DE2226273C2

DE2226273C2 - Präparate zur Behandlung der Osteoporose

Info

Publication number: DE2226273C2
Application number: DE19722226273
Authority: DE
Inventors: Pier Luigi Monza Casula; Sergio Mascherpa; Luigi Rovati
Original assignee: Rotta Research Laboratorium SpA
Current assignee: Rottapharm SpA
Priority date: 1972-05-30
Filing date: 1972-05-30
Publication date: 1982-12-30
Also published as: DE2226273A1

Description

wobei auf 1 Mol der 1 bis 10 Grammatome

nebeneinander enthalten,
Glukosamin-Komponente
Kalzium vorhanden sind.

2. Pharmazeutische Präparate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie auf 1 Mol der Glukosamin-Komponente 3 bis 7 Grammatome Kalzium enthalten.

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Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Präparate zur Behandlung der Osteoporose.

Mit dem Begriff Osteoporose bezeichnet man den pathologischen Vorgang eines Knochenabbaues. Dieser entsteht durch ein Mißverhältnis zwischen Knochenformation und Knochenresorption. Vom dritten Lebensjahrzehnt an überwiegt die Knochenresorption gering- fügig und es beginnt damit ein physiologischer Abbau. Dieser entspricht einem natürlichen Alterungsprozeß. Unabhängig davon können jedoch viele andere Faktoren zu einer negativen Skelettbilanz führen. Die Ätiologie und Pathogenese einer Osteoporose ist also unterschiedlich und erklärt sich aus dem Mißverhältnis zwischen Knochenaufbau und Knochenabbau. Dabei hat Kalzium einen wesentlichen Anteil an der Knochenstruktur. Die Osteoporose stellt sich pathologisch und im Röntgenbild als Mangel an Kalzium in der Knochenstruktur dar.

Es sind Stoffe bekannt, welche die Resorption des Kalziums aus der Nahrung fördern. Hierzu gehören das Parathormon, Vitamin A, hoher Sauerstoffdruck und Heparin. Die durch diese Stoffe verursachte Resorption des Kalziums aus der Nahrung führt jedoch noch nicht dazu, daß dieses Kalzium zu einer erhöhten Knochenformation führt. Es ist andererseits bekannt, daß manche Stoffe die Knochenformation anregen. Dies wird angenommen vom Wachstumshormon, Vitamin D, Phosphaten und Fluoriden. Da die Verabreichung von Kalziumsalzen allein keine therapeutische Wirkung hat, verabreicht man es in der Praxis in der Regel mit Vitamin D, um eine Resorption dieses fundamentalen Bestandteils des Knochenbaus zu erzielen. Allerdings hat die Anwendung solcher Substanzen bisher wenig Nutzen gebracht.

Von Glukosamin und Actylglukosamin ist nun bekannt, daß deren Verabreichung sich vorteilhaft auf das Bindegewebe und insbesondere auf die Knörpelbildung auswirkt. Offensichtlich werden im Intestinaltrakt besser resorbierbare Kalziumphosphatbindungen mit den Glukosaminderivaten gebildet. Auch die Änderung -des pH-Wertes in bestimmten Darmabschnitten durch Aminozucker scheint sich Kalzium-resorptions-fördernd auszuwirken. Eine Verbesserung des Kalziumeinbaus in das Knochengewebe wird aber nicht erreicht

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Präparate zur Behandlung der Osteoporose, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie als Wirkstoff

a) Glukosamin und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und

b) ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Kalziumsalze

nebeneinander enthalten, wobei auf 1 Mol der Glukosamin-Komponente 1 bis 10 Grammatome Kalzium vorhanden sind.

Es wurde nun experimentell und klinisch überraschenderweise gefunden, daß pharmazeutische Präparate, die die oben definierte Kombination enthalten, nicht nur zu einer besseren Resorption des Kalziums führen, sondern auch einen signifikanten Einfluß auf die Formation des Knochens durch eine verstärkte Kalziumanlagerung besitzen. Die Präparate gemäß der Erfindung zeigen also die folgenden Wirkungen:

1. Die Kalziumresorption wird signifikant gesteigert

2. Die Kalziumretention wird erhöht.

3. Die Knochenformation, also die Knochenneubildung, wird angeregt.

4. Das Mißverhältnis von Knochenabbau und Knochenaufbau wird in Richtung auf einen gesteigerten Aufbau verändert.

5. Die Ausbildung der Osteoporose wird gehemmt und rückgängig gemacht.

Dieses überraschende Ergebnis, auch im Hinblick auf andere bisher vorliegende experimentelle Studien ist darin zu sehen, daß eine Kombination der in dieser Erfindung genannten Stoffgruppen sowohl zu einer Resorptionssteigerung des Kalziums, als auch erstmalig nachweisbar zu einem erhöhten Kalziumeinbau führen.

Besonders bevorzugt sind solche Präparate gemäß der Erfindung, die als Glukosamin-Komponente Salze des Glukosamins enthalten, wobei das Glukosaminhy· drochlorid bevorzugt wird. Der Vorteil des Glukosaminhyd ochlorids besteht u. a. darin, daß es sehr leicht herstellbar und im Gegensatz zu anderen Salzen, insbesondere dem Sulfat und dem Hydrojodid nicht hygroskopisch ist. Die leichtere Herste,Ibarkeit ergibt sich dadurch, daß die anderen insbesondere vorgenannten Salze aus Glukosaminhydrochlorid hergestellt werden müssen, d. h. das Glukosaminhydrochlorid als Ausgangsprodukt dafür verwendet werden muß und naturgemäß für die Herstellung der anderen Salze ein weiterer Arbeitsgang erforderlich ist. Bei der Herstellung von pharmazeutischen Präparaten gemäß der vorliegenden Erfindung ist es naturgemäß von großem Vorteil, wenn die Komponenten, wie das Glukosaminhydrochlorid, nicht hygroskopisch sind. Es können damit leicht und ohne besondere Vorsorgemaßnahmen lagerfähige Präparate erhalten werden, was bei der Verwendung anderer Glukosaminsalze schwieriger ist.

Als Komponente b) enthalten die pharmazeutischen Präparate gemäß der Erfindung Kalziumsalze, d.h. Salze des Kalziums mit organischen oder anorganischen Säuren. Besonders bevorzugt sind solche Kalziumsalze, die weitere zur Knochenbildung wirksamen Elemente

enthalten, insbesondere den Phosphor. Besonders bevorzugt ist Kalziumphosphat Weniger geeignet sind solche Kombinationen von Komponenten, die zur Bildung von unlöslichen Produkten, z. B. Kalziumsulfat führen. Besonders bevorzugt sind dagegen solche Kombinationen der Komponenten a) und b), die zu gut löslichen und damit erleichtert resorbierbaren Präparaten führen. Besonders günstige therapeutische Ergebnisse werden erhalten mit Präparaten, welche auf 1 Mol der Glukosamin-Komponente 3—7 Grammatome Kalzium enthalten. Dabei ist es besonders vorteilhaft, Präparate zu verabreichen, welche als Einzeldosis 0,1—0,5 g der Komponente a) und 0,25—1,0 g der Komponente b) enthalten.

Die pharmazeutischen Präparate gemäß der Erfindung können oral, aber auch rektal und parenteral verabreicht werden. Bevorzugt ist jedoch die Verabreichung in oraler Form, wobei die pharmazeutischen Präparate gemäß der Erfindung zweckmäßig als Brausetabletten luftabgeschlossen verpackt vorliegen.

Je nach der Art der Verabreichung und der zu behandelnden Person wird jede Dosis in der Regel so hoch sein, daß die Glukosamin-Komponente in der Dosis in einer Menge von 0,1 bis 0,5 g vorliegt. Die Menge der Komponente b) ergibt sich dann aus dem oben angegebenen Mengenverhältnis zwischen Komponente a) und Komponente b). Als Verabreichungsform kommen abgesehen von den oben bereits genannten Dragees beispielsweise auch Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Lösungen in Frage. Vorzugsweise werden die Präparate für diese Zwecke in sogenannten Dosiseinheitsformen verabreicht. Vorzugsweise enthält jede Dosiseinheit etwa 200 bis 750 mg und ganz besonders bevorzugt etwa 200 bis 500 mg.

Der Ausdruck »Dosiseinheit« bedeutet im Sinne der vorliegenden Erfindung eine physikalische bestimmte Einheit, die eine Einzelmenge an aktivem Bestandteil in Mischung mit einem pharmazeutischen Verbindungsmittel hierfür oder in Gemeinschaft mit einem pharmazeutischen Träger enthält. Dabei ist die Menge an aktivem Bestandteil derart, daß eine oder mehrere Einheiten normalerweise für eine einzige therapeutische Verabreichung benötigt werden, oder daß im Falle von zerteilbaren Einheiten wie gekerbten Tabletten mindestens ein Teil wie die Hälfte oder ein Viertel der teilbaren Einheit für eine einzelne therapeutische Verabreichung benötigt wird.

Neben den Wirkstoffen gemäß der Erfindung können die pharmazeutischen Präparate in üblicher Weise eine oder mehrere pharmazeutische Verdünnungsmittel oder Trägerstoffe für pharmazeutische Zubereitungen enthalten. Ein Träger, der als Vehikel, Excipiens oder Verdünnungsmittel für den aktiven therapeutischen Bestandteil dient, kann ein fester, halbfester oder flüssiger Stoff sein. Einige Beispiele für Trägerstoffe, die für die pharmazeutischen Präparate gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind Laktose, Dextrose, Zucrose, Sorbit, Mannit, Stärke, Gum acacia, Kalziumphosphat, Kokosbutter, Kakaobutter, Alginate, Tragakanth, Gelatine, Methylcellulose, Wasser usw. Falls die pharmazeutischen Präparate in Form von Dragees verabreicht werden, können als Überzugsmittel beispielsweise verwendet werden Äthylcelluloseacetatphthalat, niedrigviskose Acetylcelluloseacetat, verschiedene Wachse wie Paraffinwachs, Mineralwachs, z. B. Montanwachs, pflanzliches Wachs wie Carnaubawachs oder Insektenwachs wie Schellackwachs. Das Überzugsmittel kahn auch ein pflanzliches Harz oder sogar Zucker sein. Solche Überzugsmittel können auch eine gewisse Menge an Weichmacher wie Dioctylphthalat oder Diäthylphthalat enthalten.

Wenn die pharmazeutischen Präparate gemäß der Erfindung als injizierbare Lösungen verabreicht weiden, enthalten diese zweckmäßig noch ein schmerzstillendes Mittel wie Diäthylaminodimethylazetanilidhydrochlorid.

Eine besonders vorteilhafte Verabreichungsform ist diejenige in Form von Brausetabletten. Diese werden dadurch hergestellt, daß die Wirkstoffe, d.h. die Komponenten a) und b) gemäß der Erfindung in üblicher Weise mit Zitronensäure und Natriumbicarbonat sowie üblichen Zuschlagstoffen vermischt und zu Brausetabletten verpreßt werden.

Falls gewünscht können die Präparate gemäß der Erfindung auch in Pellets vorliegen, in denen die Komponenten a) und b) voneinander getrennt sind, um irgendeine Reaktion zwischen den Komponenten

-° während der Lagerung vor dem Einnehmen zu verhindern.

Die Präparate gemäß der Erfindung beeinflussen somit alle osteoporotischen Prozesse, welche verschiedene Ätiologien und unterschiedliche pathogenetische Vorgänge als Ursache haben. Insbesondere gehört hierzu die Altersosteoporose, die Osteoporose im Verlauf degenerativer Gelenkprozesse, die Osteoporose als Folge einer Glukokortikosteroid-Überdosierung. Es liegt in der Natur des zugrundeliegenden pathologi-

^o sehen Geschehens, daß nachhaltige Erfolge nur durch nachhaltige Behandlung erreicht werden können. Deshalb sind genügend langdauernde Behandlungsserien in ausreichender Dosierung Grundvoraussetzung für stabile Erfolge.

Beispiel 1
Dragee-Herstellung

Glukosaminhydrochlorid 150 mg

Kalziumtriphosphat Ca₃(Po₄J₂ 300 mg

Zuschlagstoffe für den Drageekern 5 mg
Stearin 2,5 mg

Talkum DAB 6 2,5 mg

Zuschlagstoffe für die Drageedecke 195 mg
Saccharum album 95 mg

Talkum DAB 6 60 mg

Kalziumcarbonat DAB 6 30 mg
Gummi arabicum 8 mg

Schellack 2 mg

Dragee-Endgewicht 650 mg

Beispiel 2	225 mg	100 mg	1,702 mg
Brausetabletten-Herstellung	300 mg	300 mg
Glukosaminhydrochlorid	Zuschlagstoffe für die Tablette 1,177 mg	300 mg
Monokalziumphosphat	D-(-) Mannit (EB 6)	375 mg
N atriumbicarbonat	100 mg
Zitronensäure	2 mg
Saccharum
Carbowax 6000
Gummi arabicum
Tablettenendgewicht

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Beispiel 3 Beispiel 4

Ampullen-Herstellung Suppositorien-H erstellung

Wäßrige Lösung zur intramuskulären und Glukosaminjodid 200 mg

intravenösen Injektion 5 Monokalziumphosphat 600 mg

.,,,,-. Kakaobutter 800 mg

Glukosammhydrochlona 200 mg

Kalziumchlorid 500 mg _{Das G}i_ukosaminsui_{fat und das} Monokalziumphos-

Aqua dest ad » nu _{phat werden in die auf 45}o_{C er}h;_tzte und geschmolzene

Die Wirkstoffe werden in Wasser gelöst und die io Kakaobutter eingeführt, um eine Emulsion herzustellen.

Lösung wird in eine Ampulle eingefüllt Die Ampulle Das gut gerührte Gemisch wird dann in Formen

wird durch Erhitzen in einem Autoklaven nach gegossen, von denen jede eine Größe von nominal 1,5 g

Vorschrift sterilisiert hat

Claims

Patentansprüche:

1. Pharmazeutische Präparate zur Behandlung der Osteoporose, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoffe

a) Glukosamin und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und

b) ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Kalziumsalze