DE68908431T2 - Methode zur Verminderung der Immunglobulin-E-Reaktion. - Google Patents

Description

• Die Erfindung betrifft allgemein ein Verfahren zur Behandlung von Immunerkrankungen, die mit einer überhöhten Produktion an Immunglobulin E (IgE) verbunden sind und insbesondere ein Verfahren zur Verminderung der IgE Produktion durch Hemmen der Interleukin-4 Tätigkeit.
• Soweit nachgewiesen werden kann, besteht die hauptsächliche physiologische Funktion IgE-vermittelter Antworten in der Bekämpfung von Parasiten. Die Antwort kann in fünf Phasen eingeteilt werden: Eine IgE-tragende B-Zelle wird stimuliert, um auf ein Antigen zu antworten (Phase 1) und aktiviert, um IgE Antikörper abzusondern (Phase 2); die gebildeten Antikörper binden an Mastzellen und basophile Zellen im Gewebe (Phase 3, Antikörperfixierung), die Wechselwirkung des Antigens mit zellgebundenein IgE aktiviert diese Zellen und verursacht die Freisetzung chemischer Vermittler, die in ihren Granula gespeichert sind (Phase 4, Degranulierung); und schließlich induzieren die Vermittler eine komplexe Gewebeantwort mit dem Ziel, nicht mikrobielle Parasiten aus dem Körper zu entfernen (Phase 5). Ein Teil dieses Abwehrmechanismus ist ein Angriff auf das Gewebe, das den Parasiten beherbergt, d.h. auf sich selbst. Einen Parasiten aus einem Gewebe zu entfernen, ohne den Rest des Körpers zu schädigen, ist ein außerordentlich schwieriges Unterfangen. Die von den aktivierten Mastzellen und basophilen Zellen freigesetzten Vermittler können beträchtlichen Schaden, sogar den Tod verursachen, wenn sie zu einem ungeeigneten Zeitpunkt freigesetzt werden oder sich gegen ein ungeeignetes Ziel richten. Die IgE Antwort muß genau gesteuert und schnell abgeschwächt werden, nachdem ihr Ziel erreicht wurde. Solange diese Steuerung funktioniert, besteht keine Gefahr, daß gesunde Teile des Körpers geschädigt werden, aber sollten die Steuerungen versagen, wandelt sich die hilfreiche Reaktion in eine schädliche um. Etwa 90% aller Menschen haben keine Schwierigkeit, ihr IgE nur für Abwehrzwecke zu verwenden; jedoch die verbleibenden unglücklichen 10% tragen einen genetischen Fehler des Steuerungsmechanismus, der die Stimulierung von IgE Antworten durch Antigene erlaubt, die nichts mit Parasiten zu tun haben. Zuerst wurde angenommen, daß dieser Fehler nur auf Menschen begrenzt war, aber später wurden ähnliche Fehler bei mehreren anderen Säugern beobachtet. Die unangemessen stimulierten IgE Antworten verursachen eine Plethora bei verschiedenen Krankheiten, die unter dem Namen Allergie oder Atopie zusammengefaßt sind; siehe Klein: Immunology: The Science of Self-Nonself Discrimination (John Wiley & Sons, New York, 1982).
• Gegenwärtig sind Glucocorticoidsteroide die wirksamsten Arzneimittel zur Behandlung von allergischen Erkrankungen. Jedoch ist eine länger dauernde Steroidbehandlung mit vielen schädlichen Nebenwirkungen verbunden: Goodman und Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 6. Auflage (MacMillan Publishing Company, New York, 1980). Folglich könnte die Verfügbarkeit alternativer Behandlungsmöglichkeiten von Immunstörungen in Verbindung mit überhöhter IgE Produktion von bedeutendem klinischen Nutzen sein.
• Daher stellt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verminderung einer Immunglobulin E Antwort bei einer Person zur Verfügung, umfassend eine wirksame Menge eines Antagonisten gegen humanes Interleukin-4 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger. Die Erfindung stellt auch die Verwendung eines Antagonisten gegen humanes Interleukin-4 für die Herstellung einer therapeutischen Zusammensetzung zur Verfügung, die bei der Verminderung einer Immunglobulin E Antwort nützlich ist.
• Der Antagonist für humanes Interleukin-4 ist vorzugsweise ein monoclonaler Antikörper, der befähigt ist, die die Immunglobulin E steigernde Aktivität des humanen Interleukin-4 zu blockieren, ein Fragment eines monoclonalen Antikörpers, das befähigt ist, die Immunglobulin E verstärkende Aktivität des humanen Interleukin-4 zu blockieren oder eine bindende Zusammensetzung, umfassend die schwere Kette der variablen Region und die leichte Kette der variablen Region eines monoclonalen Antikörpers, die befähigt ist, die Immunglobulin E verstärkende Aktivität des humanen Interleukin-4 zu blockieren.
• Die Erfindung basiert auf dem Befund, daß IL-4 die Produktion von IgE im Menschen steigert. Das Verfahren der Erfindung umfaßt daher das Verabreichen an einen Patienten einer wirkungsvollen oder Krankheits-verbessernden Menge eines Antagonisten gegen humanes IL-4.
• Finkelman et al., berichten in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Bd. 83, Dez. 1986, S. 9675-9678, wie die Verabreichung an Mäuse eines monoclonalen Antikörpers gegen Maus BSF-1, d.h. Maus IL-4, die polyclonale IgE Produktion in Mäusen vermindert. Es besteht jedoch eine verhältnismäßig kleine Homologie (etwa 40%) zwischen Maus IL-4 und humanem IL-4, und es besteht kein Grund, eine Übertragung dieser Aktivität auf humanes lL-4 beim Menschen zu erwarten.
• Vorzugsweise leiten sich die Antagonisten der Erfindung von Antikörpern ab, die für humanes IL-4 spezifisch sind. Stärker bevorzugt umfassen die Antagonisten der Erfindung Fragmente oder bindende Zusammensetzungen, die für humanes IL-4 spezifisch sind.
• Antikörper umfassen einen Aufbau von Polypeptidketten, die über Disulfidbrücken miteinander verbunden sind. Zwei Hauptpolypeptidketten, die als die leichte und die schwere Kette bezeichnet werden, machen alle hauptsächlichen Strukturklassen (Isotypen) des Antikörpers aus. Sowohl die schweren, als auch die leichten Ketten sind weiterhin in Subregionen unterteilt, die als variable und konstante Regionen bezeichnet werden. Schwere Ketten umfassen eine einzige variable Region und drei verschiedene konstante Regionen, und leichte Ketten umfassen eine einzige variable Region (verschieden von der der schweren Kette) und eine einzige konstante Region (verschieden von denen der schweren Kette). Die variablen Regionen der schweren und leichten Kette sind für die Bindungsspezifität des Antikörpers verantwortlich.
• Wie hier verwendet, bedeutet die Bezeichnung "variable Region der schweren Kette" ein Polypeptid (1), das 110 bis 125 Aminosäuren lang ist, (wobei die Zahl an der N-terminalen Aminosäure der schweren Kette beginnt) und (2), dessen Aminosäuresequenz derjenigen einer schweren Kette eines monoclonalen Antikörpers der Erfindung entspricht. Ähnlich bedeutet die Bezeichnung "variable Region der leichten Kette" ein Polypeptid (1), das 95 bis 115 Aminosäuren lang ist, (wobei die Numerierung an der N-terminalen Aminosäure der leichten Kette beginnt) und (2), dessen Aminosäuresequenz derjenigen einer leichten Kette eines monoclonalen Antikörpers der Erfindung entspricht.
• Wie hier verwendet, betrifft die Bezeichnung "monoclonaler Antikörper" homogene Populationen von Immunglobulinen, die zur spezifischen Bindung an humanes TL-4 befähigt sind.
• Wie hier verwendet, bedeutet die Bezeichnung "bindende Zusammensetzung" eine Zusammensetzung, die zwei Polypeptidketten (1) umfaßt, die, wenn sie arbeitsmäßig verbunden sind, eine Struktur mit hoher Bindungsaffinität für humanes Interleukin-4 annehmen und (2), die sich von einem Hybridom ableiten, das monoclonale Antikörper erzeugt, die für humanes Interleukin-4 spezifisch sind. Die Bezeichnung "arbeitsmäßig verbunden" soll anzeigen, daß die beiden Polypeptidketten in Bezug zueinander für eine Bindung durch eine Vielfalt von Möglichkeiten angeordnet sein können, einschließlich der Verknüpfung mit einem ursprünglichen Antikörperfragment, wie z.B. Fab oder Fv oder mittels gentechnisch veränderter cysteinhaltiger Peptidverknüpfer mit dem Carboxylende. Im Normalfall entsprechen die beiden Polypeptidketten der variablen Region der leichten Kette und der variablen Region der schweren Kette eines für humanes Interleukin-4 spezifischen monoclonalen Antikörpers.
• Vorzugsweise leiten sich die Antagonisten der Erfindung von monoclonalen, für humanes IL-4 spezifischen Antikörpern ab. Monoclonale Antikörper, die befähigt sind, eine IgE verstärkende Aktivität des IL-4 zu blockieren, werden mit auf T-Zellproliferation basierenden Standard-in-vitro-Assays für IL-4 selektiert; z.B. Yokota et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Bd. 83, August 1986, Seiten 5894-5898. In murinen Systemen wurde beobachtet, daß alle biologischen Aktivitäten von IL-4 durch einen einzigen monoclonalen Antikörper blockiert werden können. Daher nimmt man an, daß alle Aktivitäten von einer einzigen Stelle vermittelt werden, d.h. der Rezeptorbindungsstelle auf dem Protein.
• Hybridome der Erfindung werden durch wohlbekannte Techniken erzeugt. Im allgemeinen umfaßt das Verfahren die Fusion einer immortalisierenden Zell-Linie mit einem B-Lymphozyten, der den gewünschten Antikörper erzeugt. Alternativ sind Nichtfusionstechniken zur Erzeugung immorteller, antikörpererzeugender Zell-Linien möglich und gelangen in den Geltungsbereich der vorliegenden Erfindung; z.B. viral induzierte Transformation: Casali et al., "Human Monoclonals from Antigen-Specific Selection of B Lymphocytes and Transformation by EBV", Science, Bd. 234, S. 476-479 (1986). Immortalisierende Zell-Linien sind üblicherweise transformierte Säugerzellen, besonders Myelomzellen, die von Nagern, Rindern oder Menschen abstammen. Am häufigsten werden Ratten- oder Mausmyelomzell-Linien aus Gründen der Eignung und Verfügbarkeit eingesetzt.
• Die Techniken zur Erlangung geeigneter Lymphozyten von Säugern, die mit dem Zielantigen injiziert wurden, sind wohlbekannt. Im allgemeinen werden entweder Peripherblutlymphozyten (PBLs) verwendet, wenn Zellen menschlichen Ursprungs gewünscht werden, oder es werden Milzzellen oder Lymphknotenzellen verwendet, wenn nichthumane Säugerquellen gewünscht werden. Einem nichthumanen Wirtssäuger werden wiederholte Dosierungen des gereinigten Antigens injiziert, und man läßt den Säuger die gewünschten antikörpererzeugenden Zellen bilden, bevor diese für die Fusion mit der immortalisierenden Zell-Linie geerntet werden. Auch die Fusionstechniken sind in Fachkreisen wohlbekannt und umfassen im allgemeinen das Mischen der Zellen mit einem Fusionsmittel, wie z.B. Polyethylenglycol. Hybridome werden mit Standardverfahren, wie z.B. HAT-Selektion selektiert. Human-Human- Hybridome sind besonders bevorzugt. Aus diesen Hybridomen werden diejenigen, die den gewünschten Antikörper abscheiden, durch Untersuchung ihres Kulturmediums mit Standard- Immunoassays, wie z.B. Western Blotting, ELISA, RIA oder dergleichen selektiert. Die Antikörper werden aus dem Medium mittels Standardproteinreinigungsverfahren wiedergewonnen; z.B: Tijssen, Practice and Theory of Enzyme Immunoassays (Elsevier, Amsterdam, 1985). Viele Publikationen sind als Anleitung zur Anwendung irgendeiner der obigen Techniken verfügbar; z.B. Kohler et al., Hybridoma Techniques (Cold Spring Harbor Laboratory, New York, (1980); Tijssen, Practice and Theory of Enzyme Immunoassays (Elsevier, Amsterdam, 1985); Campbell, Monoclonal Antibody Technology (Elsevier, Amsterdam, 1984); Hurrell, Monoclonal Hybridoma Antibodies: Technigues and Applications (CRC Press, Boca Raton, FL, 1982); und dergleichen.
• Die Verwendung und Erzeugung von Fragmenten von Antikörpern ist ebenfalls wohlbekannt, z.B. Fab Fragmente: Tijssen, Practice and Theory of Enzyme Immunoassays (Elsevier, Amsterdam, 1985); und Fv Fragmente. Hochman et al., Biochemistry, Bd. 12, S. 1130-1135 (1973), Sharon et al., Biochemistry, Bd. 15, S. 1591-1594 (1976) und Ehrlich et al., US-Patent 4 355 023; und Antikörper-Halbmoleküle: Auditore-Hargreaves, US-Patent 4 470 925. Außerdem können solche Verbindungen und Zusammensetzungen der Erfindung verwendet werden, um bi-spezifische Antikörper mit bekannten Techniken aufzubauen; z.B., weitere Fusionen von Hybridomen (d.h. zur Bildung sogenannter Quadrome) - siehe Reading, US-Patent 4 474 493; oder chemische Wiederverknüpfung von Halbmolekülen - siehe Brennan et al., Science, Bd. 229, S. 81-83 (1985)
• Hybridome und monoclonale Antikörper der Erfindung werden entweder gegen glycosylierte oder unglycosylierte Versionen von rekombinant erzeugtem, reifen humanen Interleukin-4 gebildet. Im allgemeinen werden unglycosylierte Versionen des humanen Interleukin-4 in E. coli erzeugt, und glycosylierte Versionen werden in Säugerwirtszellen, z.B. CV1 oder COS Affenzellen, Maus L Zellen oder dergleichen, gebildet. Rekombinant erzeugtes, reifes humanes IL-4 wird durch Einführen eines Expressionsvektors in eine Wirtszelle unter Verwendung von Standardvorschriften erzeugt; z.B. Maniatis et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor Laboratory, New York, 1982); Okayama and Berg, Mol. Cell. Biol. Bd. 2, S. 161-170 (1982) und Bd. 3, S. 280-289 (1983); Hamer, Genetic Engineering, Bd. 2, S. 83-100 (1980) und US-Patent 4 599 308; Kaufman et al., Mol. Cell. Biol., Bd. 2, S. 1304-1319 (1982); oder dergleichen.
• Der Aufbau von bakteriellen oder Säuger-Expressionsvektoren ist in der Fachwelt wohlbekannt, wenn die Nucleotidsequenz, die ein gewünschtes Protein codiert, einmal bekannt oder anderweitig verfügbar ist; z.B. offenbart De Boer im US-Patent 4 551 433 Promotoren zur Verwendung in bakteriellen Expressionsvektoren; Goeddel et al. offenbaren im US-Patent 4 601 980 und Riggs et al. im US-Patent 4 431 739 die Bildung von Säugerproteinen durch Expressionssysteme von E. coli; und Riggs (oben zitiert), Ferretti et al., Proc. Natl. Acad. Sci., Bd. 83, S. 599-603 (1986), Sproat et al., Nucleic Acids Research, Bd. 13, S. 2959-2977 (1985) und Mullenbach et al., J. Biol. Chem., Bd. 261, S. 719-722 (1986) offenbaren, wie synthetische Gene für die Expression in Bakterien aufgebaut werden. Demgemäß wird auf diese Publikationen ausdrücklich hingewiesen. Die Aminosäuresequenz des reifen humanen IL-4 wird von Yokota et al. (oben zitiert) offenbart, und die humanes IL-4 codierende cDNA, die von dem pcD Vektor getragen wird, was von Yokota et al., (oben zitiert) beschrieben ist, ist bei American Type Culture Collection (ATCC), Rockville, MD, unter der Zugangsnummer 67029 hinterlegt. Viele bakterielle Expressionsvektoren und Wirte sind im Handel und bei ATCC erhältlich. Vorzugsweise wird humanes IL-4 zur Immunisierung von Wirtstieren aus den Kulturüberständen der COS, CV1 oder Maus L Zellen isoliert, die vorübergehend mit dem oben erwähnten pcD Vektor transfiziert waren.
• Die für die Hybridome der Erfindung charakteristischen Antikörper und Antikörperfragmente können auch auf dem Rekombinierungsweg durch Extraktion von Boten-RNA, Erstellen einer cDNA-Bibliothek und Selektieren von Clonen, die Segmente des Antikörpermoleküls codieren, erzeugt werden; z.B. Wall et al., Nucleic Acids Research, Bd. 5, S. 3113-3128 (1978); Zakut et al., Nucleic Acids Research, Bd. 8, S. 3591-3601 (1980); Cabilly et al., Proc. Natl. Acad. Sci. , Bd. 81, S. 3273-3277 (1984); Boss et al. , Nucleic Acids Research, Bd. 12, S. 3791-3806 (1984); Amster et al., Nucleic Acids Research, Bd. 8, S. 2055-2065 (1980); und Moore et al., US-Patent 4 642 334. Insbesondere können solche Techniken verwendet werden, die monoclonale Interspezies-Antikörper erzeugen, worin die Bindungsregion der einen Art mit einer nicht bindenden Region des Antikörpers einer anderen Art kombiniert ist, um die Immunogenizität herabzusetzen; z.B. Liu et al., Proc. Natl. Acad. Sci. , Bd. 84, S. 3439-3443 (1987)
• Die Antagonisten der Erfindung werden als eine pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht. Solche Zusammensetzungen enthalten eine therapeutische Menge von wenigstens einem der monoclonalen Antikörper der Erfindung oder Fragmenten desselben, in einem pharmazeutisch wirksamen Träger. Ein pharmazeutischer Träger kann irgendeine verträgliche, nicht toxische Substanz sein, die geeignet ist, die Zusammensetzungen der Erfindung an den Patienten abzugeben. Steriles Wasser, Alkohol, Fette, Wachse und inerte Feststoffe können in einem Träger enthalten sein. Pharmazeutisch annehmbare Adjuvantien (z.B. puffernde Mittel, dispergierende Mittel) können ebenfalls in der pharmazeutischen Zusammensetzung aufgenommen sein. Im allgemeinen sind zur parenteralen Verabreichung nützliche Zusammensetzungen solcher Arzneimittel wohlbekannt, siehe z.B. Remington's Pharmaceutical Sciences, 15. Aufl. (Mack Publishing Company, Easton, PA 1980). Alternativ können Zusammensetzungen der Erfindung in den Patientenkörper durch ein implantierbares Arzneimittelfreisetzungssystem eingeführt werden; siehe z.B. Urquhart et al., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. Bd. 24, S. 199-236 (1984)
• Wenn sich die Antagonisten der Erfindung von Antikörpern ableiten, werden sie normalerweise parenteral verabreicht, besonders intravenös. Da solche Protein- oder Peptidantagonisten immunogen sein können, werden sie vorzugsweise langsam verabreicht, entweder durch ein herkömmliches i.v. Verabreichungsset oder aus einem subcutanen Depot.
• Wenn sie parenteral verabreicht werden, sind die Antikörper oder Fragmente normalerweise mit einem pharmazeutisch annehmbaren parenteralen Vehikel in einer Dosierungsform formuliert, die zur Injektion (Lösung, Suspension, Emulsion) geeignet ist. Solche Vehikel sind von sich aus nicht toxisch und nicht therapeutisch wirksam. Beispiele für solche Vehikel sind normale Kochsalzlösung, Ringerlösung, Dextroselösung und Hanklösung. Nichtwäßrige Vehikel, wie z.B. nichtflüssige Öle und Ethyloleat können auch verwendet werden. Ein bevorzugtes Vehikel ist 5% Dextrose/Kochsalzlösung. Das Vehikel kann kleinere Mengen an Additiven, wie z.B. Substanzen, die die Isotonizität und chemische Stabilität vergrößern, enthalten, z.B. Puffer und Konservierungsmittel. Der Antikörper ist vorzugsweise in gereinigter Form formuliert, die im wesentlichen frei von Aggregaten und anderen Proteinen bei Konzentrationen von 5 bis 30 mg/ml, vorzugsweise 10 bis 20 mg/ml, ist. Für eine intravenöse Zuführung kann diese dann auf eine Konzentration im Bereich von 1 bis 20 mg/ml eingestellt werden.
• Das Auswählen eines Verabreichungsplans für einen Antagonisten hängt von mehreren Faktoren ab, einschließlich der Serum Ein- und Austrittsgeschwindigkeit des Antagonisten, dem Serumspiegel des mit der Immunstörung verbundenen IL-4, der Immunogenizität des Antagonisten, der Zugänglichkeit des Ziel-IL-4 (z.B. wenn nicht-Serum-IL-4 blockiert werden soll), der Affinität des IL-4 zu seinem/seinen Rezeptor(en), relativ zu der des IL-4 zu dem Antagonisten und dergleichen. Vorzugsweise steigert ein Verabreichungsplan die Menge des Antagonisten, die an den Patienten abgegeben wird, bis zum Höchstmaß im Einklang mit einem annehmbaren Grad an Nebenwirkungen. Dementsprechend hängt die abgegebene Antagonistenmenge teilweise von dem besonderen Antagonisten und der Schwere der zu behandelden Krankheit ab. Anleitungen zum Auswählen geeigneter Dosen finden sich in der Literatur über therapeutische Verwendungen von Antikörpern; z.B. Bach et al., Kapitel 22, bei Ferrone et al., Herausg., Handbook of Monoclonal Antibodies (Noges Publications, Park Ridge, NJ, 1985) ; und Russell, S. 303-357 und Smith et al. , S. 365-389, bei Haber et al., Herausg. Antibodies in Human Diagnosis and Therapy (Raven Press, New York, 1977). Vorzugsweise ist die Dosis im Bereich von 1 - 20 mg/kg pro Tag, besonders, wenn der Antagonist monoclonale Antikörper oder Fragmente von Fab-Größe desselben (einschließlich bindende Zusammensetzungen) umfaßt. Mehr bevorzugt ist die Dosis im Bereich von 1-10 mg/kg pro Tag.
• Die Beschreibungen der vorausgegangenen Ausführungsformen der Erfindung sind zum Zweck der Verdeutlichung und Beschreibung vorgenommen worden. Es ist nicht beabsichtigt, daß sie erschöpfend oder begrenzend für die Erfindung durch die genauen Formen, mit denen sie offenbart sind, sein sollen. Die Ausführungsformen wurden ausgewählt und beschrieben, um die Prinzipien der Erfindung und ihre praktische Anwendung am besten zu erklären, um dadurch andere Fachleute zu befähigen, die Erfindung in verschiedenen Ausführungsformen am besten zu verwenden. Es ist beabsichtigt, daß der Rahmen der Erfindung durch die hier folgenden Ansprüche definiert wird.
• Die Anmelder haben E. coli Mc1061, der pcD-humanes IL-4 trägt, bei American Type Culture Collection , Rockville, MD, USA /ATCC) unter der Zugangsnummer 67029 hinterlegt. Diese Hinterlegung wurde gemäß dem Budapester Vertrag (1977) nach dem International Recognition of the Deposit of Micro-organisms zum Zweck des Patentverfahrens vorgenommen.

Claims (10)

1. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verminderung einer Immunglobulin E Antwort beim Menschen, umfassend eine wirksamen Menge eines Antagonisten für humanes Interleukin-4 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.

2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin der Antagonist für humanes Interleukin-4 ausgewählt ist aus einem monoclonalen Antikörper, der befähigt ist, die Immunglobulin E verstärkende Aktivität des humanen Interleukin-4 zu blockieren, einem Fragment eines monoclonalen Antikörpers, das befähigt ist, die Immunglobulin E verstärkende Aktivität des humanen Interleukin-4 zu blockieren und einer bindenden Zusammensetzung, umfassend die schwere Kette der variablen Region und die leichte Kette der variablen Region eines monoclonalen Antikörpers, die befähigt ist, die Immunglobulin E verstärkende Aktivität des humanen Interleukin-4 zu blockieren.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, worin das Fragment des monoclonalen Antikörpers ein Fab- Fragment ist.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, worin der monoclonale Antikörper durch ein Human-Human-Hybridom erzeugt ist.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, worin das Fragment des monoclonalen Antikörpers ein Fab-Fragment ist.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, worin die Zusammensetzung zur intravenösen Zuführung des Antagonisten bei einer Konzentration im Bereich von 1 bis 20 mg/ml geeignet ist.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, worin die Zusammensetzung zur intravenösen Zuführung des Antagonisten in einer Menge im Bereich von etwa 1 bis 20 mg/kg Körpergewicht der Person pro Tag geeignet ist.

8. Verwendung eines Antagonisten für humanes Interleukin-4 für die Herstellung einer therapeutischen Zusammensetzung, die für die Verminderung einer Immunglobulin E Antwort beim Menschen nützlich ist.

9. Verwendung nach Anspruch 8, worin der Antagonist für humanes Interleukin-4 ausgewählt ist aus einem monoclonalen Antikörper, der befähigt ist, die Immunglobulin E verstärkende Aktivität des humanen Interleukin-4 zu blockieren, einem Fragment eines monoclonalen Antikörpers, das befähigt ist, die Immunglobulin E verstärkende Aktivität des humanen Interleukin-4 zu blockieren und einer bindenden Zusammensetzung, umfassend die schwere Kette der variablen Region und die leichte Kette der variablen Region eines monoclonalen Antikörpers, die befähigt ist, die Immunglobulin E verstärkende Aktivität des humanen Interleukin-4 zu blockieren.

10. Verwendung nach Anspruch 9, worin der monoclonale Antikörper ein Fab-Fragment ist, das von einem Human-Human- Hybridom erzeugt ist.