DE68911157T2 - Synthese von 6-Methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion-Derivate. - Google Patents
Synthese von 6-Methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion-Derivate.Info
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Description
- Die Einführung einer Methylengruppe, d. h. einer CH&sub2;=Gruppe, an der 6-Position von 3-Oxo-Δ&sup4;-steroiden ist ein bekanntes Verfahren des Standes der Technik. Diese Substitution wurde zuvor durch ein vielstufiges Syntheseverfahren erreicht. Das van D. Burn et al. in Tetrahedron 20, 598 (1964) beschriebene Verfahren erfordert beispielsweise die anfängliche Umwandlung eines 3-Oxo-Δ&sup4;-steroids in seinen 3,5-Dienolether, der dann Vilsmeier-Bedingungen unterworfen wird (Phosphorylchlorid/Dimethylformamid), wodurch das Iminiurnsalz entsteht. Nach Hydrolyse, Reduktion und Dehydratisierung wird das 6-Methylenderivat erhalten: Schema A.
- worin R Niederalkyl ist.
- GB-A-2 177 700 und EP-A0 253 591 offenbaren 6-Methylen-derivate von Androsta-1,4-dien-3,17-dion, die Inhibitoren der Biotransformation von endogenen Midrogenen in Östrogene sind, d. h., sie sind Aromataseinhibitoren. Diese Verbindungen sind beispielsweise bei der Behandlung von hormonabhängigen Tumoren, beispielsweise Brustkrebs, Endometriumkrebs und Eierstockkrebs, verwendbar.
- In diesen Patentanmeldungen wird der Syntheseschritt der Methylenierung nach dem Verfahren von K. Annen et al., beschrieben in Synthesis 1982, 34, ausgeführt: Schema B. NaOAc/Rückfluß
- worin
- R&sub1; und R&sub3; jeweils unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl sind;
- R&sub2; Wasserstoff, Halogen oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist;
- R&sub4; Wasserstoff oder Fluor ist; und R eine Niederalkylgruppe ist. Die Verwendung von Formaldehydacetalen mit längeren oder verzweigten Älkoxygruppen fuhrt zu einer geringeren Produktausbeute. Obwohl dieses Verfahren zur direkten Methylenierung von 3-Oxo-Δ&sup4;-steroiden ein wirtschaftliches Verfahren zur Einführung einer 6-Methylengruppe darstellt, ist es nicht möglich, Produktausbeuten von mehr als etwa 40 bis 45 % zu erzielen.
- Außerdem muß in Ansehung des Gesamtverfahrens zur Herstellung der entsprechenden 6-Methylenandrosta-1,4-dien-3-17-dione das in den oben erwähnten Patentanmeldungen beschrieben wird, festgestellt werden, daß:
- a. die erhaltenen 3-Oxo-6-methylen-Δ&sup4;-steroide einer langdauernden säulenchromatographischen Reinigung unterzogen werden müssen, bevor sie zu den entsprechenden 6-Methylen-Δ1,4-derivaten dehydriert werden;
- b. das beste Oxidationsmittel zur Verwendung im Dehydrierungssyntheseschritt Dichlordicyanobenzochinon (DDQ) ist, welches sehr teuer ist.
- c. der Dehydrierungssyntheseschritt Endproduktausbeuten von nicht mehr als 40 bis 50 % liefert.
- d. die erhaltenen Endprodukte eine weitere langdauernde säulenchromatographische Reinigung erfordern.
- Daher liefert das in den oben angeführten Patentanmeldungen beschriebene Verfahren Endproduktausbeuten von etwa 20 bis 25 %. Es erfordert zwei langdauernde säulenchromatographische Trennungen; und das bei weitem besten Reduktionsniittel, d. h. DDQ, ist sehr teuer. Es erscheint klar, daß dieses Verfahren zur Produktion im großen Maßstab nicht vorteilhaft einsetzbar ist. Bei der Untersuchung sowohl unterschiedlicher Verfahren wie auch unterschiedlicher Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen, die in den oben angeführten Patentanmeldungen beschrieben wurden und die folgende Formel (I) haben
- worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie oben definiert sind, wurde eine sehr interessante Beobachtung im Fall von 3,5-Dienolethern der folgenden allgemeinen Formel (II) gemacht
- worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie oben definiert sind und R eine verzweigte oder lineare C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist. Diese können tatsächlich einer Mannich-Reaktion unterworfen werden, so daß sie die jeweiligen 6-Methylen-3-oxo-Δ&sup4;-steroidderivate zur Verfügung stellen, welche wiederum leicht in die jeweiligen Verbindungen der Formel (I) durch ein einfaches Verfahren umgewandelt werden können.
- In der Formel der Beschreibung bedeutet die dicke ausgefüllte Linie ( ), daß sich ein Substituent in der beta-Konfiguration befindet, d. h. oberhalb der Ringebene; eine gestrichelte Linie (''''') bedeutet, daß sich ein Substituent in alpha-Konfiguration, d. h. unter der Ringebene befindet; eine Wellenlinie ( ) zeigt an, daß ein Substituent entweder in alpha-Konfiguration oder in beta-Konfiguration oder in beiden Konfigurationen, d. h. als Mischung, vorliegt.
- Das Radikal R ist eine verzweigte oder lineare C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, insbesondere C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, vorzugsweise Methyl oder Ethyl.
- Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) wie oben definiert zur Verfügung, wobei das Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
- worin R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie oben definiert sind, mit einer Formaldehydquelle und einem Amin der Formel (III) oder einem seiner Salze,
- worin Ra verzweigtes oder lineares C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist und Rb eine unsubstituierte Phenylgruppe oder eine durch einen Einzelsubstituenten, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, substituierte Phenylgruppe ist, so daß eine Verbindung der Formel (IV) erhalten wird:
- worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie oben definiert sind, und dann Dehydrierung der so erhaltenen Verbindungen der Formel (IV) umfaßt. Das Verfahren kann weiterhin die Formulierung der so erhaltenen Verbindung der Forrnel (I) mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger und/oder Verdünnungsmittel umfassen.
- Ra ist eine verzweigte oder lineare C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe vorzugsweise Methyl oder Ethyl.
- Rb ist eine unsubstituierte Phenylgruppe oder eine vorzugsweise durch einen Einzelsubstituenten, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, insbesondere Methyl und Methoxy, substituierte Phenylgruppe.
- Bevorzugte Verbindungen der Formel (III) sind N-Methylanilin und N-Ethylanilin.
- Ein Salz einer Verbindung der Formel (III) ist beispielsweise ein Salz mit einer anorganischen Säure, vorzugsweise mit einer Halogenwasserstoffsäure, insbesondere Salzsäure; oder ein Salz mit einer organischen Säure, vorzugsweise einer Alkyl- oder Arylsulfonsäure insbesondere p-Toluolsulfonsaure.
- Die Reaktion einer Verbindung der Formel (II) mit einer Formaldehydquelle und einer Verbindung der Formel (III) oder einem ihrer Salze kann in einem geeigneten organischen Lösungsmittel ausgeführt werden, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan oder einem geeigneten C&sub1;-C&sub6;-Alkanol, z. B. Methanol oder Ethanol.
- Die Reaktion wird vorzugsweise unter Verwendung von 0,8 bis etwa 2,5 Äquivalenten einer Verbindung der Formel (III) oder einem ihrer Salze ausgeführt, jedoch werden 1 bis 2 Äquivalente stärker bevorzugt. Eine beliebige Formaldehydquelle kann verwendet werden; jedoch ist die Formaldehydquelle vorzugsweise eine wäßrige 30 bis 40 %ige Formaldehydlösung, insbesondere ist eine etwa 40 %ige Formaldehydlösung bevorzugt. Die Reaktion kann in einem Temperaturbereich von etwa 30 bis etwa 50ºC ausgeführt werden, etwa 40ºC ist jedoch die bevorzugte Reaktionstemperatur.
- Nach einer bevorzugten Ausführungsform wird die Verbindung der Formel (II) in einem organischen Lösungsmittel in einem Temperaturbereich von etwa 30 bis etwa 50ºC mit einer Formaldehydguelle und einem zwischen einer Halogenwasserstoffsäure und dem Amin der Formel (III) gebildeten Salz umgesetzt. Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird die Verbindung der Formel (II) mit einem Mannich-Salz umgesetzt, das durch Umsetzung der Formaldehydquelle mit einem Salz, das zwischen einer Halogenwasserstoffsäure und dem Arnin der Formel (III) gebildet wurde, erhalten wird.
- Das durch die Reaktion einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) erhaltene Produkt d. h. eine Verbindung der Formel (IV), kann nach Abkühlung der Reaktionsmischung auszukristallisieren beginnen. Die Kristallisation kann durch Behandlung mit einer geeigneten sauren Quelle, insbesondere einer Mineralsäure, z. B. Schwefelsäure; oder einer Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise einer wäßrigen Salzsäurelösung, vervollständigt werden. Außer der einfachen Sammlung durch Absaugen sind im allgemeinen weitere Reinigungen des so erhaltenen Produkts nicht notwendig.
- Die Dehydrierung einer Verbindung der Formel (IV), nämlich die Einführung einer Doppelbindung an der C&sub1;- und C&sub2;-Position der Steroidstruktur, kann nach bekannten Verfahren durchgeführt werden. Beispielsweise kann, wenn in einer Verbindung der Formel (IV) R&sub1; Wasserstoff ist, die Dehydrierung durch Behandlung mit Dichlorodicyanobenzochinon (DDQ) ausgeführt werden, wie in GB-A-2 177 700 offenbart ist, doch hat dieses Verfahren den Nachteil, daß DDQ sehr teuer ist und das Verfahren kaum gangbar ist. Daher realisierten wir ein alternatives einfaches Verfahren unter Verwendung einer Abfolge aus Bromierung, Debromierung und Dehydrobromierung; wodurch die Verwendung von teueren Dehydrierungsmitteln, die nur zu geringen Ausbeuten führen, wie DDQ u. ä. vermieden wird. Erfindungsgemäß wird die Dehydrierung einer Verbindung der Formel (IV) ausgeführt durch Bromierung der Verbindung der Formel (IV) unter Erhalt einer Verbindung der Formel (V):
- worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie oben definiert sind;
- Debromierung der Verbindung der Formel (V) unter Erhalt einer Verbindung der Formel (VI)
- worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie oben definiert sind; und
- Dehydrobromierung der Verbindung der Formel (VI) unter Erhalt der Verbindung (I).
- Die Abfolge ist die folgende:
- worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie oben definiert sind.
- Nach diesem Schema beinhaltet der erste Schritt die Bromierung einer Verbindung der Formel (IV) an der C&sub2;-Position und an der Methylen-(d.h. CH&sub2;=)Einheit. Dies kann durch Behandlung mit einer Bromlösung in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. einer Mischung einer wasserfreien organischen Säure, vorzugsweise Essigsäure, und einem organischen Ether-Lösungsmittel, z. B. einem Di-Niederalkylether, vorzugsweise Diethylether oder Methylethylether oder mit Ethylacetat, erreicht werden.
- Ein bevorzugtes Verfahren zur Ausführung dieses Schritts, das zu Verbindungen der allgemeinen Formel (V) führt, ist, eine Bromlösung in konzentrierter Essigsäure zu einer Lösung einer Verbindung der Formel (II) in Diethylether bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0ºC bis etwa 10ºC über einen Zeitraum von etwa 10 bis etwa 60 min zuzugeben. Im allgemeinen kristallisiert das Tribromidderivat der Formel (V) bei Behandlung der Reaktionsmischung mit Wasser. Es wird dann durch Filtration abgetrennt und unter reduziertem Druck getrocknet. Beim Debromierungsschritt, der zu Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) führt, wird die 6-Methyleneinheit wiederhergestellt. Die Debromierung einer Verbindung der Formel (V) kann durch Behandlung mit einem geeigneten Alkalimetalljodid, d. h. Natrium- oder Kaliumjodid, ausgeführt werden. Die Reaktion kann in einem organischen Keton-Lösungsmittel, z. B. einem Di-Niederalkylketon, vorzugsweise Aceton, Methylethylketon oder Ethylpropylketon, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 20ºC bis zur Rückflußtemperatur und während Reaktionszeiten im Bereich von etwa 10 min bis etwa 3 h ausgeführt werden. Falls gewünscht kann eine so erhaltene Verbindung der Formel (VI) leicht aus der Reaktionsmischung als reines kristallines Material abgetrennt werden. Der letzte Schritt dieser Sequenz ist die Dehydrobromierung einer Verbindung der Formel (VI), die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) liefert. Diese Eliminierungsreaktion kann ausgeführt werden, indem eine Verbindung der Formel (VI), gelöst in einem polaren Lösungsmittel, z. B. Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylenphosphoramid und ähnlichen, mit einem anorganischen oder organischen basischen Mittel umgesetzt wird. Ein anorganisches basisches Mittel kann eine Mischung aus einem geeigneten Alkalimetallhalogenid mit einem geeigneten Alkalimetallcarbonat sein; bevorzugte Beispiele sind Mischungen aus Lithium-, Natrium- oder Kaliumchlorid, -bromid oder -jodid mit Lithium-, Natrium- oder Kaliumcarbonat. Bevorzugte Beispiele von organischen basischen Mitteln sind Diazabicycloundecen (DBU), Diazahicyclononen (DBN), Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), Pyridin, Collidin und dergleichen.
- Die Reaktion kann bei Temperaturen im Bereich von etwa 25º bis etwa 150ºC, vorzugsweise von etwa 80ºC bis etwa 120ºC ausgeführt werden und kann etwa 30 min bis etwa 5 h dauern. Im allgemeinen kristallisiert das so erhaltene Endprodukt der allgemeinen Formel (I) aus der abgekühlten Reaktionsmischung nach Verdünnung mit Wasser aus und wird dann durch Filtration abgetrennt.
- Die als Ausgangsprodukte im erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Verbindungen der Formel (II) können nach bekannten Verfahren aus Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) erhalten werden
- worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie oben definiert sind. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel (VII) mit einem geeigneten Trialkylorthoformiat, vorzugsweise Trimethylorthoformiat, in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan in Gegenwart eines Säurekatalysators, z. B. p-Toluolsulfonsäure, und, falls gewünscht, eines Niederalkanols, vorzugsweise Ethanol, behandelt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird eine so erhaltene Verbindung der Formel (II) in situ mit einer Formaldehydquelle und einer Verbindung der Formel (III) oder einem ihrer Salze, wie oben beschrieben, umgesetzt. Die Verbindungen der Formel (VII) sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren von bekannten Verbindungen erhalten werden. Beispielsweise ist die Verbindung der Formel (VII), worin R&sub1;=R&sub2;=R&sub3;=R&sub4;=H ist, d. h. 4-Androst-3,17-dion, das wohlbekannte Androstendion.
- Da die Ausgangsverbindungen der Formel (VII) entweder im Handel erhältliche Produkte sind oder aus solchen Produkten leicht erhältlich sind und da insbesondere keine säulenchromatographische Trennung erforderlich ist, können wir feststellen, daß das erfindungsgemäße Verfahren effizient und geeignet zur Produktion im großen Maßstahe ist.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
- Ein 1000 ml Vierhals-Rundkolben, der mit einem Kühler, einem Thermometer, einem Tropftrichter und einem mechanischen Rührer ausgestattet war, wird mit 20 g Androst-4-en-3,17-dion, 130 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, 20 ml Ethanol, 20 ml Triethylorthoformiat und 260 mg p-Toluolsulfonsäure beschickt und auf 40ºC erwärmt.
- Nach 1 h wird zu dieser gerührten Mischung ein zweites Aliquot von 260 mg p-Toluolsulfonsäure zugegeben, und nach einer weiteren Stunde Rühren werden 7,8 ml N-Methylanilin und 7 bis 10 ml einer 40 %igen wäßrigen Formaldehydlösung zugegeben. Nach weiteren 2 h Rühren bei 40ºC werden zu der gekühlten Reaktionsmischung (20ºC) 50 ml konzentrierte Salzsäure zugetropft. Nach einer weiteren Stunde Rühren wird die Reaktionsmischung auf 0 bis 5ºC abgekühlt, 350 ml kaltes Wasser (5ºC) werden zugetropft und 1 h gerührt.
- Der resultierende Niederschlag wird mit einer Filterhilfe abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 40ºC getrocknet. Erhalten werden 14,8 g (73 %ige Ausbeute) der Titelverbindung, Schmelzpunkt: 160-163ºC.
- Nach dem oben beschriebenen Verfahren und ausgehend von dem geeigneten Vorläufer der Formel (VII) kann man auch die folgenden Verbindungen herstellen:
- 4-Methyl-6-methylenandrost-4-en-3,17-dion;
- 4-Chloro-6-methylenandrost-4-en-3,17-dion;
- 4-Bromo-6-methylenandrost-4-en-3,17-dion; und
- 4-Fluoro-6-methylenandrost-4-en-3,17-dion;
- Analog kann man die folgenden 7- und-oder 16-substituierten Derivate als Einzelepimere oder als Mischung erhalten:
- 7-alpha-Methyl-6-methylenandrost-4-en-3,17-dion; und
- 16-Fluoro-6-methylenandrost-4-en-3,17-dion.
- In einen 500 ml Dreihals-Rundkolben, der mit einem Kühler, einem Thermometer, einem Tropftrichter und einem Magnetrührer versehen war, werden 4,98 g 6-Methylenandrost-4-en-3,17-dion und 140 ml Diethylether vorgelegt und auf 2 bis 3ºC mit einem externen Kühlbad abgekühlt.
- Zu dieser gerührten Mischung werden nacheinander 5 Tropfen einer 33 %igen HBr-Lösung in Essigsäure, 1,73 ml Br&sub2;, gelöst in 17 ml Eisessig während 10 min, und nach weiteren 5 min Rühren eine Mischung von 25 ml Ethanol und 25 ml Wasser zugegeben.
- Der Diethylether wird im Vakuum abgezogen und die Reaktionsmischung mit 100 ml Wasser behandelt und während 1 h gerührt. Der resultierende Niederschlag wird mit einer Filterhilfe abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 30 bis 35ºC getrocknet.
- Erhalten werden 7,6 g (14,15 mmol, 84 % Ausbeute) der Titelverbindung als weiße Kristalle.
- Nach dem oben beschriebenen Verfahren und ausgehend von einer geeigneten Verbindung der Formel (IV) kann man auch die folgenden Verbindungen herstellen:
- 2,6-Dibromo-4-methyl-6-bromomethylandrost-4-en-3,17-dion;
- 2,6-Dibromo-4-chloro-6-bromomethylandrost-4-en-3,17-dion;
- 2,4,6-Tribromo-6-bromomethylandrost-4-en-3,17-dion und
- 2,6-Dibromo-4-fluoro-6-bromomethylandrost-4-en-3,17-dion.
- Analog kann man die folgenden 7- und/oder 16-substituierten Derivate als Einzelepimere oder als Mischung erhalten:
- 2,6-Dibromo-7alpha-methyl-6-bromomethylandrost-4-en-3,17-dion und
- 2,6-Dibromo-16-fluoro-6-bromomethylandrost-4-en-3,17-dion.
- In einen 250 ml Dreihals-Rundkolben, der mit einem Kühler, einem Thermometer und einem Magnetrührer versehen war, werden 2,68 g 2,6-Dibromo-6-bromomethylenandrost-4-en-3,17-dion, 100 ml Aceton und 5,99 g Natriumjodid gegeben. Die resultierende Suspension wird 15 min unter Rückfluß gekocht, auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml Chloroform aufgenommen, zweimal mit einer gesättigten Natriumthiosulfatlösung gewaschen, zweimal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Kalziumchlorid getrocknet. Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum ergibt 1,86 g der rohen Titelverbindung, die direkt im nächsten Schritt eingesetzt wird.
- Nach dem oben beschriebenen Verfahren und ausgehend von einer geeigneten Verbindung der Formel (V) kann man auch die folgenden Verbindungen herstellen:
- 2-Bromo-4-methyl-6-methylenandrost-4-en-3,17-dion;
- 2-Bromo-4-chloro-6-methylenandrost-4-en-3,17-dion;
- 2,4-Dibromo-6-methylenandrost-4-en-3,17-dion und
- 2-Bromo-4-fluoro-6-methylenandrost-4-en-3,17-dion.
- Analog kann man die folgenden 7- und/oder 16-substituierten Derivate als Einzelepimere oder als Mischung erhalten:
- 2-Bromo-7alpha-methyl-6-methylenandrost-4-en-3,17-dion und
- 2-Bromo-16-fluoro-6-methylenandrost-4-en-3,17-dion.
- In einem 100 ml Dreihals-Rundkolben, der mit einem Kühler, einem Thermometer und einem Magnetrührer versehen war, werden 1,86 g rohes 2-Bromo-6-methylenandrost-4-en-3,17-dion 50 ml wasserfreies DMF, 1,84 g Lithiumcarbonat und 2,11 g Lithiumchlorid vorgelegt. Die Reaktionsmischung wird gerührt und 2,5 h auf 120ºC erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und in ein vierfaches Volumen gerührten Wassers eingetropft. Der resultierende Niederschlag wird durch Absaugen gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 40ºC getrocknet. Erhalten werden 700 mg (2,36 mmol, 47 %ige Ausbeute, bezogen auf die Verbindung der Formel (V)) der Titelverbindung, Schmelzpunkt 192-195ºC.
- Gefunden C 81,01; H 8,16. C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;O&sub2; erfordert: C 81,04; H 8,05;
- UV (EtOH, mu) 247 (ε= 13750).
- NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,94 (3H, s), 1,17 (3H, s) 5,04 (2H,m), 6,18 (1H, br s), 6,25 (1H,dd), 7,09 (1H,d).
- Unter Verwendung desselben Verfahrens und ausgehend von der entsprechenden Verbindung der Formel (VI) kann man die folgenden Endprodukte herstellen:
- 4-Methyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion;
- gefunden: C 81,15; H 8,32. C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;O&sub2; erfordert: C 81,25; H 8,44;
- 4-Chloro-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion, Schmelzpunkt 148-150ºC;
- Gefunden: C 72,40, H 6,91, Cl 10,53; C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;ClO&sub2; erfordert: C 72,61, H 7,01, Cl 10,72.
- NMR (CDCl&sub3;,δ): 0,84 (3H,s), 1,24 (3H, s); 5,13 (1H,s); 6,37 (1H,d); 7,08 (1Hd), MS (m/z): 330.
- 4-Bromo-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion.
- Gefunden: C 63,90; H 6,03; Br 21,15. C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;BrO&sub2; erfordert:
- C 64,00; H 6,18; Br 21,29;
- 4-Fluoro-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion;
- gefunden: C 76,35; H 7,34; F 6,01. C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;FO&sub2; erfordert:
- C 76,41; H 7,37; F 6,04.
- Analog kann man die folgenden 7- und/oder 16-substituierten Derivate als Einzelepimere oder als Mischung erhalten:
- 7alpha-Methyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion.
- NMR δ ppm: 0,91 (3H,d); 0,94 (3H,s); 1,16 (3H,s); 4,97 (2H,m); 6,14 (1H,d); 6,27 (1H,d); 7,08 (IH,d)
- MS (m/z): 310; und 16-Fluoro-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion.
- Mit einem Verfahren ähnlich zu dem von Beispiel 1 ergeben 3 g 1 alpha-Methylandrost-4-en-3,17-dion, 3 ml Diethylorthoformiat, 80 mg p-Toluolsulfonsäure 1,1 ml N-Methylanilin und 1,2 ml einer wäßrigen 40 %igen Formaldehydlösung 2,34 g (75 % Ausbeute) der Titelverbindung. NMR (CDCl&sub3;,δ): 0,90 (3H,s); 0,95 (3H, d), 1,20 (3H,s), 4,95 (2H,d), 5,98 (1H,s).
- Nach dem oben beschriebenen Verfahren und ausgehend von geeigneten Vorläufern der Formel (VII) kann man auch die folgenden Verbindungen herstellen:
- 1 alpha-Ethyl-6-methylen-androst-4-en-3,17-dion;
- 4-Chloro-1 alpha-methyl-6-methylenandrost-4-en-3,17-dion;
- 4-Bromo-1 alpha-methyl-6-methylenandrost-4-en-3,17-dion und
- 4-Fluoro-1 alpha-methyl-6-methylenandrost-4-en-3,17-dion.
- Analog kann man die folgenden 7- und/oder 16-substituierten Derivate als Einzelepimere oder als Mischung erhalten:
- 1 alpha,7-Dimethyl-16-fluoro-6-methylenandrost-4-en-3,17-dion und
- 1 alpha,7-Dimethyl-6-methylenandrost-4-en-3,17-dion.
- Mit einem Verfahren ähnlich zu dem von Beispiel 2 ergeben 1,79 g 1 alpha-Methyl-6-methylenandrost-4-en-3,17-dion und 0,7 ml Br&sub2;, gelöst in Eisessig, 2,5 g (81 % Ausbeute) der Titelverbindung als weiße Kristalle.
- Nach dem oben beschriebenen Verfahren und ausgehend von geeigneten Vorläufern der Formel (IV) kann man auch die folgenden Verbindungen herstellen:
- 1 alpha-Methyl-2,6-dibromo-6-bromomethylandrost-4-en-3,17-dion;
- 1 alpha-Methyl-4-chloro-2,6-dibromo-6-bromomethylandrost-4-en-3,17-dion;
- 1 alpha-Methyl-2,4,6-Tribromo-6-bromomethylandrost-4-en-3,17-dion und
- 1 alpha-Methyl-4-fluoro-2,6-dibromo-6-bromomethylandrost-4-en-3,17-dion
- Analog kann man die folgenden 7- und/oder 16-substituierten Derivate als Einzelepimere oder als Mischung erhalten:
- 1 alpha,7-Dimethyl-2,6-dibromo-16-fluoro-6-bromomethylandrost-4-en- 3,17-dion und
- 1 alpha,7-Dimethyl-2,6-dibromo-6-bromomethylandrost-4-en-3,17-dion.
- Mit einem Verfahren ähnlich zu dem von Beispiel 3 ergeben 2,5 g 1 alpha-Methyl-2, 6-dibromo-6-bromomethylandrost-4-en-3,17-dion und 5,5 g Natriumjodid in Aceton 1,6 g der rohen Titelverbindung, die direkt im nächsten Schritt eingesetzt wird.
- Nach dem oben beschriebenen Verfahren und ausgehend von geeigneten Verbindungen der Formel (V) kann man auch die folgenden Verbindungen herstellen:
- 1 alpha-Methyl-2-bromo-6-methylenandrost-4-en-3,17-dion;
- 1 alpha-Methyl-2-bromo-4-chloro-6-methylenandrost-4-en-3,17-dion;
- 1 alpha-Methyl-2,4-dibromo-6-methylenandrost-4-en-3,17-dion und
- 1 alpha-Methyl-2-bromo-4-fluoro-6-methylenandrost-4-en-3,17-dion.
- Analog kann man die folgenden 7- und/oder 16-substituierten Derivate als Einzelepimere oder als Mischung erhalten:
- 1 alpha,7-Dimethyl-2-bromo-16-fluoro-6-methylenandrost-4-en-3,17-dion und
- 1 alpha, 7-Dimethyl-2-bromo-6-methylenandrost-4-en-3,17-dion.
- Mit einem Verfahren ähnlich zu dem von Beispiel 4 ergeben 1,6 g rohes 1 alpha-Methyl-2-bromo-6-methylenandrost-4-en-3,17-dion, 1,6 g Lithiumcarbonat und 2 g Lithiumchlorid in DMF 625 mg Titelverbindung,
- Schmelzpunkt 158-161ºC.
- Gefunden C 80,23; H 8,34; C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;O&sub2; erfordert: C 81,25; H 8,44.
- NMR (CDCl&sub3;, δ ): 0,93 (3H, s), 1,27 (3H,s), 2,13 (3H,d), 4,97 (2H,m), 6,10 (1H,d), 6,20 (1H,m).
- Unter Verwendung desselben Verfahrens und ausgehend von geeigneten Verbindungen der Formel (VI) kann man die folgenden Endprodukte herstellen:
- 1-Ethyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion, gefunden: C 81,32; H 8,62. C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;O&sub2; erfordert: C 81,44; H 8,70;
- 1-Methyl-4-chloro-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion;
- 1-Methyl-4-bromo-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion und
- 1-Methyl-4-fluoro-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion,
- gefunden: C 76,75; H 7,62; F 5,71.
- C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;FO&sub2; erfordert: C 76,80; H 7,67; F 5,79.
- Analog kann man die folgenden 7- und/oder 16-substituierten Derivate als Einzelepimere oder als Mischung erhalten.
- 1,7-Dimethyl-16-fluoro-6-methylenandrosta-1,4-dien-3-17-dion;
- gefunden: C 77,05; H 7,80; F 5,45. C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;FO&sub2; erfordert: C 77,16; H 7,95; F 5,55.
- 1-Methyl-16-fluoro-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion und 1,7-Dimethyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion.
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)
worin
R&sub1; und R&sub3; jeweils unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl sind;
R&sub2; Wasserstoff, Halogen oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist; und
R&sub4; Wasserstoff oder Fluor ist; wobei das Verfahren umfaßt:
Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
worin
R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie oben definiert sind und R eine verzweigte
oder lineare C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist, mit einer Formaldehydguelle und
einem Amin der Formel (III) oder einem ihrer Salze,
worin Ra eine verzweigte oder lineare C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe ist und
Rb eine unsubstituierte Phenylgruppe oder eine durch einen
Einzelsubstituenten, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy,
substituierte Phenylgruppe ist, so daß eine Verbindung der Formel (IV) erhalten
wird:
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie oben definiert sind, und dann
Dehydrierung der so erhaltenen Verbindung der Formel (IV).
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die
Verbindung der Formel (II) in einem organischen Lösungsmittel in einem
Temperaturbereich von etwa 30 bis etwa 50ºC mit einer Formaldehydquelle
und einem Salz, das zwischen einer Halogenwasserstoffsäure und dem Amin
der Formel (III) gebildet wurde, umgesetzt wird.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß die Verbindung der Formel (II) mit einem Mannich-Salz, erhalten durch
Umsetzung der Formaldehydquelle mit einem Salz, das zwischen einer
Halogenwasserstoffsäure und dem Amin der Formel (III) gebildet wurde,
umgesetzt wird.
4. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß die Formaldehydquelle eine wäßrige 30 bis 40 %ige
Formaldehydlösung ist.
5. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß die Dehydrierung einer Verbindung der Formel (IV)
bewirkt wird durch:
Bromierung der Verbindung der Formel (IV) unter Erhalt einer Verbindung
der Formel (V)
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie in Anspruch 1 definiert sind;
Debromierung der Verbindung der Formel (V) unter Erhalt einer Verbindung
der Formel (VI)
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie oben definiert sind; und
Dehydrobromierung der Verbindung der Formel (VI) unter Erhalt der
Verbindung der Formel (I).
6. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, das
weiterhin die Formulierung der so erhaltenen Verbindung der Formel (I) mit
einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder Verdünnungsmittel umfaßt.
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