden Erfindung können Hohlfasern auch durch Kombinieren von mehreren unterschiedlichen Materialien oder Formen hiervon oder unter Verwendung verschiedener Anteile von Hohlräumen verwendet werden.
Bei der vorliegenden Erfindung bezieht sich das verdampfbare Arzneimittel auf ein Arzneimittel, welches bei der Anwendung auf dem menschlichen Körper verdampfbar ist, und daher kann ein Arzneimittel, welches von Natur aus fest ist und durch Sublimation verdampft wird, oder welches von Natur aus flüssig und in diesem Zustand verdampft wird, verwendet werden. Beispiele solcher Arzneimittel umfassen Salpetersäureester wie Isosorbidnitrat, Nitroglycerin als typische Beispiele, doch Guayazulen, Menthol, Kampfer oder Salicylsäureester wie Methylsalicylat können ebenfalls als Beispiele dienen. Die Menge des verwendeten Arzneimittels kann zweckmäßigerweise je nach der Stärke der pharmakologischen Wirkung des Arzneimittels und dem Resorptionsvermögen der Haut bestimmt werden, beträgt jedoch geeigneterweise 0,1 bis 20 Gewichtsprozent bezogen auf das Gesamtgewicht des Haftmittels. Das Arzneimittel kann in der Haftmittelschicht vorhanden sein und mit ihr vermischt sein, oder kann teilweise in Kristallform ausgefällt werden. Ist das Arzneimittel Salpetersäureester, so beträgt die bevorzugte Menge 8 bis l8 Gewichtsprozent und das Salpetersäureester-enthaltende Pflastermaterial wird vorzugsweise durch das obengenannte zweite oder dritte Herstellungsverfahren hergestellt, insbesondere gemäß dem dritten Herstellungsverfahren.
Als das Arzneimittel der vorliegenden Erfindung kann auch ein nicht-verdampfbares Arzneimittel verwendet werden. Das nichtverdampfbare Arzneimittel, wie in der vorliegenden Erfindung erwähnt, betrifft ein Arzneimittel, welches bei der Anwendung auf den menschlichen Körper kaum Verdunstbarkeit aufweist. Unter solchen Arzneimitteln werden perkutan resorbierbare Arzneimittel bevorzugt.
Solche Arzneimittel können beispielsweise Hormone wie Östradiol, Progesteron und Derivate hiervon; Analgetika wie Morphium, Buprenorphin und Derivate hiervon; Herzmittel wie Chronidin, Nifedipin; usw. umfassen. Die Arzneimittel sind nicht auf diese beschränkt und jedes nicht-verdampfbare, besonders ein nicht-verdampfbares und perkutan resorbierbares Arzneimittel, kann darin eingeschlossen werden. Die Menge des verwendeten Arzneimittels kann je nach der Stärke der pharmakologischen Wirksamkeit des verwendeten Arzneimittels und seiner Fähigkeit, von der Haut resorbiert zu werden, usw. bestimmt werden, doch beträgt sie vorzugsweise 0,1 bis 20 Gewichtsprozent bezogen auf das Gesamtgewicht des Haftmittels. Ein solches Arzneimittel kann auch vermischt mit dem Haftmittel in der Haftmittelschicht vorliegen, oder ein Teil desselben kann auch als Kristalle ausgefällt werden.
Als das in der vorliegenden Erfindung verwendbare Haftmittel können herkömmliche druckempfindliche Haftmittel verwendet und beispielsweise aus gummiartigen viskosen Zusammensetzungen, umfassend hauptsächlich Silikonkautschuk, Polyisoprenkautschuk, Styrol-Butadien-Copolymerisatkautschuk, Acrylkautschuk, Naturkautschuk; viskose Vinylzusammensetzungen wie Polyvinylalkohol, Ethylen-Vinylacetat-Copolymerisat; viskosen Zusammensetzungen umfassend hauptsächlich Silikonklebstoff, Polyurethanelastomer, Polyesterelastomer, Polybutadienelastomer; Acrylharze; und so weiter ausgewählt werden. Unter diesen werden Acrylharze bevorzugt, und besonders unter dem Gesichtspunkt verringerter Hautreizung, ausreichender Klebrigkeit, Haftfähigkeit, einem hohen Maß an innerer Kohäsionskraft, und einer ausgezeichneten Lösemittelbeständigkeit wird ein Acrylharz besonders bevorzugt, welches ein Copolymer aus (1) wenigstens 80 bis 98 Mol% eines Alkylmethacrylats mit einer Alkylgruppe mit 4 oder mehr Kohlenstoffatomen, und (2) 2 bis 20 Mol% von Acrylsäure und/oder Methacrylsäure umfaßt. Beispiele von Alkylmethacrylat mit einer Alkylgruppe mit 4 oder mehr Kohlenstoffatomen umfassen Butylmethacrylat, Amylmethacrylat, Hexylmethacrylat, Heptylmethacrylat, Octylmethacrylat, Nonylmethacrylat, Decylmethacrylat, 2-Ethylhexylmethacrylat und dergleichen. Diese Haftmittel können entweder allein oder in einer Kombination von zwei oder mehr Arten hiervon verwendet werden.
Bei der vorliegenden Erfindung können diese Haftmittel ebenfalls entsprechend der Art des Arzneimittels kombiniert werden, und durch Verwendung einer Kombination eines Haftmittels mit größerer Kompatibilität mit der Schicht b und eines Haftmittels mit weniger Kompatibilität mit dem Arzneimittel, welches dafür der Schicht d weniger hautreizende Wirkung verleiht, kann ein Pflastermaterial mit geringen hautreizenden Eigenschaften und mit ausgezeichneter kontinuierlicher Freisetzung erhalten werden.
Die bevorzugte Dicke der Schicht d und der Schicht b bei der vorliegenden Erfindung beträgt jeweils 5 bis 100 µm. Wenn die haftende Schicht eine hohe Dicke aufweist, steigt die Menge des Lösemittelrückstands stark an, und daher beträgt die am meisten bevorzugte Dicke 50 µm oder weniger. Wenn andererseits die haftende Schicht dünner wird, verringert sich die Fähigkeit, an der menschlichen Haut und dem gewirkten bzw. gestrickten Stoff und Folie zu haften, wodurch die Stabilität während der Verwendung des Pflastermaterials vermindert wird, und daher beträgt die bevorzugte Dicke der haftenden Schicht 5 µm oder mehr, insbesondere 10 µm oder mehr. Was die Schichten b und d betrifft, so beträgt die Dicke der Schichten b und d vorzugsweise jeweils 10 bis 50 µm bzw. 10 bis 100 µm, und die Schicht b ist vorzugsweise dünner als die Schicht d.
Als die bei dem Pflastermaterial der vorliegenden Erfindung zu verwendende Folie werden jene Folien bevorzugt welche die Anforderungen erfüllen, nämlich das Entweichen des Arzneimittels blockieren, die Haftung an der Haut nicht vermindern, und beim Haften auf der Haut kein unbehagliches Gefühl verursachen, und zu diesen gehören zum Beispiel Folien aus Polyolefinen wie Polyethylen, Polypropylen; Polyestern wie Polyethylenterephthalat; Polyamiden wie Nylon 6, Nylon 66; Polyvinylalkohol, Vinylidenchlorid, Polyurethan und Ethylen-Vinylacetat- Copolymer und Gummi. Diese Folien können entweder allein, wenn sie kombiniert werden, oder als Laminat verwendet werden.
Unter diesen Folien wird ein extrem dünnes Polyethylenterephthalat mit einer Dicke von 4,9 µm oder weniger besonders bevorzugt, um Beständigkeit gegen Hitze und Licht, gute Resorption des Arzneimittels und die Abwesenheit gegenseitiger Wechselwirkung mit dem Arzneimittel zu gewährleisten. (Im folgenden wird diese Folie in der vorliegenden Erfindung als "Packungsfolie" bezeichnet).
Bei der vorliegenden Erfindung kann auch eine abziehbare Schicht auf der Haftmittelschicht geschaffen werden. Die abziehbare Schicht kann ein herkömmliches Blatt, beispielsweise ein auf der Oberfläche mit einer ablösbaren Schicht beschichtetes Blatt Papier, sein.
Ist Östradiol oder ein Derivat hiervon als Arzneimittel in dem erfindungsgemäßen Pflastermaterial enthalten, so ist das Östradiol oder ein Derivat hiervon bevorzugt in der obengenannten Acryl-Haftmittelschicht in einer Menge von 0,5 bis 5 Gewichtsprozent enthalten.
Östradiol oder die Derivate hiervon beziehen sich in dieser Beschreibung auf natürliches Östrogen, synthetisches Östrogen und Derivate hiervon, wie beispielhaft dargestellt durch Östradiol, Östradiolbenzoat, Östradioldipropionat, Östradiolvalerat und Acetylenyl-Östradiol (im folgenden werden diese Östradiole in der vorliegenden Erfindung zu E&sub2; abgekürzt).
Die Konzentration von E&sub2; in der Acryl-Haftmittelschicht ist ein wichtiger Faktor bei der perkutanen Resorption des in dem schließlich erhaltenen Pflastermaterial enthaltenen E&sub2;. Bei einer Konzentration von weniger als 0,5 Gewichtsprozent kann kein ausreichendes perkutanes Resorptionsvermögen erhalten werden, und das perkutane Resorptionsvermögen wird im wesentlichen proportional zu der Konzentrationssteigerung verbessert, wenn die Konzentration 0,5 oder mehr Gewichtsprozent erreicht. Wenn die Konzentration höher als 10 Gewichtsprozent ist, tritt jedoch im wesentlichen keine weitere Steigerung der perkutanen Resorptionsfähigkeit, aber eher eine beträchtliche Auskristallisation des E&sub2; in der Haftmittelschicht ein, und infolgedessen wird das perkutane Resorptionsvermögen verringert. So wird bei einer Konzentration von mehr als 10 Gewichtsprozent das perkutane Resorptionsvermögen unvorteilhaft gering und die Adhäsionskraft des erhaltenen Präparats unerwünscht schlecht. Die bevorzugte Konzentration liegt bei 1 bis 5 Gewichtsprozent.
Außerdem stellten die betreffenden Erfinder häufig fest, daß ein Pflastermaterial, welches in Form eines bekannten verpackten Pflastermaterials in einem Aluminiumbeutel oder dergleichen gelagert wurde, wobei die E&sub2;-Konzentration in der Haftmittelschicht 0,5 bis 5 Gewichtsprozent betrug, ein schlechtes perkutanes Resorptionsvermögen aufwies und daß ein schwerwiegenderes Problem darin bestand, daß die perkutane Aufnahmefähigkeit in hohem Maß verändert war.
Die betreffenden Erfinder führten intensive Forschungen bezüglich der Ursache dieser Veränderung während des Ablaufs einer Zeitspanne durch Verbesserung der perkutanen Resorptionsfähigkeit des E&sub2; durch, entdeckten, daß sich die Kristallisierung von E&sub2; je nach Umgebungsfeuchtigkeit merklich verändert, und suchten nach einem Mittel zum Verhindern dieser Veränderung. Als Ergebnis wurde festgestellt, daß der Gleichgewichts- Wassergehalt in der Acryl-Haftmittelschicht, welcher sich je nach Temperatur und Feuchtigkeit ändert, bei Raumtemperatur 0,7 bis 1,5 % beträgt und daß eine kleine Menge des Wassers manchmal bei einem Teil der Schritte bei der Herstellung des Acryl-Haftmittels verwendet wird. In diesem Fall kann der Wassergehalt in der erhaltenen Haftmittelschicht 2 % überschreiten, wenn die Trocknungsbedingungen beim Erhalten der Haftmittelschicht durch Auftragen und Trocknen des Acryl-Haftmittels mild sind. Folglich kann bei der Verwendung einer Haftmittelschicht mit einem solchen Wassergehalt die Kristallisierung des E&sub2; nicht verhindert werden, selbst wenn das erhaltene Pflastermaterial doppelt oder dreifach in feuchtigkeitsabweisenden Aluminiumverpackungen verpackt ist, und wenn der Wassergehalt unterschiedlich ist, sind Ausmaß und Geschwindigkeit der Kristallisierung entsprechend dazu ebenfalls unterschiedlich, wodurch Variationen bei der perkutanen Resorptionsfähigkeit auftreten.
Bei der vorliegenden Erfindung wird durch das Senken des Wassergehalts in der Haftmittelschicht auf 0,5 Gewichtsprozent oder weniger eine Kristallisierung von E&sub2; erschwert, und ferner wird es möglich, durch das Verringern der Konzentration von E&sub2; in der Haftmittelschicht auf 5 Gewichtsprozent oder weniger, vorzugsweise auf 3,5 Gewichtsprozent oder weniger, eine Veränderung der Resorptionsfähigkeit aufgrund einer Ausfällung der Kristalle aus dem Pflastermaterial nach Ablauf einer Zeitspanne zu verhindern.
Wenn die Konzentration von E&sub2; jedoch 0,5 Gewichtsprozent oder weniger beträgt, so wird die perkutane Resorptionsfähigkeit extrem gering und es wird daher im wesentlichen kaum eine pharmakologische Wirkung gezeigt.
Daher werden bei der vorliegenden Erfindung eine E&sub2;-Konzentration von 0,5 bis 5 Gewichtsprozent und ein Wassergehalt von 0,5 Gewichtsprozent verwendet, doch vorzugsweise wird ein durch die folgende Formel repräsentierter Wassergehalt verwendet, worin die E&sub2;-Konzentration (Gew.-%) durch CE und der Wassergehalt (Gew.-%) durch CW repräsentiert sind, um dadurch ein sehr beständiges Pflastermaterial zu schaffen:
CW ≤ 0,6 - 0,1 x CE
(unter dem Vorbehalt, daß CW 0,5 oder weniger ist).
Als Verfahren zur Schaffung des Wassergehalts von 0,5 Gewichtsprozent oder weniger in der Haftmittelschicht des erfindungsgemäßen Pflastermaterials können verwendet werden:
(1) das Verfahren, bei welchem der Wassergehalt in der Haftmittelschicht durch Anwendung einer ausreichenden Temperatur und Zeitspanne während des Trocknungsschritts bei der Herstellung der in der vorliegenden Erfindung zu verwendenden Östradiol-enthaltenden Haftmittelschicht auf 0,5 Gewichtsprozent oder weniger eingestellt wird und wobei dann, zur Vermeidung von Feuchtigkeitsbildung, aus der Haftmittelschicht rasch ein Präparat gebildet wird, gefolgt von Verpacken in einer feuchtigkeitgsabweisenden Verpackung wie beispielsweise einem Aluminiumbeutel in einer entfeuchteten Umgebung;
(2) das Verfahren, bei welchem die auf herkömmliche Weise erhaltene Haftmittelschicht entweder sofort oder nach der Verarbeitung in einer Umgebung mit reduzierter Feuchtigkeit einem schonenden Aufheizen bei 40 bis 80º oder einem Unterdruck ausgesetzt wird, um den Wassergehalt auf 0,5 Gewichtsprozent oder weniger zu verringern, gefolgt von Verpacken in einem feuchtigkeitsabweisenden Beutel wie beispielsweise einem Aluminiumbeutel;
3) das Verfahren, bei welchem das zu einem Präparat gebildete Pflastermaterial in einer Umgebung mit reduzierter Feuchtigkeit einem schonenden Aufheizen bei 40 bis 80º oder einem Unterdruck ausgesetzt wird, um den Wassergehalt auf 0,5 Gewichtsprozent oder weniger zu verringern, gefolgt von Verpakken in einem feuchtigkeitsabweisenden Beutel wie beispielsweise einem Aluminiumbeutel;
(4) das Verfahren, bei welchem das zu einem Präparat gebildete Pflastermaterial zusammen mit bekannten feuchtigkeitsentziehenden Mitteln wie Silicagel, Tonerde und Phosphorverbindungen in einem feuchtigkeitsabweisenden Beutel wie beispielsweise einem Aluminiumbeutel oder einer Schachtel gelagert wird. Bei der Verwendung der obengenannten Verfahren (1), (2) und 3) wird trotz des unter großen Anstrengungen auf 0,5 Gewichtsprozent oder weniger eingestellten Wassergehalts das Pflastermaterial zur medizinischen Verwendung unterschiedlichen Temperaturen und Feuchtigkeitsgraden ausgesetzt, und Belastungen und leichte Wasserpermeation können eintreten, wodurch Streuungen in der Qualität auftreten.
Als das feuchtigkeitsabweisende Verpackungsmaterial kann Aluminiumfolie oder ein in der Technik wohlbekanntes Verpackungsmaterial aus Kunststoff mit einer aufgedampften Aluminiumbeschichtung verwendet werden. Für den Kunststoff werden Teflon, Polyvinylidenchlorid, Polyethylen, hochdichtes Polyethylen, Polyisobutylen, Butylkautschuk, Chlorwasserstoffsäure-Kautschuk bevorzugt, doch gemäß den Ergebnissen einer von den betreffenden Erfindern durchgeführten Forschung hat sich die Dicke der Aluminiumfolie bzw. des Aluminiums der aufgedampften Aluminiumbeschichtung als wichtig erwiesen. Verpackungsmaterialien werden im allgemeinen unter dem Gesichtspunkt der Wirtschaftlichkeit sowie eines guten Erscheinungsbildes und Handhabung entworfen und ausgeführt, und die Dicke des Aluminiums beträgt häufig 7 um oder weniger. Für den Zweck der vorliegenden Erfindung sollte jedoch die Dicke des Aluminiums vorzugsweise 8 um oder mehr, noch bevorzugter 9 µm oder mehr, betragen. Eine weitere Form der feuchtigkeitsabweisenden Verpackung ist das Verpacken in einer Weißblechdose usw., doch dies ist beim Tragen ungünstig und von der Wirtschaftlichkeit her problematisch und ist deshalb nicht zu empfehlen.
Eine Ursache für einen Hautausschlag an der mit dem Pflastermaterial bepflasterten Stelle ist der in der Haftmittelschicht verbleibende Lösemittelrückstand, und obwohl in der Technik bekannt ist, daß verschiedene zur Herstellung der Haftmittelschicht verwendete organische Lösemittel in der erhaltenen Haftmittelschicht verbleiben, ist es deshalb wichtig, das Ausmaß des Lösemittelrückstands einzuschränken, um das Auftreten von Hautausschlägen zu verringern. Gemäß einer von den betreffenden Erfindern durchgeführten Studie zur beträchtlichen Verringerung von Hautausschlag sollte die Menge des verbleibenden Lösemittels vorzugsweise 100 ppm oder weniger, noch bevorzugter 50 ppm oder weniger betragen. Die obengenannten Verfahren (1), (2), 3), (4) können zur Verringerung des Wassergehalts der vorliegenden Erfindung verwendet werden, wodurch auch der Lösemittelrückstand wünschenswerterweise verringert werden kann.
Bei der das E&sub2; der vorliegenden Erfindung enthaltenden Acryl- Haftmittelschicht ist die Verwendung eines Polyvinylpyrrolidons wünschenswert. Dies ist deshalb wünschenswert, da die perkutane Resorptionsfähigkeit trotz eines E&sub2;-Gehalts von ungefähr 3 Gewichtsprozent, wobei die perkutane Resorptionsfähigkeit optimal ist, immer noch zu niedrig ist und, was noch wichtiger ist, weil eine Ausfällung des E&sub2; als Kristalle in der Haftmittelschicht im Lauf der Zeit auftritt, wodurch die perkutane Resorptionsfähigkeit verändert wird. Die betreffenden Erfinder führten intensive Forschungen nach einem Mittel zur Verbesserung der perkutanen Resorptionsfähigkeit des E&sub2; und zur Verhinderung einer solchen Veränderung nach Ablauf einer Zeitspanne durch und entdeckten, daß eine Wirkung erzielt wird, wenn ein Polyvinylpyrrolidon in einer Menge von 0,5 bis 15 Gewichtsprozent enthalten ist.
Das erfindungsgemäße Polyvinylpyrrolidon betrifft ein Polymer von N-Vinyl-2-pyrrolidon mit einem Molekulargewicht von ungefähr 100000 oder mehr (im folgenden in der vorliegenden Erfindung auf PVP abgekürzt).
Wenn der Grad der Polymerisation des PVP kleiner als das ist, wenn PVP in der Imprägnierlösung (Lösung aus einem in einem organischen Lösemittel gelösten Haftmittel) bei der Herstellung einer Acryl-Haftmittelschicht gelöst wird, geht das Imprägniermittel in Gel über und die Herstellung einer Haftmittelschicht mit gleichmäßiger Dicke wird schwierig. Ferner existieren Körnchen des gelierten PVP in grober Anzahl in der erhaltenen Acryl-Haftmittelschicht und haben einen ungünstigen Einfluß auf die Wirkung der Beschleunigung der perkutanen Resorption des E&sub2;.
Andere Monomere oder Polymere können in kleinen Mengen mit dem erfindungsgemäßen PVP copolymerisiert werden, vorausgesetzt, daß die Wirkung der vorliegenden Erfindung dennoch erzielt werden kann.
Das PVP ist in einer Menge von 0,5 bis 15 Gewichtsprozent bezogen auf das Haftmittel in der Acryl-Haftmittelschicht enthalten. Übersteigt die Menge 15 Gewichtsprozent, wird das Haftvermögen der Haftmittelschicht schlecht, und wenn sie 0,5 Gewichtsprozent unterschreitet, kann die erforderliche Wirkung der beschleunigten perkutanen Resorption des E&sub2; und der Verhinderung der Kristallisierung nicht erzielt werden.
Die die perkutane Resorption des E&sub2; beschleunigende Wirkung und die die Kristallisierung verhindernde Wirkung sind nicht durch die E&sub2;-Konzentration in der Haftmittelschicht eingeschränkt, aber bei höherer PVP-Konzentration besteht die Tendenz, daß die Wirkungen stärker werden. Bei einer Konzentration von 10 Gewichtsprozent oder mehr läßt diese erhöhte Wirkung nach und daher liegt der bevorzugte Bereich bei 0,5 bis 5 Gewichtsprozent.
Bei dem erfindungsgemäßen Östradiol-enthaltenden Pflastermaterial, welches PVP in der Haftmittelschicht enthält, wird durch das Beimengen einer bestimmten Menge von PVP eine Kristallisierung von E&sub2; verhindert und daher eine ausgezeichnete perkutane Resorptionsfähigkeit erhalten. Die betreffenden Erfinder haben ferner festgestellt, daß ein über einen längeren Zeitraum beständiges Pflastermaterial dadurch erzielt werden kann, indem der Wassergehalt in dem Pflastermaterial auf einem bestimmten Niveau oder darunter gehalten wird.
Daher beträgt der Wassergehalt in dem erfindungsgemäßen Pflastermaterial vorzugsweise 1 Gewichtsprozent oder weniger, noch bevorzugter 0,7 Gewichtsprozent oder weniger. Dieser vorher festgelegte Wassergehalt wird durch das Steuern bzw. Überwachen der Trocknungstemperatur und -zeit usw. während der Herstellung des Pflastermaterials erhalten, doch für das Beibehalten desselben über einen langen Zeitraum kann ferner durch Herstellen des Pflastermaterials mit einem Wassergehalt von 0,2 Gewichtsprozent oder weniger und Versiegeln desselben in einem trockenen Zustand in einem feuchtigkeitsbeständigen Verpackungsmaterial der oben erwähnte Wassergehalt von 1 Gewichtsprozent oder weniger erzielt werden.
In diesem Fall ist auch das Vorhandensein eines feuchtigkeitsentziehenden Mittels wie beispielsweise Silicagel wirksam.
Damit durch ein solches Präparat der vorliegenden Erfindung die erwünschte perkutane Resorptionsfähigkeit erhalten wird, wird die Siegelfähigkeit dadurch beibehalten, daß der Wassergehalt in dem Präparat 0,9 % oder mehr, noch bevorzugter 1,0 % oder mehr beträgt, wenn das Präparat einem Patienten als Pflaster aufgeklebt wird.
Daher werden bei der vorliegenden Erfindung das E&sub2; und ein Acryl-Haftmittel vermischt, vorzugsweise mit PVP, in Gegenwart eines Lösemittels, und das erhaltene Acryl-Haftmittel-Auftragmittel wird mittels einer herkömmlichen Beschichtungsmaschine aufgetragen und bei einem spezifischen Wassergehalt getrocknet, um das Lösemittel zu entfernen, wodurch eine das E&sub2; enthaltende Haftmittelschicht mit einer Dicke von 5 bis 100 µm erhalten wird.
Unter Verwendung der solchermaßen erhaltenen, das E&sub2; enthaltenden Acryl-Haftmittelschicht wird ein Östradiol-Pflasterausgangsmaterial mit einer spezifischen Dicke und umfassend eine Acryl-Haftmittelschicht mit dem E&sub2; der vorliegenden Erfindung gemäß dem obengenannten ersten Herstellungsprozess geschaffen.
Dieses Pflasterausgangsmaterial kann durch Zuschneiden auf geeignete Größe und Gestalt als E&sub2;-enthaltendes Pflastermaterial verwendet werden.
Mit dem erfindungsgemäßen Buprenorphin-enthaltenden Pflastermaterial wird angesichts der obengenannten Nachteile der vorbekannten Technik ein Präparat zur Verabreichung von Buprenorphin mittels einer einfachen Verabreichungsmethode und einer Verabreichungsmethode, welche eine gleichbleibend beständige Arzneimittelkonzentration im Blut ermöglicht und sehr sicher ist, geschaffen.
Die Buprenorphine der vorliegenden Erfindung betreffen freies Buprenorphin oder pharmazeutisch verträgliche Salze wie Buprenorphin-Hydrochlorid und dergleichen. Im folgenden werden in der vorliegenden Erfindung solche Buprenorphine zu BN abgekürzt.
Bei der vorliegenden Erfindung ist in einem solchen Haftmittel das BN vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 20 Gewichtsprozent, bevorzugt 5 bis 15 Gewichtsprozent, bezogen auf die Gesamtmenge des Haftmittels enthalten.
Im allgemeinen wird mit steigender Arzneimittelkonzentration in dem druckempfindlichen Haftmittel die Freisetzbarkeit des Arzneimittels aus dem Pflastermaterial verbessert, doch obwohl die BN-Freisetzbarkeit bei einem Anteilsverhältnis von 1 bis 10 Gewichtsprozent verbessert wird, wird im Fall von BN die BN-Freisetzbarkeit verringert, wenn das Anteilsverhältnis 10 Gewichtsprozent übersteigt. Insbesondere wird bei einem Anteilsverhältnis von weniger als 1 Gewichtsprozent oder mehr als 20 Gewichtsprozent die Pflasterfläche des Präparats zum Erhalten der BN-Konzentration im Blut, bei der eine erforderliche pharmakologische Wirkung beim Menschen vorhanden ist, im ersteren Fall größer, und im letzteren Fall kann eine verstärkte Hautreizung und geringere Adhäsionskraft aufgrund einer Auskristallisierung von Buprenorphin auftreten, wodurch die überlegenen Vorteile desselben oder anderer Verabreichungsformen von BN verlorengehen.
Andererseits beträgt die Größe des Pflastermaterials zum Sicherstellen geringer Hautreizung ungefähr 100 cm² oder weniger. Außerdem verursacht ein extrem kleines Präparat unter dem Gesichtspunkt der Handhabungsfähigkeit des Präparats Probleme, und daher beträgt die Größe des Pflastermaterials vorzugsweise 3 cm² oder mehr, bevorzugt 20 bis 100 cm².
Bei dem erfindungsgemäßen Pflastermaterial werden zwei Haftmittelschichten, die Schichten d und b, als Haftmittelschicht verwendet. Daher kann durch Inkorporieren des BN nur in die Schicht d oder durch Inkorporieren einer höheren Konzentration des BN in die Schicht d als in die Schicht b die Menge des in dem Pflastermaterial verwendeten BN verringert und dadurch ein BN-Pflastermaterial mit wenigen Nebenwirkungen auch bei Verwendung über einen langen Zeitraum hinweg geschaffen werden.
Als Verfahren für die Herstellung des erfindungsgemäßen, BN-enthaltenden Pflastermaterials kann das im vorstehenden genannte erste Herstellungsverfahren erwähnt werden.
Jede Haftmittelschicht der vorliegenden Erfindung hat vorzugsweise eine Dicke von 10 bis 100 µm. Wenn die Dicke der Haftmittelschicht größer ist, wird die Entfernung des bei der Herstellung der Haftmittelschicht verwendeten Lösemittels erschwert, wodurch das Problem des Lösemittelrückstands auftritt. Das heißt, daß dieser Lösemittelrückstand eine Hauptursache von Hautreizungen wie beispielsweise einem Hautausschlag ist. Außerdem wird im Fall, daß die Haftmittelschicht zu dick ist, das Ausmaß der auf der geschnittenen Oberfläche des erhaltenen Pflastermaterials freigelegten Haftmittelschicht größer, wodurch externe Fremdkörper daran festkleben, wenn das Pflaster über lange Zeit verwendet wird, was einen dunklen, verunreinigten Zustand bewirkt, den die Patienten unangenehm finden werden. Eine bevorzugte Dicke ist 100 µm oder weniger. Im entgegengesetzten Fall, wenn die Haftmittelschicht dünner ist als 15 µm, wird die Kraft der Adhäsion an der menschlichen Haut beträchtlich vermindert, und insbesondere wird es bei einer Dicke von 10 µm oder weniger schwierig, das Pflastermaterial über einen langen Zeitraum auf der menschlichen Haut fest haftend zu erhalten. Eine besonders bevorzugte Dicke ist 10 bis 60 µm.
Als Verfahren zur Verringerung des Lösemittelrückstands wird während der Herstellung der Haftmittelschicht eine stärkere Trocknung durchgeführt, d.h. die Trocknungstemperatur x der Trocknungszeit ist größer, doch im Fall von BN ist die Erhöhung der Trocknungstemperatur aufgrund der schlechten Hitzebeständigkeit von BN nicht wünschenswert, und zur leichteren Verflüchtigung des Lösemittelrückstands weist die Haftmittelschicht vorzugsweise eine kleine Dicke von 10 bis 60 µm auf.
Der BN-Gehalt in der Haftmittelschicht ist ebenfalls wichtig. In der vorliegenden Erfindung betrifft der BN-Gehalt den in der gesamten Schicht des Pflastermaterials vorhandenen BN-Gehalt, und um durch langsame Freisetzung über einen ausreichenden Zeitraum bei einem Menschen eine schmerzstillende Wirkung aufzuweisen, beträgt der BN-Gehalt vorzugsweise 0,6 mg oder mehr. Andererseits sind 30 mg oder mehr von den Standpunkten der übermäßigen Kosten und geringen Sicherheit nicht wünschenswert. Ein besonders bevorzugter BN-Gehalt liegt im Bereich von 1 bis 15 mg.
Die klinische BN-Dosis ist klein, und das Arzneimittel wird angesichts der Dosis verhältnismäßig leicht durch die Haut aufgenommen. Insbesondere eine freie Form ohne Salzbildung kann leicht perkutan resorbiert werden, und diese Aufgabe kann mittels des Pflastermaterials wie oben beschrieben ausreichend erfüllt werden.
Nichtsdestoweniger muß insbesondere bei der Verwendung des betreffenden Pflastermaterials zur Stillung der Schmerzen bei Patienten mit Krebs im Spätstadium, da die Verwendung andauernd und über einen langen Zeitraum von mehreren Jahren erfolgt, das Pflastermaterial klein sein und dennoch eine hohe Dosis in das Blut abgeben, damit eine ausreichende Beseitigung der Schmerzen erzielt wird.
Folglich ist die Verwendung eines Resorptionsbeschleunigers in dem erfindungsgemäßen Pflastermaterial ebenfalls erstrebenswert. Beispiele eines solchen Beschleunigers umfassen:
(1) oberflächenaktive Substanzen wie nichtionogene oberflächenaktive Stoffe, amphotere oberflächenaktive Stoffe, anionische oberflächenaktive Stoffe, kationische oberflächenaktive Stoffe usw., einschließlich Polyoxyethylen-gehärtetes Rizinusöl 10 (im folgenden wird Polyoxyethylen-gehärtetes Rizinusöl zu HCO abgekürzt), HCO-40, HCO-50, HCO-60, Polysolvat 40 (im folgenden wird Polysolvat zu Tween abgekürzt), Tween -60, Tween -65, Tween -80, Sorbitantrioleat, Sorbitanpolyoxyethylen(160)polyoxypropylen(39)-glycolmonostearat, Sorbitanmonopalmitat, Sorbitanmonolaurat, Glycerinmonostearat, Natriumlaurylstearat, Lauromacrogall, Sorbitansesquioleat, Benzalkoniumchlorid, Benzetoniumchlorid;
(2) Amine wie beispielsweise Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Diisopropanolamin, Triisopropanolamin;
(3) anorganische alkalische Verbindungen wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat;
(4) Polyvinylpyrrolidin, Propylenglycol, Benzylalkohol, Menthol, Isosorbidnitrat, Dodecylazacycloheptan-2-on, Ethanol.
Der Resorptionsbeschleuniger wird vorzugsweise in einer Menge von 0,1 bis 5 Gewichtsprozent bezogen auf das Haftmittel verwendet. Bei weniger als 0,1 Gewichtsprozent kann eine ausreichende resorptionsbeschleunigende Wirkung nicht erreicht werden, und bei mehr als 5 Gewichtsprozent wird die Adhäsion des Pflasters gemindert. Ein solcher Resorptionsbeschleuniger kann allein oder als Mischung einer oder zwei oder mehr Arten hiervon verwendet werden.
Unter solchen Resorptionsbeschleunigern sind Amine und/oder anorganische Alkaliverbindungen besonders wirkungsvoll, wenn das BN Burprenorphin-Hydrochlorid ist und wenn sie in einer Menge von äquivalenter oder geringerer Molzahl bezogen auf das Buprenorphin-Hydrochlorid verwendet werden. Außerdem kann bei der Verwendung von Ethanol als Resorptionsbeschleuniger durch Schaffen eines Ethanol-Reservoirs in dem Pflastermaterial und Festlegen der Dosierungsform in einer Weise, daß Ethanol bei einer im wesentlichen gleichbleibenden Geschwindigkeit aus einem solchen Reservoir freigesetzt wird, die perkutan resorbierte Menge von BN gesteuert bzw. überwacht werden.
Das betreffende, BN-enthaltende Pflastermaterial, wie oben erwähnt, weist ausgezeichnete Handhabungseigenschaften auf, schafft eine gleichbleibend beständige BN-Konzentration im Blut und besitzt einen hohen Sicherheitsfaktor.
Das erfindungsgemäße Pflastermaterial kann auch Hilfsmittel zur Resorption, zum Auflösen, zur Diffusion, und Füllstoffe enthalten, falls erforderlich.
Als das in der vorliegenden Erfindung verwendbare Hilfsmittel zur Resorption oder Diffusion können beispielsweise oberflächenaktive Substanzen wie Laurylsulfat, Natriumdodecylbenzolsulfonat, Natriumalkyldiphenyletherdisulfonat, Dioctylsulfosuccinat, Polyoxyalkylphenylethersulfatammoniumsalz; Alkohole wie beispielsweise Ethanol, Glycerin, Diethylenglykol, Propylenglykol, Polyethylenglykol, Alkohol der höheren Fettsäuren; Dimethylsulfoxid und Alkylmethylderivate; Salicylsäure, Harnsäure, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Lanolin, Allantoin, Squalen, Carbopol, Diisopropyladipat, Laurylpyrroglutamat, Ethyllaurat, Methylnicotinat, Sorbitol, Pyrrolidonderivate wie Polyvinylpyrrolidon, Dodecylpyrrolidon, Methylpyrrolidon, Olivenöl, Rizinusöl, flüssiges Paraffin, Petrolat, Gelatine, Aminosäure, Benzylnicotinat, 1-Menthol, Kampfer, Dodecylazacycloheptan-2-on, und dergleichen verwendet werden.
Wenn ein solches Hilfsmittel zur Diffusion zusammen mit einem verdampfbaren Arzneimittel einer Arzneimittellösung beigemengt und das Hohlfaserwirkstofflaminat damit imprägniert wird, kann selbst im Fall einer unzureichenden Wanderung in die haftende Schicht die Wanderung wünschenswerterweise verbessert werden.
Der Füllstoff kann Wasser, Titanoxid, Calciumcarbonat, Gips, Calciumsilicat, Aluminiumsilicat, Diatomeenerde, Ruß, rotes Eisen(III)-oxid, verschiedene Färb- und Pigmentstoffe, flüssiges Paraffin, Petrolat, Lactose, Duftstoffe, Desodoriermittel, Pulver oder Ausformungen von Kunstharzen wie Polyethylen, Polypropylen, Polyester und Polystyrol umfassen.

Industrielle Anwendbarkeit

Wie im vorstehenden erläutert, ist das erfindungsgemäße Pflastermaterial so aufgebaut, daß der gestrickte bzw. gewirkte Stoff mit einem Einheitsflächengewicht von 10 bis 100 g/m² (Schicht c), welchletztere Hohlfasern mit Poren umfaßt, welche sich hierdurch in der äußeren Umfangsrichtung erstrecken und welche darin im wesentlichen kein Arzneimittel enthalten, zwischen Haftmittelschichten (den Schichten b und d) angeordnet ist, wobei wenigstens eine der Schichten b und d ein verdampfbares oder nicht-verdampfbares Arzneimittel enthält. Daher kann das entstandene Pflastermaterial so angewendet werden, daß die erwünschte perkutane Resorptionsfähigkeit (kontinuierliche Freisetzung) bewirkt und das Entstehen eines Hautausschlags beträchtlich verringert werden kann, da das Pflastermaterial in den Bereichen, in denen es angebracht wird, nur wenig Rauhheit bewirkt und wobei eine übermäßige Stickigkeit verhindert wird. Da bei dem erfindungsgemäßen Pflastermaterial der spezifisch angegebene gestrickte bzw. gewirkte Stoff aus Hohlfasern verwendet wird, ist außerdem das Pflastermaterial selbst sehr flexibel, reizt die Haut nicht wesentlich, und während es das erforderliche Abdichtungsvermögen beibehält, besitzt es dennoch nur eine kleine Menge an Lösemittelrückstand, ausgezeichnete Handhabungseigenschaften und hohe Sicherheit.

BEISPIEL

Die vorliegende Erfindung wird noch ausführlicher unter Bezugnahme auf Beispiele beschrieben. Alle "Teile" in den Beispielen sind Gewichtsteile, und die in den Beispielen gezeigten Eigenschaften wurden gemäß den folgenden Methoden gemessen.

(i) Verfahren zum Prüfen der Geschwindigkeit der Wasserresorption (nach JIS-L 1018)

Fasern wurden zu einem gestrickten bzw. gewirkten Stoff verarbeitet, welcher mit einer 0,3prozentigen wässrigen Lösung eines anionischen Waschmittels Zab (Kao Sekken) mittels einer elektrischen Waschmaschine für den Hausgebrauch bei 40º C 30 Minuten lang wiederholt eine bestimmte Anzahl von Malen gewaschen und dann getrocknet wurde. Die erhaltene Probe wurde horizontal gespannt und ein Wassertropfen (0,4 cm³) wurde aus einer Höhe von 1 cm zugegeben, und die Zeitspanne, bis der Wassertropfen vollständig von der Probe aufgenommen worden war und reflektiertes Licht nicht länger beobachtet werden konnte, wurde gemessen.

(ii) Verfahren zur Messung der Wasserresorption

Die getrocknete Probe des gestrickten bzw. gewirkten Stoffs wurde 30 Minuten oder länger in Wasser getaucht und danach mittels einer wasserentziehenden Einheit der elektrischen Waschmaschine für den Hausgebrauch 5 Minuten lang dehydriert. Die Wasseraufnahme wurde aufgrund des Gewichts der getrockneten Probe und des Gewichts der Probe nach dem Dehydrieren gemäß der folgenden Formel bestimmt.
Wasseraufnahme=(Probengewicht nach Dehydrierung) -(Gewicht der getrockneten Probe)/Gewicht der getrockneten Probe (%)

(iii) Verfahren zur Bestimmung der Isosorbidnitratkonzentration im Blut

Nach der Abtrennung von Plasma aus 3 ml einer Blutprobe wurde es mit 4 ml N-Hexan extrahiert und konzentriert, gefolgt von der Zugabe von Ethylacetat zu 100 µl, welches dann durch GC-ECD quantitativ bestimmt wurde.

(iv) Verfahren zur Messung der Isosorbidnitratkonzentration im Blut

Nach Abtrennung von Plasma aus 1 ml einer Blutprobe wurde BN mittels des in dem Journal of Chromatography, 338 (1985), Seiten 89-98 beschriebenen GC-MS-Verfahrens quantitativ bestimmt.
Die Hohlfaser und Haftmittellösung, welche in den Beispielen verwendet wurden, wurden gemäß der folgenden Verfahren hergestellt.

(1) Hohlfaserprobe (1)

Eine Menge aus 297 Teilen von Dimethylterephthalat, 265 Teilen von Ethylenglykol, 53 Teilen Natrium-3,5-di(carbomethoxy)benzolsulfonat (11,7 Molprozent bezogen auf Dimethylterephthalat), 0,084 Teile von Manganacetat-tetrahydrat und 1,22 Teile von Natriumacetattrihydrat wurden in einen mit einem Rektifikator versehenen Glaskolben gefüllt, einer Umesterungsreaktion unterworfen, und nachdem die theoretische Menge von Methanol herausdestilliert worden war, wurde das Reaktionsprodukt in einen mit einem Rektifikator versehenen Polykondensationskolben gefüllt. Als Stabilisator wurden 0,090 Teile einer wäßrigen 56prozentigen normalen Phosphorsäure zugegeben, als Polykondensationskatalysator wurden 0,135 Teile von Antimontrioxid zugegeben, und die Reaktion wurde bei 275º C bei normalem Druck 20 Minuten lang, bei vermindertem Druck von 30 mmHg 15 Minuten lang, im Hochvakuum 100 Minuten lang und schließlich bei einem Innendruck von 0,039 mmHg durchgeführt. Bei dem erhaltenen copolymerisierten Polymer wurde eine Eigenviskosität von 0,402 und ein Erweichungspunkt bei 200º C festgestellt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Copolymer in einer herkömmlichen Weise als Späne ausgebildet.
Nach fünfminütigem Vermischen von 15 Teilen von Copolymer- Spänen und 85 Teilen von Spänen eines Polyethylen-Terephthalats mit einer Eigenviskosität von 0,640 in einem Nauta- Mischer (Hosokawa Tekkosho) wurde die Mischung in einem Stickstoffgasstrom 2 Stunden lang bei 110º C und ferner 7 Stunden lang bei 150º C getrocknet und als Späne ausgeformt, indem sie in einem Doppelschneckenextruder bei 285º C geschmolzen und geknetet wurden. Die Späne besagen eine Eigenviskosität von 0,535 und einen Erweichungspunkt von 261º C.
Die Späne wurden auf herkömmliche Weise getrocknet und auf herkömmliche Weise unter Verwendung einer Spinndüse mit einem kreisförmigen Schlitz mit einer bogenförmigen Öffnung von 0,05 mm Breite und 0,6 mm Durchmesser gesponnen, wobei zwei Teile geschlossen waren, um eine Hohlfaser mit einem Verhältnis des Außendurchmessers zum Innendurchmesser derselben von 2:1 (Hohlraum-Anteil 25 %) herzustellen. Die ursprüngliche Faser hatte 300 den/24 Filamente, und das ursprüngliche Filament wurde auf eine herkömmliche Weise mit einem 4,2fachen Streckverhältnis verstreckt, wobei ein Multifilament von 71 den/24 Filamente erhalten wurde. Das Multifilament wurde zu einem gestrickten bzw. gewirkten Tuch verarbeitet (abgekürzt zu grünem Tuch), vorgewaschen und auf herkömmliche Weise getrocknet, gefolgt von einer zweistündigen Behandlung mit wäßrigem 1prozentigem Natriumhydroxid beim Siedepunkt, wodurch ein Tuch erhalten wurde, welches 15 % seines Gewichts durch eine Alkalibehandlung von 15 % verlor, eine Wasseraufnahmegeschwindigkeit von 3 Sekunden und eine Wasseraufnahme von 80 % aufwies. Der erhaltene gestrickte bzw. gewirkte Stoff wurde 1,5fach in Längsrichtung verstreckt und eine Minute lang bei 100º C thermofixiert, wodurch ein gestrickter bzw. gewirkter Stoff mit einem Einheitsflächengewicht von 38 g/m² erhalten wurde. Der gestrickte bzw. gewirkte Stoff besaß eine Schlingen- bzw. Maschenzahl von 7/cm bzw. 14/cm in Längs- bzw. Querrichtung.
Die erhaltene Faser erwies sich als eine Hohlfaser mit feinen Poren, welche über die gesamte Oberfläche derselben verteilt vorlagen und sich zu der Achse der Hohlfasern hin erstreckten und von welchen wenigstens einige zu dem hohlen Bereich der Faser hinführten.

(2) Hohlfaserprobe (2)

Das bei der Herstellung der Hohlfaserprobe (1) erhaltene gestrickte bzw. gewirkte Tuch, welches keiner Alkalibehandlung unterworfen wurde, war ein gestrickter bzw. gewirkter Stoff mit einer Wasseraufnahmegeschwindigkeit von 230 Sekunden und einem Aufnahmeverhältnis von 38 %. Das Einheitsflächengewicht des durch Hitze wie im Fall der Hohlfaserprobe (1) erhaltenen gestrickten bzw. gewirkten Stoffs beträgt 45 g/cm² und die Summe der Schlingen- bzw. Maschenzahl war dieselbe wie bei der Hohlfaserprobe (2).
Diese Hohlfaser hatte keine sich hierdurch in die äußere Umfangsrichtung erstreckenden Poren.
Eine Menge aus 97,4 Teilen von 2-Ethylhexylacrylat, 2,5 Teilen von Methacrylsäure, 0,1 Teil eines Polyethylenglykol(Polymerisationsgrad 14)dimethacrylats, 1,0 Teil von Benzoylperoxid und 100 Teile von Ethylacetat wurden in einen Reaktor mit einem Rücklaufkondensator und einem Rührstab gefüllt, und die Polymerisation wurde in einer Stickstoffatmosphäre bei 60º C unter langsamem Rühren der Mischung 9 Stunden lang durchgeführt. Festgestellt wurde ein Polymerisationsumsatz von 99,9 %.
Dann wurden 500 Teile von Ethylacetat der Polymerlösung zugegeben, um die Feststoffkonzentration auf ungefähr 20 % festzulegen.

Beispiel 1-1

Nach Zugabe von 13 Teilen von Isosorbidnitrat (ISDN) zu 500 Teilen einer Haftmittellösung (1) mit einer Feststoffkonzentration von 20 %, wurde die Lösung auf ein Siliciumbeschichtetes Trennpapier bis zu einer Dicke von 20 µm nach dem Trocknen aufgetragen und 2 Minuten lang bei 70º C und 3 Minuten lang bei 110º C getrocknet. Die in der erhaltenen Haftmittelschicht verbliebene Menge von Ethylacetat betrug 49 ppm und der ISDN-Gehalt 2,4 g/m². Die das ISDN enthaltende haftende Schicht wurde in drei Teile geteilt, wobei 3 Haftmittelschichten mit derselben Zusammensetzung erhalten wurden (Haftmittelschicht d&sub1;, Haftmittelschicht d&sub2; und Haftmittelschicht b genannt).
Als nächstes wurde eine Folie aus Polyethylenterephthalat mit einer Dicke von 3,5 µm (siehe "a" der Fig. 1) mittels Druck auf eine Oberfläche der Haftmittelschicht b aufgebracht, und die Hohlfaserprobe (1) (siehe "c" in Fig. 1) wurde durch Druck-Anhaften auf die freie Oberfläche der Haftmittelschicht b aufgebracht. Die Haftmittelschicht d&sub1; wurde dann durch Druck-Anhaften auf die freie Oberfläche der Hohlfaserprobe (1) aufgebracht und ferner wurde die Haftmittelschicht d&sub2; durch Druck-Anhaften auf die freie Oberfläche der Haftmittelschicht d&sub1; aufgebracht, wodurch ein 8,4 g/m² von ISDN und 45 ppm eines Lösemittelrückstands enthaltendes Pflasterausgangsmaterial erhalten wurde.
Die Dicke der Haftmittelschicht auf der Rückseite des vorliegenden Pflastermaterials betrug 20 µm (siehe "b" der Fig. 1) und die Dicke der Haftmittelschicht auf der der menschlichen Haut zugewandten Seite betrug 40 µm (siehe "d" der Fig. 1).
Dieses Pflasterausgangsmaterial wurde auf eine Größe von 2 cm x 2 cm geschnitten und auf den enthaarten Teil des Rückens einer enthaarten, ungefähr 180 g wiegenden Ratte aufgebracht, und zu festgesetzten Zeiten wurden zur Messung des ISDN-Gehalts im Plasma Blutproben entnommen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1-1 gezeigt.

Vergleichsbeispiel 1-1

Nach Zugabe von 16 Teilen von ISDN zu 500 Teilen einer Haftmittellösung mit einer Feststoffkonzentration von 20 % wurde die Lösung auf eine Silicium-beschichtete Trennfolie bis zu einer Dicke von 60 µm nach dem Trocknen aufgetragen und 1 Minute lang bei 70º C und 3 Minuten lang bei 90º C getrocknet.
Die in der erhaltenen Haftmittelschicht verbliebene Menge von Ethylacetat betrug 153 ppm und der ISDN-Gehalt 8,7 g/m². Als zur Verringerung des Ethylacetatrückstands die Trocknungstemperaturen eine Minute lang auf 90º C und 3 Minuten lang auf 130º C geändert wurden, ergab sich ein ISDN-Gehalt von 8,1 g/m². Der Ethylacetatrückstand betrug 79 ppm.
Nachdem eine Folie aus Polyethylenterephthalat mit einer Dicke von 3,5 µm durch Druck-Anhaften auf eine Oberfläche der Haftmittelschicht aufgebracht worden war, wurde die Zusammensetzung auf eine Größe von 2 cm x 2 cm geschnitten und der Pflaster-Test mit einer Ratte wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1-1 durchgeführt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 1-1 gezeigt. Das betreffende Präparat war eine sehr dünne Folie und sehr schwer zu handhaben.
Außerdem war in allen Fällen nach dem Test deutlich eine Rötung auf der Haut der Ratte zu sehen.

Vergleichsbeispiel 1-2

Ein Pflastermaterial wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1-1 erhalten, außer daß die Hohlfaserprobe (2) anstatt der Hohlfaserprobe (1) verwendet wurde, und der Pflaster-Test mit einer Ratte wurde durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1-1 gezeigt.
Das betreffende Präparat war im Vergleich mit dem Pflastermaterial aus Beispiel 1-1 steif, und nach dem Test war auf der Haut der Ratte eine Rötung zu sehen. Tabelle 1-1 ISDN-Konzentration in Rattenblut (mittlerer Wert von n = 3) Einheit (ng/ml) Herstellung Zeitraum des Pflastertragens (h) Beispiel 1-1 Vergleichsbeispiel

Beispiele 1-2 bis 1-3 und Vergleichsbeispiele 1-3 bis 1-5

Unter Verwendung des bei der Herstellung der Hohlfaserprobe (1) beschriebenen 71 den/24 Filamente wurden gestrickte bzw. gewirkte Stoffe und gewebte Stoffe mit unterschiedlichem Einheitsflächengewicht hergestellt und nach dem Vorwaschen und Trocknen gemäß herkömmlicher Verfahren mit einer wäßrigen einprozentigen Natriumhydroxidlösung beim Siedepunkt 2 Stunden lang behandelt, wodurch gestrickte bzw. gewirkte Stoffe und gewebteStoffe erhalten wurden, welche 15 % ihres Gewichts durch eine Alkalibehandlung verloren. Unter Verwendung dieser gestrickten bzw. gewirkten und gewebten Stoffe wurden die Pflaster-Tests mit Ratten in derselben Weise wie in Beispiel 1-1 durchgeführt, wobei die in Tabelle 1-2 dargestellten Ergebnisse erhalten wurden.
Aus Tabelle 1-2 ist ersichtlich, daß die Pflastermaterialien der vorliegenden Erfindung ausgezeichnete Depot-Eigenschaften aufweisen. Im Gegensatz dazu konnte in Vergleichsbeispiel 1-3 eine gewünschte Konzentration im Blut erhalten werden und bei den Vergleichsbeispielen 1-4 und 1-5 wurde Rötung auf der Haut der Ratte beobachtet. Tabelle 1-2 Östradiolkonzentration im Rattenblut (Mittelwert von n=3) Einheit (ng/ml) Anzahl der Schlingen (Schlingen/cm) Zeitraum des Pflastertragens (h) Gestrickte/gewirkte oder gewobene Zusammensetzung Einheitsflächengewicht des gewirkten oder gewebten Stoffs nach Gewichtsverringerung längs quer gesamt Beispiel Vergleichsbeispiel 1-3 Vergleichsbeispiel 1-4*¹ Vergleichsbeispiel 1-5*² Wirkstoff Webstoff *¹ Die Handebungseigenschaften des Wirkstoffs waren schlecht. *² Das Präparat war steif und wies keine Dehnbarkeit auf.

Test-Beispiel 1-1

Ein kein ISDN-enthaltendes Placebo-Präparat wurde unter den Bedingungen der Beispiele 1-1 bis 1-3 und der Vergleichsbeispiele 1-1 bis 1-5 hergestellt, auper daß der Produktionsmaßstab auf ein Zehntel verkleinert wurde. Ferner wurde ein Placebo-Präparat des Vergleichsbeispiels 1-6 wurde unter Verwendung einer 6 µm dicken Polyethylenterephthalatfolie anstatt einer in Vergleichsbeispiel 1-3 verwendeten 3,5 µm dicken Polyethylenterephthalatfolie hergestellt. Jedes Präparat wurde so geschnitten, daß ein Pflastermaterial der Größe 3 cm x 3 cm gebildet wurde, und diese Pflaster in der Mitte des Rückens von fünf gesunden menschlichen Erwachsenen im Alter von 20 bis 30 Jahren und vom Gewicht her von 56 bis 72 kg schwer, angebracht, wobei jeder Bogen willkürlich aus insgesamt 9 Bögen des jeweiligen Pflastermaterials gewählt wurde, und zwei Tage nach dem Bepflastern wurde der Hautzustand auf Ausschlag beurteilt.
Bei der Beurteilung stand 0 für keine Reaktion, 1 für leichte Rötung, 2 für deutliche Rötung und 3 für das Auftreten von Papeln usw., und die bei der Beurteilung der Gesamtwertungen der fünf Testpersonen erzielten Ergebnisse sind in Tabelle 1-3 dargestellt. Tabelle 1-3 Pflaster-Test bei Menschen Pflastermaterial Hautausschlag (Gesamtwertung von fünf Testpersonen) Placebo aus Beispiel Placebo aus Vergleichsbeispiel
Aus Tabelle 1-3 kann klar erkannt werden, daß das Pflastermaterial der vorliegenden Erfindung das Auftreten von Hautausschlag merklich vermindert.
Die Probe aus Vergleichsbeispiel 1-3 konnte die erwünschte Konzentration im Blut nicht erbringen, wie in Tabelle 1-2 gezeigt.

Beispiel 1-4

Eine Ethylacetatlösung, welche das wie oben beschrieben in "(3) Haftmittellösung" hergestellte Haftmittel enthielt, wurde auf eine Silicium-beschichtete Trennfolie (das Foliensubstrat war ein Polyethylenterephthalat mit einer Dicke von 75 µm) bis zu einer Dicke von 20 µm bzw. 40 µm nach dem Trocknen aufgetragen und 1 Minute lang bei 90º C und 3 Minuten lang bei 130º C getrocknet, wodurch zwei Arten von Haftmittelschichten erhalten wurden, (1) mit einer Dicke von 20 µm und (2) mit einer Dicke von 40 µm. Der in den Haftmittelschichten verbliebene Lösemittelrückstand betrug 20 ppm oder weniger.
Auf eine Oberfläche einer Folie aus einem Polyethylenterephthalat mit einer Dicke von 3,5 µm, einer Breite von 1000 mm und einer Länge von 100 m wurde die Haftmittelschicht (1) mit einer Breite von 980 mm, Ethylacetatrückstand von 22 ppm, einer Dicke von 20 µm, und einer Länge von 100 m) durch Druck-Anhaften aufgebracht, und dann wurde auf die Haftmittelschicht (1) die Hohlfaserprobe (1) mit einer Breite von 1000 mm und einer Länge von 100 m durch Druck-Anhaften aufgebracht. Die Oberfläche der Hohlfaserprobe (1) wurde in kontinuierliche Berührung mit einer 30 Gewichtsprozent ISDN enthaltenden Acetonlösung gebracht, um im wesentlichen die Hohlfaserprobe über die gesamte Oberfläche derselben gleichmäßig mit der Acetonlösung zu imprägnieren. Mittels fünfminütigem Durchleiten des solcherart erhaltenen bandförmigen, mit der Acetonlösung imprägnierten Laminats durch einen Luftstrom bei Raumtemperatur wurde das Aceton-Lösemittel im wesentlichen vollständig entfernt und dadurch ein 9 g/m² ISDN enthaltendes Laminat erhalten. Das mit ISDN imprägnierte Laminat wurde eng zu einer Rolle um eine Papierröhre mit einem Innendurchmesser von 7,6 cm und einer Breite von 1000 cm aufgewickelt.
Nach Verpacken des rollenförmigen, ISDN-imprägnierten Wirkstofflaminats mit einer Aluminiumfolie mit einer Dicke von ungefähr 100 µm wurde die Packung bei einer gleichbleibenden Temperatur von 70º C 24 Stunden lang aufgeheizt. Aufgrund dieses Aufheizens wanderte fast das gesamte ISDN aus der Hohlfaserprobe in die Haftmittelschicht (1), wie durch Entnahme von Proben bestätigt wurde.
Auf der freien Oberfläche der Hohlfaserprobe (1) des ISDN-imprägnierten Wirkstofflaminats wurde nach dem Aufheizen eine neue Haftmittelschicht (2) mit einem Ethylacetat-Rückstand von 38 ppm, einer Dicke von 40 µm, einer Breite von 980 mm und einer Länge von 100 m durch Druck-Anhaften aufgebracht und dadurch ein Pflasterausgangsmaterial erhalten. Der Ethylacetatrückstand in dem Ausgangsmaterial war 18 ppm bezogen auf das Haftmittel.
Das Pflasterausgangsmaterial wurde auf eine Größe von 2 cm x 2 cm geschnitten und auf den enthaarten Teil des Rückens einer ungefähr 180 g wiegenden Ratte aufgebracht, und zu festgesetzten Zeiten wurden zur Messung des ISDN-Gehalts im Plasma Blutproben entnommen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1-4 gezeigt.

Beispiel 1-5

Das in Beispiel 1-4 erhaltene Pflasterausgangsmaterial wurde auf eine Größe von 2 cm x 2 cm geschnitten und in einem Aluminiumbeutel heißgesiegelt, gefolgt von einer zweitägigen Wärmebehandlung bei 40º C. Das erhaltene Pflastermaterial wurde auf den enthaarten Teil des Rückens einer ungefähr 180 g wiegenden Ratte aufgebracht, und zu festgesetzten Zeiten wurden zur Messung des ISDN-Gehalts im Plasma Blutproben entnommen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1-4 gezeigt.

Vergleichsbeispiel 1-7

Ein Pflastermaterial wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1-4 erhalten, außer daß die Hohlfaserprobe (2) anstatt der Hohlfaserprobe (1) verwendet wurde, und der Pflaster-Test mit einer Ratte wurde durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1-4 gezeigt.
Bei der Verwendung der Hohlfaserprobe (2) wurde versucht, einen gestrickten bzw. gewirkten Stoff zu erhalten, dessen Oberfläche gleichmäßig mit Acetonlösung imprägniert ist, wobei die freie Oberfläche des gestrickten bzw. gewirkten Stoffs der Hohlfaserprobe (2) durch kontinuierliche Berührung derselben mit einer 30 Gewichtsprozent-Acetonlösung auf der Oberfläche des gestrickten bzw. gewirkten Stoffs, doch das kontinuierliche System konnte nicht angewendet werden, da die Hohlfaserprobe (2) die Acetonlösung nicht aufnahm. Folglich wurde die Acetonlösung gleichmäßig auf die freie Oberfläche der Hohlfaserprobe (2) gesprüht. Zu diesem Zeitpunkt war die Streuung der ISDN-Menge in der Hohlfaserprobe (2) deutlich zwei- bis dreimal größer als bei der Verwendung der Hohlfaserprobe (1). Außerdem mußte sie sorgfältig gehandhabt werden, bis ungefähr 30 - 50 % oder mehr der Gesamtmenge des Acetons in der mit ISDN imprägnierten Hohlfaserprobe (2) verdampft war, oder der Gehalt wurde verändert.
Auch hafteten nach einer vollständigen Verdunstung/Verdampfung des Acetons Kristalle aus ISDN an der Hohlfaserprobe (2), welche brüchig und dick wurde, und daher wurde nur ein sehr schwaches Haftvermögen bei dem Druck-Anhaften an die Klebeschicht (2) erhalten, und so war sie nicht für eine kontinuierliche industrielle Herstellung geeignet. Tabelle 1-4 ISDN-Konzentration in Rattenblut (mittlerer Wert von n = 3) Einheit (ng/ml) Herstellung Zeitraum des Pflastertragens (h) Beispiel Vergleichsbeispiel 1-7

Beispiele 1-6 und 1-7 und Vergleichsbeispiele 1-8 bis 1-10

Unter Verwendung des unter dem Punkt der Herstellung der Hohlfaserprobe (1) beschriebenen 71 den/24 Filamente wurden gestrickte bzw. gewirkte Stoffe und gewebte Stoffe mit unterschiedlichem Einheitsflächengewicht hergestellt und nach dem Vorwaschen und Trocknen gemäß herkömmlicher Verfahren mit einer wäßrigen einprozentigen Natriumhydroxidlösung beim Siedepunkt 2 Stunden lang behandelt, wodurch gestrickte bzw. gewirkte Stoffe und gewebte Stoffe erhalten wurden, welche 15 % ihres Gewichts durch eine Alkalibehandlung verloren. Unter Verwendung dieser gestrickten bzw. gewirkten und gewebten Stoffe wurden die Pflaster-Tests mit Ratten in derselben Weise wie in Beispiel 1-4 durchgeführt, wobei die in Tabelle 1-5 dargestellten Ergebnisse erhalten wurden. Tabelle 1-5 ISDN-Konzentration im Rattenblut (Mittelwert von n=3) Einheit (ng/ml) Anzahl der Schlingen (Schlingen/cm) Zeitraum des Pflastertragens (h) Gestrickte/gewirkte oder gewobene Zusammensetzung Einheitsflächengewicht des gewirkten oder gewebten Stoffs nach Gewichtsverringerung längs quer gesamt Beispiel Vergleichsbeispiel *¹ Vergleichsbeispiel *² Wirkstoff Webstoff *¹ Schlechte Handhabungseigenschaften des Wirkstoffs und große Streungen. *² Präparat wies keine Dehnbarkeit auf und war steif

Beispiel 1-8

Ein ISDN-enthaltendes Pflasterausgangsmaterial wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1-4 erhalten, außer daß eine durch dasselbe Herstellungsverfahren wie die Hohlfaserprobe (1) erhaltene Hohlfaserprobe mit einem Hohlraum-Anteil von 8 %, welche 22 % ihres Gewichts durch eine Alkalibehandlung verloren hatte, anstatt der Hohlfaserprobe (1) verwendet wurde.
Unter Verwendung des erhaltenen Pflasterausgangsmaterials wurde das ISDN im Plasma auf dieselbe Weise gemessen wie in Beispiel 1-4, und als Ergebnis erwies sich, daß die Konzentrationen im Blut ähnlich verändert waren und daß kein Hautausschlag oder dergleichen in dem bepflasterten Bereich beobachtet wurde.

Beispiel 2-1

Nach Zugabe von 2,5 Teilen von Östradiol zu 500 Teilen einer Haftmittellösung mit einer Feststoffkonzentration von 20 % wurde die Lösung auf ein Silicium-beschichtetes Trennpapier bis zu einer Dicke von 20 µm nach dem Trocknen aufgetragen und 2 Minuten lang bei 70º C und 3 Minuten lang bei 110º C getrocknet. Die in der erhaltenen Haftmittelschicht verbliebene Menge von Ethylacetat betrug 39 ppm und der Östradiol-Gehalt betrug 1,5 g/m². Die das Östradiol enthaltende haftende Schicht wurde in drei Teile geteilt, wobei 3 Haftmittelschichten mit derselben Zusammensetzung erhalten wurden (Haftmittelschicht d&sub1;, Haftmittelschicht d&sub2; und Haftmittelschicht b genannt).
Als nächstes wurde eine Folie aus Polyethylenterephthalat mit einer Dicke von 3,5 µm (siehe "a" der Fig. 1) durch Druck-Anhaften auf eine Oberfläche der Haftmittelschicht b aufgebracht, und die Hohlfaserprobe (1) (siehe "c" der Fig. 1) wurde dann durch Druck-Anhaften auf die freie Oberfläche der Haftmittelschicht b aufgebracht. Die Haftmittelschicht d&sub1; wurde dann durch Druck-Anhaften auf die freie Oberfläche der Hohlfaserprobe (1) aufgebracht und ferner wurde die Haftmittelschicht d&sub2; durch Druck-Anhaften auf die freie Oberfläche der Haftmittelschicht d&sub1; aufgebracht, wodurch ein 1,6 g/m² Östradiol und 34 ppm eines Lösemittelrückstands enthaltendes Pflasterausgangsmaterial erhalten wurde.
Die Dicke der Haftmittelschicht auf der Rückseite des vorliegenden Pflastermaterials (siehe "b" der Fig. 1) betrug 20 µm und die Dicke der Haftmittelschicht auf der der menschlichen Haut zugewandten Seite (siehe "d" der Fig. 1) betrug 40 µm.
Dieses Pflasterausgangsmaterial wurde auf eine Größe von 2 cm x 2 cm geschnitten und auf den enthaarten Teil des Rückens einer enthaarten, ungefähr 180 g wiegenden Ratte aufgebracht, und zu festgesetzten Zeiten wurden zur Messung des Östradiols im Plasma Blutproben entnommen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2-1 gezeigt.

Vergleichsbeispiel 2-1

Nach Zugabe von 2,5 Teilen von Östradiol zu 500 Teilen einer Haftmittellösung mit einer Feststoffkonzentration von 20 % wurde die Lösung auf eine Silicium-beschichtete Trennfolie bis zu einer Dicke der Haftmittelschicht von 60 µm nach dem Trocknen aufgetragen und 1 Minute lang bei 70º C und 3 Minuten lang bei 90º C getrocknet.
Die in der erhaltenen Haftmittelschicht verbliebene Menge von Ethylacetat betrug 172 ppm und der Gehalt betrug 1,6 g/m². Als zur Verringerung des Ethylacetatrückstands die Trocknungstemperaturen eine Minute lang auf 90º C und 3 Minuten lang auf 130º C geändert wurden, ergab sich ein Östradiol-Gehalt von 1,6 g/m². Zu diesem Zeitpunkt betrug der Ethylacetatrückstand 83 ppm.
Nachdem eine Folie aus Polyethylenterephthalat mit einer Dicke von 3,5 µm durch Druck-Anhaften auf eine Oberfläche der Haftmittelschicht aufgebracht worden war, wurde die Zusammensetzung auf eine Größe von 2 cm x 2 cm geschnitten und der Pflaster-Test mit einer Ratte wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 2-1 durchgeführt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2-1 gezeigt. Das betreffende Präparat war eine sehr dünne Folie und sehr schwer zu handhaben.
Außerdem war in allen Fällen nach dem Test deutlich eine Rötung auf der Haut der Ratte zu sehen.

Vergleichsbeispiel 2-2

Ein Pflastermaterial wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 2-1 erhalten, außer daß die Hohlfaserprobe (2) anstatt der Hohlfaserprobe (1) verwendet wurde, und der Pflaster-Test mit einer Ratte wurde durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2-1 gezeigt.
Das betreffende Präparat war im Vergleich mit dem Pflastermaterial aus Beispiel 2-1 steif, und nach dem Test war auf der Haut der Ratte eine Rötung zu sehen. Tabelle 2-1 Östradiol-Konzentration in Rattenblut (mittlerer Wert von n = 3) Einheit (ng/ml) Herstellung Zeitraum des Pflastertragens (h) Beispiel 2-1 Vergleichsbeispiel

Beispiele 2-2 bis 2-3 und Vergleichsbeispiele 2-3 bis 2-5

Unter Verwendung des bei der Herstellung der Hohlfaserprobe (1) beschriebenen 71 den/24 Filamente wurden gestrickte bzw. gewirkte Stoffe und gewebte Stoffe mit unterschiedlichem Einheitsflächengewicht hergestellt und nach dem Vorwaschen und Trocknen gemäß herkömmlicher Verfahren mit einer wäßrigen einprozentigen Natriumhydroxidlösung beim Siedepunkt 2 Stunden lang behandelt, wodurch gestrickte bzw. gewirkte Stoffe und gewebte Stoffe erhalten wurden, welche 15 % ihres Gewichts durch eine Alkalibehandlung verloren. Unter Verwendung dieser gestrickten bzw. gewirkten und gewebten Stoffe wurden die Pflaster-Tests mit Ratten in derselben Weise wie in Beispiel 2-1 durchgeführt, wobei die in Tabelle 2-2 dargestellten Ergebnisse erhalten wurden.
Aus Tabelle 2-2 ist ersichtlich, daß die Pflastermaterialien der vorliegenden Erfindung ausgezeichnete Depot-Eigenschaften aufweisen. Im Gegensatz dazu konnte in Vergleichsbeispiel 2-3 eine gewünschte Konzentration im Blut nicht erhalten werden und bei den Vergleichsbeispielen 2-4 und 2-5 wurde Rötung auf der Haut der Ratte beobachtet. Tabelle 2-2 Östradiolkonzentration im Rattenblut (Mittelwert von n = 3) (Einheit: ng/ml) Anzahl der Schlingen (Schlingen/cm) Zeitraum des Pflastertragens (h) Gestrickte/gewirkte oder gewobene Zusammensetzung Einheitsflächengewicht des gewirkten oder gewebten Stoffs nach Gewichtsverrinerung längs quer gesamt Beispiel Vergleichbeispiel 2-4*¹ Vergleichbeispiel 2-5*² Wirkstoff Webstoff *¹ Die Handhabungseigenschaften des Wirkstoffs waren schlecht. *² das Präparat war steif und wies keine Dehnbarkeit auf.

Beispiel 3-1

Zu 100 Teilen der Acryl-Haftmittellösung (1) wurde die Gesamtmenge einer Lösung aus 0,5 Teilen Estradiol (E&sub2;) gelöst in 15 Teilen von Methanol gegeben und ferner wurden 25 Teile von Ethylacetat zugegeben, gefolgt von Rühren, wodurch ein gleichmäßiges Auftragmittel erhalten wurde. Das Auftragmittel wurde auf ein Silicium-beschichtetes Trennpapier bis zu einer Dicke von 20 µm bzw. 40 µm nach dem Trocknen aufgetragen und 1 Minute lang bei 90º C und 2 Minuten lang bei 120º C getrocknet, wodurch eine 2,5 Gewichtsprozent E&sub2; enthaltende Acryl-Haftmittelschicht erhalten wurde.
Es erwies sich, daß die in den 20 bzw. 40 µm dicken Haftmittelschichten verbliebenen Lösemittelrückstände 41 ppm bzw. 123 ppm betrugen, und der jeweilige Wassergehalt derselben betrug 0,7 Gewichtsprozent.
Eine Folie aus Polyethylenterephthalat (siehe "a" der Fig. 1) mit einer Dicke von 3,5 µm wurde durch Druck-Anhaften auf eine Oberfläche der erhaltenen 20 µm dicken Haftmittelschicht ("b" in Fig. 1) aufgebracht, der gestrickte bzw. gewirkte Stoff (siehe "c" der Fig. 1) der Hohlfaserprobe (3) des Bezugsbeispiels wurde durch Druck-Anhaften auf die freie Oberfläche gegenüber dieser Haftmittelschicht aufgebracht, und die Haftmittelschicht mit einer Dicke von 40 µm, wie oben beschrieben, (siehe "d" der Fig. 1) wurde durch Druck-Anhaften auf die freie Oberfläche des gestrickten bzw. gewirkten Stoffs aufgebracht, wodurch ein Pflasterausgangsmaterial erhalten wurde. Nach Schneiden des Pflasterausgangsmaterials auf eine Größe von 5 cm² wurde es gemäß dem unten beschriebenen Verfahren entfeuchtet und verpackt. Das heißt, der Stoff wurde bei einem Druck von ungefähr 5 mmHg oder niedriger 24 Stunden lang in einem Vakuumtrockner aufgeheizt. Nach Herausnehmen aus dem Vakuumtrockner, wobei die Aufnahme von Wasser vermieden wurde, wurde der Stoff in einen Beutel aus mit Polyethylen laminiertem Aluminium, wobei die Dicke der Aluminiumfolie 12 mm betrug, gelegt und heißgesiegelt.
Der E&sub2;-Gehalt in dem solchermaßen erhaltenen Pflastermaterial war 2,5 Gewichtsprozent bezogen auf das Haftmittel, der Wassergehalt betrug 0,17 Gewichtsprozent bezogen auf die Haftmittelschicht und der Lösemittelrückstand betrug 20 ppm. Nach Ablauf von 3 Monaten bei einer Temperatur von 40º C und einer relativen Luftfeuchtigkeit von 75 %, welche die üblichen Prüfbedingungen für die Haltbarkeit von Arzneimitteln über einen kurzen Zeitraum darstellen, wies das Pflastermaterial einen Wassergehalt von 0,17 % auf.
Nach Ablauf von 3 Monaten bei 40º C und 75 % relativer Luftfeuchtigkeit wurde das Pflastermaterial auf den Rücken einer 7 Wochen alten, männlichen, haarlosen Ratte, welche mittels eines elektrischen Haarschneiders (n = 5) enthaart wurde, aufgebracht, Blutproben 2 Stunden, 4 Stunden, 8 Stunden und 24 Stunden nach dem Bepflastern entnommen, und ein Serum abgetrennt, um mittels Radioimmunassay die Bestimmung von E² in dem Serum durchzuführen.
Die Ergebnisse der Konzentrationen im Blut sind in Tabelle 3-1 zusammengefaßt, wobei die Begriffe Cmax die maximale Konzentration im Blut bzw. AUC die Fläche unter der Kurve, welche aus Konzentration im Blut gegen die Zeit erstellt wurde, bedeuten.

Beispiele 3-2 bis 3-5, Vergleichsbeispiele 3-1 bis 3-5

Pflastermaterialien wurden auf dieselbe Weise wie in Beispiel 3-1 erhalten, außer daß die E&sub2;-Konzentration und der Wassergehalt durch Änderung der Menge des verwendeten Östradiols (E&sub2;) geändert und die Bedingungen für das Entfeuchten nach dem Schneiden des Pflasterausgangsmaterials geändert wurden, und nach Ablauf von 3 Monaten bei 40º C und einer relativen Luftfeuchtigkeit von 75 % wurden Tests mit haarlosen Ratten durchgeführt und die in Tabelle 3-1 gezeigten Ergebnisse erhalten. Tabelle 3-1 Ergebnisse der Pflastermaterialbewertung (nach 3monatiger Lagerung bei 40º C und 75 % rel. Feuchte) Haftmittelschichtzusammensetzung Konzentration im Blut E&sub2;-Konzentration (Gew.-%) Wassergehalt (Gew.-%) Beispiel Vergleichsbeispiel
Aus Tabelle 3-1 ist klar ersichtlich, daß das erfindungsgemäße Pflastermaterial nach Ablauf einer Zeitspanne eine ausgezeichnete Haltbarkeit und ausgezeichnete AUC- und Cmax-Wirkungen aufweist.

Vergleichsbeispiel 3-6

Das in Beispiel 3-1 erhaltene Pflastermaterial mit einem E&sub2;-Gehalt von 2,5 Gewichtsprozent und einem Wassergehalt bezogen auf die Haftmittelschicht von 0,17 % wurde für 2 Wochen ohne Aluminiumbeutel-Verpackung den Bedingungen von 40º C und 75 % relativer Luftfeuchtigkeit ausgesetzt. Der Wassergehalt betrug 1,9 % und es wurde festgestellt, daß das E&sub2; zusammengeballt in der Haftschicht vorlag, und wie in Tabelle 3-1 gezeigt, waren die Ergebnisse der Pflaster-Tests mit haarloser Ratte sehr schlecht.

Beispiel 3-6

Das in Beispiel 3-1 erhaltene Pflastermaterial mit einem E&sub2;-Gehalt von 2,5 Gewichtsprozent und einem Wassergehalt bezogen auf die Haftmittelschicht von 0,17 % wurde in einen Aluminiumbeutel verpackt. Zu diesem Zeitpunkt betrug die Dicke der in Beispiel 1 verwendeten Aluminiumfolie nicht 12 mm, sondern 7 mm, und 20 Beutel mit jeweils einem Bogen des Pflastermaterials pro Beutel wurden durch Heißsiegeln bei einer Siegelbreite von 6 mm erhalten, und die im Verlauf der Zeit unter Bedingungen von 40º C und 75 % relativer Feuchtigkeit eingetretene Veränderung des mittleren Wassergehalts wurde anhand eines Mittelwerts von jedesmal 5 Bögen untersucht.
Der Wassergehalt betrug nach einem Monat 0,23 Gewichtsprozent, nach zwei Monaten 0,31 Gewichtsprozent, nach drei Monaten 0,38 Gewichtsprozent und nach vier Monaten 0,44 Gewichtsprozent, wobei die Streuung groß war.

Beispiel 3-7

Das in Beispiel 3-1 erhaltene Pflastermaterial mit einem E&sub2;-Gehalt von 2,5 Gewichtsprozent und einem Wassergehalt bezogen auf die Haftmittelschicht von 0,17 % wurde in den in Beispiel 3-6 verwendeten Aluminiumbeutel verpackt und 1 g trockenes Silica-Gel mit dem Pflastermaterial eingesiegelt, gefolgt von Heißsiegeln auf dieselbe Weise wie in Beispiel 3-6, wodurch 20 Beutel mit Pflastermaterial erhalten wurden. Als die Veränderung des Wassergehalts in der Haftmittelschicht des Pflastermaterials auf dieselbe Weise wie in Beispiel 3-6 überprüft wurde, betrug der Wassergehalt 0,17 % oder weniger bis zu 4 Monaten, wobei die Streuung extrem gering war.

Beispiel 4-1

Zu einer Lösung von 0,5 Teilen Östradiol (E&sub2;), gelöst in 15 Teilen Methanol (Lösung A), einer Lösung von 0,2 Teilen eines PVP mit einem Molekulargewicht von 1.200.000 (G.A.F., K-90), gelöst in 30 Teilen Chloroform, und 100 Teilen der Acryl-Haftmittellösung (1), wurden 55 Teile Ethylacetat zugegeben und die Mischung kräftig gerührt, wodurch ein gleichmäßiges Auftragmittel erhalten wurde. Dann wurde das Auftragmittel auf ein Silicium-beschichtetes Trennpapier bis zu einer Dicke von 40 µm nach dem Trocknen aufgetragen und 20 Minuten lang bei 90º C getrocknet, wodurch eine E&sub2;- (2,5 Gewichtsprozent) und PVP- (1 Gewichtsprozent) enthaltende Acryl-Haftmittelschicht erhalten wurde.
Die im vorstehenden erhaltenen beiden Haftmittelschichten (siehe "b" und "d" in Fig. 1), welche eine Dicke von 40 µm aufwiesen und E&sub2; und PVP enthielten, wurden hergestellt und die Hohlfaserprobe (3) wurde zwischen den beiden Haftmittelschichten angeordnet und unter Druck laminiert. Nach Druck-Anhaften einer Polyethylenterephthalatfolie (siehe "a" der Fig. 1) mit einer Dicke von 3,5 µm über die gesamte Fläche einer Oberfläche der freien Haftmittelschicht wurde ein durch Schneiden auf eine Größe von 5 cm² erhaltenes Pflastermaterial (E&sub2; 2,5 Gewichtsprozent, PVP 1 Gewichtsprozent) wie oben erwähnt bewertet. Die Ergebnisse sind ebenfalls in Tabelle 4-1 gezeigt. Das erfindungsgemäße Präparat behält die Flexibilität des Pflasters in ausreichendem Maße und besitzt ferner ausgezeichnete Handhabungseigenschaften. Tabelle 4-1 Ergebnisse der Pflastermaterial-Bewertung Konzentration im Blut (pg/ml) Konzentration im Pflastermaterial (%) Test Nr. Adhäsionskraft (g/12 cm) 0 Stunden nach dem Bepflastern Zustand der Haut nach Entfernen des Pflastermaterials Gut, ohne Rötung

Beispiel 5-1

Zu 100 Gewichtsteilen der Haftmittellösung (1) wurde eine Lösung von 1,5 Teilen Buprenorphin, gelöst in einer Mischung von 15 Teilen Methanol und 270 Teilen Ethylacetat, gegeben und ferner wurde eine Lösung von 0,2 Teilen HCO-60, gelöst in 15 Teilen Ethylacetat, zugegeben, nachfolgend kräftig vermischt und gerührt, wodurch eine gleichmäßige Lösung (Auftragmittel) erhalten wurde.
Das erhaltene Auftragmittel wurde auf eine Silicium-beschichtete abziehbare Schicht bis zu einer Dicke der druckempfindlichen, Buprenorphin enthaltenden Haftmittelschicht von 30 µm nach dem Trocknen aufgetragen und nachfolgend 10 Minuten lang bei 50º C, 2 Minuten lang bei 70º C und 120 Minuten lang bei 50º C getrocknet. Es erwies sich, daß der in der druckempfindlichen Haftmittelschicht verbliebene Ethylacetatrückstand 46 ppm betrug, und der Buprenorphingehalt betrug 2,9 g/m².
Die Buprenorphin-enthaltende druckempfindliche Haftmittelschicht wurde in zwei Teile geteilt, wodurch zwei druckempfindliche Haftmittelschichten (genannt b und d) mit derselben Zusammensetzung erhalten wurden.
Als nächstes wurde eine Folie aus Polyethylenterephthalat mit einer Dicke von 3,5 µm durch Druck-Anhaften auf eine Oberfläche der druckempfindlichen Haftmittelschicht b aufgebracht, die Hohlfaserprobe (1) wurde durch Druck-Anhaften auf die freie Oberfläche dieser druckempfindlichen Haftmittelschicht b aufgebracht, und die druckempfindliche Haftmittelschicht d wurde durch Druck-Anhaften auf die freie Oberfläche der Hohlfaserprobe (1) (Schicht c) aufgebracht. Ferner wurde auf die freie Oberfläche der Haftmittelschicht d eine Siliciumbeschichtete Folie als ablösbare Schicht aufgebracht, wodurch ein 2,9 g/m² Buprenorphin-enthaltendes Pflasterausgangsmaterial erhalten wurde, wie in Fig. 1 gezeigt.
Nach Schneiden des Pflasterausgangsmaterials in eine kreisförmige Gestalt mit einer Größe von 9 cm² wurde es auf den enthaarten Teil des Rückens einer haarlosen Ratte mit einem Körpergewicht von ungefähr 180 g aufgebracht, zu festgesetzten Zeiten wurden Blutproben entnommen und die Buprenorphinkonzentrationen im Plasma wurden gemessen. Der Gehalt im vorliegenden Pflastermaterial betrug 2,6 g und der anteilsmäßige Gehalt betrug 7,5 Gewichtsprozent. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5-1 gezeigt.

Beispiel 5-2

Nach demselben Verfahren wie in Beispiel 5-1, außer daß 1,6 Teile Buprenorphin-Hydrochlorid anstelle von 1,5 Teilen Buprenorphin und eine Mischung aus 0,2 Teilen HCO-60 und 0,2 Teilen Diisopropanolamin anstelle von 0,2 Teilen HCO-60 verwendet wurden, wurde ein Pflasterausgangsmaterial erhalten, welches 2,8 g/m² Buprenorphin-Hydrochlorid, bezogen auf Buprenorphin, und 43 ppm Ethylacetatrückstand in der druckempfindlichen Haftmittelschicht enthielt.
Nach Schneiden des Pflasterausgangsmaterials in eine kreisförmige Gestalt mit einer Größe von 9 cm² wurde der Pflaster-Test mit einer haarlosen Ratte auf dieselbe Weise wie in Beispiel 5-1 durchgeführt, wobei die in Tabelle 5-1 gezeigten Ergebnisse erhalten wurden.
Der gefundene Gehalt bzw. der anteilsmäßige Gehalt im betreffenden Pflastermaterial betrugen 2,5 mg bzw. 7,5 Gewichtsprozent.

Beispiel 5-3

Nach demselben Verfahren wie in Beispiel 5-2, außer daß 0,2 Teile eines Polyvinylpyrrolidons K-90 anstelle der Mischung aus 0,2 Teilen HCO-60 und 0,2 Teilen Diisopropanolamin verwendet wurden, wurde ein Pflasterausgangsmaterial erhalten, welches 2,8 g/m² Buprenorphin-Hydrochlorid, bezogen auf Buprenorphin, und 37 ppm Ethylacetatrückstand in der druckempfindlichen Haftmittelschicht enthielt.
Nach Schneiden des Pflasterausgangsmaterials in eine kreisförmige Gestalt mit einer Größe von 9 cm² (Buprenorphingehalt 2,5 mg, anteilsmäßiger Gehalt 7,5 Gewichtsprozent) wurde der Pflaster-Test mit einer haarlosen Ratte auf dieselbe Weise wie in Beispiel 5-2 durchgeführt, wobei die in Tabelle 5-1 gezeigten Ergebnisse erhalten wurden.

Beispiel 5-4

Nach demselben Verfahren wie in Beispiel 5-1, außer daß 1,6 Teile Buprenorphin-Hydrochlorid anstelle von 1,5 Teilen Buprenorphin und 0,2 Teile Diisopropanolamin anstelle von 0,2 Teilen HCO-60 verwendet wurden, wurde eine druckempfindliche, Buprenorphin-Hydrochlorid-enthaltende Haftmittelschicht mit einer Dicke von 30 µm erhalten, welche 1,4 g/m² Buprenorphin-Hydrochlorid, bezogen auf Buprenorphin, und 45 ppm Ethylacetatrückstand in der druckempfindlichen Haftmittelschicht enthielt, und wurde dann auf eine Größe von 3 x 3 cm² geschnitten (Buprenorphingehalt 1,3 mg, anteilsmäßiger Gehalt 7,5 Gewichtsprozent).
Auf eine Oberfläche der druckempfindlichen Haftmittelschicht mit einer Größe von 9 cm² wurde mittels Druck-Anhaften eine Folie (C) aus einem Ethylen-Vinylacetat-Copolymer (Anteil des Vinylacetats 10 %) mit einer Größe von 4 x 4 cm² und einer Dicke von 50 µm aufgebracht, um die gesamte Oberfläche zu bedecken, und ferner wurde eine Mischung aus Ethanol und Hydroxypropyl-Cellulose (90:10) in einen zentralen Bereich mit den Maßen 3 x 3 cm² auf der freien Oberfläche der Ethylen- Vinylacetat-Copolymerfolie gelegt eine Ethylen-Vinylacetat- Copolymerfolie (D) mit einer Größe von 4 x 4 cm² und einer Dicke von 50 µm wurde mit einer 3,5 µm dicken Polyethylenterephthalatfolie laminiert und die gesamte Oberfläche derselben bedeckt. Die Ethylen-Vinylacetat-Copolymerfolie (C) und (D) wurden zu einem Beutel geformt, um das Ethanol und die Hydroxypropyl-Cellulose darin einzuschließen, und die Kanten der vier Seiten wurden auf eine Breite von 5 mm heißgesiegelt, so daß das Ethanol und die Hydroxypropyl-Cellulose nicht entweichen konnten.
Die durch das Pflastern von Buprenorphin-Hydrochlorid mit einem solchermaßen erhaltenen Ethanol-Reservoir auf dieselbe Weise wie in Beispiel 5-1 erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 5-1 gezeigt. Mittels des GC-Verfahrens wurde bestätigt, daß Ethanol langsam durch die Ethylen-Vinylacetat-Copolymerfolie aus dem Ethanol-Reservoir dieses Beispiels freigesetzt wurde. Tabelle 5-1 ISDN-Konzentration im Rattenblut (Mittelwert von n = 2) (Einheit: ng/ml) Präparat (unter Verwendung der Hohlfaserprobe) Konzentration im Blut Art des BN Gehalt *¹ anteilsmäßiger Gehalt *² Resorptionsbeschleuniger *³ vor dem Bepflastern 2 Stunden nach dem Bepflasteren DIPA*&sup4; DIPA (1) Ethanolreservoir *¹ mg *² Gewichtsprozent *³ Gewichtsprozent der Zahl in Klammern *&sup4; DIPA: Diisopropanolamin

Beispiel 5-5

Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 5-1, auper daß kein HCO-60 verwendet wurde, wurde ein Pflastermaterial mit einer Größe von 4,5 cm², einem Buprenorphingehalt von 1,3 mg und einem anteilsmäßigen Gehalt von 7,5 Gewichtsprozent erhalten.
Das erhaltene Präparat wurde auf den Rücken einer enthaarten, haarlosen Ratte mit einem Körpergewicht von ungefähr 180 g aufgebracht und 8 Stunden nach dem Bepflastern wurde das Pflastermaterial wieder entfernt. Die nach dem Bepflastern in dem Präparat enthaltene Buprenorphinmenge wurde mit Methanol extrahiert und dann mittels der HPLC-Methode quantitativ bestimmt, und die während des achtstündigen Pflaster-Tragens resorbierte Buprenorphinmenge wurde abgeschätzt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5-2 gezeigt.

Beispiele 5-6 bis 5-15

Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 5-1, außer daß Buprenorphin- Hydrochlorid anstelle von Buprenorphin und der in Tabelle 5-2 gezeigte Beschleuniger anstelle von HCO-60 verwendet wurden, wurde ein Pflastermaterial mit einer Größe von 4,5 cm², einem Buprenorphingehalt von ungefähr 1,3 mg und einem anteilsmäßigen Gehalt von 7,5 Gewichtsprozent erhalten.
Mit den solchermaßen erhaltenen Pflastermaterialien wurden die Pflaster-Tests auf dieselbe Weise wie in Beispiel 5-5 durchgeführt, und aufgrund der Differenz in der Buprenorphinkonzentration vor und nach dem Pflaster-Tragen wurde die Menge des resorbierten Buprenorphins geschätzt, wobei die in Tabelle 5-2 dargestellten Ergebnisse erhalten wurden.
Daraus kann erkannt werden, daß Buprenorphin besser resorbiert wird als Buprenorphin-Hydrochlorid. Außerdem zeigte das Hydrochlorid in Abwesenheit eines Resorptionsbeschleunigers eine sehr geringe unter die Haut aufgenommene Menge. Nichtsdestoweniger zeigten die haarlosen Ratten, nachdem sie mit den Präparaten bepflastert worden waren, Symptome, welche auf die pharmakologische Wirkung von Buprenophin zurückgeführt werden können, wie beispielsweise eine extrem verschlechterte Reaktion auf Anregung mit äußerlich angewandter Hitze. Tabelle 5-2 Von Ratten perkutan resorbiertes BN (Einheit: ug/8 Stunden) Resorptionsbeschleuniger Präparat Verbindung zugegebene Menge (%) Perkutan resorbierte Menge ohne BN BN HCl-Salz Keine Propylenglykol Tween 80 Isopropylmyristat Benzylalkohol Diisopropanolamin Menthol Isosorbidnitrat keine

Claims

1. Pflastermaterial umfassend

eine wasserundurchlässige oder wasserhalbdurchlässige Folie (Schicht a),

eine auf eine Oberfläche der Folie auflaminierte Haftmittelschicht (Schicht b) und

eine weitere Haftmittelschicht (Schicht d), welche auf die Schicht b mittels einer dazwischen angeordneten, gestrickten Textilie mit einem Einheitsflächengewicht von 10 bis 100 g/m² (Schicht c) auflaminiert ist, welchletztere Hohlfasern mit Poren umfaßt, welche sich hierdurch in der äußeren Umfangsrichtung erstrecken und welche darin im wesentlichen kein Heilmittel enthalten, und mindestens eine der Schichten b und d enthält ein verdampfbares oder nicht verdampfbares Heilmittel.

2. Pflastermaterial nach Anspruch 1, worin die Hohlfaser eine Hohlfaser aus Polyethylenterephthalat ist.

3. Pflastermaterial nach Anspruch 1, worin die Folie eine Dicke von 0,5 bis 4,9 µm aufweist.

4. Pflastermaterial nach Anspruch 1, worin die gestrickte Textilie eine Textur aufweist, bei der die Summe der Zahl der Schlingen in dessen Längs- und Querrichtung 15 bis 37 pro cm beträgt.

5. Pflastermaterial nach Anspruch 1, worin das Heilmittel mindestens ein verdampfbares Heilmittel ist, ausgewählt aus Salpetersäureestern, Guayazulen, Kampfer, Menthol und Salizylsäureestern.

6. Pflastermaterial nach Anspruch 1, worin das Heilmittel mindestens eines der Heilmittel ist ausgewählt aus Hormonen, Analgetika und Herzmitteln.

7. Pflastermaterial nach Anspruch 1, worin das Heilmittel ein Salpetersäureester ist und der Gehalt hiervon 0,1 bis 20 Gew. % bezogen auf das Haftmittel beträgt.

8. Pflastermaterial nach Anspruch 1, worin jede Haftmittelschicht ein Acrylharz mit einer Dicke von 5 bis 100 µm umfaßt.

9. Pflastermaterial nach Anspruch 8, worin das Heilmittel Estradiol oder ein Derivat hiervon ist und der Gehalt hiervon 0,5 bis 5 Gew. % bezogen auf das Haftmittel beträgt.

10. Pflastermaterial nach Anspruch 9, worin der Wassergehalt in jeder Haftmittelschicht 0,9 Gew. % oder weniger beträgt, worin die Hohlfaser aus Polyethylenterephthalat zusammengesetzt ist und die Folie eine Dicke von 0,5 bis 4,9 µm aufweist.

11. Pflastermaterial nach Anspruch 9, worin die Estradiol oder Derivate hiervon enthaltenden Haftmittelschichten (b-Schicht und/oder d-Schicht) Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht von ungefähr 100 000 oder mehr in einer Menge von 0,5 bis 15 Gew. %, bezogen auf das Haftmittel, enthalten und worin die Hohlfaser aus Polyethylenterephthalat zusammengesetzt ist und die Folie eine Dicke von 0,5 bis 4,9 µm aufweist.

12. Pflastermaterial nach Anspruch 8, worin das Heilmittel Buprenorphin ist und dessen Gehalt 1 bis 20 Gew. % bezogen auf das Haftmittel beträgt.

13. Pflastermaterial nach Anspruch 12, worin Buprenorphin Buprenorphin-Hydrochlorid ist, die Hohlfasern aus Polyethylenterephthalat zusammengesetzt sind und die Folie eine Dicke von 0,5 bis 4,9 µm aufweist.

14. Verfahren zur Herstellung eines Pflastermaterials gemäß Anspruch 1, umfassend:

Laminieren einer Haftmittelschicht (Schicht b), einer gestrickten Textilie mit einem Einheitsflächengewicht von 10 bis 100 g/m² (Schicht c), welche Hohlfasern mit sich durch diese in der äußeren Umfangsrichtung erstreckenden, im wesentlichen kein Heilmittel enthaltenden Poren umfaßt, und einer weiteren Haftmittelschicht (Schicht d) auf eine Oberfläche einer wasserundurchlässigen oder einer wasserhalbdurchlässigen Folie (Schicht a) in der Reihenfolge der Schichten a, b, c, d, und

Verwendung einer Haftmittelschicht, welche ein verdampfbares oder nicht-verdampfbares Heilmittel enthält für mindestens eine der Schichten b und d.

15. Verfahren nach Anspruch 14, worin ein die Schicht b, auflaminiert auf eine Oberfläche der Schicht a umfassendes Laminat hergestellt wird, eine Schicht c auf die Schicht b auflaminiert wird und eine Schicht d auf die Schicht c auflaminiert wird.

16. Verfahren nach Anspruch 14 oder 15, worin das Heilmittel mindestens eines der nicht-verdampfbaren Heilmittel ist, ausgewählt aus Hormonen, Analgetika und Herzmitteln.

17. Verfahren zur Herstellung eines Pflastermaterials gemäß Anspruch 1, umfassend:

(1) Imprägnieren der Oberfläche der Schicht c eines Laminats mit einer durch Auflösen des verdampfbaren Heilmittels in einem flüchtigen Lösungsmittel erhaltenen Arzneimittellösung, welchersteres eine wasserundurchlässige oder wasserhalbdurchlässige Folie (Schicht a), eine Haftmittelschicht (Schicht b), welche im wesentlichen keine oder eine geringe Menge eines verdampfbaren Heilmittels enthält und auf die Oberfläche der Schicht a auflaminiert ist, und eine gestrickte Textilie umfaßt, welche ein Einheitsflächengewicht von 10 bis 100 g/m² (Schicht c) aufweist und Poren umfaßt, welche sich hierdurch in der äußeren Umfangsrichtung erstrecken und im wesentlichen kein Heilmittel beinhalten, und welche auf die Schicht b auflaminiert ist;

(2) nachfolgendes Aufheizen des Laminats, wobei die Oberfläche der Schicht c nicht in Kontakt mit der Luft steht, um hierdurch eine Wanderung des verdampfbaren Heilmittels des gestrickten Textilienteils in die Schicht b zu bewirken;

3) Laminieren der anderen Haftmittelschicht (Schicht d), welche ebenfalls das verdampfbare Heilmittel enthalten kann, auf die Schicht c.

18. Verfahren nach Anspruch 17, worin das Heilmittel mindestens ein verdampfbares Heilmittel ist, ausgewählt aus Salpetersäureestern, Guayazulen, Kampfer, Menthol und Salizylsäureestern.

19. Verfahren zur Herstellung eines Pflastermaterials nach Anspruch 1, umfassend:

(2) Laminieren der anderen Haftmittelschicht (Schicht d), welche ebenfalls das verdampfbare Heilmittel enthalten kann, auf die Schicht c zur Bildung eines Laminats;

3) Aufheizen des Laminats, um hierdurch eine Wanderung des verdampfbaren Heilmittels in dem gestrickten Textilienteil zu der Schicht b und/oder der Schicht d zu bewirken.

20. Verfahren nach Anspruch 19, worin das Heilmittel mindestens ein verdampfbares Heilmittel ist, ausgewählt aus Salpetersäureestern, Guayazulen, Kampfer, Menthol und Salizylsäureestern.