DE68913517T2

DE68913517T2 - Verfahren zum verteilen des pressdrucks beim tablettieren.

Info

Publication number: DE68913517T2
Application number: DE68913517T
Authority: DE
Inventors: Yoshio Kanaya; Kazuki Omata; Hiroshi Higashigaoka Apa Yuasa
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-12-28
Filing date: 1989-12-28
Publication date: 1994-06-09
Anticipated expiration: 2009-12-29
Also published as: EP0401389B1; ES2052245T3; DE68913517D1; EP0401389A1; KR910700043A; WO1990007327A1; EP0401389A4

Description

(Fachgebiet)

Diese Erfindung betrifft eine Zusammensetzung zum Tablettieren, die ein Mittel zur Spannungsdispergierung enthält, um die Zerstörung von Mikrokapseln oder die Veränderung des Arzneimittels zum Zeitpunkt des Tablettierens zu verringern, und ein Verfahren zur Spannungsdispergierung zuin Zeitpunkt des Tablettierens.

(Stand der Technik)

Bisher ist Pulver in Form von Mikrokapseln eines Arzneimittels, Enzyms oder einer Substanz mit niedrigem Schmelzpunkt oder dergleichen durch mechanische Beanspruchung zum Zeitpunkt des Tablettierens verändert oder zerstört worden, und es existierten Probleme beim Tablettieren wie Zerstörung der Mikrokapseln oder Schwund der Enzymaktivität oder dergleichen. Es ist bekannt, daß eine groBe Menge an Trägermittel, z. B. eine Mischung aus Laktose, mikrokristalliner Zellulose und Stärke notwenig ist, um die Zerstörung der Mikrokapseln zum Zeitpunkt des Tablettierens zu verhindern. Jedoch wird dadurch die Tablettte größer als es tolerierbar ist.
Ferner ist ein Verfahren zur Reduzierung der Zerstörung von Mikrokapseln zum Zeitpunkt des Tablettierens beschrieben worden, welches das Einbringen wachsartiger Substanzen umfaßt (offengelegte J-PA Nr. 142520/1978) sowie ein Verfahren für eine mehrschichtige Tablette, die die Formulierung unter geregeltem Tablettierdruck umfaßt (J-PA Nr. 36893/1982). Die Tabletten entsprechend der offengelegten J-PA Nr. 142520/1978 weisen Probleme aufgrund von Zerfall hinsichtlich der Auflösung des Arzneimittels und der Härte der Tablette auf, während die Tabletten entsprechend der J-PA Nr. 36893/1982 den Nachteil einer komplizierten Formulierung aufweisen.
Tablettenformulierungen, die geschäumte oder pulverförmige Gelatine enthalten, sind in Fr-A-806622 bzw. Fr-A-968159 beschrieben worden.
Als ein Ergebnis umfangreicher Forschungen zur Beseitigung der Schwachpunkte dieser herkömmlichen Verfahren wurde erfindungsgemäß gefunden, daß Spannungen zum Zeitpunkt des Tablettierens dispergiert werden können, indem kleine Gelatine-Kügelchen zu mikro-verkapseltem Arzneimittelpulver gemischt werden. Auf dieser Entdeckung basiert die vorliegende Erfindung.
Die vorliegende Erfindung schafft ein Verfahren zum Tablettieren einer medizinischen Zusammensetzung, welches umfaßt:
Mischen der medizinischen Zusammensetzung mit Gelatine, um die Spannungen innerhalb der medizinischen Zusammensetzung, die durch das Tablettieren hervorgerrufen werden, zu dispergieren, wobei die genannte Gelatine in Form von Mikrokügelchen mit einem Durchmesser von 0,001 bis 2,0 mm vorliegt; und Pressen der genannten Mischung zum Formen von Tabletten.
Die Erfindung schafft weiterhin eine medizinische Zusammensetzung, die zum Tablettieren geeignet ist und die umfaßt:
ein medizinisch aktives Mittel;
einen Träger und
Gelatine in Form von Mikrokügelchen mit einem Durchmesser von 0,001 bis 2 mm.
Materialien mit einer Form, die den erfindungsgemäß verwendeten kleinen Gelatinekügelchen ähnlich sind, sind in der offengelegten J-PA Nr. 19033/1985 in kleiner hohler Form, sowie in der offengelegten J-PA Nr. 179132/1985 in Form von hohlen Mikroballons und in der offengelegten J-PA Nr. 215365/1985 in Form von vertikal-kugeligen Gelatinekörnchen beschrieben worden. Der Durchmesser der kleinen Gelatinekügelchen beträgt 0,001 bis 2,0 mm, vorzugsweise 0,005 bis 2,0 mm. Die kleinen Gelatinekügelchen haben vorzugsweise einen Wassergehalt von 5 bis 15%; sie werden vorzugsweise aus Gelatine hergestellt1 die ein Molekulargewjcht von 5.000 bis 25.000 und eine Gelierstärke (6:66 Gew.-/Gew.-%) von 50 bis 350 (50 zu 350 "blooms"), vorzugsweise ein Molekulargewicht von 8.000 bis 20.000 und eine Gelierstärke (6:66 Gew./Gew.- %) von 100 g (200 "blooms") oder mehr aufweist. Gegebenenfalls ist es möglich, Weichmacher in die winzigen Gelatinemikrokügelchen einzubringen. Geeignete Weichmacher umfassen Glyzerin, Propylenglykol, Sucrose, Glukose, Stärkesirup, Honig etc.
Das Verfahren zur Herstellung der Gelatinemikrokügelchen wird nachfolgend beschrieben.
Eine erwärmte, wässrige 5 bis 50%ige Gelatinelösung, zu welcher gegebenenfalls zuerst ein Weichmacher zugegeben wurde, wurde in eine mit der erwärmten flüssigen Gelatinelösung nicht mischbaren Flüssigkeit gegossen (es kann jede Flüssigkeit verwendet werden, solange diese mit der wässrigen Gelatinelösung nicht mischbar ist, z. B. flüssiges Paraffin, Silikonöl, Vanasat, Kokosnußöl, Sesamöl, Weizenkeimöl und Safloröl). Die Mischung wurde in einem Mixer gerührt, um die wässrige Gelatinelösung in kleine Tröpfchen umzuwandeln, und dann unter Rühren gekühlt, um die kleinen Tröpfchen der wässrigen Gelatinelösung zu koagulieren. Die koagulierten Tröpfchen wurden entnommen, getrocknet, mit einem organischen Lösungsmittel wie Hexan, Aceton, Xylol, Methanol, Ethanol oder IPA gewaschen, um die mit der wässrigen Gelatinelösung nicht mischbare Flüssigkeit zu entfernen, und danach weiter getrocknet.
Neben den so hergestellten Mikrokügelchen können zu der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zum Tablettieren Additive, z. B. Träger wie Stärke, Laktose, mikrokristalline Zellulose (MCC), Sucrose, Glukose, Harnstoff, Kalziumcarbonat, Magnesiummetasilikat-aluminat oder synthetisiertes Aluminiumsilikat; Bindemittel wie Polyvinylalkohol (PVA), Polyvinylpyrrolidon (PVP), Hydroxypropylmethylzellulose (HPMC), Hydroxypropylzellulose (HPC), Vinylacetat, kristalline Zellulose, Carboxymethylzellulose (CMC), Agar, Natriumalginat, Dextrin, Gelatine, Glukose, Gummi-arabicum oder Tragantgummi; Aufschlußmittel wie CMC-Kalzium, CMC-Natrium, Kieselsäureanhydrid oder Hydroxypropylstärke (HPS); Schmiermittel wie Stearinsäure, Magnesiumstearat, Kalziumstearat, Talkum, Kaliumhydrogenphosphat, Karnaubawachs, Sonnenlicht ausgesetztes Bienenwachs, leichtes Kieselsäureanhydrid, synthetisches Aluminiumsilikat, natürliches Aluminiumsilikat oder getrocknetes Aluminiumhydroxid-Gel; Absorptionsbeschleuniger; adsorbierende Mittel; Färbemittel; Geruchsstoffe etc. zugegeben werden.
Der für die erfindungsgemäßen Tabletten geeignete medizinische Hauptwirkstoff besteht aus Mikroorganismen, Enzymen oder Substanzen mit niedrigem Schmelzpunkt, oder Arzneimitteln in Form von Mikrokapseln. Ein solches Arzneimittel wird zum Zeitpunkt des Tablettierens denaturiert oder in seiner Struktur zerstört. Zum Beispiel seien erwähnt darin lösliche Aspirinpräparate oder Aspirin in Mikrokapsel-Depotform, Vitamine, proteolytisches Enzym, Lactobazillus bifidus, Ibuprofen oder dergleichen.
Die Herstellung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung zum Tablettieren kann durch Zugabe von getrockneten klassierten Gelatine-Mikrokügelchen zu dem medizinischen Hauptwirkstoff und den Additiven und Mischen der Mischung erfolgen. Die Zugabemenge an Schaumstoffen und/oder Gelatine-Mikrokügelchen beträgt 5 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 40 Gew.- %.
Mit dem Tablettieren einer solchen Mischung unter Anwendung bekannter Tablettierverfahren können verschiedene Tabletten erhalten werden.

(Beste erfindungsgemäße Ausführungsform)

Diese Erfindung wird durch die Beispiele und Testbeispiele näher beschrieben.

Beispiele 1 bis 9

(1) Gereinigtes Wasser ("Japanese Pharmacopoeia") (150 g) wurde zu 250 g Gelatine zugegeben und die Mischung in einem Wasserbad auf 60º C erwärnit, um die Gelatine zu lösen. Nach der Auflösung wurde diese wässrige Gelatinelösung in 500 g flüssiges, auf 60º erwärmtes Paraffin gegossen. Die Mischung wurde mit einem Mixer gerührt (etwa 1.000 UpM), um kugelförmige Tröpfchen mit einer Größe von 200 um bis 2,5 mm herzustellen. Dann wurden die Tröpfchen der wässrigen Gelatinelösung durch Kühlen des flüssigen Paraffins und weiter durch Kühlen in einem Kühlschrank bei etwa 5º C für eine Dauer von 12 Stunden koaguliert. Nach der Koagulation durch Kühlen wurden die gelierten Tröpfchen der wässrigen Gelatinelösung aus dem flüssigen Paraff in entnommen und nach dem Auswaschen des flüssigen Paraffins mit Hexan in einen Trockner mit einer Temperatur von 23º C und einer Luftfeuchtigkeit von 40% oder weniger gegeben und 16 Stunden getrocknet, um ein Spannungsdispergierendes Mittel1 bestehend aus Gelatine-Mikrokügelchen, zu erhalten. Die so erhaltenen Gelatine-Mikrokügelchen hatten einen Durchmesser von etwa 100 um bis 1,5 mm und einen Wassergehalt von 11%.
(2) Die obigen Gelatine-Mikrokügelchen wurden unter Verwendung eines Siebs in 3 Arten: L, M und S, aufgeteilt. Tabelle 1 Größe der Gelatine-Mikrokügelchen Größe Klassifikation (Mesh) Durchmesser (mm) oder weniger
Es wurden Mikrokapseln-enthaltende Tabletten unter Verwendung dieser klassierten Gelatine-Mikrokügelchen entsprechend der in Tabelle 2 angegebenen Formulierung hergestellt. Tabelle 2 Formulierung der Tabletten (in 3 Tabletten) Formuierung Beispiel AMC HPC Erosil MCC Gelatine-Mikrokügelchen Gesamt
Bei diesen Formulierungen bedeuten: AMC = Aspirin-Mikrokapsel (hergestellt von RHONE POULENC Co.), HPS = Hydroxypropylstärke (hergestellt von Freund Industry Co.), Erosil (Warenzeichen, hergestellt von Japan Aerosil Co., Aerosil 200) und MCC = mikrokristalline Zellulose (hergestellt von Asahi Chemical Tndustry Co., Ltd., Avicel PH 301). Diese Formulierungen in Form von Pulverzusammensetzungen wurden mit einer Tablettiermaschine vom Einchargen-Typ (Querschnitt 1 cm², flacher Typ) mit einem Tablettierdruck von 98000 KPa (1 t) nach dem Verfahren der direkten Pulverkompression zu Tabletten mit einem Gewicht von 400 mg pro Tablette formgepreßt.

Beispiele 10 bis 14

(1) Tabelle 3 Formulierung von Gelatine-Mikrokügelchen mit Weichmacher Rohmaterial Mikrokügelchen Gelatine Glyzerin gereinigtes Wasser
Bei den Formulierungen nach Tabelle 3 wurden zu der Gelatine konzentriertes Glyzerin und gereinigtes Wasser zugegeben, und die Mischung in wässriger Lösung wurde auf 60º C erwärmt, um die Gelatine zu lösen. Nach dem Auflösen wurde diese wässrige Gelatinelösung in 500 g flüssiges, auf 60º C erwärmtes Paraffin gegossen. Die Mischung wurde mit einem Mixer gerührt (etwa 1.000 UpM), um aus der wässrigen Gelatinelösung kugelförmige Tröpfchen mit einer Größe von 200 um bis 2,5 mm zu formen. Die Tröpfchen der wässrigen Gelatinelösung wurden dann durch Kühlen des flüssigen Paraffins und weiter durch Kühlen in einem Kühlschrank bei etwa 5º C für 12 Stunden koaguliert. Die erhaltenen Mikrokügelchen der Tropfen der gelierten wässrigen Gelatinelösung wurden zur Entfernung des flüssigen Paraffins gewaschen, in einen Entfeuchtungstrockner mit einer Temperatur von 23º C und einer Luftfeuchtigkeit von 40% oder weniger gegeben und 16 Stunden getrocknet, um ein Spannungsdispergierendes Mittel, bestehend aus Gelatine-Mikrokügelchen, zu erhalten. Die Gelatine-Mikrokügelchen hatten einen Durchmesser von etwa 100 um bis 1,5 mm und einen Wassergehalt von 11% oder weniger.
(2) Die obigen Gelatine-Mikrokügelchen wurden mit einem Sieb in Größen von 16 bis 100 Mesh aufgeteilt. Es wurden Mikrokapseln-enthaltende Zusammensetzungen zum Tablettieren unter Verwendung dieser klassierten Gelatine-Mikrokügelchen entsprechend der in Tabelle 4 angegebenen Formulierungen hergestellt. Tabelle 4 Formulierung von Tabletten (in 3 Tabletten) Formulierung Beispiel AMC HPS Erosil MCC Mikrokügelchen Gesamt
Bei den Formulierungen bedeuten: ACM = Mikrokapsel-Aspirin (hergestellt von RHONE POULENC Co.), MPS = Hydroxypropylstärke (hergestellt von Freund Industry Co.), Erosil (Warenzeichen, hergestellt von Japan Aerosil Co ., Ltd., Aerosil 200) und MCC = mikrokristalline Zellulose (hergestellt von Asahi Chemical Industry Co., Ltd., Avicel PH 301). Diese Formulierungen in Form von Pulverzusammensetzungen wurden in einer Tablettiermaschine vom Einchargen-Typ (Querschnitt 1 cm², flacher Typ) nach dem Verfahren der direkten Pulverkompression zu Tabletten mit einem Gewicht von 400 mg pro Tablette formgepreßt. Tabelle 5 - Tablettierdruck Tablettierdruck (Kpa; kg)

Testbeispiel 1

(Proben)

Proben 1 bis 9: jeweils 3 der Tabletten nach den Beispielen 1 bis 9
Vergleichsproben 1 bis 3: jeweils 3 der Tabletten der Formulierungen nach den Beispielen 1, 4 und 7, hergestellt durch Vermischen von MCC anstelle von Gelatine-Mikrokügelchen, bei Anwendung des gleichen Verfahrens wie in den jeweiligen Beispielen.
Vergleichsproben 4 bis 8: jeweils 6 der Tabletten der Formulierungen nach den Beispielen 10 bis 14, hergestellt durch Vermischen von MCC anstelle von Gelatineschäumen, bei Anwendung des gleichen Verfahrens wie in den jeweiligen Beispielen.

(Testverfahren)

Jede Probe wurde dem zweiten Verfahren der "Elution Test Methods" der Japanese Pharmacopoeia (B-424 - 427 bei den Erklärungen der Japanese Pharmacopoeia XI: "the paddle method") unter Verwendung von gereinigtem Wasser mit 37º C unterzogen; die herausgelöste Menge wurde als der Durchschnittswert der pro Minute nach 3 bis 8 Minuten herausgelösten Menge bestimmt.

(Nachweisverfahren)

Der Nachweis von Aspirin erfolgte durch Messung des Absorptionsvermögens von Aspirin bei maximaler Absorptions-Wellenlänge von 275 nm mit einem Spektrophotometer (hergestellt von Hitache Ltd., Typ U-3200).

(Ergebnisse)

Die Ergebnisse werden in der Tabelle 6 angegeben. Tabelle 6 Menge an eluiertem Aspirin Probe eluierte Menge (mg/Minute) Verhältnis zu vergleichsprobe (%) Vergleich
Wenn Aspirin-Mikrokapseln durch den Tablettierdruck zerstört werden, erhöht sich die Eluierungsmenge des Aspirin. Die Eluierungsmenge jeder der Proben ist geringer als jede der Vergleichsproben 1 bis 3, was die Spannungs-dispergierende Wirkung der Lösung mit kleinen Gelatinebestandteilen zeigt.

Testbeispiel 2

(Proben)

Proben 10 bis 14: jeweils 3 der Tabletten nach den Beispielen 10 bis 14
Vergleichsproben 1 bis 3: jeweils 3 der Tabletten der Formulierungen nach Beispiel 10, hergestellt durch Vermischen von MCC anstelle von Gelatine-Mikrokügelchen, unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 10.

(Testverfahren)

Dieser Test wurde in der gleichen Weise wie in Testbeispiel 1 durchgeführt.

(Ergebnisse)

Die Ergebnisse werden in der Tabelle 7 angegeben. Tabelle 7 Menge an eluiertem Aspirin Probe Tablettierdruck eluierte Menge Verhältnis zu Vergleichsprobe (%) Vergleich

(Industrielle Verwendbarkeit)

Durch die Verwendung des erfindungsgemäßen Spannungs-disper gierenden Mittels ist es möglich geworden, als Mikrokapseln vorliegendes Pulver von Arzneimittel, Enzym oder einer Substanz mit geringem Schmelzpunkt oder dergleichen, ohne Denaturierung oder Zerstörung zu tablettieren.

Claims

1. Verfahren zum Tablettieren einer medizinischen Zusammensetzung, welches umfaßt

Mischen der medizinischen Zusammensetzung mit Gelatine, um die Spannung innerhalb der medizinischen Zusammensetzung, die durch das Tablettieren hervorgerrufen wird, zu reduzieren, wobei die genannte Gelatine in Form von Mikrokügelchen mit einem Durchmesser von 0,001 bis 2,0 mm vorliegt; und

Pressen der genannten Mischung zum Formen von Tabletten.

2. Medizinische Zusammensetzung, geeignet zum Tablettieren, welche umfaßt:

ein medizinisch aktives Mittel;

einen Träger und

Gelatine in Form von Mikrokügelchen mit einem Durchmesser von 0,001 bis 2 mm.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, die 5 bis 50 Gew. -% an Gelatine umfaßt.