DE68902157T2 - Antiparasitaere avermectin-derivate. - Google Patents
Antiparasitaere avermectin-derivate.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft antiparasitische Mittel und insbesondere Verbindungen, die mit Avermectin verwandt sind, aber eine neue Substituentengruppe an Position 25 haben und Verfahren für ihre Herstellung und Zusammensetzungen davon.
- Die Avermectine sind eine Gruppe von Breitband-Antiparasitika, die früher als C-076-Verbindungen bezeichnet wurden. Sie werden hergestellt, indem ein Stamm des Mikroorganismus Streptomyces avermitilis unter aeroben Bedingungen in einem wäßrigen Nährmedium, das anorganische Salze und assimilierbare Quellen für Kohlenstoff und Stickstoff enthält, gezüchtet werden. Die Isolierung und die chemische Struktur der acht einzelnen Komponenten, die den C-076-Komplex bilden, sind im Detail in der Britischen Patentschrift 1573955 beschrieben.
- In den europäischen Patentanmeldungen, Veröffentlichungsnummern 0214731 und 0284176 und in der britischen Patentanmeldung 8726730 wird die Herstellung von Verbindungen beschrieben, die mit den Avermectinen verwandt sind, aber eine nicht natürliche Substituentengruppe an der Position 25 haben anstelle der Isopropyl- oder sec-Butyl-Gruppe, die bei den natürlich vorkommenden Avermectinen vorhanden ist.
- Die vorliegende Erfindung liefert eine weitere Reihe halbsynthetischer neuer Verbindungen, worin der Substituent in Position 25 eine Alkenyl- oder substituierte Alkenylgruppe ist. Die Verbindungen haben ein breites Spektrum an Aktivität gegenüber Insekten-Ungeziefer, Milben, frei lebenden Nematoden und Parasiten, die Menschen und Tiere schädigen.
- Somit liefert die vorliegende Erfindung Verbindungen mit der Formel:
- wobei die durchbrochene Linie an Position 22 bis 23 eine fakultative Doppelbindung darstellt und wobei entweder R¹ H ist und die Doppelbindung vorhanden ist oder R¹ OH ist und die Doppelbindung nicht vorhanden ist;
- R² eine Gruppe der Formel -CH=CH-R&sup6; ist und
- R³ H oder CH&sub3; ist;
- wobei R&sub6; H oder ein Phenylrest oder ein substituierter Phenylrest ist, worin die Substituenten Fluor, Chlor, C&sub1;-C&sub4;- Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio-, Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl-, Cyano-, Aminosulfonyl-, C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyl-, C&sub2;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl-, Nitro-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Amino- oder Mono- oder Di-C&sub1;-C&sub4;-Alkylaminoreste sein können.
- Die Erfindung schließt auch Verbindungen der Formel (I) oben ein, worin R¹ und R³ wie vorher definiert sind und R² eine Gruppe der Formel:
- ist, wobei R&sup7; ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist, R&sup8; ein Methylrest ist und n 1 oder 2 ist. Diese Verbindungen sind synthetische Zwischenprodukte für die Verbindungen der Formel (I) und gleichzeitig selbst auch aktive antiparasitische Mittel.
- In der obigen Definition können Alkylgruppen, die drei oder mehr Kohlenstoffatome enthalten, geradkettig oder verzweigt sein.
- Bevorzugte Verbindungen schließen solche Derivate ein, worin R² -CH=CH&sub2; oder -CH=CH-R&sup6; ist, worin R&sup6; ein 4-Trifluormethoxyphenylrest ist; die Avermectin B1-Derivate, worin R³ Wasserstoff ist, R¹ Wasserstoff ist und die Doppelbindung 22,23 vorhanden ist, sind besonders bevorzugt.
- Der C-076-Komplex umfaßt acht verschiedene, aber nah verwandte Verbindungen, die als C-076 Ala, Alb, A2a, A2b, B1a, B1b, B2a und B2b beschrieben werden. Die "a"-Reihe von Verbindungen bezieht sich auf die natürlichen Avermectine, bei denen der Substituent 25 ein (S)-sec-Butylrest ist und die "b"-Reihe auf solche, bei denen der Substituent 25 ein Isopropylrest ist. Die Bezeichnungen "A" und "B" beziehen sich auf Avermectine, bei denen der Substituent in 5-Position ein Methoxy- bzw. Hydroxyrest ist und die Nummer "1" bezieht sich auf Avermectine, bei denen eine Doppelbindung an der Position 22-23 vorhanden ist und die Nummer "2" bezieht sich auf Avermectine, die keine Doppelbindung an Position 22-23 haben und ein Wasserstoffatom an der Position 22 und eine Hydroxygruppe an der Position 23 haben.
- In dieser Beschreibung wurden die Bezeichnungen "a" und "b" verworfen, jedoch A1, A2, B1 und B2 behalten, die sich auf nicht natürliche Avermectine beziehen mit den Strukturmerkmalen, die denen der natürlichen Avermectine wie oben angegeben, entsprechen.
- Die Verbindungen der Formel (I) werden hergestellt mit einer Reihe verschiedener Verfahren gemäß der Erfindung:
- a) Verbindungen der Formel (I), worin R² -CH=CH&sub2;- ist, werden hergestellt aus der entsprechenden C-25-Alkylthio- Alkylverbindung der Formel (I), worin R²:
- ist, wobei R&sup7; ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist, mit einem Verfahren, das zuerst eine Oxidation einschließt, die das entsprechende Sulfoxid oder Sulfon liefert, worin R²:
- ist, worin n 1 oder 2 ist und anschließend, im Fall der Sulfoxide, eine thermische Eliminierung oder, im Fall der Sulfone, eine Basen-katalysierte Eliminierungsreaktion.
- Der Oxidationsschritt wird erreicht in üblicher Weise durch Behandlung des Alkylsulfids in Lösung mit einem Oxidationsmittel. Eine Vielzahl von Oxidationsmitteln kann verwendet werden für diese Stufe, aber die besten Ergebnisse werden bei der Herstellung von Sulfoxiden erhalten, wenn ein Reagenz verwendet wird, mit dem Weiteroxidation zum Sulfon vermieden wird. So sind bevorzugte Oxidationsmittel z.B. meta-Chlorperbenzoesäure, tert.-Butylhypochlorit oder Natriummetaperjodat, wobei meta-Chlorperbenzoesäure das Mittel der Wahl ist. Die Reaktion wird im allgemeinen erreicht, indem ein Äquivalent des Oxidationsmittels zu der gekühlten Lösung des Sulfids in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan, zugegeben wird. Der Reaktionsverlauf kann mit Dünnschicht-Chromatographie verfolgt werden und die Reaktion ist im allgemeinen im wesentlichen nach mehreren Stunden abgeschlossen. Der Überschuß an Oxidationsmittel wird zerstört, z.B. durch Zugabe von Dimethylsulfid und das Produkt wird dann in üblicher Weise isoliert und weiter gereinigt, falls erwünscht, durch Chromatographie. Die Sulfone können hergestellt werden gemäß einem ähnlichen Verfahren aber unter Verwendung eines Überschusses an Oxidationsmittel über einen längeren Zeitraum.
- Die Eliminierungsstufe, die das Alken ergibt, wird im allgemeinen durchgeführt, indem das Sulfoxid in einem hochsiedenden organischen Lösungsmittel erhitzt wird, z.B. durch Erhitzen in 1,2,4-Trichlorbenzol auf 175ºC über einen Zeitraum von 1 oder 2 Stunden. Wiederum wird das Produkt in üblicher Weise isoliert, typischerweise durch Adsorption auf einer Silikasäule und anschließende Elution mit einem geeigneten Lösungsmittel. Eine weitere Reinigung kann, falls erwünscht, durch Säulen-Chromatographie oder Hochdruckflüssigchromatographie erreicht werden.
- Eine bevorzugte Gruppe R² zur Verwendung bei der Eliminationsreaktion ist die 1-Methylsulfinylethyl-Gruppe, die Verbindungen der Formel (I) liefert, worin R² ein Ethenylrest ist.
- Die zwischendurch erhaltenen Sulfoxide und Sulfone der Formel (I), worin R² wie in Formel (III) definiert ist, sind zusätzlich dazu, daß sie nützliche synthetische Zwischenprodukte sind, auch selbst aktive, antiparasitische Mittel und bilden einen weiteren Aspekt der Erfindung.
- Die Ausgangs-C-25-Alkylthioalkyl-Avermectin-Derivate der Formel (I), worin R² wie in Formel (II) definiert ist, werden hergestellt, indem die geeignete Alkylthioalkyl-Carbonsäure zu einem Fermentationsansatz eines Avermectin produzierenden Organismus zugegeben wird, wie in EP-A-0214731 oder der europäischen Patentanmeldung 88300353.5 oder der britischen Patentanmeldung 8726730 beschrieben.
- (b) Verbindungen der Formel (I), worin R² -CH=CHR&sup6; ist und R&sup6; ein substituierter oder unsubstituierter Phenylrest ist, werden hergestellt aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (I), worin R²:
- ist, durch die Palladium-katalysierte Reaktion mit einer Verbindung der Formel R&sup9;-L, worin R&sup9; ein substituierter oder unsubstituierter Phenylrest ist und L eine geeignete Abgangsgruppe, z.B. Brom, Jod oder Organo-Quecksilber ist. Geeignete Reagenzien und Bedingungen für diese Stufe (Heck-Reaktion) sind z.B. beschrieben in Organic Reactions, herausgegeben von John Wiley & Sons, Band 27 (1982). Typischerweise wird die Verbindung der Formel (I), worin R² wie in Formel (IV) oben definiert ist, in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Acetonitril, mit einem Überschuß an Arylhalogenid, im allgemeinen dem Jodid, in Gegenwart von Palladiumacetat und einem tertiären Amin erwärmt. Die Reaktion ist im allgemeinen nach 24 Stunden bei einer Temperatur von 50 bis 60ºC abgeschlossen und das Produkt wird dann isoliert und mit üblichen Verfahren gereinigt.
- Die Ausgangsmaterialien der Formel (I), worin R² wie in Formel (IV) oben definiert ist, werden aus der entsprechenden C-25-Alkylthioalkyl-Verbindung erhalten, wie in Verfahrensstufe (a) oben beschrieben.
- Wie vorher erwähnt, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen hochaktive antiparasitische Mittel, die besonders nützlich sind als Anthelmintika, Ektoparasitika, Insektizide, Akarizide und Tier-Wachstumsförderer.
- Somit sind die Verbindungen wirksam zur Behandlung einer Vielzahl von Zuständen, die durch Endoparasiten verursacht werden, insbesondere einschließlich Helminthiasis, die am häufigsten durch eine Gruppe von parasitischen Würmern, die als Nematoden beschrieben werden, verursacht wird und die große wirtschaftliche Verluste bei Schweinen, Schafen, Pferden und Vieh verursachen können und die ebenso Haustiere und Geflügel schädigen können. Die Verbindungen sind auch wirksam gegen andere Nematoden, die verschiedene Tierarten befallen, einschließlich z.B. Dirofilaria bei Hunden und verschiedene Parasiten, die Menschen infizieren können, einschließlich Gastrointestinal- Parasiten wie Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris, Enterobius und Parasiten, die sich im Blut und anderen Geweben und Organen finden wie Filiarienwürmer und die extraintestinalen Stadien von Strongyloides und Trichinella.
- Die Verbindungen sind auch wertvoll zur Behandlung von Ektoparasiten-Infektionen einschließlich insbesondere Arthropod-Ektoparasiten bei Tieren und Vögeln wie Zecken, Milben, Läuse, Fliegen, Schmeißfliegen, beißende Insekten und wandernde zweiflügelige Larven, die Vieh und Pferde befallen können.
- Die Verbindungen sind auch wirksame Insektizide gegen Haus-Ungeziefer wie Schaben, Kleidermotten, Teppichkäfer und Hausfliegen ebenso wie sie nützlich sind gegenüber Insekten- Ungeziefer in gelagertem Getreide und in landwirtschaftlichen Pflanzen wie Spinnmilben, Blattläuse, Raupen, Ameisen, Termiten und gegen wandernde Geradflügler wie Heuschrecken.
- Die Verbindungen der Formel (I) werden als Präparat verabreicht, das geeignet ist für die spezifische Verwendung, die vorgesehen ist und für die bestimmte Art von Wirtstier, das behandelt werden soll und den betroffenen Parasiten oder das betroffene Insekt. Zur Verwendung als Anthelminticum werden die Verbindungen vorzugsweise durch Injektion verabreicht, entweder subcutan oder intramuskulär, alternativ können sie oral in Form von Kapseln, Boli, Tabletten oder als flüssige Beize verabreicht werden oder sie können als Aufgußpräparat oder als Implantat verabreicht werden. Solche Präparate werden in üblicher Weise hergestellt gemäß der Standard-Veterinär-Praxis. So können injizierbare Formulierungen hergestellt werden in Form einer sterilen Lösung oder Emulsion. Kapseln, Boli oder Tabletten können hergestellt werden, indem der aktive Inhaltsstoff mit einem geeigneten, feinverteilten Verdünnungsmittel oder Träger vermischt wird, der zusätzlich ein Sprengmittel und/oder Bindemittel wie Stärke, Lactose, Talcum oder Magnesiumstearat enthält. Ein Beizen-Präparat kann hergestellt werden, indem der aktive Bestandteil in einer wäßrigen Lösung zusammen mit Dispersions- oder Benetzungsmitteln dispergiert wird. Diese Präparate variieren in Bezug auf das Gewicht an aktiver Verbindung, abhängig von der Art des zu behandelnden Wirtstieres, der Schwere und Art der Infektion und des Körpergewichtes des Wirtes. Im allgemeinen ist für die orale oder parenterale Verabreichung eine Dosis von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise 0,01 bis 1 mg/kg Tier-Körpergewicht, gegeben als Einzeldosis oder in verteilten Dosen über einen Zeitraum von 1 bis 5 Tagen, ausreichend, aber natürlich kann es Fälle geben, wo höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche indiziert sind und diese liegen auch im Bereich der Erfindung.
- Als Alternative können die Verbindungen mit dem Tierfutter verabreicht werden und für diesen Zweck wird ein konzentriertes Futter-Additiv oder eine konzentrierte Vormischung hergestellt, diemit dem normalen Tierfutter vermischt werden kann.
- Zur Verwendung als Insektizid und zur Behandlung von landwirtschaftlichem Ungeziefer werden die Verbindungen als Spray, Staub, Emulsion, Aufgußpräparat und dergleichen gemäß üblichen landwirtschaftlichen Praktiken aufgetragen.
- Zur Verwendung als Wachstumsförderer oder zur Verbesserung des Verhältnisses von inagerem Fleisch zu Fett bei Farm- oder Haustieren können die Verbindungen mit dem Tierfutter oder dem Trinkwasser verabreicht werden. Alternativ können sie oral in Form einer Kapsel, eines Bolus, einer Tablette oder einer flüssigen Beize oder parenteral durch Injektion oder als Implantat verabreicht werden. Solche Präparate werden in üblicher Weise gemäß Standard-Veterinär-Praxis hergestellt.
- Für die menschliche Verwendung werden die Verbindungen als pharmazeutisch annehmbares Präparat gemäß üblicher medizinischer Praxis verabreicht.
- Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, worin die Beispiele 1 bis 4 die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) beschreiben, worin R² wie in Formel (III) definiert ist und die Beispiele 5 bis 29 die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) beschreiben.
- Die Fast atom bombardment-(FAB)-Massenspektrometrie (Massenspektrometrie mit Ionisierung durch schnelle Edelgasatome) wurde an einem VG-Massen-Spektrometer, Modell 7070E durchgeführt unter Verwendung einer Probenmatrix von Glycerin, Thioglycerin, Wasser und Natriumchlorid. Die Elektronenstoß (EI)-Massenspektrometrie wurde durchgeführt an einem VG-Massenspektrometer, Modell 7070E. m/z-Werte wurden für die Hauptfragmente angegeben. ¹H kernmagnetische Resonanz (NMR)-Spektraldaten wurden an einem Nicolet-Spektrometer QE 300 erhalten, mit einer Probenkonzentration von 5 mg/ml in Deuteriochloroform. Die chemischen Verschiebungen sind in Teilen pro Million, bezogen auf Tetramethylsilan, angegeben.
- Eine Lösung von meta-Chlorperbenzoesäure (0,44 g, 85 %) in Dichlormethan (7 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten, gekühlten Lösung von 25-(1-Methylthioethyl)-avermectin B1 (1,64 g) in Dichlormethan (40 ml) bei -70ºC zugegeben. Nach 5 Stunden zeigte DC, daß kein Ausgangsmaterial übriggeblieben war. Mehrere Tropfen Dimethylsulfid wurden zugegeben und die Mischung wurde auf Raumtemperatur sich erwärmen gelassen. Die Lösung wurde dann mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonat- Lösung extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, was das Produkt als Öl lieferte (1,57 g, 95 %), das allgemein für die nächste Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Die Reinigung, falls erforderlich, wurde durchgeführt, indem das Produkt in Dichlormethan auf einer Silica-Sep-Pak-(Warenzeichen)-Säule von Waters adsorbiert wurde, mit Ethylacetat gewaschen wurde und dann das Produkt mit Chloroform, das 5 % Methanol enthielt, eluiert wurde. Die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand wieder in wäßrigem Methanol gelöst. Das Eindampfen ergab das erforderliche Produkt als weißen Feststoff, der eine Mischung von epimeren Diastereomeren enthielt, die, falls erforderlich, durch reverse-phase-Hochdruckflüssigchromatographie weiter aufgetrennt werden könnten.
- FAB-Massenspektrometrie: (M + Na&spplus;), beobachtet bei m/z 929 (theoretisch 929).
- EI-Massenspektrometrie: 261, 256, 242, 236, 227, 145, 113 und 87.
- ¹H NMR wie erwartet für ein B1-Avermectin mit charakteristischen Peaks für die C-25-Seitenkette bei 2,62 (3H, s, SOCH&sub3;), 1,55 (3H, d, CH( &sub3;)SOCH&sub3;).
- Diese Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben unter Verwendung von meta-Chlorperbenzoesäure (0,055 g, 85 %) und 25-(1-Methylthioethyl)-avermectin A2 (0,176 g), was 184 mg des Titelproduktes als weißes Pulver nach Verdampfen von wäßrigem Methanol lieferte. Das Produkt ist eine Mischung epimerer Diastereomerer, das, falls erforderlich, mit reverse-phase-Flüssigchromatographie weiter aufgetrennt werden kann.
- FAB-Massenspektrometrie: (M + Na&spplus;) beobachtet bei m/z 961 (theoretisch 961).
- EI-Massenspektrometrie: 588, 536, 511, 339, 275, 145, 113 und 87.
- ¹H NMR wie erwartet für ein A2-Avermectin mit charakteristischen Peaks für die C-25-Seitenkette bei 2,65 (3H, s, SOCH&sub3;), 1,55 (3H, d, CH( &sub3;)SOCH&sub3;).
- Eine Lösung von meta-Chlorperbenzoesäure (0,006 g, 85 %) in Dichlormethan (0,3 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten, gekühlten Lösung von 25-(1-Methylthioethyl)-avermectin A2 (0,015 g) in Dichlormethan (4 ml) bei -70ºC zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf -18ºC erwärmen gelassen und über Nacht bei dieser Temperatur gerührt. Mehrere Tropfen Dimethylsulfid wurden zugegeben und die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Lösung wurde dann mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, was das Produkt als Öl lieferte (13 mg). Das rohe Produkt wurde mit reverse-phase-Hochdruckflüssigchromatographie in einer Ultrasphere-ODS-(Warenzeichen)-C18-Säule von Beckman gereinigt und mit 30 % wäßrigem Methanol eluiert. Das Eindampfen der geeigneten Fraktionen ergab das Produkt als weißen Feststoff (9 mg).
- FAB-Massenspektrometrie: (M + Na&spplus;) beobachtet bei m/z 977 (theoretisch 977).
- EI-Massenspektrometrie: 648, 373, 355, 337, 289, 261, 243, 145, 113, 87.
- ¹H NMR wie erwartet für ein A2-Avermectin mit charakteristischen Peaks für die C-25-Seitenkette bei 3,0 (3H, s, SO&sub2; &sub3;), 1,55 (3H, d, CH( &sub3;)SO&sub2;CH&sub3;).
- Eine gerührte Lösung von 25-(1-Methylsulfinylethyl)-avermectin B1 (0,077 g) in 1,2,4-Trichlorbenzol (3 ml), enthaltend wieder ausgefälltes Calciumcarbonat (140 mg) wurde unter Stickstoff eine Stunde auf 175ºC erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt, mit Dichlormethan verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde durch eine kurze Silikasäule geleitet. Die Säule wurde mit Dichlormethan gewaschen und dann wurde das Produkt unter Verwendung von Ethylacetat eluiert. Die Verdampfung des Ethylacetats ergab das gewünschte Produkt als Öl (66 mg). Das Rohprodukt (90 % rein) wurde durch reverse-phase-Hochdruckflüssigchromatographie an einer Zorbax-(Warenzeichen)-ODS-C18-Säule von Dupont gereinigt und mit einer Mischung von 23:77 Wasser:Methanol eluiert. Das Eindampfen der geeigneten Fraktionen, die das Produkt enthielten, aus dem Elutionsmittel, lieferte das Produkt als weißes Pulver.
- FAB-Massenspektrometrie: (M + Na&spplus;) beobachtet bei m/z 865 (theoretisch 865).
- EI-Massenspektrometrie: 536, 275, 191, 163, 145, 139, 113, 95 und 87.
- ¹H NMR wie erwartet für ein B1-Avermectin mit charakteristischen Peaks für die C-25-Seitenkette bei 5,85 (1H, m, C =CH&sub2;), 5,3 (2H, m, CH=C &sub2;).
- Diese Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 4 beschrieben, aber ausgehend von 25-(1-Methylsulfinylethyl)-avermectin A2 (0,68 g) und durch Erhitzen in 1,2,4-Trichlorbenzol (27 ml), das wieder ausgefälltes Calciumcarbonat enthielt, was das erforderliche Produkt als Öl lieferte (490 mg nach Aufarbeitung). Das Rohprodukt (90 % rein) wurde gereinigt durch reverse-phase-Flüssigchromatographie auf einer Dynamax- (Warenzeichen)-60-A-C18-Säule und mit einer Mischung von Wasser:Methanol 23:77 eluiert. Das Abdampfen des Elutionsmittels bei den geeigneten Produkt enthaltenden Fraktionen lieferte das Produkt als weißes Pulver.
- Fab-Massenspektrometrie: (M + Na&spplus;) beobachtet bei m/z 897 (theoretisch 897).
- EI-Massenspektrometrie: 568, 293, 275, 209, 179, 163, 145, 127, 113, 95 und 87.
- ¹H NMR wie erwartet für ein A2-Avermectin mit charakteristischen Peaks für die C-25-Seitenkette bei 5,8 (1H, m, C =CH&sub2;), 5,3 (2H, m, CH=C &sub2;).
- Eine Mischung von Palladiumacetat (10 bis 50 mg) und eine Lösung von 25-Ethenyl-avermectin A2 (50 mg), Jodbenzol (250 mg) und Triethylamin (250 mg) in Acetonitril wurde 24 Stunden bei 60ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol aufgenommen und die Lösung filtriert und eingeengt. Das Produkt in Dichlormethan wurde auf einer Silika-Sep-Pak-(Warenzeichen)- Säule von Waters adsorbiert, mit Dichlormethan gewaschen und das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat eluiert. Die Reinigung mit reverse-phase-Hochdruckflüssigchromatographie auf einer 1 inch Zorbax-(Warenzeichen)-ODS-C18-Säule von Dupont und das Eluieren mit Mischungen von Methanol und Wasser lieferte das Produkt als weißen Feststoff (24 mg).
- Eine Anzahl ähnlicher Verbindungen wurde hergestellt mit dem gleichen Verfahren und in derselben Größenordnung unter Verwendung des geeigneten Aryl-Jodids. Die Daten sind in Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1 Beispiel C-25 Substituent Klasse Ausbeute ¹H-NMR-Signale für C-25-Seitenkette FAB-MS Ion beob./theor. EI-MS-Fragmentierungsmuster 2-Phenylethenyl 2-(4-Fluorophenyl)-ethenyl 2-(4-Methylthiophenyl)-ethenyl 2-(4-Methoxyphenyl)-ethenyl Beispiel C-25 Substituent Klasse Ausbeute ¹H-NMR-Signale für C-25-Seitenkette FAB-MS Ion beob./theor. EI-MS-Fragmentierungsmuster 2-(4-hydroxymethylphenyl)-ethenyl 2-(4-aminosulphonylphenyl)-ethenyl 2-(4-acetylphenyl)-ethenyl 2-(4-nitrophenyl)-ethenyl 2-(4-trifluoromethoxyphenyl)-ethenyl Beispiel C-25 Substituent Klasse Ausbeute ¹H-NMR-Signale für C-25-Seitenkette FAB-MS Ion beob./theor. EI-MS-Fragmentierungsmuster 2-(4-trifluoromethoxyphenyl)-ethenyl 2-(4-methoxycarbonylphenyl)-ethenyl 2-(4-formylphenyl)-ethenyl(1) (1) Nebenprodukt, gebildet während der Synthese der Verbindung 14 (2) Hergestellt bei Raumtemperatur ohne Triethylamin unter Verwendung von Methoxycarbonyl-quecksilberacetat anstelle des Aryljodids
- Ein eingefrorenes Inoculum (2 ml) einer Kultur der Streptomyces avermitilis-Mutante, Organismus ATCC 53568 wurde in 100 ml eines Mediums, das Stärke (2 g), Pharmamedia (Warenzeichen) (1,5 g), Ardamin, pH (0,5 g) und Calciumcarbonat enthielt, geimpft und in zwei 300 ml Erlenmeyer-Kolben bei 28ºC auf einem Schüttler mit 2,5 cm Durchmesser bei 170 Upm 2 Tage inkubiert. Das resultierende vegetative Wachstum wurde verwendet, um mit einer Rate von 5 % zwei Fernbach-Kolben, die jeweils 1 l Impfmedium enthielten zur Herstellung der zweiten Impfkultur zu beimpfen. Diese Kolben wurden unter den gleichen Bedingungen inkubiert und nach zwei Tagen wurde der gesamte Inhalt in ein 100 l Gefäß, das 70 l des gleichen Mediums enthielt, überführt und bei 28ºC 2 Tage inkubiert, wobei mit 350 Upm gerührt wurde und bei einer Belüftung von 70 l pro Minute. Mit dieser Dritt-Stufen-Impfkultur wurde dann 2000 l Fermenter beimpft, der 1200 l Medium, bestehend aus Stärke (100 kg), Dikaliumhydrogenphosphat (1,2 kg), Eisen(II)sulfat (120 g), Calciumcarbonat (8,4 kg), Glutaminsäure (0,72 kg) und Mangan(II)sulfat (120 g) bei pH 7,0 enthielt, beimpft. Methylthiomilchsäure (480 g) wurde nach 96 Stunden und wieder nach 168 Stunden (240 g) und 216 Stunden (126 g) zugegeben. Nach 288 Stunden wurde das Mycel durch Filtration entfernt und mit Aceton (2 x 410 l) extrahiert. Der Acetonextrakt wurde auf ungefähr 200 l konzentriert und mit Ethylacetat (3 x 205 l) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatphasen wurden auf 10 l konzentriert und 10 l Methanol und 0,5 l Wasser wurden zugegeben. Diese Lösung wurde mit 20 l Hexan extrahiert und die Hexanphase abgetrennt und mit 10 l Methanol und 0,5 l Wasser rückgewaschen. Die vereinigten wäßrigen Methanolphasen wurden zur Trockene eingeengt, was ein dunkelbraunes Öl ergab (362 g). Dieses Öl wurde in Dichlormethan (1,2 l) gelöst und eine Stunde mit Silikagel (300 g) und Aktivkohle (150 g) gerührt. Die Suspension wurde filtriert und das Filtrat eingedampft, was ein braunes Öl ergab (275 g). Eine Lösung dieses Öls in Isopropylether (350 ml) wurde in gerührtes Hexan (5 l) bei 10ºC getropft. Nachdem die Suspension über Nacht bei 10ºC stehengelassen worden war, fiel ein hellbraunes Pulver aus, das durch Filtration gewonnen wurde. Das rohe Produkt (100 g), das sich durch Ausfällung aus Hexan ergab, wurde auf Silikagel (1 kg) chromatographiert. Die Säule wurde mit Diethylether/Hexan (1:1) gewaschen und das Produkt wurde dann mit Diethylether (7 l) und anschließend mit Ethylacetat/Diethylether (1:2, 3,5 l) und Ethylacetat (3,75 l) eluiert. Die Fraktionen (250 ml) wurden gesammelt. Die Fraktionen 19 bis 31 wurden vereinigt und eingedampft, was einen Feststoff ergab, der aus einer Mischung von 25-(1-Methylthioethyl)avermectin A2 und 25-(1-Methylthioethyl)avermectin B1 (13 g) bestand. Die Fraktionen 32 bis 39 wurden vereinigt und eingedampft, was einen Feststoff ergab, der 25-(1-Methylthioethyl)avermectin B1 (3,49) enthielt.
- Letzteres Produkt (1,5 g) wurde weiter gereinigt durch Hochdruck-Flüssig-Chromatographie auf einer C-18 Dynamax (Warenzeichen Rainin) Säule (41,4 mm x 25 cm) und mit einem Gradienten von Methanol und Wasser von (75:25) bis (80:20) 104 Minuten lang mit einer Durchflußrate von 45 ml pro Minute eluiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, was 360 mg 25-(1-Methylthioethyl)avermectin B1 lieferte.
- FAB-Massenspektrometrie: (M&spplus; + Na) beobachtet bei m/z 913 (theoretisch 913).
- EI-Massenspektrometrie: 584, 323, 261, 257, 233, 205, 145, 127, 113, 95 und 87.
- ¹H NMR (CDCl&sub3;) 2,2 (3H, s, C &sub3;-S) 1,13 (3H, d, CH&sub3;SCHC &sub3;).
- Die Fraktionen 19 bis 31 der Silikagel-Chromatographie wurden weiter gereinigt durch Chromatographie an einer C-18 Micro-Bondapack (Warenzeichen) Säule (50 mm x 50 cm) in einem Water-Prep 500 Hochdruck-Flüssig-Chromatographen und mit einer Mischung von Methanol und Wasser (77:23) mit 50 ml/min eluiert und anschließend wurden die mit A2 angereicherten Fraktionen auf einer C-18 Dynamax-(Warenzeichen Rainin)-Säule (41,4 mm x 25 cm) chromatographiert und mit einem Gradienten von Methanol und Wasser von 28:72 bis 20:80 138 Minuten lang mit 45 ml/min eluiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt, was 25-(1-Methylthioethyl)avermectin A2 ergab (320 mg).
- FAB-Massenspektrometrie: (M&spplus; + Na) beobachtet bei m/z 945 (theoretisch 945).
- EI-Massenspektrometrie: 341, 323, 275, 263, 257, 239, 211, 187, 179, 145, 113, 111, 95 und 87.
- ¹H NMR (CDCl&sub3;) 2,18 (3H, s, C &sub3;-S), 1,13 (3H, d, CH&sub3;SCHC &sub3;).
- Die anthelmintische Aktivität wurde ausgewertet gegenüber Caenorhabditis elegans unter Verwendung des von K. G. Simpkin und G. L. Coles in Parasitology, 1979, 79, 19 beschriebenen in vitro Screening-Tests mit einer Napfkonzentration von 1 ug/ml.
- Die Aktivität gegenüber den Larven-Stadien der Schmeißfliege Lucilia cuprina (Q-Stamm) wird gezeigt unter Verwendung eines Standard-Verfahrens, in dem zuerst die Larven im ersten Stadium in Kontakt mit Filterpapier gehalten werden, das mit der Testverbindung behandelt wurde. Die Testverbindung wird zuerst als Aceton-Lösung auf das Papier aufgetragen, was eine Konzentration der Testverbindung von 1 mg/m² ergibt. Die behandelten Filterpapiere werden dann in Röhrchen gebracht, die 1 ml Serum von neugeborenen Kälbern enthalten und die Larven des ersten Stadiums werden zugegeben. Die Röhrchen werden nach 24 Stunden untersucht und die Prozent an getöteten Larven aufgezeichnet.
- In den obigen Tests sind die meisten Verbindungen der Erfindung aktiv, 100 % der Würmer oder Larven wurden bei der angegebenen Konzentration der Testverbindung getötet.
Claims (9)
1. Verbindung mit der Formel:
wobei die durchbrochene Linie an Position 22-23 eine
fakultative Doppelbindung bedeutet und wobei entweder R¹ H
ist und die Doppelbindung vorhanden ist oder OH bedeutet
und keine Doppelbindung vorhanden ist;
R² eine Gruppe der Formel -CH=CH-R&sup6; ist und
R³ H oder CH&sub3; ist,
wobei R&sup6; H oder ein Phenylrest oder ein substituierter
Phenylrest ist, worin die Substituenten Fluor, Chlor,
C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio-, Hydroxy-
(C&sub1;-C&sub4;)alkyl-, Cyano-, Aminosulfonyl-, C&sub2;-C&sub6;Alkanoyl-,
C&sub2;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl-, Nitro-, Trifluormethyl-,
Trifluormethoxy-, Amino- oder mono-
oder diC&sub1;-C&sub4;-Alkylamino-
Gruppen sind.
2. Verbindung der Formel (I), worin R¹ und R³ wie in Anspruch
1 definiert sind und R² eine Gruppe der Formel:
ist, worin R&sup7; ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist und n 1 oder 2 ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R² -CH=CH&sub2; ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R² -CH=CH-R&sup6; ist und R&sup6;
ein 4-Trifluormethoxyphenylrest ist.
5. Verbindung nach Anspruch 3 oder Anspruch 4, worin R³
Wasserstoff ist, die Doppelbindung an Position 22, 23
vorhanden ist und R¹ Wasserstoff ist.
6. Zusammensetzung zur Behandlung und Verhütung parasitischer
Infektionen bei Menschen und Tieren, einschließend eine
ektoparasitizide, insektizide, akarizide und
anthelmintische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I)
nach einem der Ansprüche 1 bis 5, zusammen mit einem
inerten Verdünnungsmittel oder Träger umfaßt.
7. Zusammensetzung nach Anspruch 6 in Form eines oralen,
injizierbaren oder aufgießbaren Präparates.
8. Zusammensetzung nach Anspruch 6 in Form eines Tierfutters
oder in Form einer Vormischung oder Ergänzung zur Zugabe
zu Tierfutter.
9. Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 5
oder Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6 bis 8 zur
Verwendung zur Behandlung oder Verhütung parasitischer
Infektionen bei Menschen und Tieren.
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